AT345810B - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS - Google Patents

PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS

Info

Publication number
AT345810B
AT345810B AT480676A AT480676A AT345810B AT 345810 B AT345810 B AT 345810B AT 480676 A AT480676 A AT 480676A AT 480676 A AT480676 A AT 480676A AT 345810 B AT345810 B AT 345810B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
general formula
sep
compound
dimethoxy
phthalimidine
Prior art date
Application number
AT480676A
Other languages
German (de)
Other versions
ATA480676A (en
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT224074A external-priority patent/ATA224074A/en
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Priority claimed from AT675A external-priority patent/AT341360B/en
Priority claimed from DE19752558273 external-priority patent/DE2558273A1/en
Publication of ATA480676A publication Critical patent/ATA480676A/en
Application granted granted Critical
Publication of AT345810B publication Critical patent/AT345810B/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der 
 EMI1.2 
 
R4 und   Rus dite   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die   Methylendioxy- oder   Äthylendioxy- gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Für die bei der Definition der Reste   R B,   und Rs erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste   R6   und R7 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- oder   Isopropoxygruppe in Betracht. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der 
 EMI1.4 
 darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 in der   R4   bis   R7 und   n wie eingangs definiert sind, umsetzt und das so erhaltene 1-Imino-phthalimidin hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (1),   in der R4 ein Wasser-   stoffatomdarstellt, niederalkyliertund/oder   eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. 



   Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel,   z. B. in Aceton, Äthanol,   Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und   150 C,   durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid. 



   Die anschliessende Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure in einem wässerigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Was-   ser   und bei Temperaturen zwischen   500C   und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der   R4,   ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, niederalkyliert oder durch Umsetzung mit   Formaldehyd/Ameisensäure   methyliert werden. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. 



   Die alsAusgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und   (III)   lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel   (H)   vorzugsweise durch Halogenierung eines entsprechenden Toluols, z. B. mit N-Brom-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls unter Zugabe eines Radikalstarters wie Dibenzoylperoxyd und/oder unter   UV-Bestrahlung.   



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
A = 5,   6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] -propyl}-phthalimidin-hydro-   chlorid, 
 EMI2.1 
 {3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-drochlorid und D = 5,   6-Äthylendioxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-   -hydrochlorid. 



  1. Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten Meerschweinchen :   An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert.    



   Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg   1.   v. gege- ben. 



   Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> n <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> der
<tb> mg/kg <SEP> Herzfrequenz
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> -23, <SEP> 5
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3-36, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 3-47, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 3-51, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 10,0 <SEP> 3 <SEP> -59, <SEP> 1
<tb> 20,0 <SEP> 3 <SEP> -67,2
<tb> 
 2. Wirkung auf die Herzfrequenz an   Meerschweinchen-Vorhöfen :  
Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider   Geschlechter mit einem Körperge-   wicht von 300 bis 400 g wurden in   einem Organbad in Tyrode-Lösung   untersucht. Die Nährlösung wur- de mit Carbogen   (95%   02 + 5% C02) versorgt und konstant bei   300C   gehalten.   DieKontraktionenwur-   den isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert.

   Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungen von   10-5   g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz. 



   In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vor- höfen bei einer Substanzkonzentration von   10-5 g/ml   angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Frequenzverminderung <SEP> in <SEP> %
<tb> A <SEP> -52 <SEP> 
<tb> B-60
<tb> C <SEP> -51 <SEP> 
<tb> D-48
<tb> 
 3. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit : 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die   nach verschiedenenDosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet   (s. J. Pharmacol. exp. 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> ,Substanz <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 98 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> A <SEP> 1570 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 
 



   Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200   mg.   



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
 EMI3.4 
    l : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylammo]-propyl-phthallmi-methoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3-amino-propan   werden 6 h in 80 ml Äthanol unter Ruckfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt b) weiter verwendet. 



    Ef-Wert   (Chloroform/Methanol =   19/1) :   0,5. 
 EMI3.5 
 [ 2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hy-drochlorid
5 g   1-[     2-   (3,   4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino] -3- (1-imino-5, 6-dimethoxy-phthalimidin-   -2-yl)-propan und 11 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml
Wasser 8   h unter Rückfluss   erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch
Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1). Aus der eingeengten Fraktion er- hält man die freie Base, welche aus Aceton mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausge- fällt wird. 



   Ausbeute : 3, 1 g (57% der Theorie). 



   Schmelzpunkt : 170 bis 1720C. 



   Beispiel 2 : 5,   6-Dimethoxy-2N- {3- [2-   (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
5 g (12,1 Mol) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid werden in einer Mischung von 1, 38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 1000C erhitzt. Nach   dem Abkühlen   wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstandan Kieselgel (Chloroform/Methanol =45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid. 



   Ausbeute : 3,2 g   (57%   der Theorie). 



   Schmelzpunkt : 170 bis 172 C. 



   Beispiel3 :5,6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 2, 5 g (5,5 mMol) 5,6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}- - phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Ausbeute : 0,8 g   (29%   der Theorie). 



  Schmelzpunkt : 120 bis   122 C   (Aceton/Methanol). 



  Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :    2N- {3- [ 2- (3, 4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid    Schmelzpunkt : 146 bis   148 C.   
 EMI4.1 
 {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl} -phthalimidin-hydrochloridSchmelzpunkt : 207 bis   2090C.   



   5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 120 bis   1220C   (Aceton/Methanol). 



   5, 6-Dimethoxy-2N-{2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-äthyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 149 bis   1510C.   
 EMI4.2 
 {3-[ 2- (3, 4- Dimethoxy) -phenyläthyl-methylamino] -propyl} -3-phenyl-phthalimidinchlorid
Schmelzpunkt : 237 bis 2390C. 



   5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 208 bis 2100C. 



   5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 206 bis 2080C. 



   5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 180 bis 182 C. 



   5,   6-Dimethoxy-2N- {3- [2-   (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 235 bis 2370C. 



     3- Methyl- 5, 6- dimethoxy- 2N- {3- [ 2-   (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- - hydrochlorid
Schmelzpunkt : 135 bis 1360C. 



   5,   6-Dimethoxy-2N- { 3- [2-   (3, 4-dimethoxy)-phenylisopropyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 183 bis 1850C. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



   The invention relates to a process for the preparation of new substituted arylalkylamines of the general formula
 EMI1.1
 in the
 EMI1.2
 
R4 and Rus dite can be the same or different, hydrogen atoms or lower alkyl groups,
R6 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group,
R7 is a lower alkoxy group or, together with R6, is the methylenedioxy or ethylenedioxy group and n is the number 2 or 3, and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.



   For the alkyl radicals mentioned in the definition of the radicals RB and Rs, in particular the meaning of the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and for the alkoxy radicals mentioned in the definition of the radicals R6 and R7 in particular that of the methoxy, ethoxy, Propoxy or isopropoxy group into consideration.



   The compounds of the above general formula (I) and their acid addition salts have valuable pharmacological properties, in particular a heart rate lowering effect.



   The process according to the invention for their preparation is characterized in that one uses a benzyl halide of the general formula
 EMI1.3
 in the
 EMI1.4
 represents, with an amine of the general formula
 EMI1.5
 in which R4 to R7 and n are as defined at the outset, and the 1-iminophthalimidine thus obtained is hydrolyzed and, if desired, a compound of the general formula (1) in which R4 represents a hydrogen atom is lower-alkylated and / or a compound obtained is lower general formula (1) converted into a physiologically acceptable acid addition salt with an inorganic or organic acid.



   The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. B. in acetone, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or methylene chloride, and conveniently at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 50 and 150 C carried out. The presence of an acid-binding agent is advantageous

 <Desc / Clms Page number 2>

 By means of such. B. an alcoholate, an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator such as potassium iodide.



   The subsequent hydrolysis is expediently carried out in the presence of a base such as potassium carbonate or in the presence of an acid such as hydrochloric acid in an aqueous medium such as ethanol / water or dioxane / water and at temperatures between 50 ° C. and the boiling point of the solvent used.



   If a compound of the general formula (1) in which R4 represents a hydrogen atom is obtained, it can be obtained by means of alkylation, e.g. B. by reaction with a corresponding alkyl halide or dialkyl sulfate, lower alkylated or methylated by reaction with formaldehyde / formic acid.



   The compounds of the general formula (1) obtained can be converted into their physiologically tolerated salts using inorganic or organic acids. As acids, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, tartaric acid or maleic acid have proven to be suitable.



   The compounds of the general formulas (II) and (III) used as starting materials can be prepared by processes known per se. For example, a benzyl halide of the general formula (H) is preferably obtained by halogenation of a corresponding toluene, e.g. B. with N-bromo-succinimide in carbon tetrachloride, optionally with the addition of a radical initiator such as dibenzoyl peroxide and / or under UV radiation.



   As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula (I) and their acid addition salts have valuable pharmacological properties, in addition to a mild blood pressure-lowering effect, in particular a selective heart rate lowering effect.



   For example, the following compounds were examined for their biological properties:
A = 5, 6-dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine hydrochloride,
 EMI2.1
 {3- [2- (3, 4-methylenedioxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine-hydrochloride and D = 5, 6-ethylenedioxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylenedioxy) - phenylethylmethylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride.



  1. Effect on the heart rate in anesthetized guinea pigs: The heart rate was recorded by electrocardiogram on guinea pigs under urethane anesthesia.



   The substances to be examined were administered in increasing doses between 0.5 and 20 mg / kg 1st v. given.



   The table below shows the changes in heart rate:
 EMI2.2
 
<tb>
<tb> substance <SEP> dose <SEP> n <SEP> percentage <SEP> reduction <SEP> of
<tb> mg / kg <SEP> heart rate
<tb> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>



  A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> -23, <SEP> 5
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3-36, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 3-47, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 3-51, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10.0 <SEP> 3 <SEP> -59, <SEP> 1
<tb> 20.0 <SEP> 3 <SEP> -67.2
<tb>
 2. Effect on heart rate in guinea pig atria:
Isolated spontaneously beating atria from guinea pigs of both sexes with a body weight of 300 to 400 g were examined in an organ bath in Tyrode's solution. The nutrient solution was supplied with Carbogen (95% 02 + 5% CO 2) and kept constant at 30 ° C. The contractions were recorded isometrically by means of a strain gauge on a Grass polygraph.

   The substances to be investigated were added to the organ baths so that final dilutions of 10-5 g / ml resulted. 5 atria per substance.



   The following table shows the percentage reduction in heart rate on the average of 5 atria at a substance concentration of 10-5 g / ml.

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 
<tb>
<tb> Substance <SEP> Frequency reduction <SEP> in <SEP>%
<tb> A <SEP> -52 <SEP>
<tb> B-60
<tb> C <SEP> -51 <SEP>
<tb> D-48
<tb>
 3. Acute toxicity:
The acute toxicity of the substance to be investigated was determined in mice (observation time: 14 days) after oral or intravenous administration. The LD50 was calculated from the percentage of animals that died after various doses within the observation period (see J. Pharmacol. Exp.
 EMI3.2
 
 EMI3.3
 
<tb>
<tb>, substance <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 98 <SEP> mg / kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> A <SEP> 1570 <SEP> mg / kg <SEP> p. <SEP> or similar
<tb>
 



   For pharmaceutical use, the compounds of general formula (I) and their physiologically tolerable acid addition salts, optionally in combination with other active substances, can be incorporated into the customary pharmaceutical preparation forms such as tablets, dragees, powders, suspensions, solutions or suppositories. The single dose is 20 to 300 mg, preferably 25 to 200 mg.



   The following examples are intended to explain the invention in more detail:
 EMI3.4
    l: 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylethyl-methylammo] -propyl-phthallmi-methoxy-phenyl) -ethyl-methylamino] -3-aminopropane are 6 h refluxed in 80 ml of ethanol. After cooling, the solvent is stripped off in vacuo and the crude product is used further in reaction step b) without further purification.



    Ef value (chloroform / methanol = 19/1): 0.5.
 EMI3.5
 [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine hydrochloride
5 g of 1- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl-methylamino] -3- (1-imino-5, 6-dimethoxyphthalimidin--2-yl) propane and 11 g of potassium carbonate are in a mixture of 50 ml of ethanol and 80 ml
Water heated under reflux for 8 h. It is concentrated in vacuo and the crude product is thoroughly cleaned
Chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 19/1). The free base is obtained from the concentrated fraction and is precipitated as the hydrochloride from acetone with ethereal hydrochloric acid.



   Yield: 3.1 g (57% of theory).



   Melting point: 170 to 1720C.



   Example 2: 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine hydrochloride
5 g (12.1 mol) of 5, 6-dimethoxy-2N- {3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride are added in a mixture of 1.38 g (30 mmol) formic acid and 1.5 g (20 mmol) formalin heated to 1000C for one hour. After cooling, the reaction solution is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution, extracted with chloroform and the chloroform phase is washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 45/1), the main fractions are concentrated, and the base is precipitated as the hydrochloride from ethereal hydrochloric acid.



   Yield: 3.2 g (57% of theory).



   Melting point: 170 to 172 C.



   Example 3: 5,6-dimethoxy-2N- {3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl-n-propylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride
A solution of 2.5 g (5.5 mmol) of 5,6-dimethoxy-2N- {3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylamino] propyl} - - phthalimidine in 100 ml of acetone is added of 20 ml of 1-bromopropane and 5 g of potassium carbonate heated under reflux for 6 h. After cooling, the solid substance is filtered off and the filtrate is concentrated. It is taken up in ether, the insolubles are filtered off again and, after concentration, the hydrochloride is precipitated from ethereal hydrochloric acid.

 <Desc / Clms Page number 4>

 



  Yield: 0.8 g (29% of theory).



  Melting point: 120 to 122 ° C (acetone / methanol).



  The following compounds were also prepared analogously to Examples 1 to 3: 2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy) phenylethyl-methylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride, melting point: 146 to 148 C.
 EMI4.1
 {3- [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylethylamino] -propyl} -phthalimidine hydrochloride Melting point: 207-2090C.



   5,6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl-n-propylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride
Melting point: 120 to 1220C (acetone / methanol).



   5, 6-Dimethoxy-2N- {2- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] ethyl} phthalimidine hydrochloride
Melting point: 149 to 1510C.
 EMI4.2
 {3- [2- (3, 4- dimethoxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -3-phenyl-phthalimidine chloride
Melting point: 237 to 2390C.



   5,6-Ethylenedioxy-2N- {3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride
Melting point: 208 to 2100C.



   5, 6-methylenedioxy-2N- {3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethyl methylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride
Melting point: 206 to 2080C.



   5, 6-Ethylenedioxy-2N- {3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethyl methylamino] propyl} phthalimidine hydrochloride
Melting point: 180 to 182 C.



   5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylenedioxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine hydrochloride
Melting point: 235 to 2370C.



     3-methyl-5, 6- dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylethyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine- hydrochloride
Melting point: 135 to 1360C.



   5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy) -phenylisopropyl-methylamino] -propyl} -phthalimidine hydrochloride
Melting point: 183 to 1850C.

** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.

 

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der allgemeinen Formel EMI4.3 in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Phenylgruppe, EMI4.4 R4 und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, Rss ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new substituted arylalkylamines of the general formula EMI4.3 in which R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or the phenyl group, EMI4.4 R4 and R, which can be the same or different, are hydrogen atoms or lower alkyl groups, Rss is a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R7 is a lower alkoxy group or together with R. die Methylendloxy-oder Äthylendioxy- gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen <Desc/Clms Page number 5> Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R1 bis wie eingangs definiert sind und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R4 bis R7 und n wie eingangs definiert sind, umsetzt und das so erhaltene 1-Imino-phthalimidin hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, niederalkyliert, the methylenedoxy or ethylenedioxy group and n denotes the number 2 or 3, and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic <Desc / Clms Page number 5> Acids, characterized in that one is a benzyl halide of the general formula EMI5.1 in which R1 bis are defined as above and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, with an amine of the general formula EMI5.2 in the R4 to R7 and n are as defined at the outset, and the 1-imino-phthalimidine thus obtained is hydrolyzed and, if desired, a compound of the general formula (I) obtained, in which R represents a hydrogen atom, is lower alkylated, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. EMI5.3 Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird. and / or a compound of the general formula (I) obtained is converted into a physiologically acceptable acid addition salt with an inorganic or organic acid. EMI5.3 Compound of the general formula (II) is carried out with a compound of the general formula (II) in the presence of an acid-binding agent and / or a reaction accelerator. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des 1-Imino-phthalimidins in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen zwischen 500C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird. 4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that the hydrolysis of the 1-imino-phthalimidine is carried out in the presence of a base and at temperatures between 50 ° C. and the boiling point of the solvent used.
AT480676A 1974-03-19 1975-01-02 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS AT345810B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT224074A ATA224074A (en) 1974-01-10 1974-03-19 PROCESS FOR PRODUCING NEW, HETEROCYCLIC COMPOUNDS
AT675A AT341360B (en) 1974-01-02 1975-01-02 ALARM DEVICE, IN PARTICULAR FOR ATTACHMENT TO A VEHICLE TO INDICATE A SIGNIFICANT LOWERING OF AIR PRESSURE IN THE AIR TIRES MOUNTED ON THE MOTORCYCLE WHEELS
DE19752558273 DE2558273A1 (en) 1975-12-23 1975-12-23 NEW PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF ARYLALKYLAMINES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA480676A ATA480676A (en) 1977-04-15
AT345810B true AT345810B (en) 1978-10-10

Family

ID=27145703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT480676A AT345810B (en) 1974-03-19 1975-01-02 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT345810B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
ATA480676A (en) 1977-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3119874A1 (en) &#34;BENZAZEPINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS&#34;
EP0026848A1 (en) Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
DE2905877A1 (en) NEW AMINOPROPANOL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
CH640227A5 (en) AMINOALCOXYPHENYL DERIVATIVES.
CH626351A5 (en)
AT345810B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS
DE1670714A1 (en) Process for the production of enamines
DE2351281C3 (en) Aminophenylethanolamine derivatives, their production and use
AT345808B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS
AT345807B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINES AND THEIR SALTS
CH627743A5 (en) METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINE.
CH621340A5 (en) Process for the preparation of novel substituted arylalkylamines
DE2509797C2 (en) Phthalimidines, their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
AT359501B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYL AETHYLAMINES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS
DE2639291C2 (en)
DE2914166A1 (en) ARYL-SUBSTITUTED FURANE AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
CH626608A5 (en) Process for the preparation of substituted arylalkylamines
AT359500B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYL-AEHTYLAMINES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS
AT359502B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYL AETHYLAMINES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS
AT359499B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYL AETHYLAMINES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS
AT359498B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYL AETHYLAMINES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS
CH645628A5 (en) Phenylethylamines
AT359503B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYL AETHYLAMINES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS
AT351039B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PHTHALAZINONE AND QUINAZOLINONE ARALKYLAMINE AND THEIR SALT
CH645632A5 (en) Arylalkylamines

Legal Events

Date Code Title Description
A1Z Withdrawn
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee