JP7031002B2 - ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法 - Google Patents

ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１８年３月５日に出願されたＣＮ２０１８１０１８０６４１．８に基づく優先権を主張するものである。
本発明は、ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法に関し、抗インフルエンザウイルス関連疾患の薬物の製造における、前記結晶型の使用をさらに含む。
インフルエンザウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）は、ヒト及び動物がインフルエンザに罹ることを引き起こすことができる分節型の一本鎖アンチセンスＲＮＡウイルスである。インフルエンザ大爆発により、多くの人が亡くなり、巨大の社会的パニックをもたらし、社会的不安定要素が増えている。
インフルエンザは、生産力及び関連医療資源の喪失による直接コストと、予防措置による間接コストとを発生させる。米国では、インフルエンザにより年間トータル約１００億ドルの損失も被っており、今後のインフルエンザ大流行により数千億ドルの直接コスト及び間接コストの発生が可能であると推測されている。予防コストも非常に高く、世界各国の政府が、すでに数十億ドルも掛けて、起こり得るＨ５Ｎ１鳥インフルエンザの大流行に備えて計画を立てている。コストは薬物及びワクチンの購入に、並びに防災訓練の進展は出入国管理強化の戦略に関連している。
現在のインフルエンザの治療選択は、予防接種と、抗ウイルス薬物による化学療法及び化学予防法の実施とを含む。抗ウイルス薬物はインフルエンザの治療にも適用できる。なかでも、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばオセルタミビル（タミフル）はインフルエンザＡ型ウイルスに対する効果が顕著であるが、臨床的観察を介して、この種のノイラミニダーゼ阻害剤に対して薬剤抵抗性ウイルス株が現れたことが見い出された。抗インフルエンザウイルスの分野において、単剤で用いられＡ型インフルエンザを治療することもできるし、又は市販されている他の作用機序の抗インフルエンザウイルス薬物との併用により、Ａ型インフルエンザの予防及び治療に用いることもできる、新規作用機序の抗インフルエンザウイルス薬物が臨床で急いで必要とされる。
本発明は従来技術の不足を解決するために、ピリジノイミダゾール系化合物及びその塩型、対応する結晶型及びその製造方法を提供し、当該ピリジノイミダゾール系化合物及びその塩型を臨床用薬品として開発することに選択可能な複数の原料を提供している。
化合物の結晶型の特徴付けについて、当業者は、特定化合物の特定の結晶型について、特徴付ける過程で設備機器、操作方法、試料の純度、人為的な要素等の影響により、そのＸ射線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）に、各回折ピークの２θ角が繰り返し実験においてある程度変動し、その変動範囲（誤差範囲）が通常±０．２°であることが分かる。また、当業者は、粉末Ｘ線回折スペクトルの各回折ピークの２θ角、吸収強度（ピーク高さ）等の要因を統合し、回折ピークの安定性及び再現性がその影響を受けることも分かる。具体的には、吸収強度が強く、分離がよく、２θ角が小さい回折ピークであるほど、良い安定性及び再現性を有し、当該特定の結晶型を特徴付けることに用いることができる。２θ角が大きい、及び／又は分離が悪い、及び／又は相対強度が弱い回折ピークについて、設備機器、操作方法、試料の純度、人為的な要素等の影響により大きく変動する可能性があり、繰り返し実験において繰り返して現れることができないことも可能であるので、当業者であれば、このような吸収ピークは本結晶型を特徴付ける際に必要な回折ピークではないことが分かる。より具体的には、本発明はピークを選択する場合、すべて２θ角、吸収強度（ピーク高さ）等の要素を総合的に考慮し、安定性及び再現性に従いグループ化する。
当業者であれば、特定化合物について、その異なる水和物、溶剤合物、無水物は、ある物理的特徴において、存在する差異が小さく、さらに差異がないことが可能であることが分かる。具体的には、本発明のシリーズ化合物について、その同一塩型の異なる水和物、溶剤合物、無水物は、同様となる傾向のあるＸＲＰＤスペクトルを有し、その差異は、異なるＤＳＣ及び／又はＴＧＡスペクトルを有することである。
本発明の第１の目的は、ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５及び４から選ばれる式（Ｉ）化合物の一連の結晶型を提供することである。
Figure 0007031002000001
具体的には、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．６１±０．２°、９．２７±０．２°、１４．６６±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．６１±０．２°、９．２７±０．２°、１４．６６±０．２°、１６．６９±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２１．８５±０．２°、２４．６３±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、上記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表１に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000002
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型のＸＲＰＤスペクトルが図１に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１８５．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図２に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、その熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が１２０．００℃±３℃の際に重量が２．４７９％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図３に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＡ結晶型において、式（Ｉ）化合物の構造が化合物１に示す通りである。
Figure 0007031002000003
具体的には、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４±０．２°、１１．１９±０．２°、２２．３９±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４±０．２°、１１．１９±０．２°、１２．００±０．２°、１７．２８±０．２°、１８．８４±０．２°、２２．３９±０．２°、２６．９０±０．２°、２７．９５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、上記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表２に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000004
Figure 0007031002000005
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図４に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、その示差走査熱量曲線が１０１．０４℃±３℃において吸熱ピークを有し、１８８．３０℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図５に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、その熱重量分析曲線が１５４．１８℃±３℃の際に重量が４．０８７％減少し、１９６．８０℃±３℃の際に重量が４．６１０％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図６に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）化合物のＢ結晶型において、式（Ｉ）化合物の構造は化合物２の通りである。
Figure 0007031002000006
本発明の第２の目的は、ｎ２が１から選ばれ、ｍ２が０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５及び４から選ばれる、下記式で示される式（ＩＩ）化合物及びその対応する一連の結晶型を提供することである。
Figure 0007031002000007
さらに、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．００±０．２°、１５．０６±０．２°、１５．８４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型をさらに提供している。さらに、前記式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：５．９０±０．２°、６．５２±０．２°、８．００±０．２°、１２．２８±０．２°、１５．０６±０．２°、１５．８４±０．２°、２１．２２±０．２°、２６．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表３に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000008
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図７に示す通りである。
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型は、その示差走査熱量曲線が１９３．７５４℃±３℃において吸熱ピークを有し、２３５．５３℃±３℃において吸熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩ化合物のＣ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図８に示す通りである。
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型は、その熱重量分析曲線が１１７．７９℃±３℃の際に重量が５．０００％減少し、２２２．１５℃±３℃の際に重量が１２．３７７％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩ化合物のＣ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図９に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＣ結晶型は、その式（ＩＩ）化合物が以下の化合物ＩＩ－１である。
Figure 0007031002000009
さらに、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．９６±０．２°、１０．３１±０．２°、１４．９５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．９６±０．２°、９．４４±０．２°、１０．３１±０．２°、１４．９５±０．２°、１７．３８±０．２°、２０．６７±０．２°、２１．８９±０．２°、２２．７２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（ＩＩ）化合物のＤ結晶型をさらに提供している。本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＤ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表４に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000010
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＤ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図１０に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩ化合物のＤ結晶型は、その示差走査熱量曲線が１９３．６８℃±３℃において吸熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩ化合物のＤ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図１１に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩ化合物のＤ結晶型は、その熱重量分析曲線が７８．９９℃±３℃の際に重量が０．２３１％減少し、１９８．７４℃±３℃の際に重量が５．８２６％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩ化合物のＤ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図１２に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩ）化合物のＤ結晶型は、その式（ＩＩ）化合物の構造が化合物ＩＩ－２である。
Figure 0007031002000011
本発明の第３の目的は、化合物３の化合物及びその結晶型を提供することである。
Figure 0007031002000012
さらに、化合物３のＥ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．１０±０．２°、９．６０±０．２°、２２．９７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記化合物３のＥ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．１０±０．２°、９．６０±０．２°、１６．０９±０．２°、１７．６１±０．２°、１８．４２±０．２°、２２．９７±０．２°、２３．５８±０．２°、２５．１４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。本発明のいくつかの態様において、前記化合物３のＥ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表５に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000013
Figure 0007031002000014
本発明のいくつかの態様において、上記化合物３のＥ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図１３に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記化合物３のＥ結晶型は、その示差走査熱量曲線が２５８．２７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記化合物３のＥ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図１４に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記化合物３のＥ結晶型は、その熱重量分析曲線が１２１．３５℃±３℃の際に重量が０．９０５％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記化合物３のＥ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図１５に示す通りである。
本発明の第４の目的は、下記式で示される式（ＩＩＩ）化合物及びその結晶型を提供することである。
Figure 0007031002000015
なかでも、
ｎ３が１から選ばれ、
ｍ３が０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５及び４から選ばれる。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．４７±０．２°、９．１１±０．２°、９．９０±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．４７±０．２°、９．１１±０．２°、９．９０±０．２°、１５．８５±０．２°、１６．２８±０．２°、１９．４０±０．２°、２０．３７±０．２°、２４．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＩＩ）化合物のＦ結晶型をさらに提供する。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩＩ）化合物のＦ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表６に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000016
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩＩ）化合物のＦ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図１６に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＦ結晶型は、その示差走査熱量曲線が７８．７３℃±３℃において吸熱ピークを有し、２２２．３７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、２４５．０１℃±３℃において発熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＦ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図１７に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＦ結晶型は、その熱重量分析曲線が３９．５７℃±３℃の際に重量が１．１９２％減少し、８１．２７℃±３℃の際に重量が３．６８３％減少し、１９９．６３℃±３℃の際に重量が６．０２３％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記Ｆ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図１８に示す通りである。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．２３±０．２°、７．２０±０．２°、１４．３０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＩＩ）化合物のＧ結晶型をさらに提供している。さらに、前記式（ＩＩＩ）化合物のＧ結晶型は、そのＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．２３±０．２°、７．２０±０．２°、７．８１±０．２°、１１．２２±０．２°、１２．３８±０．２°、１４．３０±０．２°、１５．９０±０．２°、１８．９７±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩＩ）化合物のＧ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表７に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000017
Figure 0007031002000018
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＧ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図１９に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＧ結晶型は、その示差走査熱量曲線が７０．１３℃±３℃において吸熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＧ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図２０に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式ＩＩＩ化合物のＧ結晶型は、その熱重量分析曲線が図２１に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＩＩ）化合物のＦ結晶型とＧ結晶型は、その式（ＩＩＩ）化合物の構造が化合物ＩＩＩ－１である。
Figure 0007031002000019
本発明の第４の目的は、下記式で示される式（ＩＶ）化合物をさらに提供することである。
Figure 0007031002000020
なかでも、
ｎ４が１から選ばれ、
ｍ４が０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５及び４から選ばれる。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．７１±０．２°、５．５６±０．２°、１８．１６±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．７１±０．２°、５．５６±０．２°、７．９８±０．２°、８．９７±０．２°、１８．１６±０．２°、２２．４２±０．２°、２６．３７±０．２°、２７．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型をさらに提供している。
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表８に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000021
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図２２に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型は、その示差走査熱量曲線が１４１．１７℃±３℃において吸熱ピークを有し、２４３．０６℃±３℃において吸熱ピークを有し、２５７．７４℃±３℃において発熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図２３に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型は、その熱重量分析曲線が７３．７４±３℃の際に重量が１．３２８％減少し、２０７．４３℃±３℃の際に重量が４．９８６％減少し、２４９．４０℃±３℃の際に重量が５．６２７％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図２４に示す通りである。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８９±０．２°、６．１９±０．２°、７．４５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８９±０．２°、６．１９±０．２°、７．４５±０．２°、１６．２３±０．２°、１８．２８±０．２°、１８．９５±０．２°、２６．３１±０．２°、２７．０４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型をさらに提供している。本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表９に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000022
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図２５に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型は、その示差走査熱量曲線が８６．８６℃±３℃において吸熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図２６に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型は、その熱重量分析曲線が４６．８１℃±３℃の際に重量が１．２９８％減少し、８９．２０℃±３℃の際に重量が３．６０７％減少し、１６９．６５℃±３℃の際に重量が４．６４１％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図２７に示す通りである。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．９７±０．２°、１６．３３±０．２°、２３．９２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．９７±０．２°、６．１９±０．２°、１６．３３±０．２°、１９．１５±０．２°、１９．８４±０．２°、２１．０２±０．２°、２２．６８±０．２°、２３．９２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型をさらに提供している。さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表１０に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000023
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図２８に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型は、その示差走査熱量曲線が６１．２９℃±３℃において吸熱ピークを有し、８６．４０℃±３℃において吸熱ピークを有し、１５１．５０℃±３℃において吸熱ピークを有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図２９に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型は、その熱重量分析曲線が２２０．１２℃±３℃の際に重量が３．４１２％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＪ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図３０に示す通りである。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８３±０．２°、７．３９±０．２°、１４．８０±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８３±０．２°、７．３９±０．２°、１１．６１±０．２°、１４．８１±０．２°、１６．１９±０．２°、１８．５０±０．２°、１９．２９±０．２°、２０．８６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）化合物のＫ結晶型をさらに提供している。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＫ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表１１に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000024
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＫ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図３１に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＫ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図３２に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＫ結晶型は、その熱重量分析曲線が８３．６９℃±３℃の際に重量が３．４４２％減少し、１８３．７６℃±３℃の際に重量が４．９４７％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＫ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図３３に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＨ結晶型とＫ結晶型は、その式（ＩＶ）化合物の構造式が化合物ＩＶ－１である。
Figure 0007031002000025
本発明のいくつかの態様において、前記式（ＩＶ）化合物のＩ結晶型とＪ結晶型は、その式（ＩＶ）化合物の構造式が化合物ＩＶ－２の通りである。
Figure 0007031002000026
本発明の第５の目的は、下記式で示される式（V）化合物及びその結晶型をさらに提供することである。
Figure 0007031002000027
なかでも、
ｎ５が０．５及び１から選ばれ、
ｍ５が０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５及び４から選ばれる。
具体的には、本発明は、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１０．３９±０．２°、１８．０４±０．２°、２０．３１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、Ｘ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．９１±０．２°、１０．３９±０．２°、１４．１８±０．２°、１６．０１±０．２°、１６．４７±０．２°、１８．０４±０．２°、２０．３１±０．２°、２１．９１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（V）化合物のＬ結晶型をさらに提供している。さらに、本発明のいくつかの態様において、上記式（V）化合物のＬ結晶型は、そのＸＲＰＤ解析データが表１２に示す通りである。当業者であれば、ピーク高さの変動性が大きいことに対して、ＸＲＰＤ解析データに２θがその変動性が小さいことで、結晶型の特徴付けにより好適に用いられることが分かる。
Figure 0007031002000028
本発明のいくつかの態様において、前記式（V）化合物のＬ結晶型は、そのＸＲＰＤスペクトルが図３４に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（V）化合物のＬ結晶型は、その示差走査熱量曲線が１６８．０８℃±３℃において吸熱ピークを有し、２０４．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（V）化合物のＬ結晶型は、そのＤＳＣスペクトルが図３５に示す通りである。
本発明のいくつかの態様において、前記式（V）化合物のＬ結晶型は、その熱重量分析曲線が８０．１９℃±３℃の際に重量が０．８３０％減少し、１４９．８７℃±３℃の際に重量が３．０５８％減少し、２０１．２５℃±３℃の際に重量が４．６４８％減少し、さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（V）化合物のＬ結晶型は、そのＴＧＡスペクトルが図３６に示す通りである。
さらに、本発明のいくつかの態様において、前記式（V）化合物のＬ結晶型は、その式（V）化合物が化合物V－１である。
Figure 0007031002000029
本発明は、抗インフルエンザウイルス薬物の製造における、前記結晶型の使用をさらに提供する。
本発明に提供される結晶型は性質が安定しており、吸湿率が小さく、製薬の将来性がある。
具体的には、本発明は、ピリジノピラゾール系化合物の遊離状態、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩の塩型、及び遊離状態、各塩型の対応する結晶型を提供している。さらなる実験により、得られた遊離状態、塩型の結晶型はすべて高い安定性を有していることが明らかになり、高温、高湿等の条件で貯蔵過程で不純物の含有量が顕著に変わらず、結晶型が基本的に変わらないことが示され、優れた製剤可能性を有することが分かった。なお、前記一部の結晶型について、さらに中間体結晶型として、他の安定結晶型を製造することに用いることができる。
また、本発明に係る化合物は細胞レベル阻害インフルエンザウイルス複製試験においても積極的効果を示している。その対応する塩型及びその結晶型が遊離状態化合物とほぼ同様な積極的効果を有すると理解されてもよい。
定義及び説明
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含むことが意図される。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせた実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な実施の態様の化学反応は適当な溶剤において完成されるものであり、前記溶剤は本発明の化学変化及びその必要な試薬及び材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は従来の実施の態様に基づき合成ステップ又は反応フローを変形又は選択する必要があることがある。
以下に実施の形態により本発明を詳しく説明するが、これらの実施の形態は本発明を何らか制限するものではない。
本発明に用いられる全ての溶剤は市販されるものであり、さらに精製することなく使用できる。
本発明は下記の略語を用いる。ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＭｓＯＨはメタンスルフォン酸、ＥｔＯＨはエタノール、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである。
化合物は手動で名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
本発明に係る粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器の型番：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである。
Figure 0007031002000030
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
本発明に係る示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器の型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行い、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃から２８０℃まで加熱する。
本発明に係る熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
計器の型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に量り取り測定を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで加熱する。
高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、ＨＰＬＣ）
解析方法は下記の通りである。
Figure 0007031002000031
Figure 0007031002000032
Ａ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ａ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ａ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｂ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｂ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｂ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｃ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｃ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｃ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｄ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｄ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｄ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｅ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｅ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｅ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｆ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｆ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｆ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｇ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｇ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｇ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｈ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｈ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｈ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｉ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｉ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｉ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｊ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｊ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｊ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｋ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｋ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｋ結晶型のＴＧＡスペクトルである。 Ｌ結晶型のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｌ結晶型のＤＳＣスペクトルである。 Ｌ結晶型のＴＧＡスペクトルである。
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
参照例１：化合物ＢＢ－１の製造
Figure 0007031002000033
ステップ１：化合物ＢＢ－１－２の合成：
化合物ＢＢ－１－１（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のブロモホルム（５ｍＬ）溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮し粗生成物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５～２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ＢＢ－１－２（３００．００ｍｇ、収率７０．５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８８、２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，７．２８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
ステップ２：化合物ＢＢ－１－３の合成：
化合物ＢＢ－１－２（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリフェニルクロロメタン（４２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５７６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈してから、飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ＢＢ－１－３（３５０ｍｇ、収率５４．９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２５，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ステップ３：化合物ＢＢ－１の合成：
化合物ＢＢ－１－３（３５０ｍｇ、７６３．６６μｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（２９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、醋酸カリウム（２２５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、３８．１８μｍｏｌ）を入れた。混合物を１００℃で窒素雰囲気で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し粗生成物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ＢＢ－１（３００ｍｇ、収率７７．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
実施例１：化合物１の製造
Figure 0007031002000034
ステップ１：化合物１－２の合成
０℃で、化合物１－１（２５．００ｇ、１４９．７３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、５００．１０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。その後反応液を０℃まで冷却し、それぞれトリエチルアミン（１５．１５ｇ、１４９．７３ｍｍｏｌ、２０．７５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液と、ヨウ素（３８．００ｇ、１４９．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液とを加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、それぞれ、水（３００ｍＬ×３）と飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮したものをシリカゲルカラム（石油エーテル）で精製し、化合物１－２（８ｇ、収率２５．８％）を得た。
ステップ２：化合物１－３の合成
化合物（２Ｓ，３Ｓ）－エチル３－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸（４５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と化合物１－２（４５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（８４１．３５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）で精製し、化合物１－３（４６０．００ｍｇ、収率５７．６％）を得た。
ステップ３：化合物１－４の合成
室温にて、化合物１－３（４６０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＢＢ－１（１．０５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）と水（２．００ｍＬ）に溶解させ、それぞれリン酸カリウム（７９６．３４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１４．５１ｍｇ、１２５．０５μｍｏｌ）及び２－ビシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１９ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を入れた後、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）で精製し、化合物１－４（６００ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
ステップ４：化合物１－５の合成
室温にて、化合物１－４（６００．００ｍｇ、８４４．１１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（９６２．４５ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（９８１．５３ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）で精製し、化合物１－５（３５０．００ｍｇ、収率８７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ステップ５：化合物１の合成
室温にて、化合物１－５（１６０．００ｍｇ、３４１．５２μｍｏｌ）をジオキサン（３．００ｍＬ）と水（５００．００μＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１３６．６１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、１Ｍ ＨＣｌを入れてｐＨ＝５まで調整し、固体を析出しろ過し、ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、化合物１（５５．４ｍｇ、収率３６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ８．４９－８．５８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８０－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０３－１．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋１］＋．
実施例２：Ａ結晶型の製造
１００ｍｇの化合物１をバイアル瓶に入れ、０．８ｍＬのエタノールを入れ、懸濁液にした。上記懸濁液試料をサーモミキサー（４０℃）に置き試験（遮光）を行った。懸濁液試料を４０℃で６０時間振とうした後遠心をかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（４０℃）に置き一晩乾燥し、Ａ結晶型を得た。得られたＡ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図１に、ＤＳＣスペクトルは図２に、ＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。
実施例３：Ａ結晶型の製造
１００ｍｇの化合物１をバイアル瓶に入れ、１．２ｍＬの酢酸エチルを入れ、懸濁液にした。上記懸濁液試料をサーモミキサー（４０℃）に置き試験（遮光）を行った。懸濁液試料を４０℃で６０時間振とうした後遠心をかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（４０℃）に置き一晩乾燥し、実施例２とほぼ同様なＡ結晶型を得た。
実施例４：Ｂ結晶型の製造
６６ｇの化合物１を６００ｍＬのエタノールと水の混合溶液（エタノール：水＝１：１）に入れ、懸濁液にした。撹拌器に置き、４０℃で４８時間撹拌した後ろ過し、ケーキを乾燥し、Ｂ結晶型を得た。得られたＢ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図４に、ＤＳＣスペクトルは図５に、ＴＧＡスペクトルは図６に示す通りである。
実施例５：Ｂ結晶型の製造
６６ｇの化合物１を６００ｍＬのエタノールと水の混合溶液（エタノール：水＝３：１）に入れ、懸濁液にした。撹拌器に置き、４０℃で４８時間撹拌した後ろ過し、ケーキを乾燥し、実施例４とほぼ同様なＢ結晶型を得た。
実施例６：Ｃ結晶型の製造
５ｇの化合物１を２５０ｍＬのナスフラスコに入れ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、塩酸（０．９８ｍＬ、９ｍＬのＴＨＦに溶解させた）を加え、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｃ結晶型（４．２９ｇ）を得た。得られたＣ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図７に、ＤＳＣスペクトルは図８に、ＴＧＡスペクトルは図９に示す通りである。
実施例７：Ｄ結晶型の製造
Ｃ結晶型（０．２０１ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させパルピングし、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｄ結晶型を得た。得られたＤ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図１０に、ＤＳＣスペクトルは図１１に、ＴＧＡスペクトルは図１２に示す通りである。
実施例８：Ｅ結晶型の製造
５ｇの化合物１を２５０ｍＬのナスフラスコに入れ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．２６ｇ、１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた）を加え、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、固体（０．４２５ｇ）を得た。この固体（０．１０１ｇ）をアセトン（２ｍＬ）に入れ１２ｈパルピングし、Ｅ結晶型を得た。得られたＥ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図１３に、ＤＳＣスペクトルは図１４に、ＴＧＡスペクトルは図１５に示す通りである。
実施例９：Ｆ結晶型の製造
５ｇの化合物１を２５０ｍＬのナスフラスコに入れ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ水溶液（０．４７７ｇ、１ｍＬの水に溶解させた）を加え、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｆ結晶型を得た。得られたＦ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図１６に、ＤＳＣスペクトルは図１７に、ＴＧＡスペクトルは図１８に示す通りである。
実施例９－１：Ｆ結晶型の製造
実施例９で得られたＦ結晶型２０２ｍｇを取り、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：１（４ｍＬ）で加え、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｆ結晶型を得た。得られたＦ結晶型は実施例９とほぼ同様なものであった。
実施例１０：Ｇ結晶型の製造
Ｆ結晶型（０．２０６ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させパルピングし、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｇ結晶型を得た。得られたＧ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図１９に、ＤＳＣスペクトルは図２０に、ＴＧＡスペクトルは図２１に示す通りである。
実施例１１：Ｈ結晶型の製造
約２ｇの化合物１を秤量し１００ｍＬのナスフラスコに入れ、ＴＨＦ（３５ｍＬ）を加え、ＫＯＨ水溶液（０．２５５ｇ、０．５ｍＬと５ｍＬのＴＨＦに溶解させた）を加え、３０℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｈ結晶型を得た。得られたＨ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図２２に、ＤＳＣスペクトルは図２３に、ＴＧＡスペクトルは図２４に示す通りである。
実施例１２：Ｉ結晶型の製造
Ｈ結晶型（０．２０１ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させパルピングし、２５℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｉ結晶型を得た。得られたＩ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図２５に、ＤＳＣスペクトルは図２６に、ＴＧＡスペクトルは図２７に示す通りである。
実施例１３：Ｊ結晶型の製造
Ｈ結晶型（０．２０２ｇ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解させパルピングし、２５℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｊ結晶型を得た。得られたＪ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図２８に、ＤＳＣスペクトルは図２９に、ＴＧＡスペクトルは図３０に示す通りである。
実施例１４：Ｋ結晶型の製造
Ｈ結晶型（０．２０１ｇ）をエタノールと水の混合溶剤（エタノール：水＝３：１）（４ｍＬ）に溶解させパルピングし、２５℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｋ結晶型を得た。得られたＫ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図３１に、ＤＳＣスペクトルは図３２に、ＴＧＡスペクトルは図３３に示す通りである。
実施例１５：Ｌ結晶型の製造
２ｇの化合物１を１００ｍＬのナスフラスコに入れ、ＴＨＦ（３５ｍＬ）を加え、水酸化カルシウム水溶液（０．１６８ｇ、０．５ｍＬと５ｍＬのＴＨＦに溶解させた）を加え、２５℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、固体（１．４４０ｇ）を得た。この固体（０．２０４ｇ）をエタノールと水の混合溶剤（エタノール：水＝３：１）（４ｍＬ）に溶解させパルピングし、２５℃で１２時間撹拌し、固体をろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥し、Ｌ結晶型を得た。得られたＬ結晶型のＸＲＰＤスペクトルは図３４に、ＤＳＣスペクトルは図３５に、ＴＧＡスペクトルは図３６に示す通りである。
実験例１：Ａ結晶型の固体安定性試験
Ａ結晶型の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く伸ばした。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料が光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後、サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果と０日目の初期検出結果とを比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含む。試験の結果を以下の表に示す。
Figure 0007031002000035
以上の試験の結果から分かるように、前記実施例で製造されたＡ結晶型が高温、高湿及び加速実験において、総不純物の含有量の変化が相対的に小さいことを示し、ＸＲＰＤ検出法によりＡ結晶型に変化がなく、相対的に高い安定性を有することが発見された。
実験例２：Ｂ結晶型の固体安定性試験
Ｂ結晶型の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く伸ばした。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料が光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後、サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果と０日目の初期検出結果とを比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含む。試験の結果を以下の表に示す。
Figure 0007031002000036
以上の試験の結果から分かるように、前記実施例で製造されたＢ結晶型が高温、高湿において総不純物の含有量に殆ど変化がなく、加速実験において総不純物の含有量の変化が小さいことを示し、ＸＲＰＤ検出法によりＢ結晶型に変化がなく、高い安定性を有することが発見された。
実験例３
実験例１と同じ方法でＤ結晶型の安定性を調べた。各時点でサンプリングして解析し、検出結果と０日目の初期検出結果とを比べ、調査項目は、外観、不純物及び結晶型を含む。試験の結果を以下の表に示す。
Figure 0007031002000037
以上の試験の結果から分かるように、前記実施例で製造されたＤ結晶型が高温、高湿、光照及び加速実験において総不純物の含有量に殆ど変化がないことを示し、ＸＲＰＤ検出法によりＤ結晶型に変化がなく、相対的に高い安定性を有することが発見された。
実験例４
実験例１と同じ方法でＦ結晶型の安定性を調べた。各時点でサンプリングして解析し、検出結果と０日目の初期検出結果とを比べ、調査項目は、外観、不純物及び結晶型を含む。試験の結果を以下の表に示す。
Figure 0007031002000038
以上の試験の結果から分かるように、前記実施例で製造されたＦ結晶型が高温、高湿及び加速実験において総不純物の含有量に殆ど変化がないことを示し、ＸＲＰＤ検出法によりＦ結晶型に変化がなく、相対的に高い安定性を有することが発見された。
実験例５
実験例１と同じ方法でＧ結晶型の安定性を調べた。各時点でサンプリングして解析し、検出結果と０日目の初期検出結果とを比べ、調査項目は、外観、不純物及び結晶型を含む。試験の結果を以下の表に示す。
Figure 0007031002000039
以上の試験の結果から分かるように、前記実施例で製造されたＧ結晶型が高湿及び加速実験において総不純物の含有量に殆ど変化がなく、高温条件実験において総不純物の含有量の変化が相対的に小さいことを示し、ＸＲＰＤ検出法によりＧ結晶型に変化がないことが発見され、結晶型が相対的に高い安定性を有することが分かった。
実験例６
実験例１と同じ方法でＨ結晶型の安定性を調べた。各時点でサンプリングして解析し、検出結果と０日目の初期検出結果とを比べ、調査項目は、外観、不純物及び結晶型を含む。試験の結果を以下の表に示す。
Figure 0007031002000040
以上の試験の結果から分かるように、前記実施例で製造されたＨ結晶型が高温、高湿、光照及び加速実験において総不純物の含有量に殆ど変化がないことを示し、ＸＲＰＤ検出法によりＨ結晶型に変化がないことが発見され、結晶型が相対的に高い安定性を有することが分かった。
当業者であれば、実施例中の結晶型は長期間に亘り、撹拌しパルピングし、晶析したものであり、安定した状態となる傾向にあり、さらに高い安定性を有し、かなりの薬用の将来性があり、生産において薬用製品を製造する中間体として用いられてもよいことが分かる。
生物部分
インフルエンザウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）実験
化合物の半有効濃度（ＥＣ５０）値を測定することにより、化合物のインフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）に対する抗ウイルス活性を評価した。細胞変性効果実験は、化合物のウイルス感染細胞への防御効果を測定し化合物の抗ウイルス活性を反映することに広く用いられる。
インフルエンザウイルスＣＰＥ実験
ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ、製品番号ＣＣＬ－３４）を２，０００から３，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で３８４ウェル細胞培養用プレート（黒）に接種し、その後、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータに置き一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５非接触ナノリッター分注システムで希釈し細胞孔に入れた（３倍希釈、８つの濃度で測定）。インフルエンザウイルスＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３（Ｈ１Ｎ１）株（ＡＴＣＣ、製品番号ＶＲ－９６）をその後１ウェルあたり１／２で９０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ９０）で細胞培養孔に入れ、培養基におけるＤＭＳＯの終濃度は０．５％であった。ウイルス対照孔（ＤＭＳＯとウイルスを加え、化合物を加えない）と、細胞対照孔（ＤＭＳＯを加え、化合物とウイルスを加えない）を設けた。細胞培養用プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベータに置き５日間培養した。５日間培養後、セルカウンティングキットＣＣＫ８で細胞活性を検出した。生データが化合物抗ウイルス活性の計算に用いられる。
化合物の抗ウイルス活性は、化合物のウイルスによる細胞ウイルス効果への阻害率（％）で示される。計算式は下記の通りである。
Figure 0007031002000041
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで化合物の阻害率を非線形フィット解析し、化合物のＥＣ５０値を得た。実験の結果を表１５に示す。
Figure 0007031002000042
結果及び検討：化合物１が細胞レベル阻害インフルエンザウイルス複製試験において積極的な効果を示している。
実験例２：インビボ薬効の検討
インフルエンザＡ型ウイルスＨ１Ｎ１マウス感染モデルにおける化合物の薬効の評価
マウスに点鼻によりインフルエンザＡ型ウイルスＨ１Ｎ１（Ｖｉｒａｐｕｒ社、製品番号：Ｆ１００３Ａ）を感染させ、感染３６時間後化合物で処置し始め、１日に２回、７日間連続経口投与した。マウスの体重変化及び生存率を観察することにより、化合物の前記モデルにおける抗インフルエンザＡ型ウイルスＨ１Ｎ１効果を評価した。
実験ではＳＰＦレベルのＢＡＬＢ／ｃマウス（６～７週齢、雌）（ＬＩＮＧＣＨＡＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨ）を選択した。マウスがＢＳＬ－２動物室に着いた後、少なくとも３日間馴化させた後、実験を始めた。感染当日を実験０日目とした。マウスにペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与し麻酔を行った（７５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｌ／ｋｇ）。動物が深麻酔状態となった後、点鼻によりＨ１Ｎ１ Ａ／ＷＳＮ／３３ウイルスを感染させ、感染体積が５０μｌであった。１日目から７日目まで、１日に２回、毎日被検化合物１０ｍｇ／ｋｇ（投与体積１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。初めての投与時間は感染後３６時間であった。毎日マウスの状態を観察し、マウスの体重及び生存率を記録した。１４日目に、全ての生きている動物を安楽死させた。
被検動物の生存率及び体重減少率は表１６の通りである。
Figure 0007031002000043

Claims (47)

  1. Ａ結晶型を有し、前記Ａ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．６１±０．２°、９．２７±０．２°、１４．６６±０．２°、１６．６９±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２１．８５±０．２°、２４．６３±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物１の結晶。
    Figure 0007031002000044
  2. 前記Ａ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000045
    に示す通りである、請求項１に記載の結晶。
  3. 前記Ａ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が１８５．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項１又は２に記載の結晶。
  4. 前記Ａ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が１２０．００℃±３℃の際に重量が２．４７９％減少する、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶。
  5. Ｂ結晶型を有し、前記Ｂ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４±０．２°、１１．１９±０．２°、１２．００±０．２°、１７．２８±０．２°、１８．８４±０．２°、２２．３９±０．２°、２６．９０±０．２°、２７．９５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物２の結晶。
    Figure 0007031002000046
  6. 前記Ｂ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000047
    に示す通りである、請求項５に記載の結晶。
  7. 前記Ｂ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が１０１．０４℃±３℃において吸熱ピークを有し、１８８．３０℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項５又は６に記載の結晶。
  8. 前記Ｂ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が１５４．１８℃±３℃の際に重量が４．０８７％の減少し、１９６．８０℃±３℃の際に重量が４．６１０％減少する、請求項５～７のいずれか一項に記載の結晶。
  9. Ｃ結晶型を有し、前記Ｃ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：５．９０±０．２°、６．５２±０．２°、８．００±０．２°、１２．２８±０．２°、１５．０６±０．２°、１５．８４±０．２°、２１．２２±０．２°、２６．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＩ－１の結晶。
    Figure 0007031002000048
  10. 前記Ｃ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000049
    に示す通りである、請求項９に記載の結晶。
  11. 前記Ｃ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が１９３．７５４℃±３℃において吸熱ピークを有し、２３５．５３℃±３℃において吸熱ピークを有する、請求項９又は１０に記載の結晶。
  12. 前記Ｃ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が１１７．７９℃±３℃の際に重量が５．０００％の減少し、２２２．１５℃±３℃の際に重量が１２．３７７％減少する、請求項９～１１のいずれか一項に記載の結晶。
  13. Ｄ結晶型を有し、前記Ｄ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．９６±０．２°、９．４４±０．２°、１０．３１±０．２°、１４．９５±０．２°、１７．３８±０．２°、２０．６７±０．２°、２１．８９±０．２°、２２．７２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＩ－２の結晶。
    Figure 0007031002000050
  14. 前記Ｄ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000051
    に示す通りである、請求項１３に記載の結晶。
  15. 前記Ｄ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が１９３．６８℃±３℃において吸熱ピークを有する、請求項１３又は１４に記載の結晶。
  16. 前記Ｄ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が７８．９９℃±３℃の際に重量が０．２３１％減少し、１９８．７４℃±３℃の際に重量が５．８２６％減少する、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の結晶。
  17. Ｅ結晶型を有し、前記Ｅ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．１０±０．２°、９．６０±０．２°、１６．０９±０．２°、１７．６１±０．２°、１８．４２±０．２°、２２．９７±０．２°、２３．５８±０．２°、２５．１４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物３の結晶。
    Figure 0007031002000052
  18. 前記Ｅ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000053
    に示す通りである、請求項１７に記載の結晶。
  19. 前記Ｅ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が２５８．２７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項１７又は１８に記載の結晶。
  20. 前記Ｅ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が１２１．３５℃±３℃の際に重量が０．９０５％減少する、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の結晶。
  21. Ｆ結晶型を有し、前記Ｆ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．４７±０．２°、９．１１±０．２°、９．９０±０．２°、１５．８５±０．２°、１６．２８±０．２°、１９．４０±０．２°、２０．３７±０．２°、２４．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＩＩ－１の結晶。
    Figure 0007031002000054
  22. 前記Ｆ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000055
    に示す通りである、請求項２１に記載の結晶。
  23. 前記Ｆ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が７８．７３℃±３℃において吸熱ピークを有し、２２２．３７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、２４５．０１℃±３℃において発熱ピークを有する、請求項２１又は２２に記載の結晶。
  24. 前記Ｆ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が３９．５７℃±３℃の際に重量が１．１９２％減少し、８１．２７℃±３℃の際に重量が３．６８３％減少し、１９９．６３℃±３℃の際に重量が６．０２３％減少する、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の結晶。
  25. Ｇ結晶型を有し、前記Ｇ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．２３±０．２°、７．２０±０．２°、７．８１±０．２°、１１．２２±０．２°、１２．３８±０．２°、１４．３０±０．２°、１５．９０±０．２°、１８．９７±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＩＩ－１の結晶。
    Figure 0007031002000056
  26. 前記Ｇ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000057
    に示す通りである、請求項２５に記載の結晶。
  27. 前記Ｇ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が７０．１３℃±３℃において吸熱ピークを有する、請求項２５又は２６に記載の結晶。
  28. Ｈ結晶型を有し、前記Ｈ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．７１±０．２°、５．５６±０．２°、７．９８±０．２°、８．９７±０．２°、１８．１６±０．２°、２２．４２±０．２°、２６．３７±０．２°、２７．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＶ－１の結晶。
    Figure 0007031002000058
  29. 前記Ｈ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000059
    に示す通りである、請求項２８に記載の結晶。
  30. 前記Ｈ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が１４１．１７℃±３℃において吸熱ピークを有し、２４３．０６℃±３℃において吸熱ピークを有し、２５７．７４℃±３℃において発熱ピークを有する、請求項２８又は２９に記載の結晶。
  31. 前記Ｈ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が７３．７４±３℃において１．３２８％の重量減少を有し、２０７．４３℃±３℃において４．９８６％の重量減少を有し、２４９．４０℃±３℃において５．６２７％の重量減少を有する、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の結晶。
  32. Ｋ結晶型を有し、前記Ｋ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８３±０．２°、７．３９±０．２°、１１．６１±０．２°、１４．８１±０．２°、１６．１９±０．２°、１８．５０±０．２°、１９．２９±０．２°、２０．８６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＶ－１の結晶。
    Figure 0007031002000060
  33. 前記Ｋ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000061
    に示す通りである、請求項３２に記載の結晶。
  34. 前記Ｋ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が８３．６９℃±３℃において３．４４２％の重量減少を有し、１８３．７６℃±３℃において４．９４７％の重量減少を有する、請求項３２又は３３に記載の結晶。
  35. Ｉ結晶型を有し、前記Ｉ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８９±０．２°、６．１９±０．２°、７．４５±０．２°１６．２３±０．２°、１８．２８±０．２°、１８．９５±０．２°、２６．３１±０．２°、２７．０４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＶ－２の結晶。
    Figure 0007031002000062
  36. 前記Ｉ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000063
    に示す通りである、請求項３５に記載の結晶。
  37. 前記Ｉ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が８６．８６℃±３℃において吸熱ピークを有する、請求項３５又は３６に記載の結晶。
  38. 前記Ｉ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が４６．８１℃±３℃において１．２９８％の重量減少を有し、８９．２０℃±３℃において３．６０７％の重量減少を有し、１６９．６５℃±３℃において４．６４１％の重量減少を有する、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の結晶。
  39. Ｊ結晶型を有し、前記Ｊ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．９７±０．２°、６．１９±０．２°、１６．３３±０．２°、１９．１５±０．２°、１９．８４±０．２°、２１．０２±０．２°、２２．６８±０．２°、２３．９２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物ＩＶ－２の結晶。
    Figure 0007031002000064
  40. 前記Ｊ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000065
    に示す通りである、請求項３９に記載の結晶。
  41. 前記Ｊ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が６１．２９℃±３℃において吸熱ピークを有し、８６．４０℃±３℃において吸熱ピークを有し、１５１．５０℃±３℃において吸熱ピークを有する、請求項３９又は４０に記載の結晶。
  42. 前記Ｊ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が２２０．１２℃±３℃において３．４１２％の重量減少を有する、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の結晶。
  43. Ｌ結晶型を有し、前記Ｌ結晶型のＸ射線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．９１±０．２°、１０．３９±０．２°、１４．１８±０．２°、１６．０１±０．２°、１６．４７±０．２°、１８．０４±０．２°、２０．３１±０．２°、２１．９１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、化合物Ｖ－１の結晶。
    Figure 0007031002000066
  44. 前記Ｌ結晶型のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表：
    Figure 0007031002000067
    に示す通りである、請求項４３に記載の結晶。
  45. 前記Ｌ結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線が１６８．０８℃±３℃において吸熱ピークを有し、２０４．１７℃±３℃において吸熱ピークを有する、請求項４３又は４４に記載の結晶。
  46. 前記Ｌ結晶型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が８０．１９℃±３℃において０．８３０％の重量減少を有し、１４９．８７℃±３℃において３．０５８％の重量減少を有し、２０１．２５℃±３℃において４．６４８％の重量減少を有する、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の結晶。
  47. 請求項１～４６のいずれか一項に記載の結晶を含む抗インフルエンザウイルス薬。
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