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Gegenstand der Erfindungist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der allgemeinen Formel
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salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Für die bei der Definition der Reste rut, R und R 5 erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Be- deutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der ResteR6 und R7 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oderlsopropoxygruppe in Be- tracht.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phthal-
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R,liches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Chlorbenzol oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R4 einen Wasserstoff darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, alkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach
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an sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise ein Phthalimidin der allgemeinen Formel (II) durch Reduktion eines entsprechenden Phthallmids mit Zinkstaub in Eisessig und gegebenenfalls anschliessender Alkylierung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
A = 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminoj-propy -phthalimidin-hydro- chlorid,
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6-Dimethoxy-2-1, l-dioxyd-hydrochlorid, C = 5, 6-Methylendioxy-2N- {3-[2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- hydrochlorid, D = 5, 6-Dimethoxy-2N-{3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-proyl}-phthalimidin-hy- drochlorid und E = 5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- hydrochlorid.
1. Wirkung auf die Herzfrquenz an narkotisierten Meerschweinchen : An MeerschweincheninUrethan-Narkose wurde die Herzfrequenzper Elektrokardiogramm registriert.
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<tb> Dosis
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> n <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> der
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Herzfrequenz
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 3-23, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3-36, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 3-47, <SEP> 2 <SEP>
<tb> A <SEP> 5,0 <SEP> 3-51, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10, <SEP> 0 <SEP> 3-59, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 20,0 <SEP> 3-67, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 5-9, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 5-20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2,0 <SEP> 5-27, <SEP> 4 <SEP>
<tb> B <SEP> 5,0 <SEP> 5-37, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10,0 <SEP> 5-46, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 20,0 <SEP> 5-53, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
2.
Wirkung auf die Herzfrequenz an Meerschweinchen-Vorhöfen :
Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95% 0 + 5% cl) versorgt und konstant bei 300C gehalten. Die Kontraktionen wurden isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die zu untersuchenden Sub-
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pro Substanz.
In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von 10-5 g/ml angegeben.
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Frequenzverminderung <SEP> in <SEP> % <SEP>
<tb> A-52
<tb> C <SEP> -60 <SEP>
<tb> D <SEP> -51 <SEP>
<tb> E <SEP> -48 <SEP>
<tb>
3. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit : 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben berechnet (siehe J. Pharmacol. exp. Therap.
96,99 [1949]) :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 98 <SEP> mg/kgl. <SEP> v. <SEP>
<tb> A <SEP> 1570 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb> B <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 20 bis 300 mg vorzugsweise 25 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Bei spiel 1 : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3-[2- (3, 4-dimethoxy) -phenyläthyl-methylamino]-propyl} -phthalimi- din-hydrochlorid
5, 3 g (0,02 Mol) 5, 6-Dimethoxy-N- (2-N-methylamino) -propyl-phthalimidin, 4, 0 g (0, 02 Mol) 3,4-Di- methoxy-phenyläthylcb1orid und 4, 2 g Kaliumcarbonat werden 5 h in 100 ml Chlorbenzol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol =19/1) gereinigt. Man löst die eingeengten Fraktionen in Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid.
Ausbeute : 3 g (32, 3% der Theorie),
Schmelzpunkt : 170 bis 1720C.
Beispiel 2 : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthallmi- din-hydrochlorid
5 g (12, 1 Mol) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hydro-
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auf 1000C erhitzt. Nach dem Abküblen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol =45/1, engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute : 3, 2 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt : 170 bis 1720C.
Beispiel 3 : 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
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phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml l-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure.
Ausbeute : 0,8 g (29% der Theorie),
Schmelzpunkt : 120 bis 1220C (Aceton/Methanol).
Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :
2N- {3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt : 146 bis 1480C.
5,6-Dimethoxy-2N- {3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 207 bis 2090C.
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dioxyd-hydrochlorid Schmelzpunkt : 196 bis 198 C (Aceton).
5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 237 bis 2390C.
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[2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminol-propyll-phthallmidin-hydrochlo-drochlorid Schmelzpunkt : 206 bis 2080C.
5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 180 bis 1820C.
5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 235 bis 2370C.
5, 6-Äthylendioxy-2-13- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminol-propyll-1, 2-benzisothiazolin-1, 1- dioxyd-hydrochlorid Rf-Wert (Chloroform/Methanol =9/1) : 0,6.
3-Methyl-5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 135 bis 1360C.
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6-Dime, thoxy-2N43- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenylisopropyl-methylaminol-propylSchmelzpunkt : 183 bis 185 C.
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