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PATENTANSPRÜCHE 1. Aryl-alkylamine der Formel I
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in der A eine Gruppe der Formel
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wobei R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, Reine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R4 auch eine Benzylgruppe, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R7 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Aryl-alkylamine nach Anspruch 1 der Formel I, in der Rl ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Isopropylgruppe, R2 die Methoxygruppe, R3 die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom, R6 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R7 die Methoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Aryl-alkylamine nach Anspruch I der Formel I, in der Rl ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rund R3je eine Methoxygruppe in 6- und 7-Stellung oder zusammen die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom, R6 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe in 3-Stellung, R7 die Methoxygruppe in 4-Stellung oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
4. 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3- {N-methyl-N-[2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}- propan und dessen Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I als Wirkstoff neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Aryl-alkylamine der Formel I
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sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere herzfrequenzsenkende und blutdrucksenkende Wirkungen.
Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
In der obigen Formel I bedeutet A eine Gruppe der Formel
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wobei Rl ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R4 auch eine Benzylgruppe, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Reine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe und n die Zahl 2 oder 3.
Für die bei der Definition der Reste Rl bis R7 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt für Rl, R4 und/oder Rs insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für R4 auch die der Benzylgruppe, für R2, R3, R6 und/oder R7 die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe und für R6 auch die des Wasserstoffatoms, und/oder für R2 zusammen mit R3 und/oder R6 zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen Rl ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Isopropylgruppe, Rund R3 je eine Methoxygruppe in 6- und 7-Stellung oder zusammen die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rein Wasserstoffatom, R6 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe in 3-Stellung,
R7 die Methoxygruppe in 4-Stellung oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
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in der R2, R3, A und n wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Phenyläthylamin der Formel III
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in der R4, R5, R6 und R7 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol oder Benzol, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 250"C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
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index R2, R3 und A wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der Formel V
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in der R4, Rs, R6, R7 und n wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmässigerweise je nach der
Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150"C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B.
eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/ oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
c) Umsetzung eines Aldehydes der Formel VI
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in der R2, R3, A und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal mit einem Amin der Formel III
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in der R4 bis R7 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoff druck von 5,05 ! 105 Pa, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 1 00 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80"C, durchgeführt.
d) Umsetzung eines Amins der Formel VII
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in der R2, R3, R4, A und n wie eingangs definiert sind, mit einer Aralkylverbindung der Formel VIII
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R5, R6 und R7 wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150"C, vorzugsweisejedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eine Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
e) Zur Herstellung eines Chinazolinons der Formel 1:
Umsetzung eines Benzoxazin-4-ons der Formel IX
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in der Rl, Rund R3 wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylendiamin der Formel X
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in der R4, Rs, R6, R7 und n wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Dioxan, einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Eisessig oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Temperaturen zwischen 50 und 1 50 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise in Eisessig durchgeführt.
Erhält man nach den Verfahren a bis e eine Verbindung der Formel I, in der R4 die Benzylgruppe darstellt, so kann diese entbenzyliert werden, oder eine Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Essigester zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 75"C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 105 bis 7.105 Pa durchgeführt.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z.B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 50"C durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der-Formel I mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiolo gisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis X lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiele) bzw. sind literaturbekannt.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht: A = 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl] 3-{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-amino}- propan-hydrochlorid, B = 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl] 3-{N-methyl-N-[2-(4-methoxyphenyl)-äthylj-amino}- propan-hydrochlorid,
C = 1 -[4-Isopropyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2 yl]-3-{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-amino}- propan-hydrochlorid, D = l-[6,7-Dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N methyl-N-[2-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-amino}-propan hydrochlorid und E = 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- <RTI
ID=4.10> l(2H)-phtalazinon-2-yl]- 2-(N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylj-amino}- äthan-hydrochlorid.
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die
Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2-5 Katzen bzw. Hunden beiderlei Geschlechts untersucht. Das durchschnittliche Gewicht der Katzen betrug 2,5-3,5 kg und das der Hunde
18-28 kg. Hierzu wurden die Tiere mit Nembutal (30 mg/kg i.p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit
Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriert.
Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen
Werte: Versuche an Katzen: Substanz Dosis Herzfrequenzsenkung Wirkungsdauer mg/kg 1/Minute Minuten
A 0,5 i.v. -16 > 50 A 1,0 i.v. -23 > 70 A 2,0 i.v. -37 > 70
A 2,0 i.d. -25 > 74
A 4,0 i.d. -34 > 60
A 10,0 i.d. -41 > 50
D 0,5 i.v. - 6 10
D 1,0 i.v. -13 25
D 2,0 i.v. -14 25
E 1,0 i.v. -10 9
E 2,0 i.v. -13 10
Versuche an Hunden:
: Substanz A Dosis Herzfrequenzsenkung Wirkungsdauer mg/kg 1/Minute Minuten A 0,25 i.v. -10 17 A 0,5 i.v. -12 17 A 1,0 i.v. -16 24
B 0,25 i.v. - 6 24
B 1,0 i.v. -23 46 C 1,0 i.v. -10 17
C 2,0 i.v. -29 10
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, die LDss für die Substanz A beträgt beispielsweise an der Maus 63 mg/kg i.v. bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich somit zur Behandlung von pectanginöser Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmässigerweise 50-250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und der Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, näher erläutern.
Beispiel I l-[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-2-{N methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-äthan- hydrochlorid a) 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-2brom-äthan
In eine Lösung von 5,0 g (22,7 mMol) 4-Methyl-6,7-dimeth oxy-l(2H)-phtalazinon in 50 ml Dimethylformamid trägt man 1,2 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) ein und erwärmt anschliessend 20 Minuten auf 80"C. Man erhält das Natriumsalz von 4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1(2H)-phtala- zinon, welches durch Zugabe von 30 ml 1,2-Dibromäthan bei 80"C alkyliert wird. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet.
Man filtriert vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und engt im Vakuum zur Trockene ein. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 5,2 g (70% der Theorie) Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,8 b) 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-2 {N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}- äthan-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,5 g (7,6 mMol) 1 -[4-Methyl-6,7-dimeth- oxy-1(2H)-phtalazinon-2-yl]-2-brom-äthan in 50 ml Chlorbenzol wird nach Zugabe von 1,5 g (7,6 mMol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin und 3,0 g Kaliumcarbonat 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 100/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base als Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,8 g (49% der Theorie) Schmelzpunkt: 204-205"C
Beispiel 2
1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl)-3-(N- methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan- hydrochlorid a) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phtalazinon-2-yl]-3- chlorpropan
Hergestellt analog Beispiel 1 a durch Umsetzung von 4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon mit 1 -Brom-3- chlorpropan in Dimethylformamid.
Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,9 b) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phtalazinon-2-yl]-3- {N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylj-amino}- propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lb durch Umsetzung von 1-[4 Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-chlorpropan mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin in Chlorbenzol.
Schmelzpunkt: 110-115"C Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,45
Beispiel 3 1 -[4-Isopropyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3 {N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}- propan-hydrochlorid a) 1 -[4-Isopropyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]3-chlorpropan
Hergestellt analog Beispiel 1 a durch Umsetzung von 4-Isopropyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phtalazinon mit l-Brom-3- chlorpropan in Dimethylformamid.
Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 50/1): 0,5 b) 1 -[4-Isopropyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]- 3-(N-methyl-N-2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino)- propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1b durch Umsetzung von Isopropyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-chlor- propan mit 3 ,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin in Chlorbenzol.
Schmelzpunkt: 179-180"C
Beispiel 4
1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-y 1 -3-{N methyl- N-[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]- amino)-propan- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2b durch Umsetzung von 1-[4 Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H)-phtalazinon-2-yU- < 3-chlor- propan mit 4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin in Chlorbenzol.
Schmelzpunkt: 210-212"C
Beispiel 5 1 -[6,7-Dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yI]-3-(N-methyl- N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan- hydrochlorid a) [6,7-Dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-chlor- propan
Hergestellt analog Beispiel la durch Umsetzung von 6,7-Dimethoxy-1(2H)-phtalazinon mit 1-Brom-3-chlor- propan in Dimethylformamid.
Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,9 b) 1 -[6,7-Dimethoxy-l(2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N- methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lb durch Umsetzung von 1-[6,7-Dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-chlor-propan mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-methylamin in Chlorbenzol.
Schmelzpunkt: 200 C
Beispiel 6
1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl)-3-{N-[2- -(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydro- chlorid a) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phtalazinon-2-yl]-3- {N-benzyl-N-[2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthylj-amino}- propan
Hergestellt analog Beispiel 1 a durch Umsetzung von 1 -[4- Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-y 1]-3-chlor- propan mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-benzylamin in Chlorbenzol.
Rt-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,9 b) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phtalazinon-2-yl]-3- (N-[2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyll-amino)-propa hydrochlorid
In eine Lösung von 2,6 g (4,4 mMol) 1-[4-Methyl-6,7-di- methoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N-benzyl-N-[2-(3 ,4-di- methoxy-phenyi)-äthyI]-amino)-propan in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,3 g Palladium/Kohle (l0%ig) bei einer Temperatur von 50 C und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält die freie Base als gelbes Öl.
Ausbeute: 1,8 g (82% der Theorie) Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,4
Beispiel 7
1 -[4-Methyl-6,7-äthylendioxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3 {N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyD-äthyfl-amino}- propan-hydrochlorid a)1-[4-Methyl-6,7-äthylendioxy-1(2H)-phtalazinon-2-yl]- 3-chlor-propan
Hergestellt analog Beispiel la durch Umsetzung von 4-Methyl-6,7-äthylendioxy- 1 (2H)-phtalazinon mit 1 -Brom-3- chlorpropan in Dimethylformamid.
Rt-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,9 b) 1 -[4-Methyl-6,7-äthylendioxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl] 3{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyD-äthylj-amino}- propan
Hergestellt analog Beispiel lb durch Umsetzung von Methyl-6,7-äthylendioxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-chlor- propan mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin in Chlorbenzol. Gelbes Öl.
Rt-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,7
Beispiel 8 1 -[4Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{Nmethyl-N-[2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-äthyl]-amino}- propan
Hergestellt analog Beispiel 2b durch Umsetzung von 1-[4- Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-chlor- propan mit 3,4-Methylendioxy-phenyläthyl-N-methylamin in Chlorbenzol. Gelbes Öl.
Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,45
Beispiel 9
1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N methyl-N-[2-(3 ,4-di methoxy-phenyl)-äthyI]-am ino)-propan- hydrochlorid
5,0 g (11,3 mMol) der nach Beispiel 6b erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 100"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/ Methanol = 100/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid Schmelzpunkt: 110-115"C Beispiel 10
1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N-[2- -(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydro- chlorid
In eine Lösung von 3,0 g (11,3 mMol) 4-Methyl-3-[6,7 dimethoxy-l(2H)-phtalazinon-2-yl]-propionaldehyd und 2,0 g(l 1,3 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyläthylamin in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,3 g Palladium/Kohle (10%ig) bei einer Temperatur von 50"C und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Zähviskoses gelbes Öl.
Ausbeute: 3,7 g (67% der Theorie) Rt--Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,4
Beispiel 11 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-y1]-2-{N-methyl-N-- [2-(3 ,4-dimethoxy-phenyi)-äthyl]-am ino)-äthan-hydro- chlorid a) 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-2-brom- äthan
Hergestellt analog Beispiel 1 a durch Umsetzung von 6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon mit 1,2-Dibrom-äthan in Dimethylformamid. Zähviskoses Öl.
Rr-Wert (Chloroform/Methanol=9/1): :0,85 b) 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-3-yl]-2-{N-methyl- N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-äthan-hydroch- lorid
Hergestellt analog Beispiel 1b durch Umsetzung von 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-3-yl]-2-brom-äthan mit 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthyl-N-methylamin in Chlorbenzol.
Schmelzpunkt: 205-208"C
Beispiel 12
1 -[6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-3-{N-methyl- N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan- hydrochlorid a) 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-3-chlor- propan
Hergestellt analog Beispiel 1 a durch Umsetzung von 6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon mit 1 -Brom-3-chlorpropan in Dimethylformamid.
Rl-Wert(Chloroform/Methanol= 19/1): 0,75 b) 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-3-yl]-3-(N- methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylj-amino}-propan- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lb durch Umsetzung von 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-3-yl]-3-chlor-propan mit 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthyl-N-methylamin in Chlorbenzol.
Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,4
Beispiel 13
1 [6,7-Dimethoxy-4(3H)-dinazolinon-3-yl]-3-{N-[2-(3,4- dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid a) 1-[6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-3-{N- benzyl-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan
Hergestellt analog Beispiel 1 a durch Umsetzung von 1 -[6,7.
Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-3-chlor-propan mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-benzylamin in Chlorbenzol.
Rr-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,75 b) 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-3-yl]-3-(N-[2- (3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]- ami no)-propan-hydrochlori d
Hergestellt analog Beispiel 6b durch Debenzylierung von 1 -[6,7-Dimethoxy-4(3 H)-chinazolin on-3 -yl]-3 -(N-benzyl-[2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan in Gegenwart von Palladium/Kohle (10%ig) mit Wasserstoff.
Schmelzpunkt: 192-194"C Rt-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,45
Beispiel 14
1 -[2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-3- {N-methyl-N-[2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}- propan-hydrochlorid
3,0 g (13,5 mMol) l-(N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-äthyl]-amino}-3-amino-propan und 3,3 g (13,0 mMol) 2-Methyl-4H-3,1 -benzoxazin4-on werden in 50 ml Eisessig gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend engt man im Vakuum ein, digeriert den Rückstand in 2n Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformphase wird mit gesättigter Natriumkarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt. Durch Fällung aus Aceton mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches aus Aceton/ Methanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 3,9 g (61% der Theorie) Schmelzpunkt: 215-217"C
Beispiel 15 I -[2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-3- {N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoi-propanhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 14 durch Umsetzung von 2-Methyl-4H-3,1 -benzoxazin-4-on mit 1 -(N-[2-(3,4-dimeth- oxy-phenyl)-äthyl]-amino}-3-amino-propan in Eisessig.
Schmelzpunkt: 243-245"C
Beispiel 16
1 -[2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-3-yl]-2 {N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino äthan-hydrochlorid a) 1 -[2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-yl]-2.
methyl-amino-äthan
Hergestellt analog Beispiel 14 aus N-Methyl-äthylen diamin und 2-Methyl-4H-3, 1 -benzoxazin-4-on in Eisessig.
Viskoses Öl. Ausbeute: 53% der Theorie.
b) 1 -[2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-ylj- 2-{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino > - äthan-hydrochlorid
2,0 g (7,2 mMol) 1-[2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-china- zolinon-3-yl]-2-methylamino-äthan, 1,4 g (7,0 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-chlorid und 3,0 g Kaliumcarbonat werden 48 Stunden in Chlorbenzol mit einer Spur Kaliumjodid unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt. Man löst die eingedampften Fraktionen in Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,1 g (30% der Theorie) Schmelzpunkt: 237-239"C
Beispiel 17
1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan- hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,0 g (13,0 mMol) 4-Methyl-6,7 dimethoxy-l(2H)-phtalazinon in 100 ml Dimethylformamid trägt man 0,5 g Natriumhydrid ein und erwärmt anschliessend 30 Minuten auf 80"C. Danach gibt man tropfenweise 8,5 g (35,2 mMol) l-{N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-äthyl]-amino}-3-brom-propan gelöst in 100 ml Dimethylformamid hinzu und erhitzt die Lösung für 8 Stunden auf 1 40 C. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser und extrahiert die Reaktionslösung mehrmals mit Chloroform.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 100/1) chromatographiert. Man löst die eingedampfte Hauptfraktion in Aceton und fällt die Base als Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,6 g (10% der Theorie) Schmelzpunkt: 110-115"C
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)- phtalazinon-2-yl]-3-{N-methyl-N-[2-(3 ,4-dimethoxy phenyl)-äthyl]-amin o)-propan-hydrochiorid Zusammensetzung: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat l,Omg
175,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmässig mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpresst.
Beispiel B
Dragees zu 50 mg 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phta- lazinon-2-yl]-3-{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- äthyl]-amino)-propan-hydrochlorid 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getrocknet 20,0 mg lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
80,0 mg
Herstellungsverfahren:
Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden.
Beispiel C
Suppositorien zu 150 mg 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid Zusammensetzung: Wirkstoff 150,0 mg Suppositorienmasse 1550,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmässig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel D
Suspension mit 250 mg 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H) phtalazinon-2-yl]-3 -(N-methyl-N-[2-(3 ,4-dimethoxy- phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid 100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz 5,0 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Zucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70% 20,0 g Aroma 0,3 g destilliertes Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
In dem auf 70O erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert.
Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 250 mg 1 -[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1 (2H)-phtalazinon-2-yl]-3-{N-methyl-N-[2-(3 ,4-dimeth- oxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid
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PATENT CLAIMS 1. Aryl-alkylamines of formula I
EMI1.1
in the A a group of the formula
EMI1.2
wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, pure alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, R3 an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or together with R2 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R4 and Rs, which are the same or different can, hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or R4 also a benzyl group, R6 a hydrogen atom or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, R7 an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group and n the number 2 or 3 mean
and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic and organic acids.
2. aryl-alkylamines according to claim 1 of formula I, in which Rl is a hydrogen atom, the methyl or isopropyl group, R2 is the methoxy group, R3 is the methoxy group or together with R2 is the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R4 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group , Rs is a hydrogen atom, R6 is a hydrogen atom or the methoxy group, R7 is the methoxy group or together with R6 is the methylenedioxy or ethylenedioxy group and n is the number 2 or 3, and their physiologically tolerated acid addition salts with inorganic and organic acids.
3. aryl-alkylamines according to claim I of formula I, in which Rl is a hydrogen atom or the methyl group, R3je is a methoxy group in the 6- and 7-position or together the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R4 is a hydrogen atom or the methyl group, Rs is a hydrogen atom , R6 is a hydrogen atom or the methoxy group in the 3-position, R7 is the methoxy group in the 4-position or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group and n is the number 2 or 3, and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic and organic acids.
4. 1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl ] -amino} - propane and its acid addition salts according to claim 1.
5. Medicament containing at least one compound according to claim 1 of formula I as an active ingredient in addition to one or more inert carriers or diluents.
The present invention relates to aryl-alkylamines of the formula I.
EMI1.3
and their physiologically tolerable salts with inorganic and organic acids. These compounds have valuable pharmacological properties, in particular heart rate lowering and blood pressure lowering effects.
Medicaments which contain at least one compound of the formula I as active ingredient in addition to one or more inert carriers or diluents are also an object of the present invention.
In the above formula I, A represents a group of the formula
EMI1.4
wherein Rl represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, R2 an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, R3 an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or together with R the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R4 and Rs, which are the same or different can, hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or R4 also a benzyl group, R6 a hydrogen atom or an alkoxy group with 1 to 3
Carbon atoms, pure alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group and n the number 2 or 3.
For the meanings mentioned at the beginning of the definition of the radicals Rl to R7, the meaning of Rl, R4 and / or Rs is in particular the meaning of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and for R4 also that of the benzyl group for R2, R3, R6 and / or R7 that of the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group and for R6 also that of the hydrogen atom, and / or for R2 together with R3 and / or R6 together with R7 the methylenedioxy or ethylenedioxy group into consideration.
However, particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R1 is a hydrogen atom, the methyl or isopropyl group, R3 is a methoxy group in the 6- and 7-position or together the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R4 is a hydrogen atom or the methyl group, Pure hydrogen atom, R6 is a hydrogen atom or the methoxy group in the 3-position,
R7 is the methoxy group in the 4-position or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group and n is the number 2 or 3.
The new compounds of formula I above can be prepared, for example, by the following processes: a) reacting a compound of formula II
EMI2.1
in which R2, R3, A and n are as defined in the introduction and Z represents a cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, with a phenylethylamine of the formula III
EMI2.2
in which R4, R5, R6 and R7 are as defined at the beginning.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in ether, tetrahydrofuran, methylformamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chlorobenzene or benzene, and expediently depending on the reactivity of the radical Z at temperatures between -50 and 250 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used.
The presence of an acid-binding agent, such as e.g. an alcoholate, an alkali hydroxide, an alkali carbonate such as potassium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and or a reaction accelerator such as potassium iodide.
b) implementation of a compound of formula IV
EMI2.3
index R2, R3 and A as defined in the introduction, with an alkylamine of the formula V.
EMI2.4
in which R4, Rs, R6, R7 and n are as defined in the introduction and Z represents a removable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or chlorobenzene, and expediently depending on the
Reactivity of the radical Z is carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used. The presence of an acid-binding agent, such as e.g.
an alcoholate, an alkali hydroxide, an alkali carbonate such as potassium carbonate, an alkali amide or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as potassium iodide.
c) reaction of an aldehyde of the formula VI
EMI2.5
in which R2, R3, A and n are as defined in the introduction, or its acetal with an amine of the formula III
EMI3.1
in which R4 to R7 are as defined at the beginning, in the presence of catalytically excited hydrogen.
The reductive amination is carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / carbon at a hydrogen pressure of 5.05! 105 Pa, preferably in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane and at temperatures between 0 and 100 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
d) reaction of an amine of formula VII
EMI3.2
in which R2, R3, R4, A and n are as defined in the introduction, with an aralkyl compound of the formula VIII
EMI3.3
R5, R6 and R7 are as defined in the introduction and Z represents a cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or chlorobenzene, and expediently depending on the reactivity of the radical Z at temperatures between 0 and 150 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used. The presence of an acid-binding agent, such as, for example, is advantageous Alcoholate, an alkali hydroxide, an alkali carbonate such as potassium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and or a reaction accelerator such as potassium iodide.
e) For the preparation of a quinazolinone of the formula 1:
Implementation of a benzoxazin-4-one of formula IX
EMI3.4
in Rl, Rund R3 are as defined at the beginning, with an alkylenediamine of formula X
EMI3.5
in which R4, Rs, R6, R7 and n are as defined at the beginning.
The reaction is conveniently carried out in a solvent such as benzene, dioxane, a lower aliphatic carboxylic acid such as glacial acetic acid or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid catalyst at temperatures between 50 and 150 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used. However, the reaction can also be carried out without a solvent. However, the reaction is preferably carried out in glacial acetic acid.
If a compound of the formula I in which R4 represents the benzyl group is obtained by processes a to e, this can be debenzylated, or a compound of formula I in which R4 represents a hydrogen atom, this can be converted into a corresponding compound by means of alkylation of the formula I are transferred.
The debenzylation is preferably carried out by means of catalytic hydrogenation, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, in a solvent such as ethanol or ethyl acetate, conveniently at temperatures between 25 and 75 "C and at a hydrogen pressure of 1 105 to 7.105 Pa.
The alkylation is carried out with an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate, e.g. Methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl bromide or dimethyl sulfate, in a solvent such as acetone, dimethylformamide or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base at temperatures between 0 and 50 ° C. However, the methylation can also be carried out preferably by reaction with formaldehyde / formic acid Boiling temperature of this mixture can be carried out.
Furthermore, the compounds of formula I obtained can be converted into their physiologically compatible salts with inorganic and organic acids. Examples of suitable acids have been found to be hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, tartaric acid or maleic acid.
The compounds of formulas II to X used as starting materials can be prepared by processes known per se (see examples) or are known from the literature.
As already mentioned at the beginning, the new compounds of the formula I and their acid addition salts have valuable pharmacological properties, in addition to a mild hypotensive effect, in particular a selective heart rate-lowering effect.
For example, the following compounds were examined for their biological properties: A = 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] 3- {N-methyl-N- [2- (3rd , 4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} propane hydrochloride, B = 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] 3- {N-methyl-N - [2- (4-methoxyphenyl) ethylj-amino} propane hydrochloride,
C = 1 - [4-isopropyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2 yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino } - propane hydrochloride, D = l- [6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {N methyl-N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino } -propane hydrochloride and E = 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy- <RTI
ID = 4.10> l (2H) -phtalazinon-2-yl] - 2- (N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylj-amino} - ethane hydrochloride.
The effect of the substances to be examined on the
Heart rate was examined per dose in 2-5 cats or dogs of both sexes. The average weight of the cats was 2.5-3.5 kg and that of the dogs
18-28 kg. For this purpose, the animals were anesthetized with nembutal (30 mg / kg i.p.) and chloralose urethane (40 mg / ml chloralose + 200 mg / ml urethane as required). The substance to be examined was injected in aqueous solution into the saphenous vein or duodenum.
The heart rate was monitored before and after substance administration
Using a grass tachograph from the electrocardiogram (chest wall lead) recorded on a grass polygraph.
The following tables contain the ones found
Values: Tests on cats: substance dose reduction in heart rate duration of action mg / kg 1 / minute minutes
A 0.5 i.v. -16> 50 A 1.0 i.v. -23> 70 A 2.0 i.v. -37> 70
A 2.0 i.d. -25> 74
A 4.0 i.d. -34> 60
A 10.0 i.d. -41> 50
D 0.5 i.v. - 6 10
D 1.0 i.v. -13 25
D 2.0 i.v. -14 25
E 1.0 i.v. -10 9
E 2.0 i.v. -13 10
Trials on dogs:
: Substance A dose heart rate reduction duration of action mg / kg 1 / minute minutes A 0.25 IV -10 17 A 0.5 i.v. -12 17 A 1.0 i.v. -16 24
B 0.25 IV - 6 24
B 1.0 i.v. -23 46 C 1.0 i.v. -10 17th
C 2.0 i.v. -29 10
In addition, it should be noted that all applied doses of the substances to be examined were tolerated without toxic side effects, the LDss for substance A, for example, on the mouse is 63 mg / kg IV. with an observation period of 14 days.
The compounds of the formula I are therefore suitable for the treatment of pectanginous complaints, in particular for the treatment of chronic coronary insufficiency, and for this purpose can be used for pharmaceutical use, if appropriate in combination with other active substances in the customary galenical preparation forms such as tablets, dragées, powders, suspensions, solutions or Incorporate suppositories. The single dose is expediently 50-250 mg.
The following examples are intended to explain in more detail the preparation of the compounds of the formula I according to the invention and of the medicaments which contain these compounds.
Example I 1- [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -2- {N methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -amino} -ethane hydrochloride a) 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -2bromo-ethane
1.2 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) is added to a solution of 5.0 g (22.7 mmol) of 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) -phtalazinone in 50 ml of dimethylformamide. and then heated to 80 ° C. for 20 minutes. The sodium salt of 4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinone is obtained, which is obtained by adding 30 ml of 1,2-dibromoethane at 80 ° C. is alkylated. The reaction is complete after two hours.
The sodium bromide which has separated out is filtered off and concentrated to dryness in vacuo. The residue is then dissolved in chloroform and the chloroform phase is shaken out with water, dried with sodium sulfate and concentrated.
Yield: 5.2 g (70% of theory) Rr value (chloroform / methanol = 9/1): 0.8 b) 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinone- 2-yl] -2 {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} - ethane hydrochloride
A solution of 2.5 g (7.6 mmol) of 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -2-bromoethane in 50 ml of chlorobenzene after the addition of 1.5 g (7.6 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylethyl-N-methylamine and 3.0 g of potassium carbonate, the mixture was heated under reflux for 20 hours. After cooling, the solid residue is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 100/1), the main fractions are concentrated and the base is precipitated as the hydrochloride.
Yield: 1.8 g (49% of theory) Melting point: 204-205 "C.
Example 2
1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl) -3- (N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - amino} propane hydrochloride a) 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3-chloropropane
Prepared analogously to Example 1a by reaction of 4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinone with 1-bromo-3-chloropropane in dimethylformamide.
Rr value (chloroform / methanol = 9/1): 0.9 b) 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3- {N-methyl- N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylj-amino} propane hydrochloride
Prepared analogously to Example 1b by reacting 1- [4 methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-methyl-amine in chlorobenzene .
Melting point: 110-115 "C Rr (chloroform / methanol = 9/1): 0.45
Example 3 1 - [4-Isopropyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3 {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -amino} - propane hydrochloride a) 1 - [4-isopropyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] 3-chloropropane
Prepared analogously to Example 1 a by reacting 4-isopropyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinone with l-bromo-3-chloropropane in dimethylformamide.
Rr value (chloroform / methanol = 50/1): 0.5 b) 1 - [4-isopropyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] - 3- (N-methyl- N-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino) propane hydrochloride
Prepared analogously to Example 1b by reacting isopropyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-methyl-amine in chlorobenzene.
Melting point: 179-180 "C
Example 4
1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-y 1 -3- {N methyl- N- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] - amino) - propane hydrochloride
Prepared analogously to Example 2b by reacting 1- [4 methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yU- <3-chloropropane with 4-methoxy-phenylethyl-N-methyl-amine in chlorobenzene .
Melting point: 210-212 "C
Example 5 1 - [6,7-Dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yI] -3- (N-methyl- N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -amino} -propane hydrochloride a) [6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3-chloropropane
Prepared analogously to Example la by reacting 6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinone with 1-bromo-3-chloropropane in dimethylformamide.
Rr value (chloroform / methanol = 9/1): 0.9 b) 1 - [6,7-dimethoxy-l (2H) -phtalazinon-2-yl] -3- {N-methyl-N- [2 - (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} propane hydrochloride
Prepared analogously to Example 1b by reacting 1- [6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-methylamine in chlorobenzene.
Melting point: 200 C.
Example 6
1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl) -3- {N- [2- - (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -amino} - propane hydrochloride a) 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {N-benzyl-N- [2- (3, 4-dimethoxy -phenyl) -ethylj-amino} - propane
Prepared analogously to Example 1 a by reacting 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-y 1] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N- benzylamine in chlorobenzene.
Rt value (chloroform / methanol = 9/1): 0.9 b) 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- (N- [2 - (3, 4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl-amino) -propa hydrochloride
In a solution of 2.6 g (4.4 mmol) of 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3- {N-benzyl-N- [2- (3, 4-di-methoxy-phenyi) -ethyI] -amino) propane in 100 ml of ethanol is added after adding 0.3 g of palladium / carbon (10%) at a temperature of 50 C and 5 Atmospheric pressure initiated during 4 hours of hydrogen. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo. The free base is obtained as a yellow oil.
Yield: 1.8 g (82% of theory) Rf value (chloroform / methanol = 9/1): 0.4
Example 7
1 - [4-Methyl-6,7-ethylenedioxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3 {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyD-ethyfl-amino} - propane hydrochloride a) 1- [4-methyl-6,7-ethylenedioxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] - 3-chloropropane
Prepared analogously to Example la by reacting 4-methyl-6,7-ethylenedioxy-1 (2H) -phtalazinone with 1-bromo-3-chloropropane in dimethylformamide.
Rt value (chloroform / methanol = 19/1): 0.9 b) 1 - [4-methyl-6,7-ethylenedioxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] 3 {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyD-ethylj-amino} propane
Prepared analogously to Example 1b by reacting methyl-6,7-ethylenedioxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-methyl-amine in chlorobenzene. Yellow oil.
Rt value (chloroform / methanol = 9/1): 0.7
Example 8 1 - [4Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {Nmethyl-N- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] amino} - propane
Prepared analogously to Example 2b by reacting 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3-chloropropane with 3,4-methylenedioxy-phenylethyl-N-methylamine in Chlorobenzene. Yellow oil.
Rf (chloroform / methanol = 9/1): 0.45
Example 9
1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3- {N methyl-N- [2- (3, 4-di methoxy-phenyl) -ethyI] - on the ino) propane hydrochloride
5.0 g (11.3 mmol) of the compound obtained according to Example 6b are heated in a mixture of 1.38 g (30 mmol) of formic acid and 1.5 g (20 mmol) of formalin at 100 ° C. for one hour After cooling, the reaction solution is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution, extracted with chloroform and the chloroform phase is washed with water, dried and concentrated in vacuo.
The residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 100/1), the main fractions are concentrated and the base is precipitated from ethereal hydrochloric acid as the hydrochloride. Melting point: 110-115 ° C. Example 10
1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {N- [2- - (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} - propane hydrochloride
In a solution of 3.0 g (11.3 mmol) of 4-methyl-3- [6.7 dimethoxy-l (2H) phthalazinon-2-yl] propionaldehyde and 2.0 g (l of 1.3 mmol ) 3,4-Dimethoxy-phenylethylamine in 100 ml of ethanol after the addition of 0.3 g of palladium / carbon (10%) at a temperature of 50 "C and 5 atmospheric pressure for 4 hours hydrogen.
When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo.
Viscous yellow oil.
Yield: 3.7 g (67% of theory) Rt value (chloroform / methanol = 9/1): 0.4
Example 11 1 - [6,7-Dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-y1] -2- {N-methyl-N-- [2- (3, 4-dimethoxyphenyi) ethyl] am ino) -ethane hydrochloride a) 1 - [6,7-Dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -2-bromo-ethane
Prepared analogously to Example 1 a by reacting 6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone with 1,2-dibromoethane in dimethylformamide. Viscous oil.
Rr value (chloroform / methanol = 9/1):: 0.85 b) 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinon-3-yl] -2- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} ethane hydrochloride
Prepared analogously to Example 1b by reacting 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinon-3-yl] -2-bromoethane with 3,4-dimethoxy-phenyl-ethyl-N-methylamine in chlorobenzene .
Melting point: 205-208 "C
Example 12
1 - [6,7-Dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} propane - hydrochloride a) 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -3-chloropropane
Prepared analogously to Example 1 a by reacting 6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone with 1-bromo-3-chloropropane in dimethylformamide.
Rl value (chloroform / methanol = 19/1): 0.75 b) 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinon-3-yl] -3- (N-methyl-N- [ 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethylj-amino} propane hydrochloride
Prepared analogously to Example 1b by reacting 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinon-3-yl] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenyl-ethyl-N-methylamine in chlorobenzene .
Rr value (chloroform / methanol = 9/1): 0.4
Example 13
1 [6,7-Dimethoxy-4 (3H) -dinazolinon-3-yl] -3- {N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} propane hydrochloride a) 1 - [6,7-Dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -3- {N-benzyl- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} propane
Prepared analogously to Example 1 a by reacting 1 - [6.7.
Dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-benzylamine in chlorobenzene.
Rr value (chloroform / methanol = 9/1): 0.75 b) 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinon-3-yl] -3- (N- [2- (3rd , 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] - ami no) -propane-hydrochlori d
Prepared analogously to Example 6b by debenzylation of 1 - [6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolin on-3 -yl] -3 - (N-benzyl- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) - ethyl] -amino} -propane in the presence of palladium / carbon (10%) with hydrogen.
Melting point: 192-194 "C Rt (chloroform / methanol = 9/1): 0.45
Example 14
1 - [2-Methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl] - amino} - propane hydrochloride
3.0 g (13.5 mmol) l- (N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} -3-aminopropane and 3.3 g (13 , 0 mmol) 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin4-one are dissolved in 50 ml glacial acetic acid and heated under reflux for 4 hours.
The mixture is then concentrated in vacuo, the residue is digested in 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform phase is shaken out with saturated sodium carbonate solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 30/1). Precipitation from acetone with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride, which is recrystallized from acetone / methanol.
Yield: 3.9 g (61% of theory). Melting point: 215-217 "C.
Example 15 I - [2-Methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -3- {N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) aminoi- propane hydrochloride
Prepared analogously to Example 14 by reacting 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one with 1 - (N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} -3 -amino propane in glacial acetic acid.
Melting point: 243-245 "C
Example 16
1 - [2-Methyl-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinon-3-yl] -2 {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - amino ethane hydrochloride a) 1 - [2-methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -2.
methylaminoethane
Prepared analogously to Example 14 from N-methyl-ethylene diamine and 2-methyl-4H-3, 1-benzoxazin-4-one in glacial acetic acid.
Viscous oil. Yield: 53% of theory.
b) 1 - [2-Methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-ylj- 2- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -amino> - ethane hydrochloride
2.0 g (7.2 mmol) of 1- [2-methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3-yl] -2-methylamino-ethane, 1.4 g (7, 0 mmol) of 3,4-dimethoxy-phenylethyl chloride and 3.0 g of potassium carbonate are refluxed in chlorobenzene with a trace of potassium iodide for 48 hours. After cooling, the solution is filtered and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 50/1). The evaporated fractions are dissolved in acetone and the hydrochloride is precipitated by adding ethereal hydrochloric acid.
Yield: 1.1 g (30% of theory). Melting point: 237-239 "C.
Example 17
1 - [4-Methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {N methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino } -propane hydrochloride
0.5 g of sodium hydride is added to a solution of 3.0 g (13.0 mmol) of 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) -phtalazinone in 100 ml of dimethylformamide and the mixture is then heated to 80 ° C. for 30 minutes Then 8.5 g (35.2 mmol) of 1- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} -3-bromo-propane dissolved in are added dropwise 100 ml of dimethylformamide are added and the solution is heated at 140 C for 8 hours. After cooling, the mixture is diluted with water and the reaction solution is extracted several times with chloroform.
The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 100/1). The evaporated main fraction is dissolved in acetone and the base is precipitated as the hydrochloride.
Yield: 0.6 g (10% of theory). Melting point: 110-115 "C.
Example A
100 mg tablets 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) - phthalazinon-2-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3, 4-dimethoxy phenyl) - ethyl] -amine o) -propane-hydrochloride composition: active substance 100.0 mg milk sugar 50.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg carboxymethyl cellulose 19.0 mg magnesium stearate l, omg
175.0 mg
Production method:
The active ingredient and the milk sugar are moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone and granulated. After drying, the granules are mixed with the remaining active ingredients and the mixture is compressed into tablets in the usual way.
Example B
Coated tablets of 50 mg 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phta-lazinon-2-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxy- phenyl) - ethyl] -amino) propane hydrochloride 1 coated tablet contains: active substance 50.0 mg corn starch dried 20.0 mg soluble starch 2.0 mg carboxymethyl cellulose 7.0 mg magnesium stearate 1.0 mg
80.0 mg
Production method:
The mixture is processed into coated tablets as described in Example A, which are then coated with sugar and gum arabic.
Example C
150 mg suppositories 1- [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl] -amino} -propane hydrochloride Composition: active substance 150.0 mg suppository mass 1550.0 mg
1700.0 mg
Production method:
The active ingredient is evenly stirred into the molten suppository mass and suspended, and the liquid mixture is poured into cooled suppository forms.
Example D
Suspension with 250 mg of 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) phthalazinon-2-yl] -3 - (N-methyl-N- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) - Ethyl] -amino} -propane hydrochloride 100 ml suspension contain: active substance 5.0 g carboxymethyl cellulose 0.1 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g sugar 10.0 g glycerol 5.0 g sorbitol solution 70 % 20.0 g aroma 0.3 g distilled water to 100.0 ml
Production method:
Methyl and propyl p-hydroxybenzoate, glycerol and carboxymethyl cellulose are dissolved in the distilled water heated to 70 ° with stirring. The solution is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously.
After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
5 ml of suspension contain 250 mg of 1 - [4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) -phtalazinon-2-yl] -3- {N-methyl-N- [2- (3, 4-dimeth- oxyphenyl) ethyl] amino} propane hydrochloride