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PATENTANSPRÜCHE 1. Phenyläthylamine der Formeln
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in der Rl,R2,Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder Rs auch eine Benzylgruppe, R3 eine niedere Alkoxygruppe, R4 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Phenyläthylamine nach Anspruch 1 der Formel I, in der Rl,R2,Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Rs auch eine Benzylgruppe, R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rs eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Phenyläthylamine nach Anspruch 1 der Formel I, in der Rl, Rund Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen oder auch Rs die Benzylgruppe, R3 die Methoxygruppe, R4 die Methoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R6 ein Wasserstoffatom, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, Rs die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl I oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
4. 1 -[6,7-Dimethoxy-3 ,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2- yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan und dessen Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
5. 1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2- yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan und dessen Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I als Wirkstoff neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Phenyläthylamine der Formel I
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sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Verbin dungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende
Wirkungen. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln ent halten, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfin dung.
In der obigen Formel I bedeutet: R1, R2, Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder Rs auch eine Benzylgruppe, R3 eine niedere Alkoxygruppe, R4 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, Rs eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3.
Unter dem bei der Definition der Reste Rl, R2, Rs und R6 benutzten Ausdruck niedere Alkylgruppe ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter
dem bei der Definition der Reste R3, R4, R7 und Rs benutzten Ausdruck niedere Alkoxygruppe insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Für die Reste Rl, R2, Rs und/oder R6 kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für R5 auch die der Benzylgruppe, für die Reste R3, R4, R7 und/oder Rs insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R7 auch die des Wasserstoffatoms bzw. für Iu zusammen mit R4 und/oder R7 zusammen mit Rs die der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel I, in der RI, R2 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen, R3 die Methoxygruppe, R4 die Methoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R6 ein Wasserstoffatom, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, Rs die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
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in der Rx, R2, R3, R4, m und n wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Phenyläthylamin der Formel III
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in der R5, R6, R7 und Rs wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol oder Benzol, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kalkumjodid.
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
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in der Rl, R2, R3, R4 und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der Formel V
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in der Rs, R6, R7, Rs und n wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150"C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B.
eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
c) Umsetzung eines Aldehydes der Formel VI
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in der Rl, R2, R3, R4, m und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal mit einem Amin der Formel III
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in der Rs bis Rs wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoff druck von 5,05 1 105 Pa, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80"C, durchgeführt.
d) Umsetzung eines Amins der Formel VII
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in der Rl, R2, R3, R4, Rs, m und n wie eingangs definiert sind, mit e) Reduktion einer Verbindung der Formel IX einer Aralkylverbindung der Formel VIII
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in der R6, R7 und Rs wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmäsigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 1 50 C, vorzugsweisejedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
EMI3.3
in der R3 bis Rs und n wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formel
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oder eine Gruppe der Formel
EMI3.5
wobei Rl, R2 und m wie eingangs definiert sind, darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser, Äthanol oder Essigester mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig, Zinn/Salzsäure oder Zinn-(II)-Chlorid/Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle und einem Wasserstoffdruck von 1 105 Pa bis 7 105 Pa, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150"C, insbesonderejedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 110"C, durchgeführt.
f) Umsetzung einer Aralkylverbindung der Formel X
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in der Rl bis R4 und m wie eingangs definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel XI
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in der Rs bis Rs und n wie eingangs definiert sind, und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen l-Imino-Verbindung.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmitel, z.B. in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1 50 C, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkylihydroxids, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/ oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Die anschliessende Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure in einem wässrigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen 50"C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
g) Umsetzung einer Aralkylverbindung der Formel XII
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in der Rl bis R4 und m wie eingangs definiert sind, Z eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe und Y eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der Formel XI
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in der Rs bis Rs und n wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1 50 C, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds wie Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Hierbei kann das in situ gebildete Benzamid-Derivat der Formel XIII
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in der R bis R4 und m wie eingangs definiert sind, einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine Gruppe der Formel
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darstellt, wobei Rs bis Rs und n wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls isoliert und anschliessend weiter umgesetzt werden.
h) Umsetzung einer Carbonylverbindung der Formel XIV
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in der R6 bis Rs wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal bzw.
Ketal mit einem Amin der Formel VII
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in der Rl bis Rs, m und n wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5,05-105 Pa, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80"C, durchgeführt.
Erhält man nach den Verfahren a bis h eine Verbindung der Formel I, in der Rs die Benzylgruppe darstellt, so kann diese entbenzyliert werden, oder eine Verbindung der Formel 1, in der Rs ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Essigester zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 75"C und bei einem Wasserstoffdruck von 1.905 bis 7.105 Pa durchgeführt.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z.B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 50"C durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis XIV lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiele) bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel IV
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in der R, bis R4 und m wie eingangs definiert sind, durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
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in der Rl bis R4 und m wie eingangs definiert sind und Rs eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie Polyphosphorsäure (siehe S. Karady et al. in J. org. Chem. 27, 3720 (1962)). Eine so erhaltene Verbindung der Formel IV kann mittels Alkylierung in eine Verbindung der Formel II, VI oder VII übergeführt werden.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel
IX erhält man durch selektive Reduktion eines entspre chenden Carbonyl-Derivates (siehe Belgisches Patent
819.651) mit einem komplexen Metallhydrid.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbin dungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wert volle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht:
A= 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l -on- 2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)- amino]-propan-hydrochlorid, B= l6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l -on-2yl]-3-[N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan hydrochlorid,
C= 1 .[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-iso- chinolin- 1 -on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid,
D = 1-[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-iso- chinolin- I -on-2-yl]-3-[N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)amino]-propan-hydrochlorid und
E= <RTI
ID=5.15> 1-[7,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benza- zepin- 1 -on-2-yl]-3-[N-methy1-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)- äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2-4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2,5-3,5 kg untersucht. Hierzu wurden die Katzen mit Nembutal (30 mg/kg i.p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml
Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert.
Die zu untersuchende Substanz wurde in wässriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriert:
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Dosis Herzfrequenzsenkung Wirkungsdauer mg/kg 1/Minute Minuten
A 0,1 i.v. - 14 > 30
A 0,3 i.v. - 31 > 30
A 1,0 i.v. - 53 > 50
A 10,0 i.v. -116 > 70
A 3,0 i.d. - 44 > 60
A 30,0 i.d. - 28 > 60
B 0,3 i.v. - 11 22
B 1,0 i.v. - 14 17
B 2,0 i.v. - 24 43
C 0,3 i.v. - 7 8 Substanz Dosis Herzfrequenzsenkung Wirkungsdauer mg/kg I/Minute Minuten C l,0i.v. - 18 11 C 3,0 i.v.
- 32 18 D 1,0 i.v. - 2 6 D 3,0 i.v. - 28 16 E 1,0 i.v. - 15 30 E 2,0 i.v. - 28 > 20
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, beispielsweise beträgt die LDso an der Maus für die Substanz A 53 mg/kg i.v. bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmässigerweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und der Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, näher erläutern.
Beispiel I
1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]- 3 -[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoj- propan-hydrochlorid a) 1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2- yl]-3-chlor-propan
In eine Lösung von 8,0 g (41 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4dihydro-2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 2,1 g (44 mMol) Natriumhydrid ein und erwärmt anschliessend 30 Minuten auf 80"C. Danach gibt man tropfenweise 20 ml 1-Brom-3-chlor-propan hinzu und erhitzt für 3 Stunden auf 100"C. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, digeriert den festen Rückstand in Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 150:1) erhält man 3,2 g (27,6% der Theorie) der gewünschten Verbindung als viskoses Öl.
Rr-Wert (Essigester): 0,8 b) 1 -[6,7-Dimethoxy-3 ,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2- yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,4 g (4,95 mMol) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl)-3-chlor-propan in 50 ml Chlorbenzol wird zusammen mit 0,97 g (5,0 mMol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin, 3,0 g Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumjodid 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1 bis 30:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,4 g (21% der Theorie) Schmelzpunkt: 178-179"C.
Beispiel 2 1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]- 3 -[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan- hydrochlorid a) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l -on-2- yl]-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan
Hergestellt analog Beispiel lb durch Umsetzung von l-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl)-3- chlorpropan mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-benzylamin in Chlorbenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Ausbeute: 2,2 g (69,8% der Theorie), Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19:1): 0,8 b) 1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2- yl]-3 -[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan- hydrochlorid
In eine Lösung von 2,17 g (4,2 mMol) l-[6,7-Dimethoxy- 3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]-3-[N-Benzyl-N-(2 (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan in 50 ml Meth anol wird nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (30%ig) bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure.
Ausbeute: 0,62 g (32% der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134"C.
Beispiel 3 l-[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochi- nolin- 1 -on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)- äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid a) 1 -[3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- 2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-äthyl)-amino]-propan
Zu einer Lösung von 4,0 g (8,2 mMol) 1-[4,4-Dimethyl-6,7- dimethoxy- 1 ,3-dioxo-(2H,4H)-isochinolin-2-yl]-3-[N methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan in 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser trägt man bei 0 C 0,49 g (13,0 mMol) Natriumborhydrid ein. Man rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt anschliessend mit 100 ml 2n Salzsäure.
Nach dem Extrahieren mit Chloroform, trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Ausbeute: 3,25 g (80% der Theorie).
b) 1 -[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochi- nolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
3,25 g (6,7 mMol) 1-[3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6,7-dimet- hoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l -on-2-yl]-3-[N-methyl-N (2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 2,3 g Zinkstaub versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Abtrennung des Zinkstaubes wird die noch heisse Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat Lösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird durch Chro matographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,2 g (70% der Theorie), Schmelzpunkt: 70"C (Zers.).
Rt-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,45
Beispiel 4
1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]propan-hydrochlorid
5,0 g (10,7 mMol) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)amino]-propan-hydrochlorid werden in einer Mischung von
1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin 1 Stunde lang auf 100"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1), engt die Hauptfraktion ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,7 g (52% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179"C.
Beispiel 5 I -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- I -on-2-yl]- 3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 3,0 g (14,5 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4dihydro-2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 0,5 g Natriumhydrid ein und erwärmt anschliessend für 1 Stunde auf 90"C. Danach tropft man 8,5 g (30 mMol) 1 -[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3- chlor-propan, gelöst in 100 ml Dimethylformamid, zu und erhitzt 7 Stunden auf 140"C. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt.
Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,62 g (10% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179"C.
Beispiel6
1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on-2-yl]- 3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propanhydrochlorid
In eine Lösung von 4,2 g (15,9 mMol) 3-[6,7-Dimethoxy 3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-propionaldehyd und 2,9 g (16 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamin in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,3 g Palladium/Kohle (10%ig) bei einer Temperatur von 50 C und 5 Atmosphären Druck 4 Stunden lang Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,17 g (42% der Theorie), Schmelzpunkt) 132-134"C.
Beispiel 7
1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]- 3-[N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amin o]-propan- hydrochlorid
In eine Lösung von 2,6 g (10 mMol) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4- dihydro-2H-isochinolin-l -on-2-yl]-3-amino-propan und
1,8 g (10 mMol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-acetaldehyd in
100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,5 g Palladium/ Kohle (100%ig) bei einer Temperatur von 500C und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet.
Nach beendeter Wassserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute) 1,0 g (22% der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134"C.
Beispiel 8 I -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]- 3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan-hydrochlorid a) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -imino- 2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)- amino]-propan
6,7 g (25 mMol) 2-Cyano-4,5-dimethoxy-phenyläthylbromid und 6,3 g (25 mMol) l-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino]-3-amino-propan werden 6 Stunden in 80 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt 8b eingesetzt, Rt-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,6.
b) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2- yl]-3 -[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan-hydrochlorid
5,2 g (10,8 mMol) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-iso- chinolin- 1 -imino-2-ylj-3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amino]-propan und 10 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml Wasser 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1 bis 30:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,07 g (9% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179 C.
Beispiel 9
1 -[6,7-Dimethoxy-3 ,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]- 3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan-hydrochlorid
Zu einem Gemisch von 6,3 g (25 mMol) l-[N-Methyl-N-(2 (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino]-3-amino-propan und 7,0 g Kaliumhydroxid in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,6 g (25 mMol) 2-(2-Chloräthyl) 4,5-dimethoxy-benzoylchlorid in 20 ml Aceton zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man vom Unlöslichen ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,6 g (22% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179"C.
Beispiel 10
I -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin- I -on-2-yl]- 3-[N-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]- propan-hydrochlorid
6,3 g (22,6 mMol) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-iso- chinolin-1-on-2-yl]-3-amino-propan und 4,6 g (23 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylchlorid werden zusammen mit 5,0 g Kaliumcarbonat in 100 ml Chlorbenzol 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt. Man löst die eingeengten Fraktionen in Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,9 g (27% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179 C.
Analog den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: I oxy-3 ,4-dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]- 3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)propan-hydrochlorid Rr-Wert: 0,40 (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2yl]-3-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino]propan-hydrochlorid Rf-Wert: 0,25 (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-2 [N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino] äthan-hydrochlorid Rr-Wert:
: 0,25 (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-2 -[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-hydrochlorid Rf-Wert: 0,15 (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3 [N-methyl-N-(2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl-amino]-propan.
hydrochlorid Rf-Wert: 0,35 (Chloroform/Methanol = 19/1) I ,4-dihydro-2H-isochinolin- I -on-2-yl]-3- [N-methyl-N-(2-(3 -methoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propanhydrochlorid Rf-Wert: 0,30 (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin [N-methyl-N-(2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-ät propan-hydrochlorid Rr-Wert: 0,40 (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydr 1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)amino]-propan-hydrochlorid Rr-Wert:
: 0,25-- (Chloroform/Methanol = 19/1) 1-[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin1-on-2-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]propan-hydrochlorid Rr-Wert: 0,20 (Chloroform/Methanol = 19/1) Ber.: C 62,20; H 7,63; N 5,58 Gef.:
C 62,80; H 7,95; N 5,31 1-[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydr 1-on-2-yl]-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimetho amino]-äthan-hydrochlorid Rr-Wert: 0,40 (Chloroform/Methanol = 9/1) 1-[4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydr 1-on-2-yl]-2-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl äthan-hydrochlorid Rf-Wert: 0,20 (Chloroform/Methanol = 9/1) 1-[7,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)amino]-propan-hydrochlorid Rr-Wert: 0,20 (Chloroform/Methanol = 9/1) IR-Spektrum (Kaliumbromid):
:
EMI8.1
bei 1640 cm¯' 1-[7,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on2-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propanhydrochlorid Rf-Wert: 0,10 (Chloroform/Methanol = 3/1)
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H- isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimetox phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid Zusammensetzung: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
175,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmässig mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert.
Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpresst.
Beispiel B
Dragees zu 50 mg 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-iso- chinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethox phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid I Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getrocknet 20,0 mg lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
80,0 mg
Herstellungsverfahren:
Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Dra géekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden.
Beispiel C
Suppositorien zu 150 mg I -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 2H-isochinolin-1-on2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid Zusammensetzung: Wirkstoff 150,0 mg Suppositorienmasse 1 550,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmässig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel D
Suspension mit 250 mg 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H- isochinolin-1-on-2-yl]3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethox phenyl)-äthyl]-propan-hydrochorid 100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz 5,0 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Zucker 10,0g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70% 20,0 g Aroma 0,3 g destilliertes Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
In dem auf 70" erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert.
Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 250 mg 1-[6,7-Dimethoxy-3,4dihydro-2H-isochinolin- 1 -on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4 dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid .
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PATENT CLAIMS 1. Phenylethylamines of the formulas
EMI1.1
in the Rl, R2, Rs and R6, which may be the same or different, hydrogen atoms or lower alkyl groups or Rs also a benzyl group, R3 a lower alkoxy group, R4 a lower alkoxy group or together with R3 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R7 a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R3 a lower alkoxy group or together with R7 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, m is the number 1 or 2 and n is the number 2 or 3, and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic and organic acids.
2. phenylethylamines according to claim 1 of the formula I in which Rl, R2, Rs and R6, which may be the same or different, are hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or Rs is also a benzyl group, R3 is an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, R4 is an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or together with R3 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R7 is a hydrogen atom or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, Rs is an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or together with R7 is the methylenedioxy or ethylenedioxy group, m the Number 1 or 2 and n represent the number 2 or 3, and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic and organic acids.
3. phenylethylamines according to claim 1 of the formula I in which R 1, R 5, which may be the same or different, hydrogen atoms or methyl groups or Rs the benzyl group, R3 the methoxy group, R4 the methoxy group or together with R3 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R6 is a hydrogen atom, R7 is a hydrogen atom or the methoxy group, Rs is the methoxy group or together with R7 is the methylenedioxy or ethylenedioxy group, m is the number I or 2 and n is the number 2 or 3, and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic and organic acids.
4. 1 - [6,7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl ) -ethyl) -amino] - propane and its acid addition salts according to claim 1.
5. 1 - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -amino] -propane and its acid addition salts according to claim 1.
6. Medicament containing at least one compound according to claim 1 of formula I as an active ingredient in addition to one or more inert carriers and / or diluents.
The present invention relates to phenylethylamines of the formula I.
EMI1.2
as well as their physiologically compatible acid addition salts with inorganic and organic acids. These compounds have valuable pharmacological properties, in particular blood pressure and heart rate lowering
Effects. Medicaments which contain at least one compound of the formula I as active ingredient in addition to one or more inert carriers and / or diluents are also the subject of the present invention.
In formula I above: R1, R2, Rs and R6, which may be the same or different,
Hydrogen atoms or lower alkyl groups or Rs also a benzyl group, R3 a lower alkoxy group, R4 a lower alkoxy group or together with R3 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, R7 a hydrogen atom or a lower alkoxy group, Rs a lower alkoxy group or together with R7 the methylenedioxy or ethylenedioxy group , m the number 1 or 2 and n the number 2 or 3.
Under the term lower alkyl group used in the definition of the radicals Rl, R2, Rs and R6 is in particular an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and under
to understand the expression lower alkoxy group used in the definition of the radicals R3, R4, R7 and Rs, in particular an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. For the radicals Rl, R2, Rs and / or R6 there is therefore in particular the meaning of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group or for R5 also that of the benzyl group for the radicals R3, R4, R7 and / or Rs in particular that of the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group or for R7 also that of the hydrogen atom or for Iu together with R4 and / or R7 together with Rs that of the methylenedioxy or ethylenedioxy group.
However, particularly preferred compounds according to the present invention are those of the general formula I in which RI, R2 and Rs, which may be the same or different, are hydrogen atoms or methyl groups, R3 is the methoxy group, R4 is the methoxy group or together with R3 is the methylenedioxy or ethylenedioxy group , R6 is a hydrogen atom, R7 is a hydrogen atom or the methoxy group, Rs is the methoxy group or together with R7 is the methylenedioxy or ethylenedioxy group, m is the number 1 or 2 and n is the number 2 or 3.
The new compounds of the formula I can be prepared, for example, by the following processes: a) reacting a compound of the formula II
EMI2.1
in which Rx, R2, R3, R4, m and n are as defined in the introduction and Z represents a cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, with a phenylethylamine of the formula III
EMI2.2
in which R5, R6, R7 and Rs are as defined at the beginning.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in ether, tetrahydrofuran, methylformamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chlorobenzene or benzene, and advantageously depending on the reactivity of the radical Z at temperatures between -50 and 250 C, but preferably at the boiling point of the solvent used. The presence of an acid-binding agent, such as e.g. an alcoholate, an alkali hydroxide, an alkali carbonate such as potassium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as lime iodide.
b) implementation of a compound of formula IV
EMI2.3
in which Rl, R2, R3, R4 and m are as defined at the outset, with an alkylamine of the formula V.
EMI2.4
in which Rs, R6, R7, Rs and n are as defined at the outset and Z represents a removable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or chlorobenzene, and expediently depending on the reactivity of the radical Z at temperatures between 0 and 150 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used. The presence of an acid-binding agent, such as e.g.
an alcoholate, an alkali hydroxide, an alkali carbonate such as potassium carbonate, an alkali amide, an alkali hydride such as sodium hydride or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as potassium iodide.
c) reaction of an aldehyde of the formula VI
EMI2.5
in which Rl, R2, R3, R4, m and n are as defined at the outset, or its acetal with an amine of the formula III
EMI2.6
in which Rs to Rs are as defined at the beginning, in the presence of catalytically excited hydrogen.
The reductive amination is carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / carbon at a hydrogen pressure of 5.05 1 105 Pa, preferably in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane and at temperatures between 0 and 100 "C, but preferably at temperatures between 20 and 80" C. , carried out.
d) reaction of an amine of formula VII
EMI3.1
in which R1, R2, R3, R4, Rs, m and n are as defined at the outset, with e) reduction of a compound of the formula IX of an aralkyl compound of the formula VIII
EMI3.2
in which R6, R7 and Rs are as defined at the outset and Z represents a removable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or chlorobenzene, and suitably, depending on the reactivity of the radical Z, at temperatures between 0 and 15 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used.
The presence of an acid-binding agent, such as e.g. an alcoholate, an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as potassium iodide.
EMI3.3
in which R3 to Rs and n are as defined above and X is a group of the formula
EMI3.4
or a group of the formula
EMI3.5
where R1, R2 and m are as defined in the introduction.
The reduction is preferably carried out in a solvent such as glacial acetic acid, water, ethanol or ethyl acetate with nascent hydrogen, e.g. with zinc / glacial acetic acid, tin / hydrochloric acid or tin (II) chloride / hydrochloric acid, or with catalytically excited hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / carbon and a hydrogen pressure of 1 105 Pa to 7 105 Pa, preferably at temperatures between 0 and 150 "C, but especially at temperatures between 25 and 110" C.
f) reaction of an aralkyl compound of formula X
EMI3.6
in which Rl to R4 and m are as defined in the introduction and Z represents a cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, with an amine of the formula XI
EMI3.7
in which Rs to Rs and n are as defined at the beginning, and subsequent hydrolysis of the l-imino compound obtained.
The implementation is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or methylene chloride, and expediently at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 50 and 1 50 C, performed. The presence of an acid-binding agent, such as e.g. an alcoholate, an alkyl hydroxide, an alkali carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as potassium iodide.
The subsequent hydrolysis is expediently carried out in the presence of a base such as potassium carbonate or in the presence of an acid such as hydrochloric acid in an aqueous medium such as ethanol / water or dioxane / water and at temperatures between 50 ° C. and the boiling point of the solvent used.
g) reaction of an aralkyl compound of formula XII
EMI4.1
in which Rl to R4 and m are as defined above, Z is a cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group and Y is a cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom, an alkoxy or Aryloxy group mean with an amine of formula XI
EMI4.2
in which Rs to Rs and n are defined as above.
The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or methylene chloride, and expediently at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 50 and 1 50 C, performed. The presence of an acid-binding agent, such as e.g. an alcoholate, an alkali hydroxide such as potassium hydroxide, an alkali carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as potassium iodide.
Here, the benzamide derivative of the formula XIII formed in situ
EMI4.3
in which R to R4 and m are as defined in the introduction, one of the radicals A or B has the meanings mentioned above for Z or Y and the other of the radicals A or B is a group of the formula
EMI4.4
represents, where Rs to Rs and n are as defined in the introduction, if desired isolated and then reacted further.
h) implementation of a carbonyl compound of formula XIV
EMI4.5
in which R6 to Rs are as defined at the beginning, or its acetal or
Ketal with an amine of formula VII
EMI4.6
in which Rl to Rs, m and n are as defined above, in the presence of catalytically excited hydrogen.
The reductive amination is carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / carbon at a hydrogen pressure of 5.05-105 Pa, preferably in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane and at temperatures between 0 and 100 "C, but preferably at temperatures between 20 and 80" C, carried out.
If a compound of the formula I in which Rs represents the benzyl group is obtained by processes a to h, this can be debenzylated, or a compound of formula 1 in which Rs represents a hydrogen atom, this can be converted into a corresponding compound by means of alkylation of the formula I are transferred.
The debenzylation is preferably carried out by means of catalytic hydrogenation, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, in a solvent such as ethanol or ethyl acetate, expediently carried out at temperatures between 25 and 75 ° C. and at a hydrogen pressure of 1,905 to 7,105 Pa.
The alkylation is carried out with an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate, e.g. Methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl bromide or dimethyl sulfate, in a solvent such as acetone, dimethylformamide or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base at temperatures between 0 and 50 ° C. However, the methylation can also be carried out preferably by reaction with formaldehyde / formic acid Boiling temperature of this mixture can be carried out.
Furthermore, the compounds of formula I obtained can be converted into their physiologically tolerable salts using inorganic and organic acids. Examples of suitable acids have been found to be hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, tartaric acid or maleic acid.
The compounds of formulas II to XIV used as starting materials can be prepared by processes known per se (see examples) or are known from the literature.
For example, a compound of formula IV is obtained
EMI5.1
in which R, until R4 and m are as defined above, by cyclization of a compound of the formula
EMI5.2
in which Rl to R4 and m are as defined above and Rs represents an alkoxy or alkylthio group, in the presence of an acidic condensing agent such as polyphosphoric acid (see S. Karady et al. in J. org. Chem. 27, 3720 (1962)). A compound of formula IV thus obtained can be converted into a compound of formula II, VI or VII by means of alkylation.
A compound of the formula used as a starting material
IX is obtained by selective reduction of a corresponding carbonyl derivative (see Belgian patent
819.651) with a complex metal hydride.
As already mentioned at the beginning, the new compounds of the formula I and their acid addition salts have valuable pharmacological properties, in addition to a mild hypotensive effect, in particular a selective heart rate-lowering effect.
For example, the following compounds were examined for their biological properties:
A = 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl ) -ethyl) -amino] propane hydrochloride, B = 16,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-one-2yl] -3- [N- (2- (3, 4- dimethoxy-phenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride,
C = 1. [4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride,
D = 1- [4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-I -on-2-yl] -3- [N- (2- (3, 4 -dimethoxy-phenyl) -ethyl) amino] -propane hydrochloride and
E = <RTI
ID = 5.15> 1- [7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-one-2-yl] -3- [N-methy1-N- ( 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride
The effect of the substances to be examined on the heart rate was examined per dose in 2-4 cats of both sexes with an average weight of 2.5-3.5 kg. For this purpose, the cats were treated with nembutal (30 mg / kg i.p.) and chloralose urethane (40 mg / ml
Chloralose + 200 mg / ml urethane as needed).
The substance to be examined was injected in aqueous solution into the saphenous vein or duodenum.
The heart rate was recorded before and after substance administration using a Grass tachograph from the electrocardiogram (chest wall lead) on a Grass polygraph:
The following table contains the values found:
Substance dose heart rate reduction duration of action mg / kg 1 / minute minutes
A 0.1 i.v. - 14> 30
A 0.3 i.v. - 31> 30
A 1.0 i.v. - 53> 50
A 10.0 i.v. -116> 70
A 3.0 i.d. - 44> 60
A 30.0 i.d. - 28> 60
B 0.3 i.v. - 11 22
B 1.0 i.v. - 14 17
B 2.0 i.v. - 24 43
C 0.3 i.v. - 7 8 substance dose heart rate reduction duration of action mg / kg I / minute minutes C l, 0i.v. - 18 11 C 3.0 i.v.
- 32 18 D 1.0 i.v. - 2 6 D 3.0 i.v. - 28 16 E 1.0 i.v. - 15 30 E 2.0 i.v. - 28> 20
In addition, it should be noted that all applied doses of the substances to be examined were tolerated without toxic side effects, for example the LDso on the mouse for substance A is 53 mg / kg IV. with an observation period of 14 days.
The compounds of the formula I are therefore suitable for the treatment of pectanginous complaints, in particular for the treatment of chronic coronary insufficiency, and for this purpose can be used for pharmaceutical use, if appropriate in combination with other active substances in the customary galenical preparation forms such as tablets, dragées, powders, suspensions, solutions or Incorporate suppositories. The single dose is expediently 50 to 250 mg.
The following examples are intended to explain in more detail the preparation of the compounds of the formula I according to the invention and of the medicaments which contain these compounds.
Example I
1 - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one-2-yl] - 3 - [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) - ethyl) aminoj-propane hydrochloride a) 1 - [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-one-2-yl] -3-chloropropane
2.1 g (44 mmol) of sodium hydride are introduced into a solution of 8.0 g (41 mmol) of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one in 100 ml of dimethylformamide and the mixture is then heated for 30 minutes to 80 "C. Then 20 ml of 1-bromo-3-chloropropane are added dropwise and the mixture is heated at 100" C for 3 hours. The solvent is removed in vacuo, the solid residue is digested in water and extracted several times with chloroform.
The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 150: 1) gives 3.2 g (27.6% of theory) of the desired compound as a viscous oil.
Rr value (ethyl acetate): 0.8 b) 1 - [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- ( 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride
A solution of 1.4 g (4.95 mmol) of 1- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl) -3-chloropropane in 50 ml of chlorobenzene is combined with 0.97 g (5.0 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylethyl-N-methylamine, 3.0 g of potassium carbonate and a spatula tip of potassium iodide heated under reflux for 30 hours. After cooling, the solid residue is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 50: 1 to 30: 1), the main fractions are concentrated and the base is precipitated with ethereal hydrochloric acid as the hydrochloride.
Yield: 0.4 g (21% of theory). Melting point: 178-179 "C.
Example 2 1 - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3 - [N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -amino] -propane hydrochloride a) l- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l -one-2-yl] -3- [N-benzyl-N- (2- ( 3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane
Prepared analogously to Example 1b by reacting l- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl) -3-chloropropane with 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-benzylamine in chlorobenzene in the presence of potassium carbonate.
Yield: 2.2 g (69.8% of theory), Rf value (chloroform / methanol = 19: 1): 0.8 b) 1 - [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H- isoquinolin-l-one-2-yl] -3 - [N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride
In a solution of 2.17 g (4.2 mmol) of l- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-benzyl-N - (2 (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl) amino] propane in 50 ml of methanol is introduced after 4 hours of addition of 1 g of palladium / carbon (30%) at room temperature and 5 atmospheric pressure of hydrogen for 4 hours . When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in acetone and the hydrochloride is precipitated by adding ethereal hydrochloric acid.
Yield: 0.62 g (32% of theory), melting point: 132-134 "C.
Example 3 1- [4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl) propane hydrochloride a) 1 - [3-hydroxy-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoline- 1-on-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane
To a solution of 4.0 g (8.2 mmol) of 1- [4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-1,3-dioxo- (2H, 4H) -isoquinolin-2-yl] -3- [N methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl) ethyl) amino] propane in 100 ml of dioxane and 20 ml of water, 0.49 g (13.0 mmol) of sodium borohydride is worn at 0 C. a. The mixture is stirred at room temperature for 8 hours and then mixed with 100 ml of 2N hydrochloric acid.
After extraction with chloroform, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Yield: 3.25 g (80% of theory).
b) 1 - [4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) - ethyl) amino] propane hydrochloride
3.25 g (6.7 mmol) of 1- [3-hydroxy-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3- [N-methyl-N (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane dissolved in 80 ml of glacial acetic acid, 2.3 g of zinc dust are added and the mixture is heated under reflux for 4 hours. To remove the zinc dust, the hot solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is then dissolved in chloroform and the chloroform phase is shaken with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated.
The crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 19: 1). Precipitation with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride.
Yield: 2.2 g (70% of theory), melting point: 70 "C (dec.).
Rt value (chloroform / methanol = 9/1): 0.45
Example 4
1- [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) ) -amino] propane hydrochloride
5.0 g (10.7 mmol) of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N- (2- (3.4 -dimethoxy-phenyl) -ethyl) amino] -propane hydrochloride are in a mixture of
1.38 g (30 mmol) of formic acid and 1.5 g (20 mmol) of formalin were heated for 1 hour at 100 ° C. After cooling, the reaction solution was made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution, extracted with chloroform and the combined organic phases washed with water, dried and concentrated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 50: 1), the main fraction is concentrated and the base is precipitated with hydrochloric acid as ether.
Yield: 2.7 g (52% of theory), melting point: 178-179 "C.
Example 5 I - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-I -on-2-yl] - 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl ) ethyl) amino] propane hydrochloride
0.5 g of sodium hydride is introduced into a solution of 3.0 g (14.5 mmol) of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one in 100 ml of dimethylformamide and the mixture is then heated for 1 hour 90 ° C. Then 8.5 g (30 mmol) of 1 - [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl methylamino] -3-chloropropane, dissolved in 100 ml of dimethylformamide, are added dropwise and the mixture is heated 7 hours at 140 "C. After cooling, it is diluted with water and shaken out several times with chloroform. The organic phases are dried and evaporated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel.
Precipitation with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride.
Yield: 0.62 g (10% of theory), melting point: 178-179 "C.
Example6
1 - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3- [N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino ] propane hydrochloride
In a solution of 4.2 g (15.9 mmol) of 3- [6,7-dimethoxy 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] propionaldehyde and 2.9 g (16 mmol ) 3,4-Dimethoxy-phenyl-ethylamine in 100 ml of ethanol, after the addition of 0.3 g of palladium / carbon (10%) at a temperature of 50 C and 5 atmospheric pressure, hydrogen is introduced for 4 hours. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo. Precipitation with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride.
Yield: 2.17 g (42% of theory), melting point) 132-134 "C.
Example 7
1 - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3- [N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl) amine o] propane hydrochloride
In a solution of 2.6 g (10 mmol) of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3-aminopropane and
1.8 g (10 mmol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetaldehyde in
100 ml of ethanol is added after adding 0.5 g of palladium / carbon (100%) at a temperature of 500C and 5 atmospheric pressure of hydrogen for 4 hours.
When the hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo.
Precipitation with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride.
Yield) 1.0 g (22% of theory), melting point: 132-134 "C.
Example 8 I - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl ) -ethyl) -amino] - propane hydrochloride a) l- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-imino-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane
6.7 g (25 mmol) of 2-cyano-4,5-dimethoxy-phenylethyl bromide and 6.3 g (25 mmol) of l- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) - Ethylamino] -3-aminopropane are refluxed in 80 ml of ethanol for 6 hours, after cooling the solvent is removed in vacuo and the crude product is used in reaction step 8b without further purification, Rt value (chloroform / methanol = 19 / 1): 0.6.
b) 1- [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3 - [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl ) ethyl) amino] - propane hydrochloride
5.2 g (10.8 mmol) of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-imino-2-ylj-3- [N-methyl-N- (2nd - (3, 4-Dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane and 10 g of potassium carbonate are refluxed in a mixture of 50 ml of ethanol and 80 ml of water for 8 hours. It is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 50: 1 to 30: 1), the main fractions are concentrated and the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid.
Yield: 1.07 g (9% of theory), melting point: 178-179 C.
Example 9
1 - [6,7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3- [N-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl) - ethyl) amino] - propane hydrochloride
To a mixture of 6.3 g (25 mmol) of l- [N-methyl-N- (2 (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -3-aminopropane and 7.0 g of potassium hydroxide in 100 ml A solution of 6.6 g (25 mmol) of 2- (2-chloroethyl) 4,5-dimethoxy-benzoyl chloride in 20 ml of acetone is added dropwise at room temperature.
After the addition has ended, the reaction mixture is heated under reflux for 4 hours. After cooling, the insoluble matter is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 19/1). Precipitation with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride.
Yield: 2.6 g (22% of theory), melting point: 178-179 "C.
Example 10
I - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-I -on-2-yl] - 3- [N-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) - ethyl) amino] - propane hydrochloride
6.3 g (22.6 mmol) of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3-aminopropane and 4.6 g (23 mmol) of 3,4-dimethoxy-phenyl-ethyl chloride together with 5.0 g of potassium carbonate in 100 ml of chlorobenzene are refluxed for 5 hours. After cooling, the solution is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 19/1). The concentrated fractions are dissolved in acetone and the hydrochloride is precipitated by adding ethereal hydrochloric acid.
Yield: 2.9 g (27% of theory), melting point: 178-179 C.
The following compounds were prepared analogously to the examples above: I oxy-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] - 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy -phenyl) propane hydrochloride Rr value: 0.40 (chloroform / methanol = 19/1) 1- [6,7-methylenedioxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2yl] -3- (N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] propane hydrochloride Rf value: 0.25 (chloroform / methanol = 19/1) 1- [6.7- Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -2 [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl amino] ether hydrochloride Rr -Value:
: 0.25 (chloroform / methanol = 19/1) 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -2 - [N- (2- ( 3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl hydrochloride Rf value: 0.15 (chloroform / methanol = 19/1) 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one -2-yl] -3 [N-methyl-N- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl amino] propane.
hydrochloride Rf value: 0.35 (chloroform / methanol = 19/1) I, 4-dihydro-2H-isoquinolin-I -on-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3rd -methoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propane hydrochloride Rf value: 0.30 (chloroform / methanol = 19/1) 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoline [N- methyl-N- (2- (3,4-methylenedioxy-phenyl) ethyl propane hydrochloride Rr value: 0.40 (chloroform / methanol = 19/1) 1- [4,4-dimethyl-6,7- dimethoxy-3,4-dihydr 1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride Rr value:
: 0.25-- (chloroform / methanol = 19/1) 1- [4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin1-one-2-yl] -3- [ N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride Rr value: 0.20 (chloroform / methanol = 19/1) calc .: C 62.20; H 7.63; N 5.58 Found:
C 62.80; H 7.95; N 5.31 1- [4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydr 1-one-2-yl] -2- [N-methyl-N- (2- (3,4- dimetho amino] ethane hydrochloride Rr value: 0.40 (chloroform / methanol = 9/1) 1- [4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydr 1-one-2-yl ] -2- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenylethane hydrochloride Rf value: 0.20 (chloroform / methanol = 9/1) 1- [7,8-dimethoxy-1,2, 3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride Rr -Value: 0.20 (chloroform / methanol = 9/1) IR spectrum (potassium bromide):
:
EMI8.1
at 1640 cm¯ '1- [7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on2-yl] -3- [N- (2- (3,4- dimethoxy-phenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride Rf value: 0.10 (chloroform / methanol = 3/1)
Example A
100 mg tablets of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimetox phenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride Composition: active substance 100.0 mg milk sugar 50.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg carboxymethyl cellulose 19.0 mg magnesium stearate 1.0 mg
175.0 mg
Production method:
The active ingredient and the milk sugar are moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone and granulated.
After drying, the granules are mixed with the remaining active ingredients and the mixture is compressed into tablets in the usual way.
Example B
Coated tablets of 50 mg of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4 -dimethoxphenyl) -ethyl) -amino] -propane hydrochloride I Dragéekern contains: active substance 50.0 mg corn starch dried 20.0 mg soluble starch 2.0 mg carboxymethyl cellulose 7.0 mg magnesium stearate 1.0 mg
80.0 mg
Production method:
The mixture is processed into dra cores as described in Example A, which are then coated with sugar and gum arabic.
Example C
150 mg I suppositories - [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) - ethyl) amino] propane hydrochloride Composition: active substance 150.0 mg suppository mass 1 550.0 mg
1,700.0 mg
Production method:
The active ingredient is evenly stirred into the molten suppository mass and suspended, and the liquid mixture is poured into cooled suppository forms.
Example D
Suspension with 250 mg of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxphenyl ) ethyl] propane hydrochloride 100 ml suspension contain: active substance 5.0 g carboxymethyl cellulose 0.1 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g sugar 10.0 g glycerol 5.0 g sorbitol solution 70% 20 , 0 g aroma 0.3 g distilled water to 100.0 ml
Production method:
In the distilled water heated to 70 ", methyl and propyl p-hydroxybenzoate as well as glycerol and carboxymethyl cellulose are dissolved with stirring. The solution is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously.
After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
5 ml of suspension contain 250 mg of 1- [6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one-2-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy- phenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride.