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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der allgemeinen Formel
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in der
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R4 und Rus dite gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxy- gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Für die bei der Definition der Reste R B, und Rs erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste R6 und R7 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe in Betracht.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel
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in der
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darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in der R4 bis R7 und n wie eingangs definiert sind, umsetzt und das so erhaltene 1-Imino-phthalimidin hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R4 ein Wasser- stoffatomdarstellt, niederalkyliertund/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden
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Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Die anschliessende Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure in einem wässerigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Was- ser und bei Temperaturen zwischen 500C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R4, ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, niederalkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die alsAusgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel (H) vorzugsweise durch Halogenierung eines entsprechenden Toluols, z. B. mit N-Brom-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls unter Zugabe eines Radikalstarters wie Dibenzoylperoxyd und/oder unter UV-Bestrahlung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
A = 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] -propyl}-phthalimidin-hydro- chlorid,
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{3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-drochlorid und D = 5, 6-Äthylendioxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- -hydrochlorid.
1. Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten Meerschweinchen : An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg 1. v. gege- ben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> n <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> der
<tb> mg/kg <SEP> Herzfrequenz
<tb> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> -23, <SEP> 5
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3-36, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 3-47, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 3-51, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10,0 <SEP> 3 <SEP> -59, <SEP> 1
<tb> 20,0 <SEP> 3 <SEP> -67,2
<tb>
2. Wirkung auf die Herzfrequenz an Meerschweinchen-Vorhöfen :
Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körperge- wicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wur- de mit Carbogen (95% 02 + 5% C02) versorgt und konstant bei 300C gehalten. DieKontraktionenwur- den isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungen von 10-5 g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz.
In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vor- höfen bei einer Substanzkonzentration von 10-5 g/ml angegeben.
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Frequenzverminderung <SEP> in <SEP> %
<tb> A <SEP> -52 <SEP>
<tb> B-60
<tb> C <SEP> -51 <SEP>
<tb> D-48
<tb>
3. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit : 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenenDosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (s. J. Pharmacol. exp.
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<tb>
<tb> ,Substanz <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 98 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> A <SEP> 1570 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
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l : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylammo]-propyl-phthallmi-methoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3-amino-propan werden 6 h in 80 ml Äthanol unter Ruckfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt b) weiter verwendet.
Ef-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1) : 0,5.
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[ 2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hy-drochlorid
5 g 1-[ 2- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino] -3- (1-imino-5, 6-dimethoxy-phthalimidin- -2-yl)-propan und 11 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml
Wasser 8 h unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch
Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1). Aus der eingeengten Fraktion er- hält man die freie Base, welche aus Aceton mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausge- fällt wird.
Ausbeute : 3, 1 g (57% der Theorie).
Schmelzpunkt : 170 bis 1720C.
Beispiel 2 : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
5 g (12,1 Mol) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid werden in einer Mischung von 1, 38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstandan Kieselgel (Chloroform/Methanol =45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute : 3,2 g (57% der Theorie).
Schmelzpunkt : 170 bis 172 C.
Beispiel3 :5,6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 2, 5 g (5,5 mMol) 5,6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}- - phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure.
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Ausbeute : 0,8 g (29% der Theorie).
Schmelzpunkt : 120 bis 122 C (Aceton/Methanol).
Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt : 2N- {3- [ 2- (3, 4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 146 bis 148 C.
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{3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl} -phthalimidin-hydrochloridSchmelzpunkt : 207 bis 2090C.
5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 120 bis 1220C (Aceton/Methanol).
5, 6-Dimethoxy-2N-{2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-äthyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 149 bis 1510C.
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{3-[ 2- (3, 4- Dimethoxy) -phenyläthyl-methylamino] -propyl} -3-phenyl-phthalimidinchlorid
Schmelzpunkt : 237 bis 2390C.
5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 208 bis 2100C.
5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 206 bis 2080C.
5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 180 bis 182 C.
5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 235 bis 2370C.
3- Methyl- 5, 6- dimethoxy- 2N- {3- [ 2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- - hydrochlorid
Schmelzpunkt : 135 bis 1360C.
5, 6-Dimethoxy-2N- { 3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenylisopropyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 183 bis 1850C.
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