DE2509797C2 - Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

Gegenstand der Erfindung sind Phthalimidine der allgemeinen Formel I
H R1
R*
N-CHj-CH2-CH2-N-CH2-CH
OCH,
(D
OCH3
in der
R, ein Wasserstoffatom oder den Phenylrest, R7 ein WasscrstofTatom oder die Methoxygruppe, Ri ein Wasscrstoffatom oder die Methoxygruppe und
R.I ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen {>edeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmukologischc Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
N-CH2-CH2-CH2-Z
(II)
in der
Ri bis R1 wie eingangs definiert sind und
/. eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-
gruppc darstellt, mit einem Phenyläthylamin der allgemeinen Formel III
R4
H-N-CH2-CH2
OCH3
(III)
OCH,
in der
R4 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Meth-ylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Benzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 2500C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumiodid.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, ein WasserstolTatom darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ν — CH2- CHj — CH:—Ν — CH2- CH2--/^S-OCH3
(IV)
OCH3
in der
R2 bis R4 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser oder Äthanol zweckmäßigerweise mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Zink/Eisessig, Zinn/Salzsäure oder Zinn(II)-chlorid/Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 100°C, durchgeführt
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt:
Alkylierung einer Verbindung der aligemeinen Formel V
N-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH
OCH3
OCH3
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind.
Die Alkylierung wird beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Afk"ihaiogenid oder Diaikylsulfat oder die Methylierung uurch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der aligemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2N-(3-{2-{3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalirnidin-hydrochlorid,
B = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylmethylaminoJ-propyl)-phtha!imidin-hydrochlorid, C = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-n-propylamino)-propyl)-phthalimidin-hydro-
chlorid und
D = 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy-pheny!)-äthyl-methylamino]-propyl)-3-phenyl-phthalimidin-hydrochlorid
im Vergleich zu
Amiodaron = 2-Butyl-3-[4-(2-diäthylamino-äthoxy)-3,5-dijod-benzoylJ-benzofuran
auf ihre herzfrequenzsenkenden und negativ inotropen Eigenschaften wie folgt untersucht:
Hunde (Bastarde, ca. 20 kg Körpergewicht) wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg i. v.) narkotisiert. Zur Messung des Druckes in der linken Herzkammer wurde ein Königsberg-Druckaufnehmer bei eröffnetem Thorax blutig über den linken Herzvorhof in die Kammer geschoben. Der Kontraktionsparameter cip/df,„ul wurde durch Differenzierung analog bestimmt und registriert.
Die Herzfrequenz wurde mit einem Tachographen (Grass P 4) aus der Folge der R-Zacken eines EKG II kontinuierlich registriert. Alle Parameter wurden auf einem Grass-Polygraphen geschrieben.
Die /u untersuchenden Substanzen wurden in einer Dosierung von I mg/kg i. v. appliziert.
Die nachfolgenue Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Herzfrequenz
Änderung in %		 2. Akute Toxizität Änderung in 7»
A
B
C
D
Amiodaron		 -16
-29
-29
-Il
-22		 ■:- 0
+ 4
- 3
+ 2
-46
Die akute Toxi/.ität der/.u untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach
oraler b/w. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD51, aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Doser,· innerhalb der Bcobachlungs/eit verstürben, berechnet (siehe J. Pharmacol, cxp. Thcrap.
%. W
Subsoil/ Akute Toxi/ilül (I.D.,,
B 98 mg/kg i. ν. 1570 mg/kg p. o.
Amiodaron 94,8 mg/kg i. ν.
Die orfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen somit bei der Prüfung auf ihre hcr/frcqucn/scnkcndc und inotrope Wirkung nach literaturbekannten Methoden (siehe beispielsweise Cardiovasc. Res. 6(3), 263 (1972), Journal of Applied Physiology 34,263 (1973), Can. Anaesth. Soc. J 22 (4),436 (1975) und American ι υ Journal of Cardiology 48, 75 (1981)) bei einer ungefähr gleichen herzfrequenzsenkenden Wirkung wie die Verglcichssubstanz Amiodaron überraschenderweise keine unerwünschten negativ inotropen Eigenschaften auf, die neuen Verbindungen weisen also eine selektiv herzfrequenzsenkende Wirkung auf.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch veträgliche Säureadditionssalze in die üblichen galenischcn Zubereitungslbrmen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oderSuppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 bis 300 mg vorzugsweise 25 bis 200 mg. ι
Die nachfolgenden Beispiele orM'i.'ißrn die Hersiellune der crfindungsgemäUcn Verbindungen:
Beispiel I -"
ii) 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino|-propyl!-phthalimid
5,04 g (0,02 Mol) 1 [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino|-3-amino-propan und 2,06 g (0,02 Mp!) Phthalsäureanhydrid werden in 100 ml Eisessig gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engt 25 ,
man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäacht die Chloroform-Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser aus. N-irh dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält die gewünschte Substanz als amorphes Produkt.
Ausbeute: 6,1 g (79,8% der Theorie), M)
Rf-Wert: (Bcnzol/Accton = l/l): 0,4.
b) 2N-(3-|2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid
6,1 g (159 mMol) 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylrnethyl-amino]-propyl)-phthalimid, gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 10 g Zinkstaub versetzt und durch 3stündiges Kochen unter Rückfluß reduziert. Zur Abtrennung des Zinkstaubes wird die noch heiße Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphasc mit gesättigter Natriumkarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt. Durch Fällung aus ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches nach dem Digerieren in Essigester einen Schmelzpunkt von 146 bis I48°C besitzt.
Ausbeute: 2,25 g (35% der Theorie).
Beispiel 2 ·5
a) 5,6-Dimclhoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyD-älhyl-methylamino)-propyl)-phthalimid
Hergestellt analog Beispiel la durch Kondensation von 4,5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid mit ;
I-^-p^-Dimcthoxy-phcnylj-äthyl-mcthyiarninoIO-amino-propan in Eisessig. 5« Λ
Schmelzpunkt: 91 bis 930C. Λ
b) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-methyIamino]-propyl)-phthalimidin- i\
hydrochlorid 55
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Reduktion von 5,6-Dimethoxy-2N-{3-{2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylmethylamino]-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
Schmelzpunkt: 170 bis 172°C. 60 ~'X
Beispiel 3 '£.
a) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyIäthyl)-amino]-propyl)-phthaIimid ä"
Hergestellt analog Beispiel la durch Kondensation von 4,5-Dimethoxy-phlhaisäureanhydrid mit 65 §
l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamino]-3-amino-propan in Eisessig. Jj
Rl-Wert (Chlorolbrm/Mcthanol =9:1): 0,25. %
b) ii,6-Dimcthoxy-2N-(3-|2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-älhylamino|-propyl)-phlhiilimidin-hydr()chl<)rir
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Reduktion von 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phcnyl)-;iihylamino]-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig,
s
Schmelzpunkt: 207 bis 2090C.
Beispiel 4
5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidinlü hydrochiorid
5 g (12,1 Mol) der nach Betspiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 niMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin 1 Stunde lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromalographicrt den Rückstand an Kieselgcl (Chloroform/Methanol =45/1), engt die Hauptfraktioncn ein und lallt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochiorid.
Schmelzpunkt: 170 bis I72°C.
J<> Beispiel 5
5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-propylamino]-propyl)-phlhalimidin-
hydrochlorid
is Eine Lösung von 25 g (5,5 Mol) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino|-propyhphthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlösüchen ab und fallt nach dem Einengen das Hydrochiorid aus ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 120 bis 122°C (Aceton/Mcthanolj.
Beispiel 6
2N-(3-|2-(3,4-I)imcthoxy-phenyl)-äthyl-methylamino|-propyl)-3-phenyl-phthalimidin
!,75 ρ (5,3 ΓΓιΐΜοϊ; N-(3-Dromprrjpyi jO-piicnyi-phiiiuiiniidifi werden mii 2,ί)ό g (iü,6 mivioi) 2-(3,4-i Jimethoxyphcnyläthyl)-N-mcthylamin in 30 ml Xylol 10 Stunden unter Rückfluü erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man ein und Chromatographie« an Kieselgel (Chloroform/Methylalkohol = 19/1). Man erhält die Base als au zähviskoses Öl.
Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,4.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Phthalimidine der allgemeinen Formel
    R3
    in der
    Ν—CH2-CH2-CH2-Ν—CH2-CH2-<f Λ—OCH3
    OCH3
    Ri ein WasserstofTatom oder den Phenylrest, R2 ein Wasserstonatom oder die Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und
    R4 ein WasserstofTatom oder eine AJkylgnippe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N-CH2-CH2-CH2-Z
    in der
    R1, R2 und R, wie eingangs definiert sind und Z eine übliche abspaltbare Gruppe darstellt, mit einem Phcny-
    läthylamin der allgemeinen Formel
    H-N-CH2-CH2
    OCH3
    (HD
    OCH,
    in der
    R4 wie im Anspruch I definiert ist, umsetzt oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, ein WasserstolTatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH
    (IV)
    in der
    Ri, R1 und R, wie im Anspruch 1 definiert sind, reduziert, oder
    c) /ur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forme! I, in der R1 eine Alkylgruppc mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R,
    Ν — CH2-CH2-CH2- Ν — CH2-CH2^f
    OCH3
    in der R1, R2 und R, wie im Anspruch 1 definiert sind, alkyliert
    und gcwünschlenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der al !gemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säurcadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  3. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten TrägcrstolTcn oder Verdünnungsmitteln.
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