TW201739750A - 一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用，該鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑為(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二□-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。本發明還公開了該鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)抑制劑的胺溶劑合物可廣泛應用於治療或者延緩糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓等疾病，有望開發成新一代SGLT抑制劑。

Description

一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用
本發明屬於藥物開發技術領域，具體涉及一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用。
糖尿病是一種代謝紊亂，復發性或持續性的高血糖症。血糖水準異常可導致嚴重的長期併發症，包括心血管疾病、慢性腎功能衰竭、視網膜損傷、神經損傷、微血管損傷和肥胖。
在糖尿病治療的早期階段，飲食控制和運動療法是首選的血糖控制方案。當這些方法難以實現對血糖的控制時，則需要使用胰島素或者口服降糖類藥物進行治療。目前己有多種降糖藥物用於臨床治療，包括雙胍類化合物，磺醯脲類化合物，胰島素耐受改善劑以及α-葡萄糖苷酶抑制劑等。但上述藥物由於各自不同的副作用，均無法滿 足長期治療的需要。例如，雙胍類化合物易引起乳酸性酸中毒；磺醯脲類化合物會導致低血糖症狀；胰島素耐受改善劑易誘發水腫及心臟衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制劑會引起腹痛、腹脹、腹瀉等症狀。鑒於上述情況，人們迫切希望開發出一種更為安全有效的新型降糖藥物用以滿足糖尿病的治療需要。
研究發現，細胞對葡萄糖轉運過程的調節主要藉由促葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)(被動轉運)和鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs)(主動轉運)這兩個蛋白家族成員來實現。其中SGLTs家族中具有葡萄糖轉運功能的成員主要分佈於腸道和腎臟的近端小管等部位，進而推斷其在腸葡萄糖的吸收和腎臟葡萄糖的重攝取等過程中均發揮著關鍵作用，因而使其成為治療糖尿病的理想潛在靶點之一。
具體而言，家族成員SGLT-1蛋白主要分佈於小腸的腸道黏膜細胞，在心肌和腎臟中也有少量表達。它主要協同GLUTs蛋白調節葡萄糖的腸道吸收過程。而另一成員SGLT-2，因其在腎臟中的高水準表達，主要負責葡萄糖腎臟重攝取過程的調節，即尿液中的葡萄糖在經過腎小球過濾時可主動附著於腎小管上皮細胞並藉由SGLT-2蛋白轉運進胞內被重新利用。在這一過程中，SGLT-2負責了90%的重吸收過程，剩餘的10%則由SGLT-1完成。SGLT-2作為主要轉運蛋白這一理論在動物試驗中也得到了進一步證實。藉由使用特異性SGLT-2反義寡聚核苷酸抑制大鼠腎皮質細胞中的SGLT-2 mRNA水準，可以明顯抑制大鼠的 腎葡萄糖重攝取過程。基於這些研究發現可以推斷，如果開發出一種SGLTs(SGLT-1/SGLT-2)抑制劑，就有可能藉由調節其葡萄糖轉運功能，一方面能實現控制腸道葡萄糖的吸收，另一方面則能抑制腎臟葡萄糖的重攝取，加強葡萄糖從尿液中的排出，發揮較為系統性的降糖作用，從而成為治療糖尿病的理想藥物。
此外，研究還發現SGLTs抑制劑可以用於糖尿病相關併發症的治療，如視網膜病變、神經病、腎病、葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血症、高血脂、肥胖等。同時SGLTs抑制劑亦可與現有的治療藥物聯合使用，如磺醯胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發生，提高了患者對治療的順應性。
綜上所述，作為新型的糖尿病治療藥物，SGLTs抑制劑有著良好的開發前景。因此，急需開發出一種療效、藥代性質良好，安全性高的化合物用於糖尿病及相關代謝紊亂疾病的治療。2015年，江蘇豪森藥業集團有限公司在專利申請WO2015/032272A1中公開了一系列具有抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)的化合物，其中最有代表性的式(I)化合物結構如下： 其化學名稱為：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，該化合物對SGLT2的具有非常明顯的抑制作用，同時對SGLT1也具有明顯的抑制作用，有望開發成SGLT2單獨抑制劑或SGLT2/SGLT1雙重抑制劑。但是鑒於該系列化合物的結構特點，技術人員在醫藥開發時並沒能研究出合適的聚集狀態，一般都成油狀物或泡沫狀固體，在專利申請WO2015/032272A1實施例9中也只是公開了其無定形的式(I)化合物，其X射線粉末繞射圖見第8圖，所含雜質也難以純化除去。因此，迫切需要研發出一種能夠適合藥物開發的聚集形態來，從而滿足臨床研究以及上市藥物製劑的需要。
為了解決現有技術存在的缺陷，發明人在深入研究以後發現式(I)化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇能夠和胺類試劑結合，從而得到固體形態的式(I)化合物的胺溶劑合物，尤其是結晶形態的式(I)化合物的胺溶劑合物。所得到的式(I)化合物的胺溶劑合物能夠滿足進一步藥物開發的需要，具有非常重要的臨床應用價值，有望開發成新一代SGLT抑制劑。
本發明一方面提供了式(I)化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的胺 溶劑合物，所述胺選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、1,2-二甲基丙胺、環丙基胺、二異丙胺、三乙胺、正丁胺、異丁胺、第三丁胺、第二丁胺、二異丁胺、己胺、二環己基胺、癸胺、十二胺、三乙醇胺、2-丙烯胺、乙醇胺、3-丙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、二甲基乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、嗎啉和哌。
作為進一步較佳的方案，所述的胺選自二乙胺、二異丙胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺和1,3-丙二胺。
作為進一步較佳的方案，所述式(I)化合物的胺溶劑合物為固態化合物。
作為更進一步較佳的方案，所述式(I)化合物的胺溶劑合物為結晶型化合物。
作為進一步較佳的方案，所述式(I)化合物的胺溶劑合物為式(I)化合物的二乙胺溶劑合物。
式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖包括位於13.78±0.2°、17.02±0.2°、16.48±0.2°和12.46±0.2°的繞射角(2 θ)處的峰。
作為進一步較佳的方案，所述式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖進一步還包括位於23.94±0.2°、18.74±0.2°、18；76±0.2°、15.72±0.2°和20.68±0.2°的繞射角(2 θ)處的峰。
作為更進一步較佳的方案，所述式(I)化合物的二乙胺 溶劑合物的X射線粉末繞射圖進一步還包括位於10.82±0.2°、21.58±0.2°、23.26±0.2°、25.16±0.2°、25.58±0.2°和24.26±0.2°的繞射角(2 θ)處的峰。
作為最佳的方案，所述式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖包括與表1中顯示的繞射角(2 θ)處的峰基本上相同的峰。
作為更進一步較佳的方案，所述式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的晶胞為空間群正交，P212121，a=8.2642(4)Å，b=8.3582(4)Å，c=39.994(2)Å，晶胞體積為2762.5(2)Å3。
本發明另一方面提供了所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法，包括如下步驟：步驟1：將式(I)化合物與合適的胺類試劑接觸；步驟2：加入適量反溶劑至溶液出現渾濁或晶種或其結合，繼續析晶；步驟3：固液分離得到式(I)化合物的胺溶劑合物。
作為進一步較佳的方案，所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法步驟1)所述的胺類試劑為純液態胺類試劑、含水胺類試劑或胺類試劑與有機溶劑的混合液的形式，且所述胺類試劑選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、1,2-二甲基丙胺、環丙基胺、二異丙胺、三乙胺、正丁胺、異丁胺、第三丁胺、第二丁胺、二異丁胺、己胺、二環己基胺、癸胺、十二胺、三乙醇胺、2-丙烯胺、乙醇胺、3-丙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、二甲基乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、嗎啉和哌。
作為進一步較佳的方案，步驟1)中所述的將式(I)化合物與合適的胺類試劑接觸包括將式(I)化合物溶解於合適的胺類試劑或先將式(I)化合物溶解於合適的有機溶劑，然 後再加入合適的胺類試劑。
所述的溶解是指本領域的普通技術人員一般的操作，通常可以適當的加熱使原料溶解或溶清，或者加大溶劑的用量來使原料溶解或溶清，或者其技術方案進行修改或者等同替換，其均應涵蓋在本發明的發明內容之內。
作為進一步較佳的方案，步驟2)中所述反溶劑包括但不限於水、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、***或其混合物。
作為更進一步較佳的方案，所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法中所述有機溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其混合物。
本發明另一方面提供了藥物組成物，其包含治療有效劑量的式(I)化合物的胺溶劑合物及可藥用的載體。
本發明另一方面提供了前述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或包含其的藥物組成物在製備抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs)抑制劑的藥物中的用途。
本發明另一方面涉及前述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或包含其的藥物組成物在製備抑制SGLT-1蛋白的藥物、抑制SGLT-2蛋白的藥物、雙重抑制SGLT-1蛋白和SGLT-2蛋白藥物中的用途。
本發明另一方面涉及前述的式(I)化合物的胺溶劑合 物，或包含其的藥物組成物在製備用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化和高血壓。
本發明還涉及前述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或包含其的藥物組成物，其用作SGLTs抑制劑，特別是SGLT-1抑制劑、SGLT-2抑制劑、SGLT-1和SGLT-2雙重抑制劑。
本發明還涉及前述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或包含其的藥物組成物，其用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作：糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。
本發明另一方面提供了一種抑制SGLTs的方法，所述方法包括給予需要治療的患者有效治療量的式(I)化合物的胺溶劑合物，或包含其的藥物組成物。
本發明另一方面提供了一種治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓疾病的方法，所述方法包括 給予需要治療的患者有效治療量的前述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或包含其的藥物組成物。
第1圖為晶型I的X射線粉末繞射圖；X軸為繞射峰角度2角(°)，Y軸為峰的強度。
第2圖為晶型I的差示掃描量熱圖；X軸為溫度(℃)，Y軸為熱流(W/G)。
第3圖為晶型I的熱重分析圖；X軸為溫度(℃)，Y軸為失重百分比(%)。
第4圖為晶型I動態水分吸附實驗檢測前(上面)後(下面)的X射線粉末繞射圖。X軸為繞射峰角度2角(°)，Y軸為峰的強度。
第5圖為晶型I單晶結構圖。
第6圖為晶型I晶胞堆積圖。
第7圖為晶型I單晶類比粉末繞射資料圖(下面)與實測粉末繞射圖(上面)對比圖。X軸為繞射峰角度2角(°)，Y軸為峰的強度。
第8圖為無定形式(I)化合物的X射線粉末繞射圖；X軸為繞射峰角度2角(°)，Y軸為峰的強度。
1、術語
本文所用的術語"可藥用"是指在合理醫療判斷的範圍內適合與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題併發症的與合理的受益/風險比相 稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。在某些較佳實施方案中，本發明化合物結晶結構為基本純淨形式。
本文所用的術語"基本純淨"是指純度大於大約90%，包括例如大約91%、大約92%、大約93%、大約94%、大約95%、大約96%、大約97%、大約98%、大約99%和大約100%的化合物。
本文所用的"多晶型物"是指具有相同化學組成但構成該晶體的分子、原子和/或離子的不同空間排列的晶型。儘管多晶型物具有相同的化學組成，但它們的堆積和幾何排列不同，並可能表現出不同的物理性質，如熔點、形狀、顏色、密度、硬度、可形變性、穩定性、溶解度、溶出速率和類似性質。根據他們的溫度-穩定性關係，兩種多晶型物可以是單變性或互變性的。對於單變性體系，在溫度變化時，兩種固相之間的相對穩定性保持不變。相反，在互變性體系中，存在一個過渡溫度，在此兩種相的穩定性轉換((Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN：)-8247-0237)。這種化合物以不同晶體結構存在的現象被稱作藥物多晶型現象。
本發明的結晶結構的樣品可以以基本純淨的相均一性提供，意味著存在主導量的單一結晶結構和任選次要量的一種或多種其他結晶結構。樣品中多於一種的本發明的結晶結構的存在可以藉由如X射線粉末繞射(XRPD)或因態核磁共振能譜法(SSNMR)之類的技術測定。例如，在實驗測得的XRPD圖(觀察的)與模擬的XRPD圖(計算的)的比較 中，額外峰的存在可以表明樣品中多於一種的結晶結構。類比XRPD可以由單晶X-射線資料計算(參看Smith,D.K.,"A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196,1963年4月；也參看Yin.S.,Scaringe,R.P.,DiMarco,J.,Galella,M和Gougoutas，J.Z.,American Pharmceutical Review.2003.6.2.80)。較佳地，該結晶結構具有如在實驗測得的XRPD圖中由模擬XRPD圖中不存在的額外峰產生的為總峰面積的小於10%，較佳係小於5%，更佳係小於2%所示的基本純淨的相均一性。最佳的是在實驗測得的XRPD圖中由模擬XRPD圖中不存在的額外峰產生的小於總峰面積的1%的具有基本純淨的相均一性的本發明的結晶結構。
本發明的各種結晶結構可以使用本領域普通技術人員已知的各種分析技術彼此區分。這類技術包括但不限於，X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)和/或熱重分析法(TGA)。
本發明的結晶結構可以藉由各種方法製備，包括，例如，從合適的溶劑中結晶或重結品、昇華、從熔融體中生長、從另一相固態轉化、從超臨界流體中結晶、和射流噴霧。結晶結構從溶劑混合物中結晶或重結晶的技術包括，例如，溶劑蒸發、降低溶劑混合物的溫度、該分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物的引晶、凍乾溶劑混合物、向溶劑混合物中加入抗溶劑(反萃溶劑)。可以使用高生產量的結晶 技術製備結晶結構，包括多晶型物。藥物晶體，包括多晶型物，藥物晶體的製備方法和表徵公開在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。可以在任何結晶混合物中加入晶種以促進結晶。如技術人員清楚的那樣，使用晶種作為控制特定結晶結構生長的方式或作為控制結晶產物的粒度分佈的方式。相應地，如"Programmed cooling of batch crystallizers," J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述，所需晶種量的計算取決於可得晶種的尺寸和平均產物粒子的所需尺寸。一般而言，需要小尺寸的品種以有效控制該批中晶體的生長。小尺寸晶種可以藉由較大晶體的篩分、研磨或微粉化或藉由溶液的微結晶產生應該注意，晶體的研磨或微粉化不能造成所需晶體結構的結晶度的任何改變(即變成無定形或變成另一多晶型)。
本文所用的術語"室溫"或"RT"是指20至25℃(68-77℉)的環境溫度。
與下述和本文要求保護的晶體結構對等的晶體結構可能根據試驗條件、純度、設備和本領域技術人員已知的其他常幾變數在合理誤差範圍內表現出類似但不完全相同的分析特性。相應地，本領域技術人員顯而易見的是，可以在不背離本發明的範圍和精神的情況下在本發明內作出各種修改和變動。在考慮本文公開的本發明的說明書和實踐的基礎上，本發明的其他實施方案是本領域技術人員顯而 易見的。申請人期望該說明書和實施例被視為示例性的，而非限制其範圍。
2、實驗材料
本發明實施例中所用試劑為市售工業級或分析級試劑，所選化合物原料為根據江蘇豪森藥業集團有限公司專利申請WO2015032272A1實施例9製備得到的，液相純度為95.1%。
3、分析方法
3.1、X射線粉末繞射
本領域普通技術人員會認識到，X射線粉末繞射圖可以在測量誤差下獲得，該測量誤差取決於所用測量條件。特別地，通常己知的是，X射線粉末繞射圖中的強度可能隨所用材料條件波動。應該進一步理解，相對強度也可能隨實驗條件而變，並相應地，確切強度不應該被計入考慮。另外，傳統的X射線粉末繞射角的測量誤差通常為大約5%或更低，且這種測量誤差度應該被視為屬於上述繞射角。因此，要理解的是，本發明的晶體結構不限於提供與本文公開的附圖中所示的X射線粉末繞射圖完全相同的X-射線粉末繞射圖的晶體結構。提供與圖式基本相同的X射線粉末繞射圖的任何晶體結構都落在本發明的範圍內。確定X射線粉末繞射圖基本相同的能力在本領域普通技術人員的能力範圍內。本領域技術人員已知的其他合適的標準校準。但是，相對強度可能隨晶體大小和形狀而變。
本發明的化合物的晶型由它們的X射線粉末繞射圖 表徵。因此，在具有使用Cu K α輻射(1.54Å)以反射方式操作的GADDS(一般面積繞射檢測器系統)CS的Bruker D8 Discover X射線粉末繞射儀上採集所述鹽的X射線粉末繞射圖。管電壓和電流量分別設置為40kV和40mA採集掃描。在3.0°至40°的2 θ範圍內掃描樣品60秒的時期。針對2 θ表示的峰位置，使用剛玉標準品校準繞射儀。在通常是20℃-30℃下實施所有分析。使用用於4.1.14T版WNT軟體的GADDS，採集和積分資料。使用2003年發行的具有9.0.0.2版Eva的DiffracPlus軟體，分析繞射圖。XRPD樣品的製備，藉由是將樣品至於單晶矽片上，用玻璃片或等效物壓樣品粉末以確保樣品的表面平坦並有適當的高度。然後將樣品支架放入Bruker XRPD儀器，並使用上文描述的儀器參數採集X射線粉末繞射圖。由包括以下的多種因素產生與這類X射線粉末繞射分析結果相關的測量差異：(a)樣品製備物(例如樣品高度)中的誤差，(b)儀器誤差，(c)校準差異，(d)操作人員誤差(包括在測定峰位置時出現的那些誤差)，和(e)物質的性質(例如較佳的定向誤差)。校準誤差和樣品高度誤差經常導致所有峰在相同方向中的位移。一般地說，這個校準因數將使測量的峰位置與預期的峰位置一致並且可以在預期的2 θ值±0.2°的範圍中。
3.2、差示掃描量熱法(DSC)
差示掃描量熱法(DSC)實驗在TA InstrumentsTM模型Q2000中進行。將樣品(大約1-6毫克)在鋁盤中稱重並精 確記錄至百分之一毫克，並轉移到DSC中。將該儀器用氮氣以50毫升/分鐘吹掃。在室溫至350℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集資料。在吸熱峰朝下的情況下繪圖。但是，本領域技術人員會注意到，在DSC測量中，根據加熱速率、晶體形狀和純度和其他測量參數，實測的開始溫度和最高溫度具有一定程度的可變性。
3.3、熱重分析(TGA)
熱重分析(TGA)實驗在TA InstrumentsTM型號Q500中進行。將樣品(大約10-30毫克)裝在預先稱皮重的鉑盤中。藉由儀器精確測量樣品重量並記錄至千分之一毫克(a thousand of a milligram)。將該爐用氮氣以100毫升/分鐘吹掃。在室溫至300℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集資料。
藉由圖式和以下實施例進一步描述本發明，其僅用於闡明本發明的特定實施方案的目的而不應被解讀為以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1
稱取20mg式(I)化合物置於4.0mL玻璃瓶中，然後加入1mL正溶劑二乙胺，攪拌溶清，緩慢加入4.0mL反溶劑水，室溫下(20-25℃)磁力攪拌24小時，固液分離得到結晶型式(I)化合物的二乙胺溶劑合物(在本文中稱為晶型I)，其X射線粉末繞射如第1圖所示。
實施例2
稱取50mg式(I)化合物置於10.0mL玻璃瓶中，然後加入5mL正溶劑二乙胺，攪拌溶清，加入5mg實施例1中得 到的晶體，室溫下(20-25℃)磁力攪拌24小時，固液分離得到結晶型式(I)化合物的二乙胺溶劑合物，其X射線粉末繞射圖基本與第1圖一致。
實施例3
稱取500mg式(I)化合物置於100.0mL圓底燒瓶瓶中，然後加入25mL正溶劑二乙胺，攪拌溶清，緩慢加入50mL反溶劑水，再加入20mg實施例1中得到的晶體，再緩慢加入50mL反溶劑水，室溫下(20-25℃)磁力攪拌24小時，固液分離得到結晶型式(I)化合物的二乙胺溶劑合物，其X射線粉末繞射圖基本與第1圖一致。
所得樣品經高效液相色譜測定，液相純度為99.5%，相對於其結晶原料的液相純度95.1%(根據江蘇豪森藥業集團有限公司專利申請WO2015032272A1實施例9製備得到)有實質性提高，能夠符合臨床開發需求，解決了現有技術中採用反復多次將無定形固體溶解、脫溶劑，還是得到無定形固體，所得產品純度仍然很低的技術缺陷。由此可見，本發明藉由將無定形的原料製備成二乙胺溶劑合物，不但能夠得到固體形式尤其是結晶形式的化合物，而且能夠顯著提高樣品純度，達到臨床藥用級別。
實施例1-3所得晶型I的DSC分析結果顯示，在102.8±2℃有一個特徵吸熱峰，如第2圖所示。
實施例1-3所得晶型I的TGA分析結果顯示加熱至93.5℃樣品的失重為1.02%，如第3圖所示，初步研究表明為表面吸附水，可忽略不計。
由動態水分吸附實驗可知，晶型I樣品在25℃的條件下，在0%RH-80%RH之間隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為0.286%，根據《中華人民共和國藥典》2010年版藥物引濕性試驗指導原則，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件(即25℃濕度60%)，吸水約0%；在加速試驗條件(即濕度75%)，吸水約0.191%；在極端條件(即濕度90%)，吸水約1.049%。第4圖是在動態水分吸附實驗檢測前後的XRPD對比圖，可以看出樣品在測定動態水分吸附實驗前後晶型未發生轉變。
實施例4
稱取5mg式(I)化合物置於2.0mL玻璃瓶中，然後加入0.2mL正溶劑二乙胺，攪拌溶清，緩慢加入1.0mL反溶劑水，室溫下(20-25℃)靜置1周，固液分離得到式(I)化合物的二乙胺溶劑合物單晶。
在Bruker Apex II單晶測試系統上使用Mok α輻射(λ=0.71073Å)收集單晶資料。測得的強度資料的標定(indexing)和加工用HKL2000套裝軟體在收集(Collect)程式紐上進行。晶體在資料收集過程中溫度為296K。
晶型I的結構圖如第5圖所示，晶型I結構堆積圖如第6圖所示。晶型I的單晶類比粉末繞射資料圖與實測粉末繞射圖對比圖如第7圖所示，實驗證明實施例1所得到的粉末晶體基本上是純淨的。晶型I的晶胞參數如表2所示：
實施例5
進行式(I)化合物的二乙胺溶劑合物與無定形式(I)化合物的物理穩定性和化學穩定性的加速試驗。將實施例3中得到的式(I)化合物的二乙胺溶劑合物與無定形式(I)化合物分別置於小瓶玻璃瓶中，每種樣品固體準備兩份，每份約10mg，將這些穩定性樣品置於80℃恆溫箱中，放置一周。放置一周後，一份樣品用於化學純度分析，分析方法用HPLC法。另一份樣品用於晶型表徵，用XRPD進行分析。兩種固體的物理和化學的穩定性如表3所示。
由上述加速穩定性試驗可知，式(I)化合物的二乙胺溶劑合物較無定形式(I)化合物在物理穩定性和化學穩定性方面具有明顯優勢，式(I)化合物的二乙胺溶劑合物樣品在高溫放置都不降解、化學純度基本不變，晶型也基本保持一致，而無定形式(I)化合物在高溫放置後會馬上發生變化，且發生降解，使得產品品質難以得到保證。眾所周知，在藥物開發領域，化合物的物理穩定性和化學穩定性對於樣品生產、儲存、運輸、製劑技術、藥品有效期等都至關重要。因此，本發明所開發的式(I)化合物的二乙胺溶劑合物比無定形式(I)化合物更符合臨床研究需要，更有利於藥學開發。
綜上所述，相對於無定形聚集狀態來說，本發明所研究出來的式(I)化合物的胺溶劑合物在物理性質和化學性質上更加穩定，尤其是實施例得到的晶型I產品純度高、 穩定強、吸濕性較小，使得藥物在生產、運輸和貯存中更加方便；技術上提純、脫色、過濾以及其他純化的單元操作也是簡單易行，具有明顯優勢。因此，本發明的式(I)化合物的胺溶劑合物較之前的無定形式(I)化合物具有重大的改進意義，符合臨床藥物開發的需要。
最後應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制本發明，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的申請專利範圍內。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物： 的胺溶劑合物，該胺係選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、1,2-二甲基丙胺、環丙基胺、二異丙胺、三乙胺、正丁胺、異丁胺、第三丁胺、第二丁胺、二異丁胺、己胺、二環己基胺、癸胺、十二胺、三乙醇胺、2-丙烯胺、乙醇胺、3-丙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、二甲基乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、嗎啉和哌。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其中，該胺係選自二乙胺、二異丙胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺和1,3-丙二胺。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其為固態化合物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其為結晶型化合物。
  5. 如申請專利範圍第1或3項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其為式(I)化合物的二乙胺溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的式(I)化合物的胺溶劑合 物，其中，該式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖包括位於13.78±0.2°、17.02±0.2°、16.48±0.2°和12.46±0.2°的繞射角(2 θ)處的峰。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其中，該式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖進一步還包括位於23.94±0.2°、18.74±0.2°、18.76±0.2°、15.72±0.2°和20.68±0.2°的繞射角(2 θ)處的峰。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其中，該式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖進一步還包括位於10.82±0.2°、21.58±0.2°、23.26±0.2°、25.16±0.2°、25.58±0.2°和24.26±0.2°的繞射角(2 θ)處的峰。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其中，該式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的X射線粉末繞射圖包括與表1中顯示的繞射角(2 θ)處的峰基本上相同的峰。
  10. 如申請專利範圍第5或6項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，其中，該式(I)化合物的二乙胺溶劑合物的晶胞為空間群正交，P212121，a=8.2642(4)Å，b=8.3582(4)Å，c=39.994(2)Å，晶胞體積為2762.5(2)Å3。
  11. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法，包括如下步驟：步驟1)：將式(I)化合物與胺類試劑接觸； 步驟2)：加入反溶劑至溶液出現渾濁或晶種或其結合，繼續析晶；步驟3)：固液分離得到式(I)化合物的胺溶劑合物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法，其中，步驟1)中該胺類試劑為純液態胺類試劑、含水胺類試劑或胺類試劑與有機溶劑的混合液的形式，且該胺類試劑係選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、1,2-二甲基丙胺、環丙基胺、二異丙胺、三乙胺、正丁胺、異丁胺、第三丁胺、第二丁胺、二異丁胺、己胺、二環己基胺、癸胺、十二胺、三乙醇胺、2-丙烯胺、乙醇胺、3-丙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、二甲基乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、嗎啉和哌。
  13. 如申請專利範圍第10或11項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法，其中，步驟1)中將式(I)化合物溶解於胺類試劑或先將式(I)化合物溶解於有機溶劑，然後再加入胺類試劑。
  14. 如申請專利範圍第10至12項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法，其中，步驟2)中該反溶劑係選自水、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、***和其混合物。
  15. 如申請專利範圍第12或13項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物的製備方法，其中，該有機溶劑係選自甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二氧六環、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯和其混合物。
  16. 一種藥物組成物，其包含治療有效劑量的如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物及可藥用的載體。
  17. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物或如申請專利範圍第16項所述的藥物組成物在製備抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs)的藥物中的用途。
  18. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物或如申請專利範圍第16項所述的藥物組成物在製備抑制SGLT-1蛋白的藥物、抑制SGLT-2蛋白的藥物、雙重抑制SGLT-1蛋白和SGLT-2蛋白的藥物中的用途。
  19. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或如申請專利範圍第16項所述的藥物組成物在製備用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物中的用途，其中該疾病係選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三 酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化和高血壓。
  20. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物或如申請專利範圍第16項所述的藥物組成物，用作SGLTs抑制劑的用途。
  21. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物或如申請專利範圍第16項所述的藥物組成物，其用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作：糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。
  22. 一種抑制SGLTs的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或申請專利範圍第16項所述的藥物組成物。
  23. 一種治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式(I)化合物的胺溶劑合物，或如申請 專利範圍第16項所述的藥物組成物。
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