CN114644681A - 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 - Google Patents

一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供的一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法，涉及医药技术领域。该奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，在使用Cu‑Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在2θ值为4.54±0.2°、6.55±0.2°、7.51±0.2°、8.18±0.2°、8.88±0.2°、10.82±0.2°、12.63±0.2°、12.85±0.2°、14.41±0.2°、15.46±0.2°、16.52±0.2°、17.11±0.2°、18.25±0.2°、18.97±0.2°、19.57±0.2°、19.83±0.2°、20.50±0.2°、21.31±0.2°、22.28±0.2°、22.57±0.2°、23.13±0.2°处包含峰。该奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，具有较高的纯度和稳定性，适合新药开发和工业化生产。

Description

一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法。
背景技术
奈玛特韦（Nirmatrelvir），化学名为：(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺，结构式如下：
Figure 689724DEST_PATH_IMAGE001
。
奈玛特韦是一款3CL蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。奈玛特韦单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中，奈玛特韦单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性。
辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力，意味着其潜力很大，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。目前临床试验中辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。
在文献(An Oral SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for theTreatment of COVID-19)公开了奈玛特韦的制备和分离方法，具体公开了一种奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物晶体和一种奈玛特韦晶体。
固体化合物的形态包括晶型和无定型形态。化合物的晶型又包括化合物分子单独晶体和化合物分子与各种溶剂形成共晶等多种晶型种类。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。在工艺过程中设计并使用合适特定晶型可提升化合物的性能，如更好的操作性和稳定性。在纯化过程中通过使用特定的无定型固体或晶型结晶对化合物的提纯能力有明显的好处。因此，药物工艺研发中进行全面***的晶型及无定型筛选，选择最合适开发的固体形态，是不可忽视的重要研究内容之一。
发明内容
为了解决现有上述技术问题，本申请提出了一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法。
本申请的目的之一，在于提供一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，该奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的稳定性好。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，在使用Cu-Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在2θ值为4.54±0.2°、6.55±0.2°、7.51±0.2°、8.18±0.2°、8.88±0.2°、10.82±0.2°、12.63±0.2°、12.85±0.2°、14.41±0.2°、15.46±0.2°、16.52±0.2°、17.11±0.2°、18.25±0.2°、18.97±0.2°、19.57±0.2°、19.83±0.2°、20.50±0.2°、21.31±0.2°、22.28±0.2°、22.57±0.2°、23.13±0.2°处包含峰。
本申请其中一个实施例提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其差式扫描量热分析曲线在123.7℃出现吸热峰，吸热峰的峰值出现在128.9℃。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其热重分析曲线在加热到120.0℃时开始失重。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其热重分析曲线在加热到190.0℃时，失重9.73%。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其热重分析曲线在加热到250.0℃时，失重1.49%。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其热重分析曲线在300.0℃开始分解，350℃分解完全。
本申请其中一个实施例提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其差式扫描量热分析曲线和其热重分析曲线如图2所示。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是121.5～127.7℃。
本申请的目的之二，是提供奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的制备方法，该制备方法工艺路线简单、成本低，制备得到的奈玛特韦异丙醇溶剂化物收率和纯度较高，适合新药开发和工业化生产。
本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的制备方法，包括奈玛特韦粗品用异丙醇溶解，0～5℃析晶，过滤，减压干燥，即得所述奈玛特韦异丙醇溶剂化物。具体的，所述“奈玛特韦粗品用异丙醇溶解”是指：将奈玛特韦粗品加入异丙醇中，加热至70～80℃，搅拌；其中，所述奈玛特韦粗品与所述异丙醇的体积比为1:（5～10）；所述析晶的时间为8～16h。
本申请中，奈玛特韦粗品与异丙醇的体积比是指奈玛特韦粗品的质量（单位为g）与异丙醇的体积（单位为mL）之间的比值。
本申请制备方法中使用的奈玛特韦粗品是指奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物。
在本申请中，所述晶型的纯度是指除去其它晶型或无定形形式的奈玛特韦异丙醇溶剂化物及其它杂质后该晶型的含量，其测量方法是通过HPLC测量的。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型熔点的正确值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XRPD的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
综上所述，本申请具有如下的有益技术效果：
1.本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，具有较高的纯度和稳定性，适合新药开发和工业化生产。
2.本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的制备方法，制备得到的奈玛特韦的异丙醇溶剂化物的收率可达到90%以上，纯度达到99.8%以上，单杂小于0.1%。
3.本申请提供的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的制备方法，工艺路线简单、成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的XRPD图；
图2是实施例1制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的DSC图和TGA图；
图3是实施例1制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的高效液相色谱（HPLC）图；
图4是实施例1制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的氢谱（H-NMR）图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本申请中：
XRPD：x ray powder diffraction，X射线粉末衍射（也叫XRD）；
DSC：differential scanning calorimetry，差式扫描量热法；
TGA：Thermogravimetric Analysis，热重分析；
XRPD测试使用Panalytical公司的Empyrean型X射线衍射仪。将适量样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，测试参数如表1所示。
表1XRPD测试参数
Figure 278968DEST_PATH_IMAGE002
DSC及TGA图谱分别在TA Discovery DSC 2500差示扫描量热仪及TA DiscoveryTGA 5500热重分析仪上采集，测试参数如表2所示。
表2DSC及TGA测试参数
Figure 324285DEST_PATH_IMAGE003
实施例1
将10Kg奈玛特韦粗品加入90L异丙醇中，搅拌加热至70℃溶解完全，停止加热，继续搅拌冷却析晶，降温至1℃，保温析晶16h，过滤，70℃减压干燥16h得到9.1Kg精制品，收率：96%，纯度（HPLC测定，如图3所示）：99.96%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD，所得XPRD图如图1所示，其图峰谱值信息见表3。典型的DSC图和TGA图见图2，其熔点为121.5℃～127.7℃（从DSC判读其熔程为123.7℃～140℃）。氢谱图见图4，所得精制品为本申请的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型。氢谱图的具体信息如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.67 (s, 1H), 4.97 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.77(dtd, J = 12.2, 6.1, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.44 -2.34 (m, 1H), 2.21 -2.00 (m,2H), 1.78 -1.65 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz,1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H)
表3 实施例1所得样品粉末衍射数据表
Figure 126019DEST_PATH_IMAGE004
实施例2
将1 Kg奈玛特韦粗品加入7 L异丙醇中，搅拌加热至75℃溶解完全，停止加热，继续搅拌冷却析晶，降温至2℃，保温析晶12h，过滤，70℃减压干燥12h得到933g精制品，收率：98%，纯度：99.81%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD测试，XPRD与图1结果基本一致。所得精制品为本申请的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型。
实施例3
将100 g奈玛特韦粗品加入500 mL异丙醇中，搅拌加热至80℃溶解完全，停止加热，继续搅拌冷却析晶，降温至0℃，保温析晶8h，过滤，70℃减压干燥10h得到90.5 g精制品，收率：95%，纯度：99.91%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD测试，XPRD与图1结果基本一致。所得精制品为本申请的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型。
实施例4
稳定性试验
对实施例1-3制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型进行了稳定性试验，试验结果如4所示：
表4 稳定性试验结果
Figure 205970DEST_PATH_IMAGE005
从表4的稳定性试验结果可知，本申请的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的稳定性重点考察各项目指标与初始时间（0月）相比较，比较结果均为无明显变化，纯度均大于99%，单杂均小于0.1%，比较稳定。
表4中：
“总杂”是指：奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型所含杂质的总量，质量百分数；
“水分”是指：奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型所含水分的量，质量百分数；
“含量”是指：奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型中含奈玛特韦异丙醇溶剂化物有效成分的量（以标准品作对照），质量分数；
熔点测定方法：向毛细管中加入本申请制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物，形成高度约为3mm的紧凑柱，按照中国药典2020年版四部通则0612测试熔点；
水分测定方法：去本申请制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物适量，按照水分测定法（中国药典2020年版四部通则0832 第一法1）测定；
单杂、总杂和含量的测定方法：按照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在2θ值为4.54±0.2°、6.55±0.2°、7.51±0.2°、8.18±0.2°、8.88±0.2°、10.82±0.2°、12.63±0.2°、12.85±0.2°、14.41±0.2°、15.46±0.2°、16.52±0.2°、17.11±0.2°、18.25±0.2°、18.97±0.2°、19.57±0.2°、19.83±0.2°、20.50±0.2°、21.31±0.2°、22.28±0.2°、22.57±0.2°、23.13±0.2°处包含峰。
2.根据权利要求1所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图样。
3.根据权利要求1所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，其差式扫描量热分析曲线在123.7℃出现吸热峰，吸热峰的峰值出现在128.9℃。
4.根据权利要求1所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，其热重分析曲线在加热到120.0℃时开始失重。
5.根据权利要求1所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，其热重分析曲线在加热到190.0℃时，失重9.73%；
其热重分析曲线在加热到250.0℃时，失重1.49%。
6.根据权利要求1所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，其热重分析曲线在300.0℃开始分解，350℃分解完全。
7.根据权利要求3-6任一项所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，其差式扫描量热分析曲线和其热重分析曲线如图2所示。
8.根据权利要求1所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型，其特征在于，通过毛细管法测量的熔点的范围是121.5～127.7℃。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的制备方法，其特征在于，奈玛特韦粗品用异丙醇溶解，0～5℃析晶，过滤，减压干燥，即得所述奈玛特韦异丙醇溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述“奈玛特韦粗品用异丙醇溶解”是指：将奈玛特韦粗品加入异丙醇中，加热至70～80℃，搅拌；
其中，所述奈玛特韦粗品与所述异丙醇的体积比为1:（5～10）；
所述析晶的时间为8～16h。
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