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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
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sowie von. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
R1, R2, R3 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen oder Rs auch eine Benzylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe,
R4 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit Ra die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
Ra eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit H7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3.
Unter dem bei der Definition der Reste R R2, R5 und Ra benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R3, R4, R7 und Ra benutzten Ausdruck"niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Für die Reste R,, R, Rs und/oder R kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für Rs auch die der Benzylgruppe. für die Reste R3, R4, R7 und/oder R@ insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R, auch die das Wasserstoffatoms bzw. für R, zusammen mit R,, und/oder R7 zusammen mit R, die der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der
R1, R2 und Rus. dise gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- gruppen, R, die Methoxygruppe, R die Methoxygruppe oder zusammen mit Rs die Methylendioxy-oder Äthylen- dioxygruppe,
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, Re die Methoxygruppe oder zusammen mit H7 die Methylendioxy- oder Äthylen- dioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Ri. R2. R 3, R,, und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
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in der Rs, R 6'R 7'Re und n wie eingangs definiert sind und
Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Chlorbenzol, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 15Q C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbo- nat, eines Alkaliamids, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs die Benzylgruppe darstellt, so kann diese entbenzyliert werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol
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stoffdruck von 1 bis 7 bar durchgeführt.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt. Die Methy- ierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (s. Beispiele) bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> 1/min <SEP> min
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> i, <SEP> v. <SEP> - <SEP> 14 <SEP> > <SEP> 30
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > <SEP> 30
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-3 <SEP> > <SEP> 50 <SEP>
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-16 <SEP> > <SEP> 70 <SEP>
<tb> A <SEP> 3, <SEP> Oi. <SEP> d.-44 <SEP> > 60 <SEP>
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 0i. <SEP> d.-28 <SEP> > <SEP> 60 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-U <SEP> 22
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i.
<SEP> v.-24 <SEP> 43 <SEP>
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP>
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.32 <SEP> 18 <SEP>
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3, <SEP> 0i. <SEP> v.-M <SEP> 16
<tb> E <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-15 <SEP> 30 <SEP>
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-M <SEP> > 20 <SEP>
<tb>
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an-- nie Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die, vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50 : 1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute : 2, 7 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt : 178 bis 179oC.
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In eine Lösung von 2, 17 g (4,2 mMol) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on- -2-yl)-3- {N-benzyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan in 50 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (30% ig) bei Raumtemperatur und 5 bar Druck während 4 h Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure.
Ausbeute : 0, 62 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt : 132 bis 134 C.
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:-amino }-äthan-hydrochlorid Hf-Wert : 0, 15 (Chloroform/Methanol = 19 : 1)
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(6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-1 N-niethyl-N-2- (4-methoxy-phenyl)-- äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid Rf-Wert : 0,30 (Chloroform/Methanol = 19 : 1)
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(6,nyl)-äthyl j-amino}-propan-hydrochlorid Rf-Wert: 0,40 (Chloroform/Methanol = 19 : l)
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<tb>
<tb> (4, <SEP> 4-Dimethyl-6, <SEP> 7-dimethoxy-3, <SEP> 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- <SEP> (M-methyl-N- <SEP> [2- <SEP> (3, <SEP> 4-di-Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 20% <SEP> 7. <SEP> 63% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 62,80% <SEP> 7,95% <SEP> 5,31%
<tb>
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.