JP7450017B2 - ピリミジン誘導体の優位な塩形およびその結晶形 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品化学分野に属し、特に、一連のピリミジン誘導体の優位な塩形およびその結晶形、上記の優位な塩形およびその結晶形の調製方法、ならびに該優位な塩形およびその結晶形を含む原薬および医薬組成物に関する。
流行性感冒ウイルス、すなわちインフルエンザウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ，ＩＦＶ）とは、ヒトや動物にインフルエンザを発症させる分節型一本鎖アンチセンスＲＮＡ ウイルスを指す。インフルエンザの大流行では、幾千幾万の人が命を落として、社会的パニックを引き起こすと同時に、社会の不安定要因をもたらしてしまう。
インフルエンザは、生産性の損失や関連医療資源による直接コストおよび予防手段の間接コストを発生させる。米国では、インフルエンザによる損失が毎年ほぼ１００億ドルになってしまい、ある推定によると未来のインフルエンザ大流行が数千億ドルの直接と間接コストを招いてしまう。インフルエンザは、予防コストも非常に高く、世界中の各国政府が大流行のおそれがあるＨ５Ｎ１鳥インフルエンザのため数十億ドルも用意し、そのコストが医薬品やワクチンの購入、および防災訓練の展開や国境管理の強化などの対策と関連している。
現在、インフルエンザ治療の選択肢は、ワクチンの接種と抗ウイルス薬による化学療法や化学的予防を含む。抗ウイルス薬は、インフルエンザの治療にも用いられ、ここで、オセルタミビル（タミフル）のようなノイラミニダーゼ阻害薬がＡ型インフルエンザウイルスに明らかに有用であるが、臨床的観察によると、このようなノイラミニダーゼ阻害薬に耐性のウイルス株が発見された。抗インフルエンザウイルス分野において、Ａ型インフルエンザの予防・治療のために、単剤によるＡ型インフルエンザの治療をサポート可能、または登場されている他のメカニズムである抗インフルエンザウイルス薬を併用可能にするように、臨床上新たなメカニズムの抗インフルエンザウイルス薬が必要になる。
特許ＷＯ２０１８０４１２６３では、一連のピリミジン誘導体を開示した。インビトロ活性データによると、一部の化合物がインフルエンザウイルス複製を阻害する試験で肯定的な効果を示し、更なる動物試験で、一部の化合物もＡ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１のマウス感染モデルに有意な治療効果を示し、ここで、化合物ＷＸ－２１６（実施例４）の総合性能が相対的に優れているため、創薬に良い見込みがあると考えられる。
特許ＷＯ２０１９１７００６７は、ＷＸ－２１６の一連の結晶形、塩形および塩形の結晶形を開示し、該一連の塩形／結晶形が良い安定性および生産／臨床上の応用見込みを持ち、原薬の大規模生産および医薬製品の下流プロセス（例えば、製剤プロセス）に多種類の中間体および／または原薬の選択肢を与える。
塩形と結晶形のスクリーニングは、医薬品開発の重要なリンクの１つであって、所定の化合物について、その遊離状態、各種の塩形および対応する結晶形の物理化学的特性の優劣がいずれも不明であり、その創薬可能性への更なる考えに基づいて、適当な塩形およびその対応する優位な結晶形を探し、その後の医薬品開発に多種類の中間体および／または原薬の選択肢を与えることが医薬品開発にとって重要である。
塩形と結晶形のスクリーニングは、医薬品開発の重要なリンクの１つであって、所定の化合物について、その遊離状態、各種の塩形および対応する結晶形の物理化学的特性の優劣がいずれも不明であり、その創薬可能性への更なる考えに基づいて、適当な塩形およびその対応する優位な結晶形を探し、その後の医薬品開発に多種類の中間体および／または原薬の選択肢を与えることが医薬品開発にとって重要である。
本発明は、初めてＷＸ－２１６のナトリウム塩（化合物１）を開示し、また、初めて良い創薬可能性（例えば、安定性、流動性、圧縮性など）を持ち、その後の医薬品開発に多種類の原薬の選択を与えることを示す一連の化合物１の結晶形を提供した。
具体的に、ＷＸ－２１６は、カルボキシル基含有のピリミジン誘導体であって、当業者にとって、ＷＸ－２１６でナトリウム塩を形成可能なことが周知であり、さらに、実験研究によると、化合物１がＷＸ－２１６の一ナトリウム塩であって、すなわち、当該技術分野に公知の造塩方法を用いて１分子のＷＸ－２１６と１分子のＮａ＋をナトリウム塩に結合することが、当該技術分野に公知の有機化合物で金属ナトリウム塩を作製することであり、本発明に係る化合物１の一連の結晶形は、化合物１の無溶媒和物および溶媒和物を含むがこれに限定されなく、上記の「無溶媒和物および溶媒和物」のうち、「溶媒」は、水と、当該技術分野に周知のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、酢酸エチルなどを含むがこれに限定されない有機溶媒とを含む。
化合物１の結晶形の特性評価に対しては、当業者は、特定化合物の特定結晶形について、特性評価プロセスに計器設備、操作方法、試料純度、人的要因などの影響を受けるため、そのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）のうち、各回折ピークの２θ角が繰り返し実験に変動範囲（誤差範囲）が通常±０．２°にあるようにある程度変動することと、Ｘ線粉末回折パターンにおける各回折ピークの２θ角、吸収強度（ピーク高さ）などの要因を統合すると、回折ピークの安定性や再現性が影響され、具体的に、吸収強度が強いほど、よく分離され、また、２θ角の小さい回折ピークほど、よい安定性や再現性を持ち、該特定結晶形の特性評価に用いられることを理解しやすく、大きい２θ角および／または悪い分離および／または弱い相対強度の回折ピークについて、計器設備、操作方法、試料純度、人的要因などの影響を受けるため、大きく変動し、また、繰り返し実験において再現しない可能性もあり、そのため、当業者にとって、このような吸収ピークは、当該結晶形を特性評価するのに必要な回折ピークではなく、より具体的に、本発明において当該技術分野における結晶形の特性評価に対するコンセンサスに準拠する場合、２θ角、吸収強度（ピーク高さ）などの要因を統合して考慮しながら回折ピークを選択すると共に、安定性と再現性に従ってグループ分けする。
当業者は、同様に、試料の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）や熱重量分析曲線（ＴＧＡ）について、その同一バッチおよび／またはバッチ間の試料が同様に計器設備、検出条件、インスペクターなどの影響を受けるため、検出結果が変動することを理解しやすいために、本発明において当該技術分野における結晶形の特性評価に対するコンセンサスに準拠する場合、ＤＳＣスペクトルにおける吸熱ピーク、発熱ピーク開始点の変動範囲を±３℃とし、ＴＧＡスペクトルにおける減量値の変動範囲を±１％とする。
例えば、特に断りのない限り、本発明において、「室温」とは２５±５℃を意味し、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）における「減量を有意に示していない」とは、終点温度を検出する前に≦１％減量することを意味する。
本発明の第一の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形Ｉおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが６．４、９．８、１２．８、１５．８、１６．２、１７．８、１８．７、１９．３、２０．３、２４．０、２４．６、２７．６、２８．１±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが９．０、１５．３、１７．４、２３．１、２８．４±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に、図１のように示される。
さらに、２θが９．０、１５．３、１７．４、２３．１、２８．４±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形Ｉは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において５１．６、１５８．２、３３５．９±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２３０．４±３℃に発熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２のように示される。
上記の化合物１の結晶形Ｉは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において２００℃に１２．０６±１％減量し、具体的に、１００℃に５．８５±１％減量し、そして、２００℃に６．２１±１％さらに減量し、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図３のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｉは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図３のように示される。
本発明の第二の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形ＩＩおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが５．８、９．３、１０．０、１１．６、１３．７、１７．０、１８．９、２２．８、２４．２±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが１２．４、１７．７、２１．０、２２．２、３０．１±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図５のように示される。
さらに、２θが１２．４、１７．７、２１．０、２２．２、３０．１±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形ＩＩは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において３３５．９±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図６のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図６のように示される。
上記の化合物１の結晶形ＩＩは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において３００℃になる前に減量を有意に示していなく、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図７のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図７のように示される。
本発明の第三の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形ＩＩＩおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが４．６、５．４、７．１、９．７、１０．８、１２．４、１５．１、１７．０、１７．８、１８．９、１９．６、２０．７、２１．８、２３．７、２５．０±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが１３．６、１４．１、２０．１、２１．３、２４．３、２６．１、２６．５、２８．４、３０．０±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図９のように示される。
さらに、２θが１３．６、１４．１、２０．１、２１．３、２４．３、２６．１、２６．５、２８．４、３０．０±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において３３．５、３２９．０±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２７２．１±３℃に発熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図１０のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図１０のように示される。
上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において２００℃に１１．４０±１％減量し、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図１１のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図１１のように示される。
本発明の第四の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形ＩＶおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが５．７、６．９、９．３、１２．３、１４．３、１６．７、１７．８、１８．７、１９．３、２０．６、２３．８、２８．４±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが１８．２、１８．９、１９．５、２１．６、２７．２、３０．５±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図１３のように示される。
さらに、２θが１８．２、１８．９、１９．５、２１．６、２７．２、３０．５±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形ＩＶは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において３２６．３±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図１４のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図１４のように示される。
上記の化合物１の結晶形ＩＶは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において３００℃になる前に減量を有意に示していなく、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図１５のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＩＶは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図１５のように示される。
本発明の第五の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形Ｖおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが７．１、９．４、１２．３、１５．５、１８．８、１９．８、２０．９、２５．５、２７．１±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが１２．８、１６．０、１６．３、１６．５、２０．０、２１．４、２２．２、２２．５、２３．３、２４．７、２５．７、２６．５、３１．２±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図１６のように示される。
さらに、２θが１２．８、１６．０、１６．３、１６．５、２０．０、２１．４、２２．２、２２．５、２３．３、２４．７、２５．７、２６．５、３１．２±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形Ｖは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において３３９．１±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図１７のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図１７のように示される。
上記の化合物１の結晶形Ｖは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において７５℃になる前に１．２６±１％減量し、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図１８のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形Ｖは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図１８のように示される。
本発明の第六の目的は、化合物１の結晶形ＶＩおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが６．９、９．２、１２．０、１５．２、１６．０、１８．５、１９．５、２５．４、２６．６、２８．２、３２．４±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが２１．０、２１．９、２４．６、２７．１±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図２０のように示される。
さらに、２θが２１．０、２１．９、２４．６、２７．１±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形ＶＩは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において２５．６、３３０．９±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２１のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２１のように示される。
上記の化合物１の結晶形ＶＩは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において２００℃に３．４５±１％減量し、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図２２のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図２２のように示される。
本発明の第七の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形ＶＩＩおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが４．６、５．８、７．３、７．８、１１．３、１４．６、１８．４±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図２３のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において７１．８±３℃、３２７．４±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２５２．０±３℃に発熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２４のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２４のように示される。
上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において２００℃に９．１８±１％減量し、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図２５のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図２５のように示される。
本発明の第八の目的は、化合物１の良い創薬可能性を示す結晶形ＶＩＩＩおよびその調製方法を提供することにある。
具体的に、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて２θが６．０、７．０、７．６、１１．０、１２．２、１４．１、１４．４、１５．４、１８．７、２０．０、２７．８±０．２°の箇所に安定した回折ピークを持ち、
さらに、２θが４．６、９．３、１５．７、２１．８、２２．２、２５．０、２８．５±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルが基本的に図２７のように示される。
さらに、２θが４．６、９．３、１５．７、２１．８、２２．２、２５．０、２８．５±０．２°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）において４４．８±３℃、１３２．８±３℃、３２３．６±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２５５．７±３℃に発熱ピークの開始点を持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２８のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＤＳＣスペクトルが基本的に図２８のように示される。
上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、熱重量分析曲線（ＴＧＡ）において２００℃に１２．１５±１％減量し、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図２９のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物１の結晶形ＶＩＩＩは、ＴＧＡスペクトルが基本的に図２９のように示される。
本発明の第九の目的は、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩのうちの少なくとも１種類を含む原薬を提供することにある。上記の結晶形を含む原薬は、上記の本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩの有益な効果に基づいて、結晶形に基本的に一致する有益な効果（例えば、安定性、水溶性など）をも示し、具体的に、化合物１でもよいし、ＷＸ－２１６および／またはＷＸ－２１６の他の塩形でもよく、上記のＷＸ－２１６の他の塩形は、例えばカリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミン塩などのアルカリと形成される塩、および、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などの酸と形成される塩を含むがこれに限定されない当該技術分野によく見られる医薬塩であっでもよく、より具体的に、上記の原薬に含まれる化合物Ｉおよび／または化合物ＩＩおよび／または化合物ＩＩＩおよび／または化合物ＩＶおよび／または化合物Ｖおよび／または化合物ＶＩおよび／または化合物ＶＩＩおよび／または化合物ＶＩＩＩの質量百分率が、０．０１～９９．９９％の任意の値であって、さらに、上記の原薬に含まれる化合物Ｉおよび／または化合物ＩＩおよび／または化合物ＩＩＩおよび／または化合物ＩＶおよび／または化合物Ｖおよび／または化合物ＶＩおよび／または化合物ＶＩＩおよび／または化合物ＶＩＩＩの質量百分率が、１．００～９９．００％の任意の値である。
本発明の第十の目的は、上記の原薬と充填剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤などのうちの少なくとも１種類を含むがこれに限定されない薬学的に許容される医薬品添加剤とより構成される医薬組成物を提供することにあり、具体的に、上記の本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩに基づく有益な効果は、最終的に医薬組成物に反映され、より具体的に、上記の医薬組成物に含まれる上記の原薬の質量百分率が１．００～９９．００％の任意の値、さらに、上記の医薬組成物に含まれる上記の原薬の質量百分率が５．００～９５．００％の任意の値、よりさらに、上記の医薬組成物に含まれる上記の原薬の質量百分率が１０．００～９０．００％の任意の値である。
以上のことから、本発明に係る化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩは、創薬に一定の見込みが立つために、検出手段により、化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩが上記の原薬および／または医薬組成物にあることが証明される場合に、本発明による化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩが用いられたと見なされる。上記の検出手段は、以上言及されたＸ線粉末回折法のほか、示差走査熱量法（ＤＳＣ）、赤外分光法（ＩＲ）、ラマン分光法（Ｒａｍａｎ）、固体核磁気共鳴法（ＳＳＮＭＲ）などの方法および他の本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩの利用を単独または統合に裏付けることができるいかなる検出方法をさらに含むことができ、また、当業者にとって一般的な方法、例えば差引き図法などを採用して、例えば医薬品添加剤などによる影響を除去することができる。
本発明は、従来の技術よりも、以下のような利点や有益な効果を有する。
１、ＷＸ－２１６のナトリウム塩であって、可溶性の点でＷＸ－２１６に対する優位性が当業者の合理的予測を超えた化合物１を初めて開示した。
２、初めて化合物１の結晶形Ｉおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
３、初めて化合物１の結晶形ＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
４、初めて化合物１の結晶形ＩＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
５、初めて化合物１の結晶形ＩＶおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
６、初めて化合物１の結晶形Ｖおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
７、初めて化合物１の結晶形ＶＩおよびその調製方法を開示し、それは原薬の大規模生産および医薬製品の下流プロセス（例えば、製剤プロセス）に多種類の中間体および／または原薬の選択肢を与える。
８、初めて化合物１の結晶形ＶＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
９、初めて化合物１の結晶形ＶＩＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
１０、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩのうちの少なくとも１種類を含み、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩに基本的に一致する有益な効果を示す原薬を提供した。
１１、本発明に記載の原薬と薬学的に許容される医薬品添加剤とより構成され、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩに基本的に一致する有益な効果を持つ医薬組成物を提供した。
１、ＷＸ－２１６のナトリウム塩であって、可溶性の点でＷＸ－２１６に対する優位性が当業者の合理的予測を超えた化合物１を初めて開示した。
２、初めて化合物１の結晶形Ｉおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
３、初めて化合物１の結晶形ＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
４、初めて化合物１の結晶形ＩＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
５、初めて化合物１の結晶形ＩＶおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
６、初めて化合物１の結晶形Ｖおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
７、初めて化合物１の結晶形ＶＩおよびその調製方法を開示し、それは原薬の大規模生産および医薬製品の下流プロセス（例えば、製剤プロセス）に多種類の中間体および／または原薬の選択肢を与える。
８、初めて化合物１の結晶形ＶＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
９、初めて化合物１の結晶形ＶＩＩＩおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
１０、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩのうちの少なくとも１種類を含み、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩに基本的に一致する有益な効果を示す原薬を提供した。
１１、本発明に記載の原薬と薬学的に許容される医薬品添加剤とより構成され、本発明に記載の化合物１の結晶形Ｉ～結晶形ＶＩＩＩに基本的に一致する有益な効果を持つ医薬組成物を提供した。
以下、本発明は、実施例と図面に合わせてさらに詳しく説明されるが、実施形態がこれに限られない。
検出条件
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折計： Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ、
２θスキャン角度：３°から４５°、
スキャンステップ：０．０２°、
露光時間：０．２秒、
ライトチューブの電圧と電流：４０ＫＶ、４０ｍＡ。
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折計： Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ、
２θスキャン角度：３°から４５°、
スキャンステップ：０．０２°、
露光時間：０．２秒、
ライトチューブの電圧と電流：４０ＫＶ、４０ｍＡ。
示差走査熱量分析
示差走査熱量分析計：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００（ＴＡ、ＵＳ）、
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ、
検出方法：試料を、正確に計量後ＤＳＣ Ｔｚｅｒｏ試料パンに入れ、３５０℃に加熱して、炉内窒素パージ速度を５０ｍＬ／ｍｉｎとした。
示差走査熱量分析計：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００（ＴＡ、ＵＳ）、
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ、
検出方法：試料を、正確に計量後ＤＳＣ Ｔｚｅｒｏ試料パンに入れ、３５０℃に加熱して、炉内窒素パージ速度を５０ｍＬ／ｍｉｎとした。
熱重量分析
熱重量分析計：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５（ＴＡ、ＵＳ）、
検出方法：試料を、バランスの取れた開口したアルミニウム製試料パンに入れて、加熱炉で自動に計量した。試料を、１０℃／ｍｉｎの速度で４００℃に加熱して、試料における窒素パージ速度が６０ｍＬ／ｍｉｎであって、天秤における窒素パージ速度が４０ｍＬ／ｍｉｎであった。
熱重量分析計：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５（ＴＡ、ＵＳ）、
検出方法：試料を、バランスの取れた開口したアルミニウム製試料パンに入れて、加熱炉で自動に計量した。試料を、１０℃／ｍｉｎの速度で４００℃に加熱して、試料における窒素パージ速度が６０ｍＬ／ｍｉｎであって、天秤における窒素パージ速度が４０ｍＬ／ｍｉｎであった。
実施例１ 化合物１の調製方法
特許ＷＯ２０１８０４１２６３における実施例４に記載の方法を参照してＷＸ－２１６を調製した。
特許ＷＯ２０１８０４１２６３における実施例４に記載の方法を参照してＷＸ－２１６を調製した。
ＷＸ－２１６を５ｇ取って２５０ｍＬのナス型フラスコに入れて、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）を加えるとともに、ＮａＯＨ水溶液（０．４７７ｇ、１ｍＬ水に溶解した）を添加し、３０℃で１２時間攪拌後、固体をろ過して、ろ過ケークを４０℃で真空乾燥することによって、化合物１が得られた。
実施例２ 化合物１の結晶形Ｉの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を１０ｍｇ量り取って１ｍＬアセトンの中で懸濁し、固体が完全に溶解するまで６０℃で溶媒１５０μＬを滴下し、次に、室温に冷却して３時間攪拌後、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形Ｉが得られ、その結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルが図１のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２のように示され、ＴＧＡスペクトルが図３のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を１０ｍｇ量り取って１ｍＬアセトンの中で懸濁し、固体が完全に溶解するまで６０℃で溶媒１５０μＬを滴下し、次に、室温に冷却して３時間攪拌後、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形Ｉが得られ、その結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルが図１のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２のように示され、ＴＧＡスペクトルが図３のように示された。
実施例３ 化合物１の結晶形Ｉの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってエチレングリコールモノメチルエーテル飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１５０μＬを拡散溶媒アセトンの雰囲気に入れて３日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形Ｉが得られた。
得られた結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図４のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってエチレングリコールモノメチルエーテル飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１５０μＬを拡散溶媒アセトンの雰囲気に入れて３日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形Ｉが得られた。
得られた結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図４のように示された。
実施例４ 化合物１の結晶形ＩＩの調製方法
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを白金るつぼに１０ｍｇ量り取って、１０℃／ｍｉｎの速度で３００℃に加熱して、０．５分間恒温し、自然冷却で室温に冷却すると、化合物１の結晶形ＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図５のように示され、ＤＳＣスペクトルが図６のように示され、ＴＧＡスペクトルが図７のように示された。
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを白金るつぼに１０ｍｇ量り取って、１０℃／ｍｉｎの速度で３００℃に加熱して、０．５分間恒温し、自然冷却で室温に冷却すると、化合物１の結晶形ＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図５のように示され、ＤＳＣスペクトルが図６のように示され、ＴＧＡスペクトルが図７のように示された。
実施例５ 化合物１の結晶形ＩＩの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってジメチルホルムアミド飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１５０μＬを拡散溶媒アセトンの雰囲気に入れて３日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形ＩＩが得られた。
得られた結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図８のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってジメチルホルムアミド飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１５０μＬを拡散溶媒アセトンの雰囲気に入れて３日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形ＩＩが得られた。
得られた結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図８のように示された。
実施例６ 化合物１の結晶形ＩＩＩの調製方法
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを８０ｍｇ量り取って３．５ｍＬ純水に入れ、６０℃で懸濁物を１９時間攪拌後ろ過して、ろ過ケークを室温で真空乾燥することによって、化合物１の結晶形ＩＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図９のように示され、ＤＳＣスペクトルが図１０のように示され、ＴＧＡスペクトルが図１１のように示された。
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを８０ｍｇ量り取って３．５ｍＬ純水に入れ、６０℃で懸濁物を１９時間攪拌後ろ過して、ろ過ケークを室温で真空乾燥することによって、化合物１の結晶形ＩＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図９のように示され、ＤＳＣスペクトルが図１０のように示され、ＴＧＡスペクトルが図１１のように示された。
実施例７ 化合物１の結晶形ＩＩＩの調製方法
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを５００ｍｇ量り取ってエタノール１．５ｍＬと水７．５ｍＬとから調製された混合溶液に入れて、６０℃で４時間懸濁してパルプ化すると、室温に冷却後ろ過して、室温で真空乾燥することによって、化合物１の結晶形ＩＩＩが得られた。
得られた結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図１２のように示された。
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを５００ｍｇ量り取ってエタノール１．５ｍＬと水７．５ｍＬとから調製された混合溶液に入れて、６０℃で４時間懸濁してパルプ化すると、室温に冷却後ろ過して、室温で真空乾燥することによって、化合物１の結晶形ＩＩＩが得られた。
得られた結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図１２のように示された。
実施例８ 化合物１の結晶形ＩＶの調製方法
実施例６の方法で調製された化合物１の結晶形ＩＩＩを白金るつぼに１０ｍｇ量り取って、１０℃／ｍｉｎの速度で２８０℃に加熱して、０．５分間恒温し、自然冷却で室温に冷却すると、化合物１の結晶形ＩＶが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図１３のように示され、ＤＳＣスペクトルが図１４のように示され、ＴＧＡスペクトルが図１５のように示された。
実施例６の方法で調製された化合物１の結晶形ＩＩＩを白金るつぼに１０ｍｇ量り取って、１０℃／ｍｉｎの速度で２８０℃に加熱して、０．５分間恒温し、自然冷却で室温に冷却すると、化合物１の結晶形ＩＶが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図１３のように示され、ＤＳＣスペクトルが図１４のように示され、ＴＧＡスペクトルが図１５のように示された。
実施例９ 化合物１の結晶形Ｖの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってメタノールに溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で、得られた化合物１のメタノール飽和溶液２００ μＬを攪拌状態にある酢酸イソプロピル１．５ｍＬに滴下して、室温で１９時間攪拌後、遠心によって固液分離して、室温で真空乾燥することによって、化合物１の結晶形Ｖが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図１６のように示され、ＤＳＣスペクトルが図１７のように示され、ＴＧＡスペクトルが図１８のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってメタノールに溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で、得られた化合物１のメタノール飽和溶液２００ μＬを攪拌状態にある酢酸イソプロピル１．５ｍＬに滴下して、室温で１９時間攪拌後、遠心によって固液分離して、室温で真空乾燥することによって、化合物１の結晶形Ｖが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図１６のように示され、ＤＳＣスペクトルが図１７のように示され、ＴＧＡスペクトルが図１８のように示された。
実施例１０ 化合物１の結晶形Ｖの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってメタノールに溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１５０μＬを拡散溶媒アセトニトリルの雰囲気に入れて５日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形Ｖが得られた。
得られた結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図１９のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取ってメタノールに溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１５０μＬを拡散溶媒アセトニトリルの雰囲気に入れて５日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形Ｖが得られた。
得られた結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図１９のように示された。
実施例１１ 化合物１の結晶形ＶＩの調製方法
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを５０ｍｇ量り取ってメタノール１ｍＬに入れて、室温で７０時間懸濁してパルプ化すると、化合物１の結晶形ＶＩがろ過によって得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図２０のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２１のように示され、ＴＧＡスペクトルが図２２のように示された。
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを５０ｍｇ量り取ってメタノール１ｍＬに入れて、室温で７０時間懸濁してパルプ化すると、化合物１の結晶形ＶＩがろ過によって得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図２０のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２１のように示され、ＴＧＡスペクトルが図２２のように示された。
実施例１２ 化合物１の結晶形ＶＩＩの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取って水に溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液２００μＬを攪拌状態にあるアセトニトリル１．５ｍＬに滴下して、室温で１９時間攪拌後、遠心によって固液分離して、得られた固体を検出したところ、該固体のＸＲＰＤが新たな結晶形ＩＸであることを示し、そして、得られた固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形ＶＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図２３のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２４のように示され、ＴＧＡスペクトルが図２５のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取って水に溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液２００μＬを攪拌状態にあるアセトニトリル１．５ｍＬに滴下して、室温で１９時間攪拌後、遠心によって固液分離して、得られた固体を検出したところ、該固体のＸＲＰＤが新たな結晶形ＩＸであることを示し、そして、得られた固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形ＶＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図２３のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２４のように示され、ＴＧＡスペクトルが図２５のように示された。
実施例１３ 化合物１の結晶形ＶＩＩの調製方法
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを１０ｍｇ量り取ってアセトニトリル１ｍＬに懸濁し、固体が完全に溶解するまで６０℃で水を２００μＬ滴下し、次に、室温に冷却して３時間攪拌後、遠心によって固液分離し、得られた固体を検出したところ、該固体のＸＲＰＤが新たな結晶形ＩＸであることを示し、そして、得られた固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形ＶＩＩが得られた。
得られた結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図２６のように示された。
実施例２の方法で調製された化合物１の結晶形Ｉを１０ｍｇ量り取ってアセトニトリル１ｍＬに懸濁し、固体が完全に溶解するまで６０℃で水を２００μＬ滴下し、次に、室温に冷却して３時間攪拌後、遠心によって固液分離し、得られた固体を検出したところ、該固体のＸＲＰＤが新たな結晶形ＩＸであることを示し、そして、得られた固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物１の結晶形ＶＩＩが得られた。
得られた結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルの比較が図２６のように示された。
実施例１４ 化合物１の結晶形ＶＩＩＩの調製方法
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取って水に溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１ｍＬを攪拌状態にあるアセトニトリル１．５ｍＬに滴下して、室温で１９時間攪拌後常圧でろ過して、得られた濡れろ過ケークを検出したところ、結果として、ＸＲＰＤが新たな結晶形ＩＸであることを示し、ろ過ケークを室温でエアブラストで乾燥させることによって、化合物１の結晶形ＶＩＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図２７のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２８のように示され、ＴＧＡスペクトルが図２９のように示された。
結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩ、結晶形ＩＸのＸＲＰＤスペクトル比較は、図３０のように示された。
実施例１の方法で調製された化合物１を適量に量り取って水に溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液１ｍＬを攪拌状態にあるアセトニトリル１．５ｍＬに滴下して、室温で１９時間攪拌後常圧でろ過して、得られた濡れろ過ケークを検出したところ、結果として、ＸＲＰＤが新たな結晶形ＩＸであることを示し、ろ過ケークを室温でエアブラストで乾燥させることによって、化合物１の結晶形ＶＩＩＩが得られ、そのＸＲＰＤスペクトルが図２７のように示され、ＤＳＣスペクトルが図２８のように示され、ＴＧＡスペクトルが図２９のように示された。
結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩ、結晶形ＩＸのＸＲＰＤスペクトル比較は、図３０のように示された。
実施例１５ 化合物１の溶解性
室温下での１９種類の溶媒における化合物１の溶解度を測定し、具体的に、実施例１で得られた化合物１を試料とし、そのメタノール、エタノール、水、アセトニトリル、ジオキサンなどの溶媒における溶解度を測定して、結果が表１のように示された。
室温下での１９種類の溶媒における化合物１の溶解度を測定し、具体的に、実施例１で得られた化合物１を試料とし、そのメタノール、エタノール、水、アセトニトリル、ジオキサンなどの溶媒における溶解度を測定して、結果が表１のように示された。
以上の結果から、化合物１の可溶性は、ＷＸ－２１６に比べて全体的に有意に優れたことを示した。具体的に、化合物１は、水、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドに良い溶解度を持つが、他の溶媒に溶解性が比較的に悪く、その可溶性の優位性が当業者の合理的予測を超えたことを示した。
実施例１６ 安定性の検討
測定される試料を、特定量量り取って時計皿に入れ、それぞれ高温（６０℃）、高湿度（２５℃、９２．５％ＲＨ）、照明（２５℃、４５００Ｌｕｘ）、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）において１４日間置くと、サンプリングしてＸＲＰＤを特性評価した。
Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＩＩ、Ｆｏｒｍ ＩＩＩに対して、それぞれ高温（６０℃）、高湿度（２５℃、９２．５％ＲＨ）、照明（２５℃、４５００Ｌｕｘ）、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）における安定性検討を行い、結果が表２のように示された。
測定される試料を、特定量量り取って時計皿に入れ、それぞれ高温（６０℃）、高湿度（２５℃、９２．５％ＲＨ）、照明（２５℃、４５００Ｌｕｘ）、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）において１４日間置くと、サンプリングしてＸＲＰＤを特性評価した。
Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＩＩ、Ｆｏｒｍ ＩＩＩに対して、それぞれ高温（６０℃）、高湿度（２５℃、９２．５％ＲＨ）、照明（２５℃、４５００Ｌｕｘ）、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）における安定性検討を行い、結果が表２のように示された。
結果から、結晶形Ｉ～ＩＩＩは、いずれも高温、高湿度、照明と加速条件において高安定性を持つことを示し、
また、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩＩの作用は、中間体結晶形として、さらに、一部の本発明に記載の他の安定結晶形を調製することができることであり、
なお、発明者は、実験過程や更なる検討にさらに以下のことに気づいた。
また、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩＩの作用は、中間体結晶形として、さらに、一部の本発明に記載の他の安定結晶形を調製することができることであり、
なお、発明者は、実験過程や更なる検討にさらに以下のことに気づいた。
結晶形ＩＶは、結晶形ＩＩＩが加熱されることで一部の結晶水が奪われて冷却することによって得られるものであって、ＸＲＤ結果によれば、ＤＶＳ測定後結晶形が変化していなく、高安定性を持つことを考えている。
結晶形Ｖは、メタノール／酢酸イソプロピル系において室温で長時間攪拌・析晶することにより得られ、当業者の立場から、結晶形Ｖが高安定性を持つことを理解すべきである。
結晶形ＶＩは、非安定な結晶形であって、後処理プロセス（常温真空乾燥）において結晶転移を起こすことにより、結晶形Ｖになることから、結晶形Ｖが中間準安定結晶形（結晶形ＶＩ）から転移して最終に得られ、高安定性を持つものと考えている。
結晶形ＶＩＩと結晶形ＶＩＩＩは、同様の方法を用いて、異なる後処理手段で得られるものであって、実験過程で形成プロセスにおける中間準安定結晶形（結晶形ＩＸ）が捕らえられたため、結晶形ＶＩＩと結晶形ＶＩＩＩが共に中間準安定結晶形（結晶形ＩＸ）から転移して最終に得られ、高安定性を持つものであることが分かった。
以上のことから、本発明に記載の化合物１の結晶形は、安定性、溶解性などの効果の少なくとも１種類を備え、原薬の大規模生産および医薬製品の下流プロセス（例えば、製剤プロセス）に多種類の中間体および／または原薬の選択肢を与える。
上記の実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態が上記の実施例に限定されていなく、本発明の要旨や原理を逸脱しない限り、その他のいかなる変更、修飾、置換、組み合わせ、簡略がいずれも等価のものとし、本発明の範囲に含まれる。
Claims (25)
- 結晶形Ｉを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形Ｉは、ＤＳＣスペクトルにおいて、５１．６、１５８．２、３３５．９±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２３０．４±３℃に発熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩのＴＧＡスペクトルにおいて２００℃で１２．０６±１％減量することを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形Ｉは、１００℃で５．８５±１％減量し、そして、２００℃でさらに６．２１±１％減量することを特徴とする、請求項３に記載の結晶。
- 結晶形ＩＩを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形ＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩＩは、ＤＳＣスペクトルにおいて３３５．９±３℃に吸熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項５に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩＩのＴＧＡスペクトルにおいて３００℃になる前に有意に減量していないことを特徴とする、請求項５または６に記載の結晶。
- 結晶形ＩＩＩを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形ＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩＩＩは、ＤＳＣスペクトルにおいて３３．５、３２９．０±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２７２．１±３℃に発熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項８に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩＩＩのＴＧＡスペクトルにおいて２００℃で１１．４０±１％減量することを特徴とする、請求項８または９に記載の結晶。
- 結晶形ＩＶを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形ＩＶは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩＶは、ＤＳＣスペクトルにおいて３２６．３±３℃に吸熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項１１に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＩＶのＴＧＡスペクトルにおいて３００℃になる前に有意に減量していないことを特徴とする、請求項１１または１２に記載の結晶。
- 結晶形Ｖを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形Ｖは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形Ｖは、ＤＳＣスペクトルにおいて３３９．１±３℃に吸熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項１４に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＶのＴＧＡスペクトルにおいて７５℃になる前に１．２６±１％減量することを特徴とする、請求項１４または１５に記載の結晶。
- 結晶形ＶＩＩを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形ＶＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＶＩＩは、ＤＳＣスペクトルにおいて７１．８±３℃、３２７．４±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２５２．０±３℃に発熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項１７に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＶＩＩのＴＧＡスペクトルにおいて２００℃で９．１８±１％減量することを特徴とする、請求項１７または１８に記載の結晶。
- 結晶形ＶＩＩＩを有する、化合物１：
の結晶であって、
前記化合物１の前記結晶形ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤスペクトルにおける回折ピークが下表：
のように示されることを特徴とする、結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＶＩＩＩは、ＤＳＣスペクトルにおいて４４．８±３℃、１３２．８±３℃、３２３．６±３℃に吸熱ピークの開始点を持ち、２５５．７±３℃に発熱ピークの開始点を持つことを特徴とする、請求項２０に記載の結晶。
- 前記化合物１の前記結晶形ＶＩＩＩのＴＧＡスペクトルにおいて２００℃で１２．１５±１％減量することを特徴とする、請求項２０または２１に記載の結晶。
- 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形を少なくとも１種類含むことを特徴とする、化合物１および／またはＷＸ－２１６および／またはＷＸ－２１６の他の塩形を含む原薬。
- 請求項２３に記載の原薬と、薬学的に許容される医薬品添加剤とより構成されることを特徴とする、医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される医薬品添加剤は、充填剤、接着剤、崩壊剤、および滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１種類を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の医薬組成物。
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