CH640227A5

CH640227A5 - Aminoalkoxyphenyl-derivate.

Info

Publication number: CH640227A5
Application number: CH52378A
Authority: CH
Inventors: Joachim Dr Heider; Volkhard Dr Austel; Wolfgang Dr Eberlein; Rudolf Prof Dr Kadatz; Juergen Dr Daemmgen; Walter Prof Dr Kobinger; Christian Dr Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-01-22
Filing date: 1978-01-18
Publication date: 1983-12-30
Also published as: NL7800717A; AU3258178A; GB1568021A; DK149847C; GR64093B; DK30578A; LU78919A1; DK149847B; ES465455A1; AU516692B2; NO149502B; FI63393B; AT361480B; IT1102816B; DD135283A5; FI773717A; FR2378014B1; US4154837A; SE7800739L; IL53857A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Aminoalkoxyphenyl-Derivate der Formel I

0

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antianginöse, antiarrhythmische und ß-rezeptorenblok-kierende Wirkung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

In der obigen Formel I bedeuten A einen gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen, Amino- und/oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituier-ten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe,

Rj ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Al-kylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen-oxygruppe. welche beide durch niedere Alkyl- und /oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist,

R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-gruppe.

R5 ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit neue, in 3-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-alkoxyphenyl-, Aminoalkoxybenzyl- oder Aminoalkoxyphe-nyläthylgruppe substituierte Isochinolin-l(2H)-one, 1.6-, 2,6-, 3.6- und 4.6-Naphthyridin-5(6H)one und deren physiologisch \ erträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Unter dem bei der Definition der Reste A, Rx, R2, R4 und R5 verwendeten Ausdruck «niedere Alkylgruppe» ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und unter dem bei der Definition der Reste A, R2 und R4 verwendeten Ausdruck «niedere Alkoxygruppe» ist insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe zu verstehen.

Für die bei der Definition der Reste A, Rj. R:, R4 und R- eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit insbesondere für

A die Bedeutung der Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridylgruppe, für

(I),

Ri die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-

oder Isopropylgruppe, für Rj die der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, 25 n-Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, tert.-Butyl- oder tert.Pentylgruppe oder eine endständig durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxy-phenyl-, Methylphenyl-, Amino-, Carbmethoxy-, Carb-äthoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutoxy-, Carbopentoxy-, 3° Carbisopropoxy-, Carbo-tert.-butoxy-, Carbo-tert.pent-oxy-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxy-gruppe substituierte Methylen-, Äthylen-, Hydroxyäthy-len-, Propylen-, Hydroxypropylen- oder Butylengruppe, für

35 R4 die des Wasserstoffatoms, die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe und für R5 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind so-40 mit diejenigen, in denen

A die Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder

Pyridylgruppe,

Rj ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 die Äthyl-. Isopropyl- oder tert.Butylgruppe oder eine 45 gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Amino-, Methylphenyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.But-50 oxycarbonyl-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxy-phenoxygruppe substituiert ist,

R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,

R5 die Methylgruppe und 55 n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt.

Hierbei kommt als aromatischer Substituent der bei der Definition des Restes R, erwähnten Alkylengruppe insbesondere die Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, 60 2-Methylphenoxy-, 4-Methylphenoxy-2-Methoxyphenoxy-oder 4-Methoxyphenoxygruppe in Betracht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

A die Phenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 2,3-Dimethoxyphe-65 nylgruppe,

Rt ein Wasserstoffatom,

R2 die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe,

R3 die Hydroxylgruppe,

5

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R4 ein Wasserstoff atom oder die Methoxygruppe,

R5 die Methylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt.

Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der Formel I nach folgenden Verfahren: s a) Umsetzung eines Propoxyphenylderivates der Formel II

in der

A, R3, R4, R5 und n wie eingangs definiert sind, X eine nu- 20 kleophil austauschbare Gruppe, wie z.B. ein Halogenatom,

oder X zusammen mit R3 ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der Formel III

Rj 25

H—NC; (III),

R2

in der

Ri und R2 wie eingangs definiert sind. 30

Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dimethylform-amid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z.B. eines Alkoholats oder Alkalicarbonats und gegebenenfalls in einem Druckgefäss 35 bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 160°C. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der Formel III als Lösungsmittel durchgeführt. 40

b) Kondensation einer Carbonsäure der Formel IV

in der

A, Rj bis R4 und n wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähige funktionelle Derivate mit einem Amin der Formel V

Rä—nh2 (V),

in der

Rs wie eingangs definiert ist unter Ringschluss.

Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol. Isopropanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Alkoholats und gegebenenfalls in einem Druckgefäss bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 140°C. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten 55 Amins der Formel V als Lösungsmittel durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I lassen sich anschliessend gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen bei-60 spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt bzw. kön-65 nen nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

So erhält man eine Verbindung der Formel II beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden o-Halogen-car-bonsäure der Formel VI

640227

6

GX

COOH

(VI),

Hai in der

A wie eingangs definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Keton der Formel VII

CH3-CO-CH2-CO- ( CH2, n ^ ^

OR,

in der

R4 und n wie eingangs definiert sind und R6 die Methyl- oder Benzylgruppe darstellt, zweckmässigerweise in Gegenwart von Kupferacetat als Katalysator und in Gegenwart von Na-triumalkoholat wie Natriumäthylat bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C. Die so erhaltene Carbonsäure der Formel VIII

r4

(VII),

in der io A, R4, R6 und n wie oben definiert sind, wird anschliessend mit einem Amin der Formel V

Rg—NH2 (V),

15 in der

R5 wie eingangs definiert ist, zu dem entsprechenden cycli-schen Keton der Formel IX

20

25

✓ R5

r4

lCH2»^6

in der

A, R4, R5j R6 und n wie oben definiert sind, übergeführt.

Nach Abspaltung des Restes R6 und Umsetzung mit einem 30 entsprechenden Halogenepihydrin oder einem entsprechenden l-Brom-3-chlorpropan in einem Lösungsmittel wie Dimethyl-formamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natrium-äthylet und zweckmässigerweise bei Raumtemperatur erhält man die gewünschte Verbindung der Formel II.

35 Eine Ausgangsverbindung der Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Phen-oxyderivates der Formel X

ch,-co-ch2-co-(ch2):

r\

R,

i

0-CH2-CH-CH2-n

/R1

(X),

55

in der

Ri bis R4 und n wie eingangs definiert sind, mit einer ent-50 sprechenden o-Halogen-carbonsäue der Formel VI

COOH

(VI),

Hai in der

60 A wie eingangs definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumäthylat und bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche 65 Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antianginöse, antiarrhythmische und ß-rezeptoren-blockierende Wirkung.

7

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Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)--phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on,

5

B = 2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--phenyl] -7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on-oxalat,

C = 2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--4-methoxyphenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on--oxalat, 10

D = 2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)--4-methoxyphenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on--oxalat,

15

E = 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butyIamino-propoxy)--phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on,

F = 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on,

20

G = 2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropyI-amino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on und

25

H = 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-

-phenäthyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on auf ihre biologischen Eigenschaften hin untersucht:

1.) Wirkung auf den Kreislauf: 30

Die Kreislaufversuche wurden an Hunden mit einem Gewicht von 19-30 kg in Chloralose-Urethan-Nembutal-Nar-kose (54+270+10 mg/kg i.v.) durchgeführt. Die Tiere wurden hierbei nach Thoraxeröffnung im 4. linken Intercostal-raum mit einem Harvard-Respirator mit Raumluft beatmet. 35

Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria carotis mit einem Statham-Druckwandler, die Herzfrequenz elektronisch aus der Folge der R-Zacken des Elektrocardiogramms bestimmt. Die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/ dt max) im linken Ventrikel wurde mit einem Königsberg 40 Druckaufnehmer und einem Grass-Differensierverstärker gemessen.

Alle Parameter wurden mittels eines Direktschreibers registriert. Zur Gerinnungshemmung erhielten die Tiere 10 mg/kg polyäthylensulfonsaures Natrium intravenös gelöst in 45 20%igem Polydiol. Die zu untersuchenden Substanzen wurden an 4-6 Hunden intravenös appliziert.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz

Dosis mg/kg i.v.

Beeinflussung d. mittl. art. Blutdruckes [mm Hg]

Dauer min

Senkung der

Herzfrequenz

[1/min]

Dauer min

Senkung der Kontraktilität dp/dt max %

Dauer min

A

1,0

-20 ± 2

50

29 ±

15

36

50 ± 10

44

B

1,0

-24 ± 2

41

19 ±

6

50

51 ± 7

47

C

1,0

-17 ± 3

40

38 ±

2

50

53 ± 6

50

D

0,25

- 6 ± 3

24

15 ±

5

27

36 ± 13

28

E

1,0

-18 11

11

25 ±

6

51

52 ± 8

51

F

1,0

- 7 ± 3

17

12 ±

6

31

33 ± 6

43

G

0,25

- 3 ± 2

20

37 ±

5

54

48 ± 6

48

H

1,0

-25 rfc 15

20

34 ±

10

47

53 ± 13

47

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8

2.1 Wirkung auf die Kontraktionskraft und die Frequenz des isolierten Meersehweinehenvorliofes:

An spontan schlagenden isolierten Meerschwcinchenvor-höl'en. die in Carhogen durchperlter (95% 02 + 5% C02) Krebs-Henseleil-Lösung bei 37"C gehalten wurden, wurde bei vorgegebener Konzentration der zu untersuchenden Substanzen die maximal entwickelte Spannung (isometrische Kontraktionskraft) und die Frequenz gemessen:

Substanz

Dosis g/ml

Senkung der max. Kontraktionskraft

Senkung der Frequenz

A

10 r'

50%

23%

3.10 5

82%

30%

C

3.10 6

17%

15%

10 5

29%

D

3.10 5

64%

40%

E

3.10 5

54%

31%

io-4

72%

46%

F

10 5

30%

22%

3. IO"5

43%

29%

G

io-5

35%

22%

3.IO"5

48%

37%

3.) Bestimmung der akuten Toxizitäten:

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben:

Substanz

LD50

A

62 mg/kg i.v. 460 mg/kg p.o.

B

47 mg/kg i.v.

C

> 50 mg/kg i.v. >500 mg/kg p.o.

(0 von 5 Tieren gestorben) (0 von 5 Tieren gestorben)

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I eignen sich somit insbesondere zur Behandlung von Coronarerkrankungen und des Hochdrucks.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfin-dungsgemässen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie z.B. Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei an Erwachsenen im allgemeinen 50 bis 250 mg.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die chemische Struktur der neuen Verbindungen wurde mittels IR-, UV-, NMR-Spektren und Elementaranalyse sichergestellt.

Beispiel 1

2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-- phenylJ-7-methoxy-isochinolin- l(2H)-on a) 2-Methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-7-methoxy-

-isocltinolin-l(2H)-on

2,8 g (10 mMol) 2-Methyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-7-meth-oxy-isochinolin-l(2H)-on werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 1,35 g (10 mMol + 20%)

Kalium-tert.butylat versetzt, wobei alsbald das Kaliumsalz ausfällt. Nun werden 2,8 ml Epibromhydrin zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur quantitativen Umsetzung gerührt. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen und das kristallin anfallende Endprodukt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 2,86 g (85 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 153-155°C C19H20NO4 (137,37)

berechnet: C 71,20 H 5,68 N 4,15 gefunden: C 71,14 H 5,65 N 4,10

b) 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)--phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on 2,55 g (7,5 mMol) des unter a) erhaltenen Epoxids werden mit 25 ml tert.Butylamin in einer Stahlbombe auf 120°C erhitzt. Nach 2stündiger Reaktionsdauer ist die Umsetzung beendet und nachdem das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert ist, wird der resultierende körnige Rückstand aus Aceton/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 2,1 g (70% der Theorie)

Schmelzpunkt: 130-131°C C24H30N2O4 (410,51)

berechnet: C 70,22 H 7,32 N 6,82 gefunden: C 69,90 H 7,29 N 6,75

Beispiel 2

2-Methyl-3-[4-<2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-äthyl--äthylamino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on

1,4 g (5 mMol) des unter Beispiel la erhaltenen 2-Me-thyl-3- [4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyI] -7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on werden mit 1,5 g 3,4-Dimethoxyphenyl-N-äthyl--äthylamin bei 140°C zur Reaktion gebracht. Nach quantitativer Umsetzung wird das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngrösse: 0,2-0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Oxalsäure als Oxalat gefällt.

Ausbeute: 76,5% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 152-155°C (aus Methanol)

C34H40N2O10 (636,70)

berechnet: C 64,14 H 6,33 N 4,40 gefunden: C 63,86 H 6,46 N 4,36

Beispiel 3

2-Methyl-3-[4-<3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methyl-athyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on a) 2-Methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-7-methoxy-iao-chinolin-1 (2H)-on

2,8 g (10 mMol) 2-Methyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-7-meth-oxy-isochinolin-l(2H)-on werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 1,35 g (10 mMol + 20%) Kalium-tert.-butylat versetzt, wobei alsbald das Kaliumsalz ausfällt. Nun werden 2,8 ml l-Brom-3-chlorpropan zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur quantitativen Umsetzung gerührt. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen, mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Dabei resultiert ein farbloses Öl, das kristallin erstarrt und aus Aceton/Äther umkristallisiert wird.

Ausbeute: 3,2 g (89,6% der Theorie)

Schmelzpunkt: 102-104°C CMH20ClNO3 (357,83)

berechnet: C 67,13 H 5,63 N 3,91 Cl 9,90 gefunden: C 66,97 H 5,61 N 3,96 Cl 9,65

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

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b) 2-Methyl-3-[4<3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methyl-äthyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-ìsochinolin-l(2H)-on 1,8 g (5 mMol) des unter a) erhaltenen Propylchlorids werden mit 1,8 g 3,4-Dimethoxyphenyl-N-methyl-äthylamin versetzt und bei 140°C zur Reaktion belassen. Nach quantitativer Umsetzung wird das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngrösse: 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.

Ausbeute: 1,45 g (52,2% der Theorie) als Hydrochlorid Schmelzpunkt: 155-160°C (aus Aceton)

C31H37C1N205 (553,09)

berechnet: C 67,32 H 6,74 N 5,07 Cl 6,41 gefunden: C 67,00 H 6,84 N 4,98 Cl 6,31

Beispiel 4

2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)~ -phenyl]-?-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C. Ausbeute: 63% der Theorie Schmelzpunkt: 140-142°C C23H28N204 (396,48)

berechnet: C 69,68 H 7,12 N 7,06 gefunden: C 69,38 H 7,14 N 7,10

Beispiel 5

2-Methyl-3-[4-<2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyläthyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinoUn-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-3-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl ] -7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on und 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin.

Ausbeute: 71% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 208-210°C (aus Aceton)

C,2H3CN2O10 (608,64)

berechnet: C 63,14 H 5,96 N 4,59 gefunden: C 62,68 H 5,90 N 4,49

Beispiel 6

2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]--7-methoxy-isochinolin-l ( 2 H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[2-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin.

Ausbeute: 82,8 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 216-218°C (aus Methanol)

C25HMN208 (486,50)

berechnet: C 61,72 H 6,22 N 5,76 gefunden: C 61,70 H 6,33 N 6,18

Beispiel 7

2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-4--methoxyphenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[2-(2,3--epoxypropoxy)-4-methoxy-phenyI]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on und Isopropylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 200°C.

Ausbeute: 88% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 165-168°C (aus Methanol)

C2tH32N209 (516,55)

berechnet: C 60,45 H 6,24 N 5,42 gefunden: C 61,28 H 6,16 N 5.38

Beispiel 8

2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-4--methoxy phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-2-[2-(2,3--epoxypropoxy)-4-methoxy-phenyl]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on und tert.-Butylamin.

Ausbeute: 90% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 115-120°C (aus Aceton/Äther)

C27H34N209 (530,55)

berechnet: C 61,12 H 6,46 N 5,28 gefunden: C 60,91 H 6,32 N 5,19

Beispiel 9

2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)--phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinoIin-l(2H)-on und tert.Butylamin.

Ausbeute: 65 % der Theorie Schmelzpunkt: 165-166°C (aus Aceton/Äther)

C25H32N205 (440,53)

berechnet: C 68,15 H 7,32 N 6,36 gefunden: C 67,70 H 7,23 N 6,41

Beispiel 10

2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy]-phenyl]--6,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinoIin-1 (2H)-on und Isopropylamin.

Ausbeute: 81 % der Theorie Schmelzpunkt: 206-207°C (aus Aceton/Äther)

C24H30N2O5 (426,50)

berechnet: C 67,58 H 7,09 N 6,57 gefunden: C 67.36 H 7,02 N 6,63

Beispiel 11

2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino--propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[3-methoxy--4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyI]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)--on und Isopropylamin.

Ausbeute: 77 % der Theorie Schmelzpunkt: 144-146°C (aus Aceton)

C24H30N2O5 (426,507)

berechnet: C 67,58 H 7,09 N 6,57 gefunden: C 67,35 H 7,15 N 6,76

Beispiel 12

2-Methyl-3-[3-methoxy-4-<2-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl-äthylamino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-3-[3-methoxy--4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)--on und 2-Methoxyphenyläthylamin.

Ausbeute: 56% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 197-199°C (aus Methanol)

C,2H3CN2O10 (608,65)

berechnet: C 63,18 H 6,04 N 4,60 gefunden: C 63,40 H 6,11 N 4,56

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640227

10

Beispiel 13

2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phen-äthyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenäthyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on und Isopropylamin.

Ausbeute: 77 % der Theorie Schmelzpunkt: 137-139°C (aus Aceton/Äther)

C25H32N204 (424,5)

berechnet: C 70,75 H 7,59 N 6,60 gefunden: C 70,40 H 7,48 N 6,61

Beispiel 14

2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino--propoxy)-phenäthyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[3-methoxy--4-(2,3-epoxypropoxy)-phenäthyl]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on und Isopropylamin.

Ausbeute: 80% der Theorie Schmelzpunkt: 162-164°C (aus Aceton/Äther)

C2CH34NA (454,56)

berechnet: C 68,70 H 7,54 N 6,16 gefunden: C 68,60 H 7,54 N 6,03

Beispiel 15

2-Methoxy-3-[3-methoxy-4-<3-(2-o-methoxy-phenyl-äthyl-amino)-2-hydroxy-propoxy>-phenyläthyl]-7-methoxy-iso-chinolin-1 (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-3-[3-methoxy--4-(2,3-epoxypropoxy)-phenäthyI]-7-methoxy-isochinolin--l(2H)-on und 2-Methoxyphenyl-äthylamin.

Ausbeute: 74% der Theorie Schmelzpunkt: 117-118°C (aus Aceton)

C,H.5N2Oi; (546,67)

berechnet: C 70,30 H 7,01 N 5,13 gefunden: C 70,20 H 7,03 N 5,04

Beispiel 16

2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phe-nyl]-isochinolin-l ( 2H )-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-isochinolin-l(2H)-on und tert.Butyl-amin.

Ausbeute: 84% der Theorie Schmelzpunkt: 130-132°C (aus Aceton/Äther)

C2J-I23N,0, (380,48)

" berechnet: C 72,61 H 7,42 N 7,36 gefunden: C 72,80 H 7,48 N 7,22

Beispiel 17

2-Methyl-3-[4-<3-(4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)--propoxy >-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyI]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 4--Methoxyphenyl-N-methyläthylamin.

Ausbeute: 75 % der Theorie (als Hydrochlorid) Schmelzpunkt: 229-230°C (aus Aceton/Äther)

C30H35ClN2O4 (523,07)

berechnet: C 68.88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78 gefunden: C 68,60 H 6,70 N 5,36 Cl 6,82

Beispiel 18

2-Methyl-3-[4-<3-(3,4,5-trimethoxyphenyl-N-methyl-äthyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 3,4,5--Trimethoxyphenyl-N-methyl-äthylamin.

Ausbeute: 53 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 224-225°C (aus Methanol)

CMH40N2O10 (636,68)

berechnet: C 64,13 H 6,33 N 4,40 gefunden: C 63,71 H 6,19 N 4,55

Beispiel 19

2-Methyl-3-[4-<3-(2-hydroxy-3-o-kresyl-propylamino)--propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl] -7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on und 2-Hy-droxy-3-o-kresyl-propylamin.

Ausbeute: 70% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 178-182°C (aus Methanol)

CANA (592,65)

berechnet: C 64,85 H 6,12 N 4,73 gefunden: C 64,50 H 6,21 N 4,66

Beispiel 20

2-Methyl-3-[4-<3-(2-hydroxy-3-p-kresyl-propylamino)--propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1 ( 2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hy-droxy-3-p-kresyl-propylamin.

Ausbeute: 64% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 195-197°C (aus Methanol)

C32H3GN209 (592,65)

berechnet: C 64,85 H 6,12 N 4,73 gefunden: C 64,70 H 6,13 N 4,83

Beispiel 21

2-Methyl-3-[4-<3-(2-hydroxy-3-o-methoxy phenoxy )-propyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hy-droxy-3-o-methoxy-phenoxy-propylamin.

Ausbeute: 77 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 156-158°C (aus Methanol)

CsÄN-Ao (608,65)

berechnet: C 63,14 H 5,96 N 4,60 gefunden: C 62,78 H 5,74 N 4,59

Beispiel 22

2-Methyl-3-[4-<3-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxy-propyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hy-droxy-3-p-methoxyphenoxy-propylamin.

Ausbeute: 77 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 172-175°C (aus Methanol)

C32H,tN2O10 (608,65)

berechnet: C 63,14 H 5,96 N 4,60 gefunden: C 62,92 H 5,91 N 4,46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

640227

Beispiel 23

2-Methyl-3-[4-<3-(2-methoxyphenyl-äthylamino)-propoxy>--phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chIor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2--Methoxyphenyl-äthylamin.

Ausbeute: 67 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 216-218°C (aus Methanol)

C31H34N208 (562,60)

berechnet: C 66,18 H 6,09 N 4,98 gefunden: C 66,10 H 6,18 N 4,85

Beispiel 28

2-Methyl-3-[4-<3-(3-m-toluidin-propylamino)-propoxy)-phe-nyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on

5 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 3-m--Toluidinpropylamin.

Ausbeute: 50% der Theorie (als Hydrochlorid) Schmelzpunkt: 204-205°C (aus Aceton)

io C30H36ClN3O3 (522,16)

berechnet: C 69,00 H 6,95 N 8,05 Cl 6,79 gefunden: C 68,90 H 7,12 N 8,03 Cl 6,80

Beispiel 24

2-Methyl-3-[4-<3-(3-aminopropylamino)-propoxy>-phenyl]--7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chIor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 1,3--Diaminopropan.

Ausbeute: 50,8% der Theorie (als Dioxalat)

Schmelzpunkt: 220-225°C (aus Methanol)

C27H33N3Ou (575,56)

berechnet: C 58,50 H 5,95 N 6,45 gefunden: C 58,33 H 5,87 N 6,30

15 Beispiel 29

2-Methyl-3-[4-<3-(2-isopropyloxycarbonyläthylamino)--propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-20 propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und ß-Aminopropionsäure-isopropylester.

Ausbeute: 53% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 174-175°C (aus Aceton)

C28H34N209 (542,58)

25 berechnet: C 61,08 H 6,32 N 5,16 gefunden: C 61,70 H 6,53 N 5,23

Beispiel 25

2-Methyl-3-[4-<3-(2-hydroxy-3-phenoxy-propylamino)--propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyI]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hy-droxy-3-phenoxy-propylamin.

Ausbeute: 73 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 170-175°C (aus Methanol)

C31H34N209 (578,60)

berechnet: C 64,35 H 5,92 N 4,84 gefunden: C 63,70 H 5,96 N 4,89

Beispiel 30

30 2-Methyl-3-[4-<3-(2-isobutyloxycarbonyläthylamino)--propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 35 ß-Aminopropionsäure-isobutylester.

Ausbeute: 22% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 190-195°C (aus Aceton)

C29H36N209 (556,62)

berechnet: C 62,57 H 6,52 N 5,03 40 gefunden: C 62,90 H 6,66 N 5,03

Beispiel 26

2-Methyl-3-[4-<3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-propoxy>--phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1 ( 2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hy-droxy-2-phenyl-äthylamin.

Ausbeute: 74% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 215-220°C (aus Methanol)

C30H32N2O8 (458,55)

berechnet: C 65,68 H 5,88 N 5,11 gefunden: C 65,83 H 5,88 N 5,26

Beispiel 27

2-Methyl-3-[4-<3-(2-amino-äthylamino)-propoxy>phenyl]--7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-[4-(3-chIor-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 1,2--Diamino-äthan.

Ausbeute: 73 % der Theorie (als Dioxalat)

Schmelzpunkt: 235-240°C (aus Methanol)

C2cH31N3On (561,56)

berechnet: C 55,61 H 5,56 N 7,46 gefunden: C 55,87 H 5,64 N 7,38

Beispiel 31

6-Methyl-7-[4-<2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxy-phenyl-N-methyl-45 -äthylamino)-propoxy>-phenyl]-l ,6-naphthyriâin-5( 6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2--(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-äthylamin.

so Ausbeute: 70% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 85-95°C C31H35N309 (593,6)

berechnet: C 62,72 H 5,94 N 7,08 gefunden: C 62,22 H 5,95 N 6,98

55

Beispiel 32

6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--phenyl]-l ,6-naphthyridin-5(6 H )~on

60

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und Isopropylamin.

Ausbeute: 92% der Theorie 65 Schmelzpunkt: 135-139°C C21H25N302 (367,46)

berechnet: C 68,64 N 6,86 N 11,44 gefunden: C 67,03 N 6,69 N 11,39

640227

12

Beispiel 33

6-Methyl-7-[4-<2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl-äthyl-amino)-propoxy >-phenyl]-l ,6-nophthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2--(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin.

Ausbeute: 64% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 82-95°C C;0H,,N3Og (579,60)

berechnet: C 62,17 H 5,74 N 7,25 gefunden: C 61,56 H 5,80 N 6,32

Beispiel 34

6-Methyl-7-[4-<2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl-N-methyl--iithylamino)-propoxy>-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(4--Methoxyphenyl)-N-methyl-äthylamin.

Ausbeute: 61% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 66-73°C CS0H33N„O8 (563,60)

berechnet: C 63,93 H 5,90 N 7,45 gefunden: C 63,94 H 5,75 N 7,14

Beispiel 35

6-Methyl-7-[4-<2-hydroxy-3-{3,4.5-trimethoxy-phenyl-N-me-thyl-äthylamino)-propoxy>-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2--(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-N-methyl-äthylamin.

Ausbeute: 35,5 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 87-95°C C32H,7N3O10 (623,7)

berechnet: C 61,63 H 5,98 N 6,74 gefunden: C 61,38 H 5,84 N 6,77

Beispiel 36

6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)~ -phenyl ]-l ,6-naphthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und tert.-Butylamin.

Ausbeute: 41 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 248-250°C C24H29N307 (471,5)

berechnet: C 61,14 H 6,20 N 8,91 gefunden: C 60,70 H 6,42 N 8,89

Beispiel 37

6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-diäthylamino-propoxy)-phenyl]--1,6-naphthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Methyl-7-[4-(2,3--epoxypropoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und Di-äthylamin.

Ausbeute: 70% der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 143-145°C C24H23N307 (471,4)

berechnet: C 61,14 H 6,20 N 8,91 gefunden: C 61,22 H 6,25 N 9,01

Beispiel 38

6-Methyl-7-[4-<3-(3,4-dimethoxy-phenyl-N-methyl-äthyl-amino)-propoxy>-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-7-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(3,4-Di-methoxyphenyl)-N-methyl-äthylamin.

Ausbeute: 45 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 167-170°C C31H35N3Os (577,6)

berechnet: C 64,46 H 6,11 N 7,27 gefunden: C 64,45 H 6,16 N 7,05

Beispiel 39

6-Methyl-7-[4-<3-(4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)--propoxy >-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-7-[4-(3-chlor-propoxy)-phenyl]-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(4-Meth-oxyphenyl)-N-methyl-äthylamin.

Ausbeute: 45 % der Theorie (als Oxalat)

Schmelzpunkt: 188-190°C C30H33N3O7 (547,6)

berechnet: C 65,80 H 6,07 N 7,67 gefunden: C 66,72 H 5,85 N 7,74

Beispiel 40

2-Methyl-3-[4-<3-(4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)--propoxy ,-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

2,5 g (5 mMol) 2-[4-<3-(4-Methoxyphenyläthyl-N-methyl--amino)-propoxy>-acetophenyl]-5-methoxy-benzoesäure werden in 25 ml Methylamin aufgenommen und im Druckgefäss bei 50°C zur Reaktion gebracht. Nach 3stündiger Reaktionsdauer ist die Umsetzung beendet, das überschüssige Methylamin wird abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngrösse: 0,2-0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.

Ausbeute: 1,4 g (25,6% der Theorie) (als Hydrochlorid) Schmelzpunkt: 226-228°C (aus Aceton/Äther)

C30H35ClN2O4 (523,07)

berechnet: C 68,88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78 gefunden: C 68,43 H 6,82 N 5,39 Cl 6,73

Beispiel 41

2-Methyl-3-[4-<3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methyl-äthyl-amino)-propoxy>-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Hergestellt analog Beispiel 40 aus 2-[4-<3-(3,4-Dimethoxy--phenyläthyl-N-methyl-amino)-propoxy>-acetophenyl]-5--methoxy-benzoesäure und Methylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 200°C.

Ausbeute: 31,6% der Theorie (als Hydrochlorid) Schmelzpunkt: 157-159°C (aus Aceton)

C31H37C1N205 (553,09)

berechnet: C 67,32 H 6,74 N 5,07 Cl 6,41 gefunden: C 67,14 H 6,71 N 5,12 Cl 6,37

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

640227

Beispiel A

Tabletten zu 100 mg 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butyl-amino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 100,0 mg

Milchzucker 50,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg

Carboxymethylcellulose 19,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

175,0 mg

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäs-sig mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpresst.

Beispiel B

Suppositorien zu 150 mg 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-iso-propylamino-propoxy)-phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin--l(2H)-on

Zusammensetzung:

Wirkstoff 150,0 mg

Suppositorienmasse 1 550,0 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmässig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Beispiel C

Dragées zu 50 mg 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.butyl-amino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on s 1 Dragéekern enthält:

Wirksubstanz 50,0 mg

Maisstärke getrocknet 20,0 mg lösliche Stärke 2,0 mg

Carboxymethylcellulose 7,0 mg io Magnesiumstearat 1,0 mg

80,0 mg

Herstellungsverfahren:

15 Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Dragéekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden.

Beispiel D

20 Suspension mit 250 mg 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-iso-propylamino-propoxy)-phenyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin--l(2H)-on pro 5 ml

100 ml Suspension enthalten:

25

Wirksubstanz

5,0

g

Carboxymethylcellulose

0,1

g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester

0,05

g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

0,01

g

Zucker

10,0

g

30

Glycerin

5,0

g

Sorbitlösung 70%

20,0

g

Aroma

0,3

g

destilliertes Wasser ad

100,0

ml

35 Herstellungsverfahren:

In dem auf 70°C erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propyl-ester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter 40 Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

Claims

640227

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Aminoalkoxyphenyl-Derivate der Formel I

oà;.v„A ? x-

Z \ A 0-CH2-CH-CH2-N

vr2

in der

A einen gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen, Amino- und/oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisub-stituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe,

R! ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Al-kylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen-oxygruppe, welche beide durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist,

Rs ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-gruppe,

R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Aminoalkoxyphenyl-Derivate der Formel I nach Anspruch 1, in der

A einen gegebenenfalls durch Amino-, Nitro- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe,

Rj ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen,

R, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Al-kylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen-oxygruppe. welche beide durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist,

R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Aminoalkoxyphenyl-Derivate der Formel I nach Anspruch 1, in der

A eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridylgruppe,

Ri ein Wasserstoffatom. eine Methyl-. Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,

15 R2 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, tert-Butyl- oder tert.-Pentylgruppe oder eine endständig durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxy-phenyl-, Methylphenyl-, Amino-, Carbmethoxy-, Carb-20 äthoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutoxy-, Carbopentoxy-, Carbisopropoxy-, Carbo-tert.-butoxy-, Carbo-tert.pentoxy-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituierte Methylen-, Äthylen-, Hydroxyäthylen-, Pro-pylen-, Hydroxypropylen- oder Butylengruppe,

25 R4 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oder Isopropoxygruppe,

R5 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und 30 organischen Säuren.
4. Aminoalkoxyphenyl-Derivate der Formel I nach Anspruch 1, in der

A die Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder 35 Pyridylgruppe,

Rj ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 die Äthyl-, Isopropyl- oder tert.Butylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Koh-40 lenstoffatomen, die endständig durch eine Phenyl-,

Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Amino-, Methylphenyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.Butoxy-carbonyl-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituiert ist,

45 R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,

R5 die Methylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und 50 organischen Säuren.
5. Aminoalkoxyphenyl-Derivate der Formel I nach Anspruch 1. in der

A die Phenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 2,3-Dimethoxyphe-nylgruppe,

55 Rj ein Wasserstoffatom,

R2 die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe,

R3 die Hydroxylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,

R5 die Methylgruppe und 60 n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
6. 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)--phenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und dessen physio-

65 logisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
7. 2-Methyl-3- [2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--phenyl]-7-methoxy-isochinoIin-l(2H)-on und dessen physio-

3

640227

logisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
8. 2-Methyl-3- [2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--4-methoxyphenyl]-7-methoxy-isochinolin-l(2H)on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxy-phenyl-Derivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Propoxyphenylderivat der Formel II

10

(II),

in der

A, R3, R4j R5 und n wie im Anspruch 1 definiert sind, X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder X zusammen mit R3 ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der Formel III

H—N;

R,

R,

25

(HI),

in der

Rj und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxy-phenyl-Derivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel IV

Gr

COOH

^CH^CO-CCH,)

2'n

30

35

R

R-

(IV),

^=/^0-CH2-CH-CH2-N

R,

in der

A, R, bis R4 und n wie im Anspruch 1 definiert sind, oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate mit einem Amin der Formel V

Im US-Patent 3 452 025 werden Isochinolin-l-one der so Formel

RÏ—NH.

(V),

in der

R5 wie im Anspruch 1 definiert ist, unter Ringschluss kondensiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren überführt.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, enthaltend zusätzlich einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.

N - X - OH

55

60 in der

Rj eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Amino-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe,

ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe und eine -CHR3-CHR3- oder CHR3-CHR3-CHR3-Gruppe bedeuten, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Amino-,

R,

65

X

640227

Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-gruppe darstellt, beschrieben, welche antidepressive und tranquilisierende Eigenschaften aufweisen.

Bei der Suche nach Verbindungen, die insbesondere zur Behandlung von Coronarerkrankungen und des Hochdrucks geeignet sind, wurden die neuen Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung gefunden.