<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
R1, R2, R3 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen oder Rs auch eine Benzylgruppe, R, eine niedere Alkoxygruppe.
R eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit Ra die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
R, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3.
Unter dem bei der Definition der Reste R R 2, R s und R benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R,. R . R, und R, benutzten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Für die Reste 1, R2, R3 und/oder R6 kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für Rs auch die der Benzylgruppe. für die Reste R.. R..
R 7 und/oder Ra insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R, auch die des Wasserstoff atoms bzw. für R 3 zusammen mit R4 und/oder R, zusammen mit R, die der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der Rt, R und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgrup- pen, R 9 die Methoxygruppe.
R die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylen- dioxygruppe,
R6 ein Wasserstoffatom.
R, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R. die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy-oder Äthylen- dioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in der
Ru bis R, und n wie eingangs definiert sind und
X eine Gruppe der Formel
EMI2.2
oder eine Gruppe der Formel
EMI2.3
wobei R ;. R und m wie eingangs definiert sind, darstellt, wobei im letzteren Fall eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. in der R : ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser, Äthanol oder Essigester mit nascierendem Wasserstoff. z. B. mit Zink/Eisessig, Zinn/Salzsäure oder Zinn (II)Chlorid/Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C. vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 1l0.
C, durchgeführt, wobei bei der Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff der Rest R 5'falls dieser eine Benzylgruppe darstellt, durch Wasserstoff ersetzt wird.
EMI2.4
Benzylgruppe darstellt, so kann diese entbenzyliert werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung. z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Essigester zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 75. C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar durchgeführt.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyljodid, Äthyljodid. Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
<Desc/Clms Page number 3>
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (s. Beispiele) bzw. sind literaturbekannt.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man durch selektive Reduktion eines entsprechenden Carbonyl-Derivats (s. BE-PS Nr. 819651) mit einem komplexen Metallhydrid.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
EMI3.1
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 bis 4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2, 5 bis 3, 5 kg untersucht. Hiezu wurden die Katzen mit Nembutal (30 mg/kg i. p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässeriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzangabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriert :
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> l/min <SEP> min
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Lv. <SEP> - <SEP> 14 <SEP> > <SEP> 30
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > <SEP> 30
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-53 <SEP> > <SEP> 50
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-116 <SEP> > <SEP> 70
<tb> A <SEP> 3, <SEP> 0i. <SEP> d.-44 <SEP> > <SEP> 60
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 0i. <SEP> d.-M <SEP> > <SEP> 60
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-11 <SEP> 22
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i.
<SEP> v.-24 <SEP> 43
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-7 <SEP> 8
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-22 <SEP> 18
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3. <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.28 <SEP> 16
<tb> E <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-15 <SEP> 30
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> Lv. <SEP> - <SEP> 28 <SEP> > <SEP> 20
<tb>
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, beispielsweise die LDso an der Maus für die Substanz A 53 mg/kg i. v. bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hiezu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei zweckmässigerweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : 1- (4, 4-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- {N-methyl-
EMI4.2
Zu einer Lösung von 4, 0 g (8, 2 mMol) 1- [4. 4-Dimethyl-6. 7-dimethoxy-1, 3-dioxo- (2H, 4H)-iso- chinolin-2-yl [-3-{N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan in 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser trägt man bei 0 C 0, 49 g (13,0 Mol) Natriumborhydrid ein.
Man rührt 8 h bei Raumtemperatur und versetzt anschliessend mit 100 ml 2 n Salzsäure. Nach dem Extrahieren mit Chloroform, trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Ausbeute : 3, 25 g (80% der Theorie).
EMI4.3
4-Dimethyl-6. 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- {N-methyl-N- [2- (3, 4-di-3, 25 g (6,7 mMol) 1-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoohinolin- -1-on-2-yl)-3-(N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 2, 3 g Zinkstaub versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Abtrennung des Zinkstaubes wird die noch heisse Lösung filtriert und das Filtrat im
<Desc/Clms Page number 5>
Vakuum zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19 : 1) gereinigt.
Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute : 2, 2 g (70% der Theorie).
Schmelzpunkt :70 C(Zers.).
EMI5.1
Beispiel 2 : 1-(6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl)-3-[N-methyl-N-[2-(3,4-di- methoxy-phenyl) -äthyl]-amino]-propan-hydrochlorid
5, 0 g (10, 7 mMol) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihdro-2H-isochinolin-1-on-2-yl)-3-{N-[2(3,4-dimeth- oxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid werden in einer Mischung von 1, 38 g (30 mMo1) Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin 1 h lang auf 100. C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50 : 1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute : 2. 7 g (52% der Theorie).
Schmelzpunkt : 178 bis 179 C.
EMI5.2
Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (30%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar Druck während 4 h Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure.
Ausbeute : 0, 62 g (32% der Theorie).
Schmelzpunkt : 132 bis 134 C.
Beispiel 4 : 1-(4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl)-3-{N-methyl- -N- [2-(3,4-dimethoxy6-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid
3, 25 g (6,7 mMol) 1-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on- -2-yl)-3- (N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan gelöst in 100 ml Methanol werden mit 5, 0 g Katalysator (Palladium/Kohle 10%) versetzt und während 6 h bei 50 C unter 5 bar Druck mit Wasserstoff behandelt. Man saugt vom Katalysator ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19 : 1). Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Substanz identisch.
Ausbeute : 0, 94 g (30% der Theorie).
Analog den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
EMI5.3
(6, 7-Äthylendioxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- 1 N-methyl-N- [2- (3, 4-dimethoxy-phe-nyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid Hf -Wert : 0, 40 (Chloroform/Methanol = 19 : 1)
EMI5.4
(6, 7-Methylendioxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-i N-niethyl-N- [2- (3, 4-diniethoxy-phe-nyD-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid Rf-Wert : 0, 25 (Chloroform/Methanol = 19 : 1)
EMI5.5
(6, 7-äthyl]-amino}-äthan-hydrochlorid Rf-Wert : 0, 25 (Chloroform/Methanol = 19 : 1)
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1