CN105008375B

CN105008375B - 四氢咪唑并[1,5‑d][1,4]氧氮杂卓衍生物

Info

Publication number: CN105008375B
Application number: CN201480009750.3A
Authority: CN
Inventors: 高石守; 佐藤信裕; 涩口朋之; 元木贵史; 高桥良典; 佐佐木健雄; A·布劳恩顿
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2016-12-28
Anticipated expiration: 2034-02-26
Also published as: CA2901168A1; TW201443062A; PL2963043T3; HUE040219T2; EP2963043B1; US9458176B2; RS57602B1; HK1217697A1; CA2901168C; SI2963043T1; IL240402A0; LT2963043T; CY1121231T1; UA114950C2; SG11201505252VA; PT2963043T; CL2015002391A1; KR102190597B1; HRP20181349T1; EP2963043A1

Abstract

由以下化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐作为mGluR2拮抗剂起作用并且可适用于作为用于涉及谷氨酸盐机能障碍的神经障碍以及涉及mGluR2的疾病的治疗剂，例如阿尔茨海默病：其中R是氢原子、C_1‑6烷基或者类似物，R₁是C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或者类似物，R₂是卤素原子、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或者类似物，R₃是氢原子、C_1‑6烷基或者类似物，并且R₄是C_1‑6烷基或者类似物。

Description

四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物

发明背景

发明领域

本发明涉及具有针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或其药学上可接受的酸加成盐。本发明还涉及包括该化合物作为活性成分的药用组合物。

相关背景技术

谷氨酸已知是作为用于在哺乳动物的中枢神经***中调节记忆、学习以及等等高级功能而工作的主要刺激性神经递质。谷氨酸受体大概分为两种类型：即，离子型谷氨酸受体(iGlu受体)以及与G蛋白偶联的代谢型谷氨酸受体(mGlu受体)(参见非专利文件1)。

按照它们的激动剂类型，这些iGlu受体被分为三种类型，即，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体以及红藻氨酸盐受体。另一方面来讲，这些mGlu受体具有8种亚型(mGluR1至8)并且按照有待共轭的信号***以及药物特征分为组I(mGluR1，mGluR5)，组II(mGluR2，mGluR3)以及组III(mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8)。组II和组III mGluR主要在神经终末表达为自受体或者异身受体，以便经由Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶并且调节特异的K⁺或者Ca²⁺通道活性(参见非专利文件2)。

在这些谷氨酸受体中，针对组II mGluR的拮抗剂显示了在动物模型中改进认知功能的作用并且还显示了抗抑郁作用和抗焦虑作用，并且因此，建议的是组II mGluR拮抗剂作为新颖的认知功能增强剂或者抗抑郁剂是有效的(参见非专利文件3、4以及5)。

引用清单

非专利文献

[非专利文献1]Science(《科学》)，258，597-603，1992

[非专利文献2]Trends Pharmacol.Sci.(《药理学趋势，科学》)，14，13(1993)

[非专利文献3]Neuropharmacol.(《神经药理学》)，46(7)，907-917(2004)

[非专利文献4]Pharmacol.Therapeutics(《药理学疗法》)，104(3)，233-244(2004)

[非专利文献5]Neuropharmacol.(《神经药理学》)，66，40-52(2013)

发明概述

本发明的一个目的是提供一种具有针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用的四氢咪唑[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的盐，以及包括它们的药用组合物。

本发明涉及以下[1]至[29]：

[1]由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受酸加成盐：

其中R是氢原子或任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基，其中

当R是氢原子时，

R₁是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基、被苯基取代的甲氧基、被C_3-8环烷基取代的甲氧基、任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基、或者C_3-8环烷氧基，

R₂是氟原子、氯原子、任选地被2至3个氟原子取代的甲基、任选地被1至3个氟原子取代的甲氧基、或者任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基，

R₃是氢原子或甲基，并且

R₄是氟原子或者任选地被1至3个氟原子取代的甲基，或

当R是任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基时，

R₁是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C_3-8环烷基中的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_3-8环烷氧基，或者4-至6-元杂环烷氧基，

R₂是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C_1-6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C_3-8环烷基和4-至6-元杂环烷基中的取代基取代的C_1-6烷氧基，

R₃是氢原子或者C_1-6烷基，并且

R₄是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C_1-6烷基，或者C_1-6烷氧基。

[2]根据[1]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中

R是任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基，

R₃是氢原子或者C_1-6烷基，并且

[3]根据[2]所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基。

[4]根据[3]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，

其中R₁是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或者(氧杂环丁烷-3-基)氧基。

[5]根据[4]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，

其中R₂是氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或者(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基。

[6]根据[5]所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R₃是氢原子或者甲基。

[7]根据[6]所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R₄是甲基、氟甲基、二氟甲基、羟甲基或者甲氧基。

[8]根据[2]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中

R是任选地被1至2个氟原子取代的甲基，

R₁是氢原子、氯原子、任选地被1至3个氟原子取代的甲基、乙基、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基、或者C_3-6环烷氧基，

R₂是氰基、氯原子、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基、或者任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基，

R₃是氢原子或甲基，并且

R₄是任选地被1至3个氟原子取代的甲基。

[9]根据[2]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中

R是任选地被1至2个氟原子取代的甲基，

R₁是氢原子、卤素原子、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基、或者C_3-6环烷氧基，

R₂是氰基、卤素原子、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基、或者任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基，

R₃是甲基，并且

R₄是任选地被1至3个氟原子取代的甲基，其条件是

当R₁是未被取代的甲氧基时，R₂不是氟原子。

[10]选自以下化合物的一种化合物或者其一种药学上可接受的酸加成盐：

(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，和

(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓。

[11](R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[12](R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[13](R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[14](R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[15](R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[16](S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[17](S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

[18]一种药用组合物，包括根据[1]至[17]任一项所述的化合物或者药学上可接受的酸加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[19]根据[18]所述的药用组合物，该药用组合物用于治疗其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用是有效的疾病或症状。

[20]根据[19]所述的药用组合物，其中该疾病或症状是阿尔茨海默病。

[21]一种用于治疗其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用是有效的疾病或症状的方法，包括将根据[1]至[17]任一项的化合物或药学上可接受的酸加成盐给予需要其的受试者。

[22]根据[21]的用于治疗的方法，其中该疾病或症状是阿尔茨海默病。

[23]根据[1]至[17]任一项所述的化合物或药学上可接受的酸加成盐，用于在治疗其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用是有效的疾病或症状中使用。

[24]根据[23]的化合物或者药学上可接受的酸加成盐，其中该疾病或症状是阿尔茨海默病。

[25]根据[1]至[17]任一项所述的化合物或药学上可接受的酸加成盐在生产一种药用组合物中的用途，该药用组合物用于治疗其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用是有效的疾病或症状。

[26]根据[25]所述的用途，其中该疾病或症状是阿尔茨海默病。

[27]根据[1]至[17]中任一项所述的化合物或药学上可接受的酸加成盐，用于作为一种药用组合物的活性成分而使用。

[28]根据[27]所述的化合物或药学上可接受的酸加成盐，其中该药用组合物是一种用于治疗其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用是有效的疾病或症状的药用组合物。

[29]根据[27]的化合物或者药学上可接受的酸加成盐，其中该疾病或症状是阿尔茨海默病。

本发明的有利作用

由化学式(I)所代表的的本发明的化合物(在下文中也指作四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物)或者其药学上可接受的酸加成盐显示了针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用。因此，本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其一种药学上可接受的酸加成盐具有作为一种治疗剂的潜在用途，该治疗及用于其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用有效地作用的疾病或症状，该疾病或症状是例如阿尔茨海默病。

优选实施例的说明

在下文中，在此使用的符号、术语以及等等的含义将被解释并且本发明将被详细描述。

在此，化合物的结构式可以代表为了方便起见而给定的同分异构体，但是本发明的化合物包括异构体，例如从该化合物在结构上形成的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体和互变异构体以及其异构混合物，并且该化合物不限于为了方便起见而给定的化学式，而是可以是这些异构体和混合物中的任意一个。因此，本发明的化合物可以在其分子中具有不对称碳原子并且可以作为旋光活性物质或消旋式而存在，然而本发明不限于此而是它包括所有情况。偶然地，任何一种同分异构体、外消旋化合物和同分异构体的混合物可以显示比其他同分异构体更强的活性。此外，可以存在晶体多态性，这也并不限制本发明，并且该化合物可以是任何单晶体或者是其混合物，并且可以是一种水合物或者一种溶剂化物连同一种无水物，所有这些包括于在此的权利要求书的范围中。

本发明包括同位素标记的具有化学式(I)的化合物。该同位素标记的化合物与具有化学式(I)的化合物是等效的，例外之处是其一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的那些的原子质量或质量数的一个或多个原子所替代。可以合并到本发明的化合物的同位素的实例包括以下同位素：氢、碳、氮、氧、氟、氯、磷、硫、和碘，例如²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、³²P、³⁵S、¹²³I和¹²⁵I。

包含任何以上提及的同位素和/或另一个同位素的本发明的化合物，和其药学上可接受的衍生物(例如盐)落入在此的权利要求书的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如，其中包含了放射性同位素(如，³H和/或¹⁴C)的那些，可以有用于药物和/或基质的组织分布测定。同位素³H和¹⁴C被认为是有用的，因为这些同位素易于制备和检测。同位素¹¹C和¹⁸F被认为有用于PET(正电子发射断层扫描)，同位素¹²⁵I被认为有用于SPECT(单光子发射计算机化断层扫描)，并且所有这些同位素都有用于脑成像。由于其更高的代谢稳定性，用较重同位素如²H进行替代在治疗种引起一些类型的优点，如体内半衰期的延长或必需剂量的减少，并且因此被认为在给定情况下是有用的。本发明的同位素标记的具有化学式(I)的化合物可以通过使用常用的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂并且通过进行在以下描述的方案和/或实例中披露的程序来相似地制备。

在此，“卤素原子”意为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子和类似物，并且优选地是氟原子或氯原子。

“C_1-6烷基”意为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基以及3-甲基戊基，并且更优选的实例包括甲基、乙基和正丙基。

“C_1-6烷氧基”意为氧基结合至“C_1-6烷基”，并且具体实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2,3-二甲基-1-丁氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基以及2,3-二甲基-2-丁氧基，并且优选的实例包括甲氧基、乙氧基以及1-丙氧基。

“C_3-8环烷基”意思是具有3至8个碳原子的环烷基，并且具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。

“任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基”意为未被取代的“C_1-6烷基”或者其中1至3个氢原子被氟原子取代的“C_1-6烷基”。被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基的具体实例包括氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。

“任选地被1至3个选自氟原子和C_3-8环烷基中的取代基取代的C_1-6烷氧基”意为未被取代的“C_1-6烷氧基”或者其中1至3个氢原子被氟原子或者C_3-8环烷基取代的“C_1-6烷氧基”。被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷氧基的具体实例包括氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、二氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。被C_3-8环烷基取代的C_1-6烷氧基的具体实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基、环戊基乙氧基和环己基乙氧基。

“C_3-8环烷氧基”的意思是氧基结合至“C_3-8环烷基”并且具体实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。

“4-至6-元杂环烷基”意为包含一个或多个氮、氧、硫和类似物的杂原子的4-至6-元环基，并且具体实例包括3-氮杂环丁烷基、1-甲基-3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-3-吡咯烷基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-氧杂环丁烷基、3-四氢呋喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、3-四氢噻吩基和4-四氢噻喃基。

“4-至6-元杂环烷氧基”意为氧基结合至“4-至6-元杂环烷基”，并且具体实例包括3-氮杂环丁烷基氧基、1-甲基-3-氮杂环丁烷基氧基、3-吡咯烷基氧基、1-甲基-3-吡咯烷基氧基、1-甲基-3-哌啶基氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-氧杂环丁烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基、3-四氢吡喃基氧基、4-四氢吡喃基氧基、3-四氢噻吩基氧基和4-四氢噻喃基氧基。

本发明的具有化学式(I)的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物可以处于药学上可接受的酸加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐的具体实例包括：无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐)；有机羧酸盐(例如，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐)；有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐)；氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐)。

本发明的实施例包括由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受的酸加成盐：

其中R、R₁、R₂、R₃和R₄代表如以上[1]中定义相同的。

本发明优选的实施例提供了四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中当R是化学式(I)中的氢原子时，R₁是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基，被苯基取代的甲基，被C_3-8环烷基取代的甲氧基、任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基、或者C_3-8环烷氧基；R₂是氟原子、氯原子、任选地被2至3个氟原子取代的甲基、任选地被1至3个氟原子取代的甲氧基、或者任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基；R₃是氢原子或者甲基；并且R₄是氟原子或者任选地被1至3个氟原子取代的甲基。

本发明的另一个优选实施例是四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中当R是在化学式(I)中任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基时，R₁是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C_3-8环烷基中的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_3-8环烷氧基，或者4-至6-元杂环烷氧基；R₂是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C_1-6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C_3-8环烷基以及4-至6-元杂环烷基中的取代基取代的C_1-6烷氧基；R₃是氢原子或者C_1-6烷基；并且R₄是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C_1-6烷基，或者C_1-6烷氧基。

在化学式(I)中，R优选地是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基；R₁优选地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或者(氧杂环丁烷-3-基)氧基；R₂优选地是氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或者(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基；R₃优选地是氢原子或者甲基；并且R₄优选地是甲基、氟甲基、二氟甲基、羟甲基或者甲氧基。

在化学式(I)中，R、R₁、R₂、R₃和R₄优选的组合是如以下：R是任选地被1至2个氟原子取代的甲基；R₁是氢原子、卤素原子、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基、或者C_3-6环烷氧基；R₂是氰基、卤素原子、任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基、或者任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基；R₃是甲基；R₄是任选地被1至3个氟原子取代的甲基，其条件是当R₁是未被取代的甲氧基时，R₂不是氟原子。

具体地，根据本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的酸加成盐优选地是选自以下化合物：

(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，或

四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其一种药学上可接受的酸加成盐的更优选的实例是(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐，

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐，

(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐，

(R)-3-(4-(二氟乙氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐，

(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐，

(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐，以及

(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式所代表：

或其一种药学上可接受的酸加成盐。

接下来，将描述用于生产由本发明的化学式(I)所代表的的化合物(在下文中被称为化合物(I)；对于由其他化学式所代表的其他化合物类似地使用此表达)或其药学上可接受的酸加成盐的方法。

方案1

化学式(I)(其中R、R₁、R₂、R₃和R₄代表的与如以上定义的相同)可以根据方案1进行制备，通过例如化合物(II)与化合物(III)的铃木反应。铃木反应可以通过在例如一种钯催化剂和一种碱的存在下，在一种溶剂中将化合物(II)和化合物(III)加热而进行，如果需要的话添加磷配体。作为钯催化剂，可以使用例如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)、Pd₂DBA₃或者(A-taPhos)₂PdCl₂。作为碱，例如可以使用磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或者碳酸铯。此外，作为磷配体，可以使用例如三苯基膦、丁基二(1-金刚烷基)膦或者2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯。在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用THF、DME、DMF、1,4-二噁烷、水或者这些的混合溶剂。该反应通过加热加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行，并且如场合需要可以采用微波加热。

当R₄是，例如，羟甲基时，该化合物还可以从其中R₄是甲基的化合物生产，通过使用mCPBA或者类似物进行氧化反应，使用乙酸酐或者类似物进行重排反应以及碱性水解反应。

当R₂是，例如，羟甲基时，该化合物还可以通过其中羟甲基是受MOM或者类似物保护的相应化合物的脱保护生成。

当R₁或者R₂是，例如烷氧基时，该化合物还可以通过在一种溶剂中(例如DMF或THF)在一种碱(例如碳酸钾或者碳酸铯)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者类似物对一种化合物(该化合物通过脱保护一种由MOM、苄基、甲基或者类似物保护的相应的醇化合物获得)进行烷基化生成。通常这个反应在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。

当R₄或者R₂是，例如氟甲基时，该化合物可以通过将羟甲基与DAST、BAST或者类似物的氟化作用生成。

方案2

化合物(II)(其中R、R₁和R₂代表的与如以上定义的相同)可以根据方案2进行制备，通过例如化合物(IV)的酯水解和产生的化合物(V)的脱羧溴化作用。在化合物(IV)的酯水解作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲醇、乙醇、THF或者其含水溶剂。此外，作为碱，例如可以使用氢氧化钠或者氢氧化钾。这个反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。在化合物(V)的脱羧溴化作用中使用的溶剂不受特别限制，并且例如可以使用DMF、乙醇或者DMF和乙醇的混合溶剂。此外，溴源可以是例如NBS。如果碳酸钾或者类似物作为碱使用，该反应加速，并且该反应通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度下进行。

方案3

化合物(IV)(其中R、R₁和R₂代表的与如以上定义的相同)可以根据方案3进行制备，通过例如将化合物(VI)与化合物(VII)进行缩合反应并且使用碱处理产生的化合物(VIII)。在化合物(VI)和(VII)的缩合反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯、THF、DME或者这些的混合溶剂。该反应通过加热加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行，并且如场合需要可以采用微波加热。在用碱处理化合物(VIII)中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲醇。该碱可以是例如甲醇钠。该反应通过加热加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行，并且如场合需要可以采用微波加热。

方案4

化合物(VI)(其中R₁和R₂代表的与如以上定义的相同)可以根据方案4进行制备，通过例如化合物(IX)的酸氯化作用、产生的化合物(X)与化合物(XI)在碱性条件下的酰胺化作用、以及产生的化合物(XII)的环化作用。在化合物(IX)的酸氯化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯或DCM。此外，可以使用草酰氯和亚硫酰二氯用于该反应，并且该反应是通过添加DMF加速的。该反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从冰冷却温度至该溶液的回流温度进行。在化合物(X)和(XI)的酰胺化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯、THF、DCM或者这些的混合溶剂。此外，作为碱，例如可以使用氢氧化钠或者氢氧化钾。通常这个反应在温度范围从冰冷却温度至该溶液的回流温度进行。在化合物(XII)的环化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯或THF。此外，氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、DCC或者类似物可以用于环化作用。通常这个反应在温度范围从-78℃至该溶液的回流温度进行。

方案5

化学式(IV)(其中R、R₁和R₂代表的与如以上定义的相同)也可以根据方案5进行制备，通过例如化合物(XIII)(其中X是卤素)与化合物(XIV)的铃木反应。铃木反应可以通过在例如一种钯催化剂和一种碱的存在下，在一种溶剂中将化合物(XIII)和化合物(XIV)加热而进行，如果需要的话添加磷配体。作为钯催化剂，可以使用例如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)盐、Pd₂DBA₃或者(A-taPhos)₂PdCl₂。作为碱，例如可以使用磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或者碳酸铯。此外，作为磷配体，可以使用例如三苯基膦、丁基二(1-金刚烷基)膦或者2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯。在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用THF、DME、DMF、1,4-二噁烷、或者苯。该反应通过加热加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行，并且如场合需要可以采用微波加热。

方案6

化合物(XIII)(其中R是的与如以上定义的相同并且X是卤素)可以根据方案6进行制备，通过例如化合物(VII)与化合物(XV)的缩合反应，产生的化合物(XVI)的霍夫曼重排反应，以及产生的化合物(XVII)的卤化作用。在化合物(VII)和(XV)的缩合反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯、THF、DMF、DME或者这些的混合溶剂。该反应通过加热加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行，并且如场合需要可以采用微波加热。在化合物(XVI)的重排反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯、THF、DME或者这些的混合溶剂。此外，碘苯双乙酸盐或者类似物可以在该反应中使用。通常该反应在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。在化合物(XVII)的卤化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲苯。此外，三氯氧化磷或者三溴氧化磷可以在该反应中使用。该反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。

方案7

化合物(VII)(其中R是的与如以上定义的相同)可以根据方案7进行制备，通过例如四个步骤，化合物(XVIII)和化合物(XIX)的1,4-加成反应，产生的化合物(XX)在酸性条件下的醇解，产生的化合物(XXI)在碱性条件下的环化作用，以及产生化合物(XXII)的O-烷基化。在化合物(XVIII)的1,4-加成反应中，该化合物(XIX)可以用作溶剂。作为碱，可以使用DBU、TEA、DIPEA或者类似物。通常这个反应在温度范围从冰冷却温度至该溶液的回流温度进行。在化合物(XX)的醇解中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用1,4-二噁烷。作为酸，可以使用氯化氢或者类似物。这个反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。在化合物(XXI)的环化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲醇或者类似物。作为碱，可以使用DBU、TEA、碳酸钾或者碳酸铯。这个反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。在化合物(XXII)的O-烷基化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用DCM或者甲苯。作为烷基化剂，可以使用三甲基氧鎓四氟硼酸、硫酸二甲酯或者类似物。通常这个反应在温度范围从冰冷却温度至该溶液的回流温度进行。

方案8

化合物(XXII)(其中R是的与如以上定义的相同)可以根据方案8进行制备，通过例如四个步骤，化合物(XXIII)和化合物(XXIV)的脱水缩合，产生的化合物(XXV)在酸性条件下的环化作用，产生的化合物(XXVI)的氢化作用，以及产生的化合物(XXVII)的脱保护。在化合物(XXIII)与化合物(XXIV)的脱水缩合中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用THF、DMF或者DCM。此外，缩合剂可以是DCC、EDC、HOBt、HATU、HBTU或者这些的任何组合。此外，DIPEA、TEA或者类似物可以在该反应中用作添加剂。通常这个反应在温度范围从冰冷却温度至该溶液的回流温度进行。在化合物(XXV)的环化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用THF、乙腈、甲苯或者二甲苯。此外，酸可以是，例如，PTS或者PPTS。该反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。在化合物(XXVI)的氢化作用中使用的溶剂不受特别限制，只要它是一种惰性溶剂，并且例如可以使用甲醇、乙醇或者THF。作为催化剂，可以使用钯/碳、氢氧化钯/碳、氧化铂或者类似物。通常这个反应在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。化合物(XXVII)的脱保护可以在例如一种溶剂(像TFA)中进行。作为添加剂，可以使用例如清除剂(像三乙基硅烷)。这个反应通过加热进行加速，但是通常在温度范围从室温至该溶液的回流温度进行。

如场合需求可以通过常规方法将如此获得的本发明的化合物(I)为进入药学上可接受的盐。该制备方法可以是例如在合成有机化学领域中常规采用的方法的适当组合。该方法的具体实例包括用一种酸溶液对游离形式的本发明化合物的溶液进行中和滴定。此外，如场合所需通过已知的溶剂化物形成反应可以将本发明的化合物(I)转变为一种溶剂化物。

到目前为止，已经描述了用于生产化合物(I)的方法的代表性实例，并且在用于化合物(I)的生产方法中使用的材料化合物和不同的试剂可以处于盐或者水合物的形式，并且根据使用的起始材料、有待使用的溶剂以及类似物而不同，并且因此不受特别限制，只要该反应不受抑制。有待使用的溶剂根据起始材料、试剂以及类似物而不同，并且毋庸赘述，是不受特别限制的，只要它不抑制这些反应并且它们在一定程度上溶解起始物质。当该化合物(I)以游离形式获得时，根据常规方法，可以将其转化为该化合物(I)可以形成的盐形式。相似地，当该化合物(I)是以该化合物(I)的盐形式获得时，通过常规方法可以将其转化为该化合物(I)的游离形式。此外，可以纯化所获得的该化合物(I)的不同的异构体(例如，几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、立体异构体以及互变异构体)并且可以通过使用普通的分离方法，例如重结晶、非对映异构体盐形成方法、酶拆分方法以及不同的层析类型(例如，薄层层析法、柱层析法以及气相层析法)对其进行分离。

在此使用的术语“组合物”包括含有处于具体含量的特定成分的产物以及由具体含量的具体成分的组合所直接或间接制备的任何产物。使用此类关于药用组合物的术语旨在包括：包含一种活性成分以及一种形成载体的非活性成分的产物；以及由任何两种或多种成分的组合、络合或者聚合，或一种或多种成分的解离、另一种类型的反应、或者相互作用而直接或间接地制备的所有产物。相应地，本发明的药用组合物包括通过将本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物与任何药学上可接受的载体混合进行制备的所有组合物。术语“药学上可接受的”意为载体、稀释剂或赋形剂与配制品的其他成分必须是相容的并且对服用该组合物的那些对象是无害的。

本发明的化合物主要地具有如结合至组II代谢型谷氨酸受体的能力，100nM或者更少的IC50值，并且优选地具有30nM或更少的IC50值，并且更优选地10nM或者更少。

本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的酸加成盐具有针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用。相应地，它作为其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用有效地工作的疾病的治疗剂是适用的。其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用有效地工作的疾病的实例包括阿尔茨海默病。

本发明的四氢咪唑并[[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或其药学上可接受的酸加成盐可以通过常规方法来配制，并且该剂型可以是例如口服配制品(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或者糖浆)、注射配制品(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药或者类似等等)、或者外用配制品(如经皮吸收药物(包括软膏、贴片和类似物)、眼用滴剂、鼻用滴剂或者栓剂)。

对于生产口服固体配制品，如果过需要可以向本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的酸加成盐里添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂以及类似物，并且通过常规的方法将生成的混合物制备成为片剂、颗粒剂、粉剂或者胶囊剂。此外，如果需要，片剂、颗粒剂、粉剂或者胶囊剂可以包衣有薄膜。

赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及结晶纤维素，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠，润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙，着色剂的实例包括氧化钛，并且薄膜包衣剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素，并且不言而喻的是这些成分并不限于前面提及的实例。

例如片剂、胶囊剂、颗粒剂或者粉剂的固体配制品能以通常按重量计0.001％至99.5％，优选地按重量计0.001％至90％以及类似等等的含量包含本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物，其一种药学上可接受的盐，或者其溶剂化物。

对于生产注射配制品(对于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药或者类似给药)，如果过需要可以向本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的酸加成盐里添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(一种抗菌剂)、一种张度调节剂以及类似物，并且通过常规的方法将生成的混合物制备成为注射配制品。此外，可以将生成物冻干以作为有待在使用之前溶解的冻干产物使用。

pH调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸、无机酸和/或其盐，悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纤维素钠，增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括α-生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，并且张力调节剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇，并且不言而喻的是这些成分并不限于以上提及的实例。

此类注射配制品能以通常按重量计0.000001％至99.5％，优选地按重量计0.000001％至90％以及类似等等的含量包含本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物，其一种药学上可接受的盐，或者其溶剂化物。

对于生产外用配制品，如果过需要可以向本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的酸加成盐里添基础材料，例如，将以上描述的防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂，和着色剂以及类似物进一步添加其中，并且通过常规方法将生成的混合物制备成为，例如，经皮吸收的药物(例如软膏或者贴剂)，眼滴剂、鼻滴剂或者栓剂。

作为将被使用的基础材料，可以使用经常用于，例如，药物、类-药物和化妆品的不同材料。此类材料的具体实例包括动物油或植物油、矿物油、酯油、蜡类、乳化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土矿物以及净化水等。

此类外用配制品能以通常按重量计0.000001％至99.5％，优选地按重量计0.000001％至90％以及类似等等的含量包含本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物，其一种药学上可接受的盐，或者其溶剂化物。

本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或其药学上可接受的酸加成盐的剂量取决于症状严重性的水平、患者年龄、性别和重量、给药形式和盐种类、疾病的具体种类以及等等，并且在成年患者中，每日一次或者分别几次给药，以通常大约30μg至10g的口服给药剂量，优选地100μg至5g并且更优选地100μg至1g，或者以通常大约30μg至1g的注射给药剂量，优选地100μg至500mg，并且更优选地100μg至300mg。

本发明的化合物可以作为用于捕获具有生物活性的低分子量化合物的靶蛋白的化学探针来使用。具体地，根据在J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.(《日本质谱学会杂志》)Vol.51,No.5,2003,p.492-498；WO 2007/139149等中所述的方法，通过将标记基团、连接物或类似物引入到除活性表达该化合物所必需的结构部分之外的部分中，可以将本发明的化合物转化为亲和层析探针、光亲和探针或类似物。

用于在这样的化学探针中使用的这种标记基团、连接物或类似物的实例包括属于下列组(1)至(5)中描述的基团：

(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基，其中一个α碳原子被卤素原子，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，α,β-不饱和酮、酯或者类似物的迈克尔(Michael)受体取代，以及环氧乙烷基)；

(2)可裂解连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(如葡萄糖基和半乳糖基)或二糖(如乳糖)以及可通过酶促反应裂解的寡肽连接物；

(3)采捕(fishing)标志基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙酰基；

(4)放射性标记基团如¹²⁵I、³²P、³H以及¹⁴C；荧光标记基团如荧光素、若丹明、丹酰、伞形酮、7-硝基呋吖基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯-3-基)丙酰基；化学发光基团如鲁米费锐(lumiferin)以及鲁米诺(luminol)；以及可检出的标记物，包括重金属离子如镧系金属离子以及镭离子；以及

(5)允许结合到固相载体如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床上的基团。

根据上述出版物及类似物中描述的方法通过将选自上述组(1)至(5)的标记基团或类似物引入到本发明的化合物中而制备的探针，可以用作识别标记蛋白的化学探针，该标记蛋白对研究新颖的潜在药物靶点或者类似物有用的。

在下文中，将参考实例、生产实例以及测试实例更详细地描述本发明。然而，本发明并不局限于它们。此外，在这些实例中使用的缩写将是本领域的普通技术人员熟知的常用缩写，并且一些缩写将在以下描述。

(A-taPhos)₂PdCl₂：双(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)

BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫

Bn：苄基

Boc：叔-丁氧基羰基

CSA：樟脑磺酸

DAST：二乙基氨基三氟化硫

DBN：1.5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯

DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯

DCC：1,3-二环己基碳二亚胺

DCE：1,2-二氯乙烷

DCM：二氯甲烷

DIPEA：二异丙基乙胺

DME：二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMPI：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)

DMSO：二甲亚砜

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HATU：O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇

HOBT：1-羟基苯并***

mCPBA：3-氯过苯甲酸

MOM：甲氧基甲氧基

n-：正

NBS：N-溴代丁二酰亚胺

NMM：N-甲基吗啉

Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂：(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯-二氯甲烷络合物

Pd₂DBA₃：三(二苯亚甲基丙酮)二钯

PPTS：吡啶鎓对甲苯磺酸盐

PTS：对甲苯磺酸

tert-：叔

TBAF:氟化四丁基铵

TBS：叔-丁基二甲基甲硅烷基

TBSCl：叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物

TBME：叔-丁基甲基醚

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Ts：对甲苯磺酰基

¹H-NMR：质子核磁共振光谱分析法

质子核磁共振谱中的化学位移通过相对于四甲基硅烷的δ(ppm)单位进行记录并且偶合常数以Herz(Hz)单位进行记录。模式包括，s；单峰，d；双峰，t；三峰，q；四峰，br；宽峰，以及sep；七峰。

在以下实例以及生产实例中描述的术语“室温”通常代表在大约10℃至35℃范围的温度。除非另外说明，符号“％”表示按重量计的百分数。

在实例以及生产实例中的化合物的化学名称是基于它们参考“E-笔记本(E-Notebook)”12版(铂金埃尔默有限公司(PerkinElmer Inc.))的化学结构确定的。

生产实例1

(R)-5-甲氧基-2-甲基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

(1)(R)-1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇的合成

在室温下，向(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(CAS编号2799-16-8；24.0g，320mmol)和乙酸(40.2mL，703mmol)在THF(440mL)中的溶液里添加2,4-二甲氧基苯甲醛(CAS编号613-45-65；55.8g，336mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下向该反应液体里添加三乙酰氧基氢硼酸钠(102g，479mmol)，并将该混合物搅拌18小时。反应后将该溶剂在减压下浓缩。将5N的水性氢氧化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(500mL)添加到生成残余物中以分离该有机层。将氯仿(300mL)添加到该生成的水层以分离该有机层。合并生成的有机层，并将该生成物用饱和水性氯化钠溶液洗涤然后用无水硫酸镁干燥。将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将生成的残余物通过NH硅胶(乙酸乙酯)过滤用于纯化以获得一种粗标题化合物(72g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.13(d,J＝6.3Hz,3H),2.34(dd,J＝9.4,12.1Hz,1H),2.68(dd,J＝3.1,12.1Hz,1H),3.72(d,J＝2.0Hz,2H),3.75-3.79(m,1H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),6.39-6.48(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H)。

(2)(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟丙基)-3,3-二甲氧基丙酰胺的合成

在室温下，向在生产实例1-(1)(74.7g，332mmol)中获得的化合物、3-二甲氧基丙酸(CAS编号6191-98-6；38.5g，287mmol)、EDC(95g，497mmol)、以及HOBT(67.2g，497mmol)在DMF(500mL)中的溶液里添加DIPEA(173mL，995mmol)，并将该混合物搅拌14小时。将水(1L)和乙酸乙酯(1L)添加到该反应混合物里以分离该有机层。将该生成的有机层用水(1L)和饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(61g，179mmol)。

ESI-MS m/z 342[M+H]⁺

(3)(R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-3,4-二氢-1,4-氧氮杂卓-5(2H)-酮的合成

在室温下，向在生产实例1-(2)中获得的化合物(53.5g，157mmol)在甲苯(900mL)中的溶液里添加PPTS(19.7g，78.4mmol)，并且然后将该混合物在回流下加热7小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后添加饱和水性碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯以分离该有机层。将该生成的有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(30.5g，110mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.6Hz,3H),3.39-3.44(m,2H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),4.03-4.11(m,1H),4.44(d,J＝14.5Hz,1H),4.73(d,J＝14.5Hz,1H),5.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.43-6.48(m,3H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H)。

(4)(R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在室温下，向在生产实例1-(3)中获得的化合物(30.5g，110mmol)在甲醇(500mL)中的溶液里添加20％的氢氧化钯/碳(3g，包括50％水含量)，并且将该混合物在氢气氛下在40℃搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后通过Celite(商标)过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(29.1g，104mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05(d,J＝6.6Hz,3H),2.60(dd,J＝5.1,15.6Hz,1H),2.92(ddd,J＝2.2,11.0,15.4Hz,1H),3.20(d,J＝15.2Hz,1H),3.29-3.38(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.96(ddd,J＝2.3,5.5,12.5Hz,1H),4.37(d,J＝14.5Hz,1H),4.70(d,J＝14.5Hz,1H),6.43-6.48(m,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H)。

(5)(R)-2-甲基-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在室温下，向在生产实例1-(4)中获得的化合物(30.5g，110mmol)在TFA(150mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(26.2mL，164mmol)，并且将该混合物在60℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得该标题化合物(12.3g，95mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.3Hz,3H),2.48-2.58(m,1H),2.89(ddd,J＝2.5,10.9,15.4Hz,1H),3.03(ddd,J＝0.9,7.6,15.3Hz,1H),3.35(ddd,J＝3.9,8.4,15.4Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),4.01(ddd,J＝2.5,5.3,12.7Hz,1H),5.85-6.07(m,1H)。

(6)(R)-5-甲氧基-2-甲基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

在室温下，向在生产实例1-(5)中获得的化合物(13.4g，103mmol)在DCM(500mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸(6.8g，114mmol)，并且将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并将该有机层分离。向该生成的水层里添加DCM，并将该有机层分离。将该生成的有机层合并，将该生成物用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，然后将该生成物用无水硫酸镁干燥，并且然后将该干燥剂过滤出，并且将该溶剂在减压下蒸发，以获得标题化合物(13.7g，96mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.4Hz,3H),2.42(ddd,J＝1.2,4.5,15.6Hz,1H),2.81-2.92(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.47-3.59(m,3H),3.61(s,3H),3.85-3.93(m,1H)。

生产实例2

(R)-2-甲基-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

(1)(R)-叔-丁基(2-(2-氰基乙氧基)丙基)氨基甲酸酯的合成

在室温下，向(R)-叔-丁基(2-羟丙基)氨基甲酸酯(CAS编号119768-44-4；71.0g，405mmol)在丙烯腈(400mL)中的溶液里添加DBU(27.3mL，182mmol)，并且将该混合物在相同的温度下搅拌5小时。将乙酸(10.4mL，182mmol)添加到反应混合物中，并且将混合物在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(63.1g，276mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.10-1.20(m,3H),1.45(s,9H),2.59(dd,J＝6.3,6.3Hz,2H),2.96-3.11(m,1H),3.23-3.41(m,1H),3.52-3.66(m,1H),3.61(td,J＝6.3,9.2Hz,1H),3.75(td,J＝6.3,9.2Hz,1H),4.88(brs,1H)。

(2)(R)-甲基3-((1-氨基丙-2-基)氧基)丙酸酯盐酸盐的合成

在室温下，将在生产实例2-(1)中获得的化合物(63.1g，276mmol)溶解在4M的氯化氢/1,4-二噁烷溶液(691mL)和5％至10％氯化氢/甲醇溶液(140mL)中，并将该混合物在50℃搅拌3小时。将4M的氯化氢/1,4-二噁烷(311mL)进一步添加到该反应混合物中，并将该混合物在50℃搅拌3小时，并且然后将该生成物在减压下浓缩。将二***添加到该残余物并且将该生成物在减压下浓缩，以获得粗标题化合物(76.9g)。

ESI-MS m/z 162[M+H]+

(3)(R)-2-甲基-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在室温下，向在生产实例2-(2)中获得的化合物(76.9g)在甲醇(693mL)中的溶液里添加DBU(132mL，884mmol)，并且将该混合物在回流下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)纯化两次，以获得标题化合物(21.5g，166mmol)。

ESI-MS m/z 130[M+H]+

生产实例3

(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

(1)(S)-1-(苄氧基)-3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇的合成

在水冷却下向2,4-二甲氧基苄胺(CAS编号20781-20-8；46.7mL，310.6mmol)和(S)-(+)-苄基缩水甘油醚(CAS编号16495-13-9；50.0g，304.5mmol)在DCM(1.0L)中的溶液里添加双(三氟甲烷磺酰基)亚胺锂(87g，304.5mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌20小时。向该反应混合物中添加水，以分离该有机层。该有机层用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发，以获得粗标题化合物(119.4g)。

ESI-MS m/z 332[M+H]+

(2)(S)-N-(3-(苄氧基)-2-羟丙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲氧基丙酰胺的合成

在室温下，向在生产实例3-(1)中获得的化合物(119.4g)、3,3-二甲氧基丙酸(47.0g，350.1mmol)、以及DIPEA(159mL)在DMF(800mL)中的溶液里添加EDC(88g，456.7mmol)和HOBT(456.7mmol)。将该反应混合物搅拌16小时，并且然后添加乙酸乙酯和饱和水性氯化钠溶液。将该有机层分离并用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。将该有机层通过硅胶垫(NH硅胶+硅胶，乙酸乙酯)进行过滤。将生成的滤液在减压下浓缩，以获得粗标题化合物(125.5g)。

ESI-MS m/z 470[M+Na]+

(3)(S)-2-((苄氧基)甲基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-1,4-氧氮杂卓-5 (2H)-酮的合成

将在生产实例3-(2)(125.5g)中获得的化合物和PPTS(35.2g，140.2mmol)在二甲苯(1L)中的溶液在回流下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，并且向该反应混合物里添加乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠溶液以分离该有机层。将该有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并且然后用无水硫酸镁进行干燥。将该有机层在减压下浓缩并将生成的残余物用柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)纯化，以获得标题产物(57.7g，150mmol)。

ESI-MS m/z 384[M+H]+,406[M+Na]+

(4)(S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(羟甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在氢气氛下在4MPa至5MPa和70℃，将在生产实例3-(3)中获得的化合物(57.7g，150.5mmol)、20％的氢氧化钯/碳(6g，包括50％的水含量)、乙酸(20mL)和乙醇(600mL)的混合物搅拌50小时。将该反应混合物冷却至室温。将不溶物通过Celite(商标)过滤出并将该生成物使用乙酸乙酯进行洗涤。将该滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(33.7g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.83(dd,J＝5.1,7.0Hz,1H),2.63(dd,J＝5.1,15.2Hz,1H),2.95(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.22-3.30(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.51(dd,J＝8.2,16.0Hz,1H),3.62-3.67(m,1H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.04(ddd,J＝2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.36(d,J＝14.5Hz,1H),4.73(d,J＝14.5Hz,1H),6.43-6.47(m,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H)。

ESI-MS m/z 296[M+H]+,318[M+Na]+

(5)(S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在室温下，向生产实例3-(4)中获得的化合物(33.7g，114.1mmol)、DIPEA(49.2mL，285.3mmol)、以及四丁基铵二氟三苯基硅酸盐(73.9g，136.9mmol)在THF(600mL)中的溶液添加全氟丁烷磺酰基氟化物(45.1mL，251.0mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌64小时。将该反应混合物在减压下浓缩。向该生成的残余物里添加甲苯/乙酸乙酯(5/1)的混合溶剂和饱和水性氯化钠溶液，以分离该有机层。将该有机层进一步使用饱和水性氯化钠溶液洗涤两次。将该有机层在减压下浓缩并将生成的残余物连续使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)和NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)纯化，以获得粗标题化合物(41g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.62(dd,J＝5.5,15.2Hz,1H),2.96(ddd,J＝2.3,11.3,15.2Hz,1H),3.35-3.68(m,4H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.00(ddd,J＝2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.09-4.36(m,2H),4.40(d,J＝14.5Hz,1H),4.74(d,J＝14.5Hz,1H),6.44-6.47(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 298[M+H]+

(6)(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在室温下，向在生产实例3-(5)中获得的化合物(41g)在TFA(300mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(27.4mL，171.7mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(15g，101.94mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.54(ddd,J＝2.0,5.1,15.6Hz,1H),2.93(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),3.46(ddd,J＝3.5,8.6,15.2Hz,1H),3.66-3.78(m,2H),4.07(ddd,J＝2.7,5.1,12.5Hz,1H),4.24-4.53(m,2H),6.50(brs,1H)。

(7)(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

在室温下，向在生产实例3-(6)中获得的化合物(15g，101.94mmol)在DCM(400mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将该反应溶液在室温下搅拌14小时。将饱和的水性碳酸氢钠溶液添加到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物里添加氯仿，以分离该有机层。有机层用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下进行浓缩，以获得标题化合物(14.9g，93mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.47(ddd,J＝1.2,4.3,15.6Hz,1H),2.87-2.96(m,1H),3.45-3.70(m,4H),3.63(s,3H),3.98(ddd,J＝3.1,4.3,12.1Hz,1H),4.30-4.50(m,2H)。

生产实例4

(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

(1)(S)-3-氟-2-羟基丙基-4-甲苯磺酸酯的合成

向(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二-叔-丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)(9.26g，15.3mmol)、HFIP(64.4mL，613mmol)、和DBN(1.51mL，12.3mmol)的混合物里添加二***(1.00L)、(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(CAS编号113826-06-5；50.0g，219mmol)、和苯甲酰氟(33.4mL，307mmol)。在室温下，将该反应混合物搅拌过夜并且然后添加7M的氨/甲醇溶液(150mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，并且将该溶剂在减压下蒸发。向生成的残余物里添加乙酸乙酯(300mL)，并将该生成物用水和饱和水性氯化钠溶液连续洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将该溶剂蒸发。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(45.5g，183mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28-2.42(m,1H),2.46(s,3H),4.03-4.18(m,3H),4.34-4.54(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H)。

ESI-MS m/z 271[M+Na]+

(2)(S,E)-甲基3-((1-氟-3-(甲苯磺酰基氧基)丙-2-基)氧基)丙烯酸酯的合成

将在生产实例4-(1)中获得的化合物(45.5g，183mmol)、NMM(12.1mL，110mmol)、和丙酸甲酯(CAS编号922-67-8；19.8mL，238mmol)在THF(315mL)中的溶液在冰冷却下搅拌3小时。将乙酸(6.29mL，110mmol)添加到反应混合物中，并且然后添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离并且连续用水以及饱和水性氯化钠溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁进行干燥并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(49.2g，148mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46(s,3H),3.70(s,3H),4.11-4.37(m,3H),4.42-4.66(m,2H),5.26(d,J＝12.5Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.76-7.83(m,2H)。

ESI-MS m/z 355[M+Na]+

(3)(S)-甲基3-((1-氟-3-(甲苯磺酰基氧基)丙-2-基)氧基)丙酸酯的合成

在氢气氛下在室温下，将在乙醇(279mL)中的在生产实例4-(2)中获得的化合物(48.8g，147mmol)和5％的钯/碳(6.25g，包括50％的水含量)的悬浮液搅拌2小时。将不溶物去除，并且然后将该滤液在减压下浓缩，以获得粗标题化合物(45.8g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46(s,3H),2.53(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.27-3.87(m,3H),4.08(dt,J＝1.6,5.5Hz,2H),4.29-4.53(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H)。

ESI-MS m/z 357[M+Na]+

(4)(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

将在生产实例4-(3)(45.8g，137mmol)中获得的化合物和7M氨/甲醇溶液(391mL，2.74mol)的混合物在高压灭菌锅中在130℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后将该混合物在减压下浓缩。在室温下，向该残余物里添加甲醇(300mL)和DBU(41.0mL，274mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后在减压下蒸发。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(10.4g，70.7mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.54(ddd,J＝2.0,5.1,15.6Hz,1H)2.93(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),3.46(ddd,J＝3.5,8.6,15.2Hz,1H)3.66-3.78(m,2H),4.07(ddd,J＝2.7,5.1,12.5Hz,1H),4.24-4.53(m,2H),6.50(brs,1H)。

ESI-MS m/z 295[M+M+H]+

生产实例5

(S)-2-(二氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

(1)(S)-2-(二氟甲基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在氮气氛下在-78℃，向DMSO(1.03mL，14.5mmol)在THF(60mL)中的溶液里添加草酰氯(1.18mL，14.0mmol)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟并将在生产实例3-(4)(3.30g，11.2mmol)中获得的化合物在THF(40mL)中的溶液在相同温度下逐滴添加。在相同的温度下将该混合物搅拌1小时后，逐滴添加DIPEA(7.79mL，44.7mmol)。10分钟后，将该反应混合物加温至室温并且进一步搅拌1小时。将水性氯化铵溶液和乙酸乙酯添加至该混合物中以分离该有机层。将该有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下浓缩。将生成的残余物溶解在DCM(66mL)中并将该生成物冷却至-78℃。在相同的温度下，将BAST(6.18mL，33.5mmol)添加至该混合物中，然后将该生成物缓慢加温至室温并且搅拌15小时。向该反应混合物里添加饱和水性氯化钠溶液和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(1.13g，3.58mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.63(dd,J＝5.1,15.6Hz,1H),2.97(ddd,J＝2.4,11.4,15.6Hz,1H),3.26-3.36(m,1H),3.60(d,J＝4.7Hz,2H),3.77-3.84(m,1H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.04-4.10(m,1H),4.36(d,J＝14.1Hz,1H),4.75(d,J＝14.1Hz,1H),5.47-5.76(m,1H),6.44-6.47(m,2H),7.24-7.27(m,1H)。

ESI-MS m/z 316[M+H]+

(2)(S)-2-(二氟甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

在室温下，向在生产实例5-(1)中获得的化合物(1.16g，3.68mmol)在TFA(10mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(0.881mL，5.52mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(472mg，2.86mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(ddd,J＝1.9,4.8,15.7Hz,1H),2.95(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.35(dd,J＝7.8,15.4Hz,1H),3.54(ddd,J＝3.7,8.8,15.5Hz,1H),3.63-3.78(m,2H),4.14(ddd,J＝2.7,5.0,12.8Hz,1H),5.63-5.92(m,1H),6.00(brs,1H)。

(3)(S)-2-(二氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

在冰冷却下，向在生产实例5-(2)中获得的化合物(580mg，3.51mmol)在DCM(100mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(597mg，4.04mmol)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌20分钟，然后加温至室温，并且进一步搅拌14小时。将饱和的水性碳酸氢钠溶液添加到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物里添加氯仿，以分离该有机层。有机层用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下进行浓缩，以获得标题化合物(450mg，2.51mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.47(ddd,J＝1.2,4.2,15.6Hz,1H),2.89-2.97(m,1H),3.46-3.61(m,3H),3.64(s,3H),3.77(d,J＝14.5Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),5.57-5.86(m,1H)。

生产实例6

(R)-2-乙基-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

(1)(R)-1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)丁-2-醇的合成

根据生产实例3-(1)的方法，粗标题化合物(15.7g)获取自(R)-(+)-1,2-环氧丁烷(CAS编号3760-95-0；5.0g，69mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(15.7g，65.8mmol)。

ESI-MS m/z 240[M+H]+

(2)(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟丁基)-3,3-二甲氧基丙酰胺的合成

根据生产实例1-(2)的方法，标题化合物(16.3g，45.9mmol)获取自在生产实例6-(1)中获得的化合物(15.7g)和3,3-二甲氧基丙酸(8.80g，65.6mmol)。

ESI-MS m/z 378[M+Na]+

(3)(R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-乙基-3,4-二氢-1,4-氧氮杂卓-5(2H)-酮的合成

根据生产实例1-(3)的方法，标题化合物(5.88g，20.2mmol)获取自在生产实例6-(2)中获得的化合物(16.3g，45.9mmol)。

ESI-MS m/z 292[M+H]+

(4)(R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-乙基-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

根据生产实例1-(4)的方法，标题化合物(5.92g，20.2mmol)获取自在生产实例6-(3)中获得的化合物(5.88g，20.2mmol)。

ESI-MS m/z 316[M+Na]+

(5)(R)-2-乙基-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

根据生产实例1-(5)的方法，标题化合物(2.78g，19.4mmol)获取自在生产实例6-(4)中获得的化合物(5.92g，20.2mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.96(t,J＝7.6Hz,3H),1.38-1.50(m,1H),1.52-1.62(m,1H),2.54(dd,J＝4.5,15.4Hz,1H),2.82-2.94(m,1H),3.08(dd,J＝7.4,14.1Hz,1H),3.27-3.41(m,2H),3.63-3.74(m,1H),4.04(ddd,J＝2.3,5.3,12.7Hz,1H),6.02-6.22(m,1H)。

(6)(R)-2-乙基-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

根据生产实例1-(6)的方法，标题化合物(2.51g，16.0mmol)获取自在生产实例6-(5)中获得的化合物(2.78g，19.4mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.95(t,J＝8.0Hz,3H),1.44-1.57(m,2H),2.43(ddd,J＝1.2,4.5,15.4Hz,1H),2.87(ddd,J＝3.1,11.5,15.0Hz,1H),3.24-3.32(m,1H),3.33-3.41(m,1H),3.47-3.57(m,2H),3.62(s,3H),3.87-3.95(m,1H)。

生产实例7

(S)-2-((苄氧基)甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

(1)(R)-3-(苄氧基)-2-羟丙基4-甲苯磺酸酯的合成

在冰冷却下，向(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(25.0g，109mmol)、苯甲醇(22.7mL，219mmol)和甲苯(200mL)的混合物里添加三氟化硼-***络合物(0.694mL，5.48mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和水性碳酸氢钠溶液(50.0mL)洗涤两次并且进一步用水(50.0mL)洗涤两次。向该有机层添加乙醇直至该悬浮液变澄清。将该溶剂在减压下蒸发并将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(28.0g，83.0mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.40(d,J＝5.5Hz,1H),2.44(s,3H),3.46-3.57(m,2H),3.96-4.15(m,3H),4.50(s,2H),7.26-7.39(m,7H),7.75-7.82(m,2H)。

(2)(R,E)-甲基3-((1-(苄氧基)-3-(甲苯磺酰基氧基)丙-2-基)氧基)丙烯酸酯的合成

将在生产实例7-(1)中获得的化合物(28.0g，83.2mmol)、丙炔酸甲酯(15.3mL，183mmol)、NMM(9.15mL，83.2mmol)和THF(280mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该溶剂在减压下蒸发并将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(34.7g，82.5mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(s,3H),3.57(dd,J＝1.8,4.9Hz,2H),3.69(s,3H),4.14-4.30(m,3H),4.44-4.55(m,2H),5.20(d,J＝12.5Hz,1H),7.24-7.40(m,8H),7.75-7.78(m,2H)。

(3)(R)-甲基3-((1-(苄氧基)-3-(甲苯磺酰基氧基)丙-2-基)氧基)丙酸酯的合成

向在生产实例7-(2)中获得的化合物(34.7g，82.5mmol)在乙醇(347mL)中的溶液里添加10％钯/碳(4.39g，包括50％水含量)。将该反应混合物在氢气氛下搅拌7小时。将不溶物通过Celite(商标)过滤出。将该溶剂在减压下蒸发，以获得标题化合物(34.5g，82.0mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(s,3H),2.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.43-3.52(m,2H),3.66(s,3H),3.68-3.72(m,1H),3.74-3.85(m,2H),4.02-4.08(m,1H),4.11-4.18(m,1H),4.46(s,2H),7.21-7.26(m,2H),7.28-7.40(m,5H),7.74-7.82(m,2H)。

(4)(S)-2-((苄氧基)甲基)-1,4-氧代氮杂烷-5-酮的合成

将在生产实例7-(3)中获得的化合物(22.0g，52.1mmol)溶解在7M氨/甲醇溶液(100mL，700mmol)中。将该反应混合物在密封管中在100℃搅拌过夜。将该反应混合物转移至茄子形烧瓶中并且添加DBU(24.9mL，167mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌6小时。将该生成物冷却至室温并将该溶剂在减压下蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(5.56g，23.6mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.48-2.56(m,1H),2.91(ddd,J＝2.7,11.0,15.5Hz,1H),3.24-3.33(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.53(dd,J＝4.7,9.8Hz,1H),3.61-3.76(m,2H),4.04(ddd,J＝2.7,5.2,12.8Hz,1H),4.49-4.60(m,2H),5.92(brs,1H),7.27-7.41(m,5H)。

(5)(S)-2-((苄氧基)甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓的合成

在室温下，向在生产实例7-(4)中获得的化合物(2.00g，8.50mmol)在DCM(40.0mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.51g，10.2mmol)，并且将该混合物搅拌15小时。将饱和的水性碳酸氢钠溶液添加到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该有机层分离并且用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发，以获得标题化合物(2.12g，8.50mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(ddd,1.2,4.4,15.5Hz,1H),2.90(ddd,J＝3.1,11.6,15.3Hz,1H),3.41-3.65(m,9H),3.97(ddd,J＝3.1,4.6,12.2Hz,1H),4.53-4.60(m,2H),7.27-7.42(m,5H)。

生产实例8

(R)-甲基3-氯-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

(1)(R)-甲基3-氨基-2-(2-甲基-1,4-氧代氮杂烷-5-亚基)-3-氧代丙酸酯合成

将在生产实例1-(6)中获得的化合物(16.0g，156mmol)和氨甲酰基乙酸甲酯(CAS编号51513-29-2；18.3g，156mmol)在THF(40mL)/DMF(10mL)中的溶液在90℃搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温并将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物使用硅胶层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(14.2g，62.2mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J＝6.3Hz,3H),2.73-2.81(m,1H),3.33-3.66(m,5H),3.77(s,3H),4.04-4.10(m,1H)。

(2)(R)-甲基6-甲基-3-氧代-2,3,5,6,8,9-六氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓- 1-羧酸酯的合成

在室温下，向在产品实例8-(1)中获得的化合物(14.2g，62.2mmol)在THF(100mL)/甲苯(100mL)中的溶液里添加碘苯双乙酸盐(24.1g，74.7mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌60小时。将饱和的水性碳酸氢钠溶液(60mL)和饱和水性亚硫酸钠溶液(60mL)添加到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(9.97g，44.1mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.3Hz,3H),2.86(ddd,J＝2.4,11.0,16.3Hz,1H),3.45(dd,J＝9.0,14.7Hz,1H),3.53-3.70(m,3H),3.83(s,3H),4.13-4.19(m,1H),4.29(d,J＝14.7Hz,1H),8.03(brs,1H)。

ESI-MS m/z 227[M+H]+

(3)(R)-甲基3-氯-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在生产实例8-(2)中获得的化合物(9.97g，44.1mmol)和三氯氧化磷(60mL)的混合物在110℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(5.94g，24.3mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(d,J＝6.5Hz,3H),3.02(ddd,J＝2.7,10.8,16.4Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.66-3.74(m,1H),3.87(s,3H),3.88-3.98(m,2H),4.13-4.19(m,1H),4.26-4.31(m,1H)。

ESI-MS m/z 245[M+H]+

生产实例9

(S)-甲基3-氯-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据生产实例8-(1)、8-(2)，和8-(3)，标题化合物(1.77g，6.74mmol)获取自在生产实例3-(7)中获得的化合物(9.39g，58.3mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.02(ddd,J＝2.7,11.4,16.4Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),3.71-3.80(m,1H),3.88(s,3H),3.98-4.09(m,2H),4.23-4.28(m,1H),4.33-4.65(m,3H)。

ESI-MS m/z 263[M+H]+

生产实例10

甲基3-氯-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

(1)甲基3-氧代-2,3,5,6,8,9-六氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据生产实例8-(1)和8-(2)的方法，标题化合物(13.0g，6.74mmol)获取自5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓(CAS编号384330-36-3；25.0g，194mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.26-3.30(m,2H),3.76-3.85(m,4H),3.83(s,3H),4.00-4.03(m,2H),8.20(brs,1H)。

ESI-MS m/z 213[M+H]+

(2)甲基3-氯-5,6,8,9-六氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据生产实例8-(3)的方法，标题化合物(7.58g，32.9mmol)获取自在生产实例10-(1)中获得的化合物(11g，51.8mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.51-3.55(m,2H),3.85-3.89(m,4H),3.89(s,3H),4.25-4.28(m,2H)。

生产实例11

甲基3-溴-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

向在生产实例10-(1)中获得的化合物(7.64g，36.0mmol)在甲苯(140mL)中的溶液里添加三溴氧化磷(25.0g，87.2mmol)，并且将该混合物进行搅拌并且在回流下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，添加冰和饱和水性碳酸氢钠溶液，并且将该混合物搅拌3小时。将该固体过滤出并将该滤液使用氯仿萃取三次。将生成的有机层用无水硫酸钠进行干燥并且然后将该生成物在减压下浓缩。将该生成的残余物使用乙酸乙酯洗涤三次，以获得该标题化合物(3.18g，11.6mmol)。将该滤液浓缩并将该生成的残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(0.84g，3.1mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42-3.61(m,2H),3.80-3.89(m,4H),3.86(s,3H),4.25(t,J＝3.5Hz,2H)。

生产实例12

(3-氯-4-环丙氧基苯基)硼酸

在-78℃下，将正丁基锂/正庚烷溶液(2.69mol/L，1.70mL)逐滴添加至4-溴-2-氯-1-环丙氧基苯(CAS 869569-68-6；1.10g，4.44mmol)在THF(8.5mL)中的溶液里，并将该混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将硼酸三乙基酯(0.980mL，5.79mmol)缓慢添加至该反应混合物里，然后将干冰从冷却浴中去除，并且然后将该混合物搅拌直至内部温度升高至0℃。将饱和的水性氯化铵溶液和乙酸乙酯添加至该混合物中，以分离该有机层。将生成物使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将***添加至生成的残余物中，并将生成的固体通过过滤进行收集，以获得标题化合物(520mg，2.45mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85-0.98(m,4H),3.87-3.98(m,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H)。

生产实例13

2-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

将4-溴-2-氯-1-(甲氧基甲氧基)苯(CAS 1301146-84-8；4.85g，19.3mmol)、双(频哪醇酯)二硼(6.87g，27.1mmol)、乙酸钾(5.73g，58.4mmol)、和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.788g，0.964mmol)的混合物在DMSO(76mL)中在80℃搅拌5小时。向该反应混合物中添加水和二***，以分离该有机层。将该有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(4.50g，15.1mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,12H),3.51(s,3H),5.28(s,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H)。

生产实例14

2-(4-环丙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例13的方法，标题化合物(1.05g，3.05mmol)获取自4-溴-1-环丙氧基-2-(三氟甲氧基)苯(CAS 1337606-89-9；1.30g，4.38mmol)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):0.76-0.84(m,4H),1.33(s,12H),3.76-3.90(m,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(qd,J＝1.3,1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H)。

生产实例15

2-(3-氯-4-(环丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例13的方法，标题化合物(1.10g，3.73mmol)获取自4-溴-2-氯-1-环丙氧基苯(CAS 869569-68-6；1.10g，4.44mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74-0.96(m,4H),1.33(s,12H),3.71-3.94(m,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H)。

生产实例16

2-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例13的方法，标题化合物(1.20g，4.38mmol)获取自4-溴-1-环丙氧基-2-甲苯(CAS 1243345-41-6；2.00g，8.81mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.62-0.85(m,4H),1.33(s,12H),2.16(s,3H),3.71-3.81(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(brs,1H),7.65(brd,J＝8.2Hz,1H)。

生产实例17

2-(4-(二氟甲氧基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

(1)4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯的合成

在冰冷却下，向5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(CAS编号329269-64-9；750mg，2.99mmol)在甲醇(15mL)中的溶液里添加硼氢化钠(113mg，2.99mmol)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将乙酸添加到反应混合物中，并将该混合物加温至室温，并且然后在减压下将该溶剂蒸发。将该残余物与甲醇混合进行恒沸点蒸发三次并且进一步与氯仿混合进行恒沸点蒸发。将生成的残余物溶解在DCM中。将二甲氧基甲烷(5.29mL，59.8mmol)添加到生成的溶液中。在冰冷却下向该反应混合物中五氧化二磷(4.24g，29.9mmol)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将碳酸钾(20g，145mmol)添加到该反应溶液中，并且然后将该混合物加温至室温。将该反应溶液进行过滤并且然后将滤液在减压下进行浓缩。将该生成的残余物通过硅胶层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(622mg，2.09mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),4.62(s,2H),4.74(s,2H),6.50(t,J＝73.8Hz,1H)7.03(d,J＝8.6Hz,1H)7.43(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H)7.65(d,J＝2.3Hz,1H)。

(2)2-(4-(二氟甲氧基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

在室温下，向在DMF(10mL)中的在生产实例17-(1)中获得的化合物(622mg，2.09mmol)、乙酸钾(616mg，6.28mmol)、和双(频哪醇酯)二硼(1.06g，4.19mmol)的溶液里添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(171mg，209μmol)。将该反应混合物在110℃搅拌2小时、并且然后冷却至室温。将该反应溶液用乙酸乙酯进行稀释，然后将该生成物用水洗涤五次并且然后使用饱和水性氯化钠溶液洗涤。将该有机层用无水硫酸钠干燥，并且将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得粗标题化合物(726mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.42(s,3H),4.64(s,2H),4.73,(s,2H),6.55(dt,J＝1.2,74.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H)。

生产实例18

5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苄腈的合成

根据生产实例17-(2)的方法，粗标题化合物(744mg)取自5-溴-2-(三氟甲氧基)苄腈(CAS编号1210906-15-2；500mg，1.88mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,12H),7.37,(qd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.04(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H)。

生产实例19

2-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

(1)4-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(三氟甲氧基)苯的合成

在冰冷却下，向(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS编号685126-86-7；5.00g，18.4mmol)和DIPEA(9.64mL，55.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液里添加氯甲基甲基醚(2.80mL，36.9mmol)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后加温至室温，并且搅拌13小时。向该反应混合物中添加水，以分离该有机层。将有机层用无水硫酸镁进行干燥并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(5.60g，17.8mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),4.63(s,2H),4.74(s,2H),7.12(dd,J＝1.6,9.0Hz,1H)7.44(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H)7.70(d,J＝2.0Hz,1H)。

(2)2-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例17-(2)的方法，粗标题化合物(1.66g)获取自在生产实例19-(1)中获得的化合物(1.12g，3.56mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.43(s,3H),4.66(s,2H),4.74,(s,2H),7.24(qd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.95(d,1.6Hz,1H)。

生产实例20

2-(4-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例17-(2)的方法，标题化合物(3.36g，10.8mmol)获取自4-溴-1-氯-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(CAS编号790228-98-7；3.95g，14.9mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.48(s,3H),4.69(s,2H),4.76(s,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H)。

生产实例21

2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例17-(2)的方法，标题化合物(4.58g，14.4mmol)获取自4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲氧基)苯(CAS编号672948-65-1；5.23g，19.7mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,12H),3.92,(s,3H),7.23(qd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.40(m,2H)。

生产实例22

2-(4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

(1)4-溴-1-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯的合成

向5-溴-2-氯苯酚(CAS编号183802-98-4；1.00g，4.82mmol)、碳酸钾(2.00g，14.5mmol)和丙酮(15.0mL)的混合物里添加氯甲基甲基醚(0.44mL，5.78mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，以分离该有机层。有机层连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在减压下将该滤液浓缩并将该生成的残余物通过硅胶层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(1.20g，4.77mmol)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.52(s,3H),5.23(s,2H),7.08(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.8Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.53(s,1H)。

(2)2-(4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成

根据生产实例17-(2)的方法，标题化合物(688mg，2.30mmol)获取自在生产实例22-(1)中获得的化合物(1.20g，4.77mmol)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.54(s,3H),5.29(s,2H),7.34-7.38(m,2H),7.53(s,1H)

生产实例23

(2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)硼酸盐酸盐

将在TBME(9.08mL)中包括(6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(CAS编号13287-64-4；839mg，5.08mmol)、双(频哪醇酯)二硼(1.29g，5.08mmol)、双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(337mg，0.508mmol)和4,4'-二-叔-丁基-2,2'-二吡啶(136mg，0.508mmol)的溶液在微波辐射下在80℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并且然后在减压下蒸发。将该残余物溶解于THF(15.1mL)中，并且将5N盐酸(5.08mL)添加到该混合物。将该生成的溶液搅拌48小时，并且THF在减压下蒸发。将该生成的溶液使用二***洗涤四次并且然后在减压下浓缩。将该生成的固体使用DCM洗涤，以获得标题化合物(514mg，2.53mmol)。

¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):2.78(brs,3H),4.93(brs,2H),7.95(brs,1H),8.03(brs,1H)。

生产实例24

2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成

(1)2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶的合成

在冰冷却下，向6-甲基-2-吡啶甲醇(CAS编号1122-71-0；3.00g，24.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液里连续地添加咪唑(2.16g，31.7mmol)和TBSCl(4.04g，26.8mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中添加水和正庚烷，以分离该有机层。将该有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(4.70g，19.8mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12(s,6H),0.96(s,9H),2.52(s,3H),4.81(s,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H)。

(2)2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成

将在生产实例24-(1)中获得的化合物(2.00g，8.42mmol)，双(频哪醇酯)二硼(2.14g，8.42mmol)、双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(168mg，0.253mmol)和4.4'-二-叔-丁基-2,2'-二吡啶(68mg，0.253mmol)在TBME(20mL)中的混合物在85℃搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后在减压下蒸发。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化两次，以获得标题化合物(450mg，1.24mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12(s,6H),0.96(s,9H),1.35(s,12H),2.52(s,3H),4.82(s,2H),7.37(s,1H),7.63(s,1H)。

实例1

(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)2-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的合成

将4-氯-3-甲氧基苯甲酸(CAS编号85740-98-3；25.0g，134mmol)、亚硫酰二氯(19.6mL，268mmol)，和DMF(1.04mL)的混合物在甲苯(428mL)中在110℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并然后将该溶剂在减压下蒸发以获得粗的酰基氯。将生成的粗的酰基氯溶解在充足量的THF中，并且向该混合物里添加甘氨酸(CAS编号56-40-6；17.93g，161mmol)。在室温下，将3N水性氢氧化钠溶液(134mL)缓慢添加至该混合物，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。使用盐酸对该反应混合物进行酸化，并且添加乙酸乙酯。将该有机层分离并且将生成的有机层连续用水以及饱和水性氯化钠溶液进行洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下浓缩以获得标题化合物(31.1g，128mmol)。

¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):3.94-3.97(m,3H),4.07-4.12(m,2H),7.40-7.49(m,2H),7.54-7.56(m,1H),8.81(brs,1H)。

(2)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成

将在实例1-(1)中获得的化合物(30.5g，125mmol)和NMM(14.5mL，131mmol)在THF(300mL)中的溶液冷却至-10℃。在相同的温度下，逐滴向该反应溶液里添加氯甲酸甲酯(10.2mL，131mmol)。添加完成之后，将该反应混合物缓慢加温至室温并且进一步在室温下搅拌1小时。将产生的不溶物过滤出并将该滤液在减压下浓缩。将该生成的固体使用正庚烷洗涤，以获得标题化合物(24.3g，108mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.97(s,3H),4.43(s,2H),7.45-7.55(m,3H)。

(3)(R)-甲基3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在生产实例1-(6)中获得的化合物(1.90g，13.3mmol)和在实例1-(2)(3.0g，13.3mmol)中获得的化合物在THF(24mL)中的溶液加热并在微波辐射下在150℃搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩，并且将该生成的残余物溶解在甲醇中(30mL)。向该反应混合物中添加甲醇钠(718mg，13.3mmol)并将生成物在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离并且连续用水以及饱和水性氯化钠溶液进行洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.47g，9.89mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(d,J＝6.3Hz,3H),3.06-3.14(m,1H),3.60-3.75(m,2H),3.90(s,3H),3.94(s,3H),3.93-3.99(m,1H),4.06(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),4.17-4.24(m,2H),6.87(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H)。

(4)(R)-1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓的合成

将在实例1-(3)中获得的化合物(3.47g，9.89mmol)和5N水性氢氧化钠溶液(9.9mL，49.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并使用5N盐酸进行酸化。将该混合物在减压下浓缩。向该残余物添加DMF(20mL)、碳酸钾(2.32g，16.8mmol)，和NBS(1.99g，11.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌8小时。向该反应混合物里添加水性硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯。将该有机层分离并且连续用水以及饱和水性氯化钠溶液进行洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将该溶剂蒸发。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(2.42g，6.51mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.6Hz,3H),2.93-3.11(m,2H),3.57-3.74(m,2H),3.89-3.97(m,1H),3.94(s,3H),4.14-4.26(m,2H),6.85(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H)。

(5)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例1-(4)中获得的化合物(570mg，1.53mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(CAS编号846548-44-5；463mg，3.07mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(89mg，0.077mg)、水性碳酸钠溶液(2M，2.3mL)和DME(8mL)的混合物在微波辐射下在150℃搅拌1小时。向该混合物里添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离，用无水硫酸镁干燥，并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(388mg，0.975mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.6Hz,3H),2.56(s,6H),3.19(ddd,J＝2.4,10.6,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.63-3.70(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.94-4.01(m,1H),3.97(s,3H),4.19-4.28(m,2H),6.93(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 398[M+H]+

实例2

1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)2-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成

根据实例1-(1)和1-(2)的方法，标题化合物(1.58g，5.54mmol)获取自4-苄氧基-3-氟苯甲酸酯(CAS编号152552-64-2；2.00g，8.12mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.39(s,2H),5.22(s,2H),7.03-7.09(m,1H),7.33-7.48(m,5H),7.67-7.78(m,2H)。

(2)3-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(3)，1-(4)和1-(5)的方法，标题化合物(0.112g，0.253mmol)获取自在实例2-(1)中获得的化合物(1.10g，3.87mmol)和5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓(0.500g，3.87mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(s,6H),3.27(dd,J＝3.7,5.7Hz,2H),3.89(td,J＝4.3,9.0Hz,4H),4.22-4.29(m,2H),5.20(s,2H),7.04-7.10(m,1H),7.15-7.22(m,3H),7.27-7.46(m,6H)。

(3)4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓- 3-基)-2-氟苯酚合成

在氢气氛下在室温下，将在乙醇(2.00mL)中的在实例2-(2)中获得的化合物(105mg，0.237mmol)，5％钯/碳(25.2mg，包括50％水含量)，以及乙酸(0.014mL，0.237mmol)的悬浮液搅拌4小时。将这些不溶物去除，然后将该滤液在减压下浓缩并将生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(71.0mg，0.201mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(s,6H),3.26(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.86-3.91(m,4H),4.22-4.29(m,2H),6.90-6.97(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.21(s,2H)。

ESI-MS m/z 354[M+H]+

(4)1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例2-(3)中获得的化合物(14.0mg，0.040mmol)、碳酸钾(16.4mg，0.119mmol)和DMF(500μL)的混合物里添加2-碘代-1,1,1-三氟乙烷(16.6mg，0.079mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离，连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发并将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(4.88mg，0.011mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.28(dd,J＝3.7,5.7Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.23-4.31(m,2H),4.45-4.52(m,2H),7.09-7.16(m,1H),7.19(s,2H),7.26-7.29(m,1H),7.35(dd,J＝2.2,11.5Hz,1H)。

ESI-MS m/z 436[M+H]+

实例3

3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(3)和1-(4)的方法，标题化合物(73.0mg，0.204mmol)获取自在实例1-(2)中获得的化合物(873mg，3.87mmol)和5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓(0.500g，3.87mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.00-3.08(m,2H),3.79-3.90(m,4H),3.94(s,3H),4.22-4.28(m,2H),6.87(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H)。

(2)5-(1-溴-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)-2-氯苯酚的合成

将在实例3-(1)中获得的化合物(68.0mg,0.190mmol)在DCM(3.00mL)中的溶液冷却至-78℃，并且滴加在DCM中的1M三溴化硼溶液(0.951mL，0.951mmol)。将该反应混合物缓慢加温至室温，并且添加氨水溶液。向该混合物里添加氯仿，以分离该有机层。将该有机层连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发并将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(41.2mg，0.120mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.00-3.07(m,2H),3.78-3.90(m,4H),4.20-4.27(m,2H),6.88(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H)。

(3)1-溴-3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例3-(2)中获得的化合物(38.1mg，0.111mmol)、碳酸钾(61.3mg，0.444mmol)和DMF(1.00mL)的混合物里添加3-碘代-1,1,1-三氟乙烷(69.8mg，0.333mmol)。将该反应混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离，连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发并将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(31.1mg，0.073mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.01-3.10(m,2H),3.80-3.92(m,4H),4.22-4.30(m,2H),4.44-4.50(m,2H),7.02(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H)。

(4)3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(7.20mg，0.016mmol)获取自在实例3-(3)中获得的化合物(31.0mg，0.073mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(22.0mg，0.146mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.28(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.24-4.31(m,2H),4.45-4.52(m,2H),7.09(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.19(s,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 452[M+H]+

实例4

3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5- d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)甲基3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例1-(1)和1-(2)的方法，噁唑酮化合物获取自3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(CAS编号5081-36-7；3.88g，19.7mmol)。根据实例1-(3)的方法，标题化合物(1.20g，3.46mmol)获取自噁唑酮化合物(3.36g，14.2mmol)和5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1,4-氧氮杂卓(1.82g，14.2mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.60-3.66(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.87-3.93(m,2H),3.92(s,3H),4.02(s,3H),4.26-4.31(m,2H),7.02(dd,1.4,8.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H)。

(2)1-溴-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(4)的方法，标题化合物(83.4mg，0.227mmol)获取自在实例4-(1)中获得的化合物(111mg，0.320mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.08(dd,J＝4.3,5.9Hz,2H),3.86(td,J＝4.2,8.0Hz,4H),4.02(s,3H),4.27-4.32(m,2H),7.00(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H)。

ESI-MS m/z 368,370[M+H]+390,392[M+Na]+

(3)1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，粗标题化合物(101mg)获取自在实例4-(2)中获得的化合物(83mg，0.23mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(68mg，0.45mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(s,6H),3.30(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.88-3.95(m,4H),4.04(s,3H),4.30-4.36(m,2H),7.07(dd,1.6,8.2Hz,1H),7.20(s,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H)。

ESI-MS m/z 395[M+H]+

(4)4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓- 3-基)-2-甲氧基苯胺的合成

在氢气氛下，将在实例4-(3)中获得的化合物(101mg)和10％的钯/碳(20mg，包括50％的水含量)在乙醇中(1.0mL)的溶液搅拌6小时。将该反应溶液通过Celite(商标)过滤并且然后将滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(39.8mg，0.109mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.53(s,6H),3.22-3.32(m,2H),3.80-3.94(m,4H),3.89(s,3H),3.99(brs,2H),4.23-4.34(m,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(s,2H)。

ESI-MS m/z 365[M+H]+

(5)3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在冰冷却下，向在实例4-(4)中获得的化合物(20mg，0.055mmol)、水(0.10mL)、和浓缩的硫酸(0.10mL)在乙腈中的溶液里(0.40mL)添加水性亚硝酸钠溶液(1.0M，0.11mL)。在相同的温度下将该混合物搅拌10分钟，然后添加水性溴化铜(I)溶液(2.0M，0.22mL)并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物加热至50℃并且搅拌5小时，并且然后冷却至室温。向该反应混合物里添加乙酸乙酯，使用氨水洗涤两次，并且使用饱和水性氯化钠溶液洗涤。将生成的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶薄层层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(16mg，0.037mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(s,6H),3.27(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.84-3.93(m,4H),3.95(s,3H),4.25-4.30(m,2H),6.87(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(s,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 428,430[M+H]+

实例5

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸的合成

在冰冷却下，向4-氟-3-羟基苯甲酸(CAS编号51446-31-2；10.0g，64.1mmol)和TEA(35.7mL，256mmol)在THF(150mL)中的溶液里添加氯甲基甲基醚(14.5mL，192mmol)在室温下将该反应混合物搅拌2小时。向该反应混合物里添加1N盐酸和乙酸乙酯，将该有机层分离，并将分离的有机层通过硅胶垫(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷)进行过滤。将生成的滤液在减压下蒸发。将生成的残余物溶解在甲醇(100mL)中，添加5N水性氢氧化钠溶液(38.4mL)，并将该混合物在80℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且向该反应混合物里添加5N盐酸和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该有机层连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发，以获得粗标题化合物(10.1g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.54(s,3H),5.28(s,2H),7.13-7.22(m,1H),7.78(ddd,J＝2.0,4.5,8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H)。

(2)苄基2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基))苯甲酰氨基)乙酸酯的合成

在冰冷却下，向在DCM(100mL)中的在实例5-(1)中获得的化合物(8.90g)、甘氨酸苄酯对甲苯磺酸酯(CAS编号28607-46-7；19.5g；57.8mmol)、HOBT(7.81g，57.8mmol)，和TEA(16.1mL，116mmol)的溶液里添加EDC(11.1g，57.8mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，并且然后添加1N盐酸和氯仿。将该有机层分离，连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在减压下将该滤液浓缩并将该生成的残余物通过硅胶层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(14.2g，40.9mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.52(s,3H),4.27(d,J＝5.1Hz,2H),5.23(s,2H),5.26(s,2H),6.61(brs,1H),7.14(dd,J＝8.4,10.4Hz,1H),7.30-7.51(m,6H),7.68(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H)。

(3)2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺)乙酸的合成

在氢气氛下在室温下，将在乙醇(100mL)中的在实例5-(2)中获得的化合物(14.2g，40.9mmol)和5％的钯/碳(0.44g，包括50％的水含量)的悬浮液搅拌30分钟。去除钯催化剂并将该溶剂在减压下蒸发，以获得粗标题化合物(10.3g)。

¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):3.51(s,3H),4.02-4.12(m,2H),5.27(s,2H),7.21(dd,J＝8.4,10.7Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.75(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H)。

(4)2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成

根据实例1-(2)的方法，标题化合物(9.11g，26.7mmol)获取自在实例5-(3)中获得的化合物(10.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.54(s,3H),4.42(s,2H),5.28(s,2H),7.20(dd,J＝8.5,10.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝2.1,4.4,8.5Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,7.9Hz,1H)。

(5)(R)-1-溴-3-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(3)和1-(4)的方法，标题化合物(388.0mg，1.01mmol)获取自在实例5-(4)中获得的化合物(1.50g，6.27mmol)和在生产实例1-(6)中获得的化合物(0.898g,6.27mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.6Hz,3H),2.93-3.10(m,2H),3.52(s,3H),3.58-3.65(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.90(dd,J＝8.4,14.7Hz,1H),4.14-4.24(m,2H),5.22-5.28(m,2H),7.03-7.07(m,1H),7.16(dd,J＝8.4,10.6Hz,1H),7.32(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H)。

(6)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-氟-3-(2-甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(78mg，0.190mmol)获取自在实例5-(5)中获得的化合物(330mg，0.857mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.4Hz,3H),2.55(s,6H),3.12-3.22(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.53(s,3H),3.63-3.68(m,1H),3.76-3.83(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.18-4.27(m,2H),5.24-5.30(m,2H),7.09-7.13(m,1H),7.17-7.22(m,3H),7.36(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H)。

(7)(R)-5-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓-3-基)-2-氟苯酚盐酸盐的合成

向在实例5-(6)中获得的化合物(78mg，190μmol)在甲醇中的溶液里添加4N盐酸(0.474mL，1.90mmol)并将该混合物在80℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并且将该溶剂在减压下蒸发，以获得粗标题化合物(68mg)。

¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):1.26(d,J＝6.3Hz,3H),2.84(s,6H),3.35-3.39(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.74-3.86(m,1H),4.00(t＝6.8Hz,1H),4.22-4.25(m,1H),4.35-4.45(m,2H),7.21(ddd,J＝2.3,4.1,8.4Hz,1H),7.29-7.48(m,2H),7.95(s,2H)。

(8)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)-6-甲基-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例5-(7)中获得的化合物(30.0mg，0.074mmol)、碳酸钾(30.8mg，0.223mmol)，和DMF(300μL)的混合物里添加2-氟乙基甲苯磺酸酯(24.3mg，0.111mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离，连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发并将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(24.3mg，0.059mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.27(m,3H),2.55(s,6H),3.11-3.23(m,1H),3.36(dd,J＝4.3,16.0Hz,1H),3.60-3.82(m,2H),3.96(dd,J＝8.4,15.0Hz,1H),4.17-4.27(m,2H),4.29-4.44(m,2H),4.69-4.89(m,2H),7.00-7.02(m,1H),7.14-7.25(m,4H)。

ESI-MS m/z 414[M+H]+

实例6

(R)-3-(3-环丙基甲氧基-4-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-5-(1-溴-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)-2- 氟苯酚盐酸盐的合成

将在实例5-(5)中获得的化合物(170mg，0.441mmol)在4M氯化氢/甲醇(1.10mL，4.41mmol)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并且将该溶剂在减压下蒸发，以获得粗标题化合物(166mg)。

¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):1.21(d,J＝6.6Hz,3H),3.07-3.16(m,2H),3.62-3.69(m,1H),3.83-3.89(m,1H),4.13-4.20(m,2H),4.25-4.36(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.39(m,1H)。

(2)(R)-1-溴-3-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例6-(1)中获得的化合物(50.0mg，0.132mmol)、碳酸钾(110mg，0.794mmol)和DMF(400μL)的混合物里添加环丙甲基溴(64.2μL，0.662mmol)，并将该混合物在120℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯。将该有机层分离，连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发并将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(20.8mg，0.053mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.28-0.42(m,2H),0.59-0.75(m,2H),1.13-1.25(m,3H),1.26-1.40(m,1H),2.87-3.13(m,2H),3.51-3.74(m,2H),3.84-3.96(m,3H),4.10-4.27(m,2H),6.85(ddd,J＝2.0,4.2,8.3Hz,1H),7.07-7.20(m,2H)。

(3)(R)-3-(3-环丙基甲氧基-4-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(6.80mg，0.016mmol)获取自在实例6-(2)中获得的化合物(19.5mg，0.049mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(8.94mg,0.059mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.29-0.42(m,2H),0.62-0.73(m,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.28-1.38(m,1H),2.55(s,6H),3.19(dd,J＝2.3,10.5Hz,1H),3.35(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.60-3.82(m,2H),3.88-4.01(m,3H),4.17-4.28(m,2H),6.93(ddd,J＝2.3,4.1,8.4Hz,1H),7.11-7.23(m,4H)。

ESI-MS m/z 422[M+H]+

实例7

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙酸的合成

在冰冷却下，向3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS编号276861-63-3；20.5g，93.1mmol)和DMF(0.205mL，2.65mmol)在THF(41mL)/DCM(164mL)中的悬浮液里逐滴添加草酰氯(9.59mL，112mmol)。将该反应混合物加温至室温并且进一步搅拌2小时。将该溶剂在减压下蒸发，以获得相应的粗的酰基氯。在冰冷却下，向甘氨酸(8.39g，112mmol)、2N水性氢氧化钠溶液(93mL)、和THF(200mL)的混合物里经15分钟的时间逐滴添加粗的酰基氯在THF(40mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3天。在冰冷却下，使用5N盐酸对该反应混合物进行酸化。向该混合物里添加乙酸乙酯，以分离该有机层。将生成的有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸发该溶剂，以获得标题化合物(25.6g，92.0mmol)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.94(s,2H),3.96(s,3H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),9.05(brs,1H)。

(2)2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成

在-10℃向在THF(150mL)中的在实例7-(1)中获得的化合物(8.00g,28.9mmol)和NMM(3.33mL，30.3mmol)的溶液里添加氯甲酸甲酯(2.34mL，30.3mmol)。将该反应混合物在-10℃搅拌1小时并且然后搅拌2小时同时将它缓慢加温至室温。将生成的固体通过Celite(商标)过滤分离。将该滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(7.48g，28.9mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.95(s,3H),4.44(s,2H),7.32-7.39(m,1H),7.58-7.63(m,3H)。

(3)(R)-甲基3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1, 5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在实例7-(2)(4.16g，16.1mmol)中获得的化合物和在生产实例1-(6)(2.00g，14.0mmol)中获得的化合物在甲苯(25mL)中的溶液在回流下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温并将该溶剂在减压下蒸发。将生成的残余物溶解在甲醇(30mL)。向该混合物里添加甲醇钠(755mg，14.0mmol)，然后将该生成物在回流下加热。3小时后，将该反应混合物冷却至室温并且添加乙酸乙酯和饱和水性氯化铵溶液。将该有机层分离，使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将不溶物通过过滤分离，并将该滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.18g，8.27mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24(d,J＝6.6Hz,3H),3.11(ddd,J＝2.4,10.9,16.4Hz,1H),3.61-3.74(m,2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H),3.96-4.03(m,1H),4.07(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),4.17-4.25(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 385[M+H]+

(4)(R)-1-溴-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例7-(3)中获得的化合物(3.18g，8.23mmol)在乙醇(40mL)中的溶液里添加2N水性氢氧化钠溶液(3.31mL)。将该反应混合物在回流下加热2小时。该反应混合物冷却至室温并且使用5N盐酸进行酸化。将该混合物在减压下浓缩。向该生成的残余物里添加乙醇(50mL)并将不溶物通过过滤进行分离。将生成的滤液在减压下浓缩并且溶解在乙醇(5mL)和DMF(50mL)中。向该反应混合物里添加碳酸钾(2.86g，20.7mmol)和NBS(2.21g，12.4mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌14小时。向该混合物里添加水和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将不溶物通过过滤分离，并将该滤液浓缩。将该残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(2.73g，6.74mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24(d,J＝6.3Hz,3H),2.95-3.12(m,2H),3.57-3.65(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.95(s,3H),4.16-4.28(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 405,407[M+H]+

(5)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基- 5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例7-(4)中获得的化合物(900mg，2.22mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(402mg，2.67mmol)、(A-taPhos)₂PdCl₂(79mg，0.111mmol)、水性碳酸钠溶液(1M，5.55mL)，和DMF(20mL)的混合物在130℃搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后向该混合物里添加乙酸乙酯和水，以分离该有机层。将该有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下浓缩。将该生成的残余物连续使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(750mg，1.74mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.56(s,6H),3.20(ddd,J＝2.4,10.5,16.0Hz,1H),3.38(dd,J＝4.3,16.0Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.96-4.05(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.31(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(s,2H),7.28(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 432[M+H]+

实例8

(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例7-(5)的方法，标题化合物(8.0mg，0.019mmol)获取自在实例7-(4)中获得的化合物(18mg，0.044mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(CAS编号579476-63-4；18mg，0.13mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.60(s,3H),3.21(ddd,J＝2.3,10.5,16.4Hz,1H),3.38(dd,J＝3.9,15.6Hz,1H)3.64-3.72(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.98(s,3H),4.02(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝2.3,4.7,12.1Hz,1H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H)7.28(s,1H),7.30(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 418[M+H]+

实例9

(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-1-溴-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例7-(1)和7-(2)的方法，噁唑酮化合物获取自3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸。根据实例7-(3)和7-(4)的方法，标题化合物(44.0mg，0.151mmol)获取自噁唑酮化合物(300mg，1.16mmol)和在生产实例1-(6)中获得的化合物(166mg，1.16mmol)。

ESI-MS m/z 407[M+H]+

(2)(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例7-(5)的方法，标题化合物(7.20mg，0.017mmol)获取自在实例9-(1)中获得的化合物(14.0mg，0.0350mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(9.46mg，0.069mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.3Hz,3H),2.38(s,3H),2.59(s,3H),3.13-3.25(m,1H),3.31-3.42(m,1H),3.62-3.72(m,1H),3.75-3.84(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.18-4.28(m,2H),7.28-7.34(m,3H),7.44-7.52(m,2H),8.47-8.52(m,1H)。

ESI-MS m/z 418[M+H]+

实例10

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9,- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例7-(1)、7-(2)和7-(3)的方法，标题化合物(224mg，0.567mmol)合成自4-溴-3-甲氧基苯甲酸(CAS编号56256-14-5)。

ESI-MS m/z 395[M+H]+

(2)(R)-甲基3-(3-甲氧基-4-乙烯基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在实例10-(1)中获得的化合物(214mg，0.541mmol)、三丁基乙烯基锡(0.190mL，0.65mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25.0mg，0.022mmol)，和DMF(3.00mL)的混合物在130℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，然后将该溶剂通过氮吹进行浓缩并将该残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯1/1至0/1)进行纯化，以获得粗标题化合物(190mg)。

ESI-MS m/z 343[M+H]+

(3)(R)-甲基3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在实例10-(2)中获得的化合物的粗产物(182mg)、10％的钯/碳(30mg，包括50％的水含量)，和甲醇(3.00mL)的混合物在氢气氛下搅拌。进一步添加10％钯/碳(100mg，包括50％水含量)，并将该混合物在氢气氛下搅拌3天。该反应完成后，将不溶物通过Celite(商标)过滤出。将该溶剂在减压下蒸发，以获得标题化合物(157mg，0.456mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18-1.24(m,6H),2.67(q,J＝7.4Hz,2H),3.05-3.15(m,1H),3.61-3.68(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),3.94(dd,J＝8.4,15.0Hz,1H),4.06(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.29(d,J＝15.2Hz,1H),6.87(dd,J＝1.6,7.4,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H)。

ESI-MS m/z 345[M+H]+

(4)(R)-1-溴-3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例7-(4)的方法，标题化合物(90.0mg，0.246mmol)获取自在实例10-(3)中获得的化合物(157mg，0.456mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18-1.24(m,6H),2.67(q,J＝7.3Hz,2H),2.99(dd,J＝2.6,10.6Hz,1H),3.03-3.11(m,1H),3.62(ddd,J＝1.5,10.6,12.1Hz,1H),3.66-3.76(m,1H),3.82-3.97(m,4H),4.13-4.23(m,1H),4.31(d,J＝14.6Hz,1H),6.85(dd,J＝1.7,7.5Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H)。

ESI-MS m/z 367[M+H]+

(5)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8, 9,-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例7-(5)的方法(DME用作溶剂)，标题化合物(22.8mg，0.058mmol)获取自在实例10-(4)中获得的化合物(30mg，0.082mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),2.55(s,6H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),3.14-3.23(m,1H),3.33-3.40(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.88(s,3H),3.92-4.00(m,1H),4.19-4.25(m,1H),4.33(d,J＝14.7Hz,1H),6.92(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,2H)。

ESI-MS m/z 392[M+H]+

实例11

(S)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-甲基3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例1-(3)的方法，标题化合物(1.10g，2.98mmol)获取自在实例1-(2)中获得的化合物(1.39g，6.18mmol)和在生产实例3-(7)中获得的化合物(830mg，5.15mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.04-3.14(m,1H),3.68(t,J＝11.9Hz,1H),3.76-3.86(m,1H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.03(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.17(dd,J＝4.3,16.4Hz,1H),4.23-4.57(m,4H),6.94(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H)。

(2)(S)-1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(4)的方法，标题化合物(858mg，2.20mmol)获取自在实例11-(1)中获得的化合物(1.10g，2.98mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.94-3.06(m,1H),3.08-3.16(m,1H),3.65(ddd,J＝1.4,10.9,12.3Hz,1H),3.74-3.87(m,1H),3.94(s,3H),3.99(dd,J＝8.4,14.6Hz,1H),4.23-4.40(m,2H),4.43-4.60(m,2H),6.91(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H)。

(3)(S)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-氟甲基-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(364mg，1.28mmol)获取自在实例11-(2)中获得的化合物(500mg，1.28mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(232mg，1.54mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.15-3.26(m,1H),3.38(d,J＝3.9Hz,1H),3.69(t,J＝11.7Hz,1H),3.89(d,J＝7.0Hz,1H),3.95(s,3H),4.03(d,J＝15.2Hz,1H),4.27-4.42(m,2H),4.47-4.65(m,2H),6.99(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 416[M+H]+

实例12

(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)甲醇的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(53.0mg，0.133mmol)获取自在实例1-(4)中获得的化合物(100mg，0.269mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲醇(CAS编号1314135-84-6；76.0mg，0.323mmol)。

ESI-MS m/z 400[M+H]+

(2)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在冰冷却下，向在实例12-(1)中获得的化合物(50.0mg，125μmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加BAST(32.0μL，175μmol)。将该反应混合物加温至室温并且进一步搅拌13小时。向该反应混合物里添加饱和水性碳酸氢钠溶液和DCM，以分离该有机层。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将该溶剂蒸发。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(9.5mg，24mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.2Hz,3H),3.17-3.26(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.95-4.03(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.30(m,2H),5.52(d,J＝46.9Hz,2H),6.94(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),7.70(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 402[M+H]+

实例13

(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-1-(2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-3- (4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(283mg，0.536mmol)获取自在实例1-(4)中获得的化合物(300mg，0.807mmol)和在生产实例24中获得的化合物(440mg，1.21mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10-0.16(m,6H),0.92-1.02(m,9H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),2.54(s,3H),3.10-3.24(m,1H),3.42(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),3.61-3.72(m,1H),3.74-3.84(m,1H),3.92-4.04(m,1H),3.96(s,3H),4.15-4.30(m,2H),4.83(s,2H),6.91-6.97(m,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.41-7.50(m,3H)。

(2)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成

在室温下，向在实例13-(1)中获得的化合物(360mg，0.682mmol)在THF(5.00mL)中的溶液里缓慢添加TBAF(1M THF溶液，0.818mL，0.818mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并且添加水性氯化铵溶液。向该混合物里添加乙酸乙酯，以分离该有机层。将该有机层连续用水以及用饱和水性氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(228mg，0.551mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.3Hz,3H),2.58(s,3H),3.19(ddd,J＝2.3,10.6,16.3Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),3.60-3.71(m,1H),3.73-3.82(m,1H),3.88(s,3H),3.88-4.03(m,1H),4.15-4.30(m,2H),4.74(s,2H),6.92(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.33(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 414[M+H]+

(3)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在室温下，向在实例13-(2)中获得的化合物(31mg，75μmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加BAST(97.0μL，0.524mmol)。将该反应混合物搅拌13小时，并且向该反应混合物里添加饱和水性碳酸氢钠溶液和DCM。将该有机层分离并且用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下浓缩。将该生成的残余物使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.5mg，8.4μmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.2Hz,3H),2.58(s,3H),3.16-3.25(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.95-4.02(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.29(m,2H),5.50(d,J＝47.1Hz,2H),6.94(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.48(m,3H)。

ESI-MS m/z 416[M+H]+

实例13-A(实例13的替代方法)

(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成(实例13)

(1)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1, 4]氧氮杂卓-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物的合成

向在实例1-(5)中获得的化合物(50.0mg，0.126mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加mCPBA(按重量计75％，24.0mg，0.138mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物使用NH硅胶柱层析(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(45.0mg，0.109mmol)。

ESI-MS m/z 414[M+H]+

将在实例13-(1)-A-(1)中获得的化合物(45.0mg，109μmol)在乙酸酐(2mL)中的溶液在100℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。向该生成的残余物里添加氯仿和饱和水性碳酸氢钠溶液，以分离该有机层。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将该溶剂蒸发。将生成的残余物溶解在甲醇(3mL)中并添加碳酸钾(45.1mg，326μmol)。将该反应混合物在80℃搅拌3小时并且然后冷却至室温。向该反应混合物里添加乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠溶液，以分离该有机层。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将该溶剂蒸发。将该生成的残余物连续使用NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.5mg，8.4μmol)。

ESI-MS m/z 414[M+H]+

在室温下，向在实例13-A-(2)中获得的化合物(31mg，75μmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加BAST(97.0μL，0.524mmol)。将该反应混合物搅拌13小时，并且然后向该反应混合物里添加饱和水性碳酸氢钠溶液和DCM。将该有机层分离并且用无水硫酸镁干燥。将该有机层在减压下浓缩。将该生成的残余物连续使用NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)以及硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.5mg，8.4μmol)。

ESI-MS m/z 416[M+H]+

实例14

(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在生产实例8-(3)中获得的化合物(300mg，1.23mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲基-苯硼酸(CAS编号958451-72-4；297mg，1.47mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(142mg，0.123mmol)、水性碳酸钠溶液(1M，2.45mL，2.45mmol)和DME(6mL)的混合物在微波辐射下在130℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并且添加乙酸乙酯和饱和水性氯化铵溶液。将该有机层分离，使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将不溶物通过过滤分离，并将该滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(290mg，0.792mmol)。

ESI-MS m/z 367[M+H]+

(2)(R)-1-溴-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基）-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例14-(1)中获得的化合物(290mg，0.792mmol)在乙醇(4mL)中的溶液里添加2N水性氢氧化钠溶液(0.317mL)。将该反应混合物在回流下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温并使用5N盐酸进行酸化。将该混合物在减压下浓缩，并且向该残余物添加DMF(4mL)。向该反应混合物里添加碳酸钾(273mg，1.98mmol)和NBS(211mg，1.19mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌14小时。向该混合物里添加水和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将不溶物通过过滤分离，并将该滤液浓缩。将该残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(135mg，0.349mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(d,J＝6.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.97-3.10(m,2H),3.57-3.74(m,2H),3.92(dd,J＝8.4,14.7Hz,1H),4.14-4.23(m,2H),6.55(t,J＝73.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H)。

ESI-MS m/z 387[M+H]+

(3)(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基- 5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例14-(2)中获得的化合物(135mg，0.349mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(73.7mg，0.488mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20.1mg，0.017mmol)、水性碳酸钠溶液(1M，0.697mL)，和DME(3.00mL)的混合物在微波辐射下在150℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后连续使用硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(104mg，0.252mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.7Hz,3H),2.35(s,3H),2.55(s,6H),3.14-3.22(m,1H),3.32-3.39(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.74-3.82(m,1H),3.94-4.01(m,1H),4.19-4.26(m,2H),6.55(t,J＝73.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,2H),7.28(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H)。

ESI-MS m/z 414[M+H]+

实例15

(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例8的方法，标题化合物(8.1mg，0.020mmol)获取自在实例14-(2)中获得的化合物(24mg，0.062mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.2Hz,3H),2.35(s,3H),2.58(s,3H),3.19(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.36(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.62-3.71(m,1H),3.74-3.84(m,1H),3.98(dd,J＝8.4,14,6Hz,1H),4.22(ddd,J＝2.3,5.1,12.1Hz,1H),4.24(d,J＝14.4Hz,1H)6.56(t,J＝73.8Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.48(m,2H),8.47-8.50(m,1H)。

ESI-MS m/z 400[M+H]+

实例16

(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-甲基6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例14-(1)的方法，粗标题化合物(319mg)获取自在生产实例9中获得的化合物(200mg，0.761mmol)和在生产实例21中获得的化合物(484mg，1.52mmol)。

ESI-MS m/z 419[M+H]+.

(2)(S)-1-溴-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(4)的方法，标题化合物(138mg，0.314mmol)获取自在实例16-(1)中获得的化合物(319mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.98-3.17(m,2H),3.62-3.70(m,1H),3.78-3.88(m,1H),3.92(s,3H),3.98-4.06(m,1H),4.24-4.63(m,4H),6.96(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.33(m,1H)。

(3)(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基) 苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(42mg，0.09mmol)获取自在实例16-(2)中获得的化合物(69.0mg，0.157mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(35.6mg，0.236mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.24(dd,J＝2.3,10.9Hz,1H),3.42(dd,J＝3.9,16.4Hz,1H),3.71(t,J＝11.5Hz,1H),3.84-3.97(m,1H),3.93(s,3H),4.06(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.28-4.66(m,4H),7.04(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.22(s,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(m,1H)。

ESI-MS m/z 466[M+H]+

实例17

(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(36mg，0.08mmol)获取自在实例16-(2)中获得的化合物(69mg，0.157mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(32mg，0.24mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.23(ddd,J＝2.5,11.1,16.4Hz,1H),3.37-3.46(m,1H),3.72(t,J＝11.3Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.94(s,3H),4.07(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.29-4.66(m,4H),7.04(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝1.2,5.1Hz,1H),7.34(dq,J＝1.3,8.4Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H)。

实例18

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9,- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例14-(1)的方法，标题化合物(143mg，0.433mmol)获取自在生产实例8-(3)中获得的化合物(150mg，0.613mmol)和4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(CAS编号175883-62-2；122mg，0.736mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16-1.24(m,3H),2.24(s,3H),3.01-3.17(m,1H),3.56-3.76(m,2H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),3.90-3.98(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.16-4.28(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H)。

(2)(R)-1-溴-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例18-(1)中获得的化合物(143mg，0.433mmol)在甲醇(2.0mL)/THF(2.0mL)中的溶液里添加5N水性氢氧化钠溶液(433μL，2.16mL)，并且将该混合物在室温下搅拌15小时。向该反应混合物里添加5N盐酸用于中和并将该溶剂在减压下蒸发。向该残余物里添加DMF(2.0mL)和乙醇(2.0mL)，并向该混合物里添加碳酸钾(59.8mg，0.433mL)和NBS(108mg，0.606mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后向该反应混合物里添加亚硫酸钠(510mg，4.04mL)和水。将该水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层使用饱和水性氯化钠溶液洗涤两次并用无水硫酸镁干燥。将该溶剂在减压下蒸发并将该残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(81.0mg，0.231mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.15-1.24(m,3H),2.24(s,3H),2.91-3.11(m,2H),3.55-3.75(m,2H),3.87(s,3H),3.83-3.96(m,1H),4.12-4.30(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝22,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H)。

(3)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8, 9,-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例14-(3)的方法，标题化合物(9.1mg，0.024mmol)获取自在实例18-(2)中获得的化合物(30.0mg，0.085mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(20.6mg，0.137mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18-1.32(m,3H),2.26(s,3H),2.55(s,6H),3.09-3.24(m,1H),3.30-3.41(m,1H),3.60-3.71(m,1H),3.73-3.83(m,1H),3.89(s,3H),3.90-4.00(m,1H),4.15-4.32(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,2H),7.27(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 378[M+H]+

实例19

(R)-3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例14-(1)的方法，标题化合物(89.0mg，0.236mmol)获取自在生产实例8-(3)中获得的化合物(115mg，0.470mmol)和在生产实例12中获得的化合物(115mg，0.541mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.93(m,4H),1.21-1.26(m,3H),3.00-3.21(m,1H),3.56-3.76(m,2H),3.81-3.88(m,1H),3.90(s,3H),3.93-4.10(m,2H),4.16-4.24(m,2H),7.34(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝0.6,8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝0.6,1.8Hz,1H)。

(2)(R)-1-溴-3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例18-(2)的方法，标题化合物(48.0mg，0.121mmol)获取自在实例19-(1)中获得的化合物(89.0mg，0.236mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.91(m,4H),1.21-1.26(m,3H),2.88-3.15(m,2H),3.55-3.76(m,2H),3.80-3.88(m,1H),3.89-3.98(m,1H),4.13-4.25(m,2H),7.32(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H)。

(3)(R)-3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(15mg，0.035mmol)获取自在实例19-(2)中获得的化合物(25.0mg，0.063mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(15.2mg，0.101mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85-0.93(m,4H),1.24-1.32(m,3H),2.55(s,6H),3.11-3.24(m,1H),3.28-3.42(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.72-3.90(m,2H),3.92-4.05(m,1H),4.16-4.30(m,2H),7.21(s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.52-7.55(m,1H)。

ESI-MS m/z 424[M+H]+

实例20

(R)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例14-(1)的方法，标题化合物(248mg，0.696mmol)获取自在生产实例8-(3)中获得的化合物(200mg，0.817mmol)和在生产实例16中获得的化合物(269mg，0.981mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69-0.92(m,4H),1.12-1.33(m,3H),2.19(s,3H),3.00-3.18(m,1H),3.58-3.80(m,3H),3.89(s,3H),3.90-3.98(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.15-4.31(m,2H),7.22-7.25(m,2H),7.28-7.30(m,1H)。

(2)(R)-1-溴-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5- d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例18-(2)的方法，标题化合物(115mg，0.305mmol)获取自在实例20-(1)中获得的化合物(248mg，0.696mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73-0.90(m,4H),1.17-1.27(m,3H),2.19(s,3H),2.90-3.01(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.66-3.81(m,2H),3.84-3.96(m,1H),4.12-4.21(m,1H),4.22-4.32(m,1H),7.17-7.31(m,3H)。

(3)(R)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(2.7mg，6.7μmol)获取自在实例20-(2)中获得的化合物(30.0mg，0.080mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(19.2mg，0.127mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73-0.90(m,4H),1.21-1.32(m,3H),2.21(s,3H),2.55(s,6H),3.11-3.24(m,1H),3.28-3.43(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.73-3.86(m,2H),3.88-4.03(m,1H),4.16-4.35(m,2H),7.22(s,2H),7.25-7.28(m,2H),7.29-7.32(m,1H)。

ESI-MS m/z 404[M+H]+

实例21

(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5- d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例14-(1)的方法，标题化合物(177mg，0.458mmol)获取自在生产实例8-(3)中获得的化合物(150mg，0.613mmol)和2-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS编号1310949-92-8；224mg，0.736mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16-1.30(m,3H),3.01-3.22(m,1H),3.59-3.77(m,2H),3.90(s,3H),3.95-4.11(m,2H),4.14-4.28(m,2H),6.60(t,J＝72.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H)。

(2)(R)-1-溴-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1, 5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例18-(2)的方法，标题化合物(98.0mg，0.240mmol)获取自在实例21-(1)中获得的化合物(177mg，0.458mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13-1.34(m,3H),2.91-3.03(m,1H),3.04-3.16(m,1H),3.56-3.79(m,2H),3.89-4.03(m,1H),4.14-4.25(m,2H),6.59(t,J＝72.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H)。

(3)(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例17的方法，标题化合物(13.8mg，0.033mmol)获取自在实例21-(2)中获得的化合物(30.0mg，0.074mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(15.1mg，0.110mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22-1.38(m,3H),2.59(s,3H),3.12-3.29(m,1H),3.31-3.43(m,1H),3.61-3.72(m,1H),3.74-3.87(m,1H),3.96-4.08(m,1H),4.16-4.28(m,2H),6.60(t,J＝72.9Hz,1H),7.28(brd,J＝5.2Hz,1H),7.36(brd,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.44(brs,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 420[M+H]+

实例22

(S)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-甲基3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1, 5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例14-(1)的方法，标题化合物(107mg，0.286mmol)获取自在生产实例9中获得的化合物(200mg，0.761mmol)和在生产实例16中获得的化合物(251mg，0.914mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73-0.87(m,4H),2.18(s,3H),2.97-3.19(m,1H),3.63-3.72(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.90(s,3H),3.96-4.06(m,1H),4.12-4.20(m,1H),4.24-4.64(m,4H),7.22-7.27(m,2H),7.29-7.32(m,1H)。

(2)(S)-1-溴-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例18-(2)的方法，标题化合物(75.0mg，0.190mmol)获取自在实例22-(1)中获得的化合物(107mg，0.286mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72-0.87(m,4H),2.18(d,J＝0.8Hz,3H),2.94-3.18(m,2H),3.57-3.70(m,1H),3.71-3.88(m,2H),3.91-4.05(m,1H),4.20-4.63(m,4H),7.24(d,J＝1.4Hz,2H),7.28(qd,J＝0.8,1.4Hz,1H)。

(3)(S)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)- 5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例14-(3)的方法，标题化合物(12.0mg，0.028mmol)获取自在实例22-(2)中获得的化合物(26mg，0.066mmol)和2.6-二甲基吡啶-4-硼酸(15.9mg，0.105mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70-0.93(m,4H),2.20(s,3H),2.55(s,6H),3.12-3.29(m,1H),3.33-3.45(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.75-3.94(m,2H),3.97-4.09(m,1H),4.23-4.66(m,4H),7.22(s,2H),7.25-7.35(m,3H)。

ESI-MS m/z 422[M+H]+

实例23

(R)-3-(4-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基- 5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-1-(4-(1-溴-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-3- 基)-2-甲氧基苯基)乙酮的合成

根据生产实例14-(1)和18-(2)的方法，标题化合物(79.4mg，0.209mmol)获取自1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(CAS编号638214-65-0；293mg，1.06mmol)和在生产实例8-(3)中获得的化合物(173mg，0.707mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.2Hz,3H),2.64(s,3H),2.99(ddd,J＝2.7,10.9,16.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝1.6,4.3,16.4Hz,1H),3.62(ddd,J＝1.4,10.6,12.2Hz,1H),3.67-3.76(m,1H),3.95(dd,J＝8.2,14.8Hz,1H),3.97(s,3H),4.19(ddd,J＝2.7,3.9,12.5Hz,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,1H),6.93(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 379,381[M+H]+401,403[M+Na]+

(2)(R)-1-(4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d] [1,4]氧氮杂卓-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酮的合成

根据实例1-(5)，标题化合物(35mg，0.086mmol)获取自在实例23-(1)中获得的化合物(39mg，0.10mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.6Hz,3H),2.56(s,6H),2.65(d,J＝0.8Hz,3H),3.19(ddd,J＝2.3,10.9,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝4.5,16.2Hz,1H),3.67(t,J＝11.5Hz,1H),3.75-3.85(m,1H),3.96-4.05(m,1H),3.99(s,3H),4.23(ddd,J＝2.3,4.3,12.5Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.22(s,2H),7.28(d,J＝0.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 406[M+H]+,428[M+Na]+

(3)(R)-3-(4-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在-78℃，向在实例23-(2)中获得的化合物(35mg，0.073mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加DAST(23μL，0.17mmol)。将该反应混合物加温至室温并且搅拌16小时，并且然后添加DCE(1mL)和BAST(0.080mL，0.43mmol)。将该反应混合物加热至80℃并且搅拌2小时，并且然后添加BAST(0.20mL，1.1mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌5小时，并且然后添加BAST(0.50mL，2.7mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌5小时，然后冷却至室温，并且然后通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化。将该生成的化合物连续使用硅薄层层析法(乙酸乙酯)以及NH硅胶薄层层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.4mg，0.0080mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.2Hz,3H),2.03(t,J＝18.7Hz,3H),2.63(s,6H),3.21(ddd,J＝2.3,10.7,16.2Hz,1H),3.38(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.68(t,J＝11.1Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.95(s,3H),4.00(dd,J＝8.2,14.8Hz,1H),4.24(ddd,J＝2.3,4.7,12.1Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),7.00(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.30(s,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 428[M+H]+

实例24

(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在生产实例8-(3)中获得的化合物(600mg，2.45mmol)、在生产实例21中获得的化合物(1.56g，4.90mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(283mg，0.245mmol)、水性碳酸钠溶液(2M，4.9mL)，和DME(15mL)的混合物在微波辐射下在130℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并且然后添加乙酸乙酯和饱和水性氯化铵溶液。将不溶物通过Celite(商标)过滤出并将该生成的滤液的有机层进行分离。将该生成的有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(982mg，2.45mmol)。

ESI-MS m/z 401[M+H]+

(2)(R)-1-溴-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例24-(1)中获得的化合物(982mg，2.45mmol)在乙醇(10.0mL)中的溶液里添加5N水性氢氧化钠溶液(0.981mL)。将该反应混合物加热并且在45℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后添加5N盐酸(0.98mL)用于中和。将不溶物过滤出，然后将该滤液在减压下浓缩，并且然后向该生成的残余物里添加DMF(5mL)。向该反应混合物里添加碳酸钾(678mg，4.91mmol)和NBS(480mg，2.70mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌14小时。向该混合物里添加水和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(640mg，1.52mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24(d,J＝6.3Hz,3H),2.94-3.12(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.67-3.76(m,1H),3.93(s,3H),3.94-3.99(m,1H),4.15-4.22(m,1H),4.23-4.30(m,1H),6.83-6.93(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.27-7.33(m,1H)。

(3)(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例24-(2)中获得的化合物(640mg，1.52mmol)、2-甲基吡啶-4-硼酸(312mg，2.28mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(176mg，0.152mmol)、水性碳酸钠溶液(2M，3.04mL，6.08mmol)，和DME(10mL)的混合物在微波辐射下在150℃搅拌30小时。将该反应混合物冷却至室温并且添加乙酸乙酯和饱和水性氯化铵溶液用于分离。将该生成的有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物连续使用NH硅胶柱层析法(庚烷-乙酸乙酯)以及硅胶柱层析法(甲醇-乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(152mg，0.351mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.3Hz,3H),2.59(s,3H),3.16-3.26(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.64-3.73(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.95(s,3H),3.96-4.05(m,1H),4.19-4.32(m,2H),6.95-7.00(m,1H),7.25-7.36(m,3H),7.45-7.48(m,1H),8.47-8.52(m,1H)。

ESI-MS m/z 434[M+H]+。

实例25

(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例7-(5)的方法，标题化合物(6.7mg，0.015mmol)获取自在实例24-(2)中获得的化合物(19mg，0.045mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(14mg，0.093mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.2Hz,3H),2.56(s,6H),3.19(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.67(t,J＝11.3Hz,1H),3.75-3.84(m,1H),3.94(s,3H),4.00(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝2.3,4.7,12.5Hz,1H),4.27(d,J＝14.8Hz,1H),6.97(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.22(s,2H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.2,8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 448[M+H]+。

实例26

(S)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(13.3mg，0.033mmol)获取自在实例11-(2)中获得的化合物(30.0mg，0.077mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(21.1mg，0.154mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.15-3.28(m,1H),3.41(dd,J＝4.1,16.2Hz,1H),3.70(t,J＝11.5Hz,1H),3.84-3.93(m,1H),3.95(s,3H),4.04(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.26-4.44(m,2H),4.47-4.64(m,2H),6.96-7.03(m,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.44-7.51(m,2H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H)。

ESI-MS m/z 402[M+H]+

实例27

(S)-3-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-甲基3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在DME(3.09mL)中的在生产实例9中获得的化合物(203mg，0.773mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲基-苯硼酸(234mg，1.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(89mg，0.077mmol)、和水性碳酸钠溶液(1M，1.47mL)的混合物在微波辐射下在130℃搅拌30分钟。向该混合物里添加乙酸乙酯和水性氯化钠溶液。将该有机层分离。将该水层使用乙酸乙酯萃取三次，然后将该生成的有机层用无水硫酸钠干燥并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(281mg，0.731mmol)。

ESI-MS m/z 385[M+H]+

(2)(S)-1-溴-3-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例27-(1)中获得的化合物(281mg，0.731mmol)和5N水性氢氧化钠溶液(0.731mL，3.66mmol)在THF(1.8mL)-甲醇(1.8mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物使用盐酸进行中和。将该混合物在减压下浓缩并且将生成的残余物与甲苯进行共沸。向该残余物添加DMF(3.6mL)、乙醇(3.6mL)、碳酸钾(101mg，0.731mmol)，和NBS(260mg，1.46mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物里添加亚硫酸钠并在减压下将乙醇蒸发。向该生成的溶液里添加乙酸乙酯，并且然后将该混合物使用水洗涤五次并且然后使用饱和水性氯化钠溶液洗涤。将该有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(140mg，0.346mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),3.02(ddd,J＝2.7,10.9,16.4Hz,1H),3.12(ddd,J＝1.2,3.5,16.4Hz,1H),3.65(dt,J＝1.2,11.7Hz,1H),3.74-3.86(m,1H),4.00(dd,J＝8.8,14.6Hz,1H),4.23-4.30(m,1H),4.40(ddd,J＝6.6,9.4,46.9Hz,1H)4.51(ddd,J＝4.7,9.8,46.1Hz,1H),4.53(d,J＝14.8Hz,1H),6.55(t,J＝73.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H)。

ESI-MS m/z 405,407[M+H]+427,429[M+Na]+

(3)(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例27-(2)中获得的化合物(28mg，0.069mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(20.9mg，0.138mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8.0mg，0.0069mmol)、水性碳酸钠溶液(1M，0.35mL)，和DME(0.70mL)的混合物在微波辐射下在150℃搅拌30分钟。向该混合物里添加乙酸乙酯，然后将该混合物通过硅胶垫(NH硅胶)进行过滤，并且然后将该滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶薄层层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(21.0mg，0.049mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.35(s,3H),2.56(s,6H),3.21(ddd,J＝2.7,11.3,16.4Hz,1H),3.41(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.70(t,J＝11.3Hz,1H),3.83-3.94(m,1H),4.05(d,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.28-4.46(m,2H),4.55(ddd,J＝5.1,9.8,46.5Hz,1H),4.55(d,J＝14.8Hz,1H),6.56(t,J＝73.4Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.21(s,2H),7.33(d,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H)。

ESI-MS m/z 432[M+H]+

实例28

(S)-3-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-1-溴-3-(4-二氟甲基-3-甲氧基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例27-(1)和27-(2)的方法，标题化合物(107mg，0.264mmol)获取自在生产实例9中获得的化合物(140mg，0.533mmol)和2-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS编号1310949-77-9；267mg，0.940mmol)。

ESI-MS m/z 405,407[M+H]+427,429[M+Na]+

(2)(S)-3-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例27-(3)的方法，标题化合物(16mg，0.037mmol)获取自在实例28-(1)中获得的化合物(21mg，0.052mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(s,6H),3.22(ddd,J＝2.3,10.9,16.4Hz,1H),3.42(dd,J＝3.7,16.2Hz,1H),3.71(t,J＝11.3Hz,1H),3.84-3.96(m,1H),3.93(s,3H),4.06(dd,J＝8.6,14.8,1H),4.28-4.66(m,4H),6.98(t,J＝55.5Hz,1H),7.10-7.25(m,4H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 432[M+H]+

实例29

(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)- 5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-甲基6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在DME(3.08mL)中的在生产实例9中获得的化合物(202mg，0.769mmol)、2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS编号1004775-33-0；465mg，1.54mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(89mg，0.077mmol)、和水性碳酸钠溶液(1M，1.46mL)的混合物在微波辐射下在130℃搅拌30分钟。将乙酸乙酯和氯化钠添加到该混合物中。将该有机层分离。将该水层使用乙酸乙酯萃取四次，并且然后将该生成的有机层用无水硫酸纳干燥并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得粗标题化合物(391mg)。

ESI-MS m/z 403[M+H]+

(2)(S)-1-溴-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例29-(1)中获得的化合物(391mg)和5N水性氢氧化钠溶液(0.972mL)在THF(2.4mL)/甲醇(2.4mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物使用盐酸进行中和。将该混合物在减压下浓缩并且将生成的残余物与甲苯共沸。在室温下，向该残余物添加DMF(2.4mL)、乙醇(2.4mL)、碳酸钾(134mg，0.972mmol)，和NBS(346mg，1.94mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌20小时。向该反应混合物里添加NBS(346mg，1.94mmol)并且然后将该混合物搅拌5小时。向该反应混合物里添加亚硫酸钠并在减压下将乙醇蒸发。向该生成的溶液里添加乙酸乙酯，并且将该混合物使用水洗涤五次并且然后使用饱和水性氯化钠溶液洗涤。将该有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法进行纯化，以获得标题化合物(179mg，0.423mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.06(ddd,J＝2.7,10.9,16.0Hz,1H),3.14(ddd,J＝1.6,3.9,16.4Hz,1H),3.66(ddd,J＝1.4,10.9,12.3Hz,1H),3.79-3.89(m,1H),3.95(s,3H),4.02(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.25-4.42(m,2H),4.53(ddd,J＝4.7,9.4,46.1Hz,1H),4.59(d,J＝15.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 423,425[M+H]+445,447[M+Na]+

(3)(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例29-(2)中获得的化合物(26mg，0.061mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(18.6mg，0.123mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(7.1mg，0.0061mmol)、水性碳酸钠溶液(1M，0.40mL)，和DME(0.80mL)的混合物在微波辐射下在150℃搅拌30分钟。向该混合物里添加乙酸乙酯，并且然后将该混合物通过一种硅胶垫(NH硅胶)进行过滤，并且然后在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶薄层层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得该标题化合物(17.3mg，0.038mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(s,6H),3.21(ddd,J＝2.7,11.3,16.4Hz,1H)3.42(dd,J＝4.1,16.2Hz,1H),3.71(t,J＝11.7Hz,1H),3.87-3.99(m,1H),3.97(s,3H),4.07(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.28-4.47(m,2H),4.57(ddd,J＝4.5,9.6,46.1Hz,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,2H),7.26(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H)。

ESI-MS m/z 450[M+H]+

实例30

(R)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6- 甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-(4-(3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(7.1mg，0.015mmol)获取自在实例24-(2)中获得的化合物(39mg，0.093mmol)和在生产实例23中获得的化合物(37.7mg，0.185mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.59(s,3H),3.20(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝4.1,16.2Hz,1H),3.67(t,J＝11.3Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.95(s,3H),4.00(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),4.75(s,2H),6.97(dd,2.0,8.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.40(m,2H)。

ESI-MS m/z 464[M+H]+

(2)(R)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在-78℃，向在实例30-(1)中获得的化合物(7.1mg，0.015mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加DAST(12μL，0.091mmol)。将该反应溶液加温至室温，搅拌16小时并且然后通过一种硅胶垫(NH硅胶)过滤。在减压下将该滤液浓缩并然后将该生成的残余物通过硅胶薄层层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.5mg，0.0075mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.58(s,3H),3.22(ddd,J＝2.3,10.7,16.2Hz,1H),3.38(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,11.7Hz,1H),3.75-3.84(m,1H),3.95(s,3H),4.01(dd,J＝8.2,14.8Hz,1H),4.24(ddd,J＝2.3,4.7,12.1Hz,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,1H),5.49(d,J＝46.9Hz,2H),6.98(dd,2.0,8.6Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.43(s,1H),7.46(s,1H)。

ESI-MS m/z 466[M+H]+488[M+Na]+

实例31

(S)-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-1-(2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，粗标题化合物(148mg，0.255mmol)获取自在实例29-(2)中获得的化合物(140mg，0.331mmol)和在生产实例24-(2)中获得的化合物(162mg，0.446mmol)。

ESI-MS m/z 580[M+H]+

(2)(S)-(4-(6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成

在室温下，向在实例31-(1)中获得的化合物(144mg，0.248mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加TBAF(1M THF溶液，0.373mL，0.373mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加乙酸乙酯和水，以分离该有机层。将该生成的有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤并用无水硫酸镁干燥。将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(88.0mg，0.189mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.60(s,3H),3.17-3.29(m,1H),3.42(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),3.71(t,J＝12.0Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.97(s,3H),4.08(dd,J＝8.0,16.0Hz,1H),4.28-4.66(m,4H),4.76(s,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.27(s,1H),7.33(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H)。

(3)(S)-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在室温下，向在实例31-(2)中获得的化合物(60.0mg，0.129mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液里添加DMPI(82.0mg，0.193mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并且然后添加饱和水性硫代硫酸钠溶液，饱和水性碳酸氢钠溶液以及乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物溶解在DCM(2.5mL)中并在-20℃向其中逐滴添加DAST(0.043mL，0.32mmol)。将该混合物缓慢加温至室温，搅拌3小时，并且向该反应混合物里添加冰水、饱和水性碳酸氢钠溶液，以及乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥，将该干燥剂过滤出，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(55.3mg，0.114mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.63(s,3H),3.22-3.32(m,1H),3.42(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),3.72(t,J＝11.1Hz,1H),3.87-3.96(m,1H),3.97(s,3H),4.09(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.29-4.66(m,4H),6.64(t,J＝56.0Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H),7.63(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 486[M+H]+。

实例32

(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-甲基3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1, 5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

将在生产实例8-(3)中获得的化合物(470mg，1.92mmol)、在生产实例13中获得的化合物(688mg，2.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(166mg，0.144mmol)、水性碳酸钠溶液(2M，1.92mL)和DME(7.5mL)的混合物在微波辐射下在130℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且添加乙酸乙酯和水，以分离该有机层。将该有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将该生成的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(460mg，1.21mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.26(m,3H),3.02-3.17(m,1H),3.54(s,3H),3.59-3.77(m,2H),3.90(s,3H),3.92-4.09(m,2H),4.16-4.24(m,2H),5.31(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H)。

(2)(R)-1-溴-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例32-(1)中获得的化合物(460mg，1.21mmol)溶解在THF(5mL)和甲醇(5mL)中，并且添加5N水性氢氧化钠溶液(1.21mL，6.04mmol)。在室温下将该混合物搅拌15小时，使用5N盐酸中和，并且在减压下浓缩。将该生成的残余物溶解在乙醇(5mL)和DMF(5mL)中，添加碳酸钾(167mg，1.21mmol)和NBS(301mg，1.69mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加亚硫酸钠(1.22g，9.66mmol)，水，和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将该残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(240mg，0.597mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.26(m,3H),2.91-3.01(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.54(s,3H),3.56-3.77(m,2H),3.84-4.01(m,1H),4.10-4.28(m,2H),5.30(s,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H)。

(3)(R)-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例32-(2)中获得的化合物(200mg，0.498mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-硼酸(120mg，0.797mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(43.2mg，0.0370mmol)、水性碳酸钠溶液(2M，0.80mL)，和DME(1.7mL)的混合物在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该生成的有机层使用饱和水性氯化钠溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化。将该生成物使用硅胶层析法(乙酸乙酯/甲醇)进一步纯化，以获得该标题化合物(175mg，0.409mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.32(m,3H),2.55(s,6H),3.10-3.25(m,1H),3.29-3.40(m,1H),3.55(s,3H),3.60-3.71(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.91-4.04(m,1H),4.17-4.28(m,2H),5.31(s,2H),7.20(s,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H)。

(4)(R)-2-氯-4-[1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5- d][1,4]氧氮杂卓-3-基]苯酚的合成

将在实例32-(3)中获得的化合物(175mg，0.409mmol)溶解在甲醇(8mL)中，并在室温下添加5N盐酸(0.818mL，4.09mmol)，并将该混合物在70℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且然后在减压下蒸发甲醇。向该残余物里添加乙酸乙酯和水并将该生成的固体通过过滤进行收集。将该生成的固体在减压下干燥，以获得粗标题化合物(360mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.29(m,3H),2.55(s,6H),3.10-3.24(m,1H),3.29-3.40(m,1H),3.59-3.85(m,2H),3.90-4.04(m,1H),4.16-4.27(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(s,2H),7.27(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H)。

(5)(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5, 6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将在实例32-(4)中获得的化合物的粗产物(69mg)、二氟氯乙酸钠(29.8mg，0.195mmol)、碳酸铯(33.1mg，0.102mmol)，和水(35.2μL，1.95mmol)的在DMF(0.30mL)中混合物在80℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后添加水和乙酸乙酯，以分离该有机层。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将该溶剂浓缩。将该生成的残余物连续使用NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)以及硅胶薄层层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，以获得标题化合物(6.7mg，0.015mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22-1.35(m,3H),2.56(s,6H),3.11-3.28(m,1H),3.29-3.43(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.73-3.88(m,1H),3.93-4.08(m,1H),4.14-4.29(m,2H),6.60(t,J＝73.0Hz,1H),7.19(s,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H)。

ESI-MS m/z 434[M+H]+

实例33

(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

将碳酸铯(34.0mg，0.104mmol)添加到在实例32-(4)中获得的化合物(46mg)、硫酸二甲酯(9.86μL，0.104mmol)、和DMF(0.3mL)的混合物里，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用DCM稀释并将生成的固体通过过滤分离。将该滤液在减压下浓缩并将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(8.1mg，0.020mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.35(m,3H),2.55(s,6H),3.10-3.24(m,1H),3.28-3.42(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.72-3.85(m,1H),3.89-4.05(m,1H),3.97(s,3H),4.16-4.29(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.38(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 398[M+H]+

实例34

(R)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例33的方法，标题化合物(10.6mg，0.026mmol)获取自在实例32-(4)中获得的化合物(46mg)和碘乙烷(8.33μL，0.104mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22-1.33(m,3H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H),2.55(s,6H),3.10-3.25(m,1H),3.29-3.42(m,1H),3.59-3.72(m,1H),3.72-3.84(m,1H),3.91-4.04(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.17-4.28(m,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(s,2H),7.35(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 412[M+H]+

实例35

(R)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

向在实例32-(4)中获得的化合物(46mg)、2-溴丙烷(9.78μL，0.104mmol)，和DMF(0.3mL)的混合物里添加碳酸铯(50.9mg，0.156mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后使用DCM稀释。将产生的不溶物通过过滤分离，并将该滤液在减压下浓缩。将该生成的残余物通过NH硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(12.0mg，0.028mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.30(m,3H),1.42(d,J＝6.1Hz,6H),2.55(s,6H),3.09-3.25(m,1H),3.29-3.42(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.72-3.86(m,1H),3.88-4.04(m,1H),4.15-4.29(m,2H),4.63(sep,J＝6.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(s,2H),7.35(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 426[M+H]+

实例36

(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(S)-甲基3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓-1-羧酸酯的合成

根据实例32-(1)的方法，标题化合物(760mg，1.91mmol)获取自在生产实例9中获得的化合物(600mg，2.28mmol)和在生产实例13中获得的化合物(818mg，2.74mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.00-3.17(m,1H),3.54(s,3H),3.62-3.72(m,1H),3.73-3.86(m,1H),3.91(s,3H),3.99-4.10(m,1H),4.12-4.21(m,1H),4.23-4.66(m,4H),5.30(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H)。

(2)(S)-1-溴-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例32-(2)的方法，标题化合物(530mg，1.26mmol)获取自在实例36-(1)中获得的化合物(760mg，1.91mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.85-3.18(m,2H),3.54(s,3H),3.59-3.70(m,1H),3.73-3.87(m,1H),3.95-4.09(m,1H),4.19-4.63(m,4H),5.30(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H)。

(3)(S)-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例32-(3)的方法，标题化合物(154mg，0.345mmol)获取自在实例36-(2)中获得的化合物(200mg，0.477mmol)和2,6-二甲基吡啶-4-硼酸(115mg，0.762mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.11-3.30(m,1H),3.33-3.48(m,1H),3.55(s,3H),3.62-3.77(m,1H),3.79-3.95(m,1H),3.99-4.11(m,1H),4.24-4.69(m,4H),5.31(s,2H),7.20(s,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H)。

(4)(S)-2-氯-4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并 [1,5-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)苯酚的合成

根据实例32-(4)的方法，粗标题化合物(330mg)获取自在实例36-(3)中获得的化合物(154mg，0.345mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.14-3.28(m,1H),3.34-3.47(m,1H),3.62-3.76(m,1H),3.78-3.94(m,1H),3.98-4.09(m,1H),4.24-4.67(m,4H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.30(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H)。

(5)(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例33的方法，标题化合物(5.1mg，0.012mmol)获取自在实例36-(4)中获得的化合物(48mg)和硫酸二甲酯(9.42μL，0.100mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.14-3.29(m,1H),3.33-3.44(m,1H),3.62-3.76(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.97(s,3H),4.00-4.10(m,1H),4.25-4.67(m,4H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,2H),7.39(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 416[M+H]+

实例37

(S)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9- 四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例33的方法，标题化合物(8.8mg，0.020mmol)获取自在实例36-(4)中获得的化合物(48mg)和碘乙烷(7.96μL，0.100mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(t,J＝7.0Hz,3H),2.56(s,6H),3.11-3.29(m,1H),3.33-3.46(m,1H),3.60-3.77(m,1H),3.79-3.94(m,1H),3.98-4.10(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.24-4.66(m,4H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,2H),7.36(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 430[M+H]+

实例38

(S)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8, 9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例35的方法，标题化合物(14.0mg，0.032mmol)获取自在实例36-(4)中获得的化合物(48mg)和2-溴丙烷(9.35μL，0.100mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J＝6.1Hz,6H),2.56(s,6H),3.11-3.29(m,1H),3.33-3.48(m,1H),3.63-3.75(m,1H),3.78-3.95(m,1H),3.98-4.11(m,1H),4.24-4.63(m,4H),4.64(sep,J＝6.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,2H),7.36(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H)。

ESI-MS m/z 444[M+H]+

实例39

(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

(1)(R)-1-溴-3-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例27-(1)和18-(2)的方法，标题化合物(101mg，0.217mmol)获取自在生产实例19中获得的化合物(370mg，1.02mmol)和在生产实例8-(3)中获得的化合物(125mg，0.511mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.6Hz,3H),2.97(ddd,J＝2.7,10.5,16.0Hz,1H),3.07(ddd,J＝1.2,3.9,16.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.61(ddd,J＝1.6,10.5,12.5Hz,1H),3.67-3.79(m,1H),3.94(dd,J＝8.4,14.6Hz,1H),4.14-4.27(m,2H),4.63-4.73(m,2H),4.74(s,2H),7.28-7.37(m,1H),7.43(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H)。

ESI-MS m/z 465,467[M+H]+487,489[M+Na]+

(2)(R)-3-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例1-(5)的方法，标题化合物(46.8mg，0.098mmol)获取自在实例39-(1)中获得的化合物(50.0mg，0.107mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(29.4mg，0.215mmol)。

ESI-MS m/z 478[M+H]+

(3)(R)-(5-(6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4] 氧氮杂卓-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇的合成

将在实例39-(2)中获得的化合物(46.8mg，0.098mmol)和CSA(68.3mg，0.294mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液进行搅拌并且在回流下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，添加TEA(0.1mL)，并且然后将该混合物在减压下浓缩。将该生成的残余物通过一种硅胶垫(NH硅胶)过滤并且然后在减压下将该洗脱液浓缩。将该生成的残余物通过NH硅胶薄层层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(25.2mg，0.058mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.6Hz,3H),2.59(s,3H),3.20(ddd,J＝2.3,10.5,16.4Hz,1H),3.36(dd,J＝3.9,15.6,1H),3.59-3.73(m,1H),3.74-3.87(m,1H),4.00(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.18-4.32(m,2H),4.80(s,2H),7.29-7.38(m,2H),7.43-7.52(m,2H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝4.7Hz,1H)。

ESI-MS m/z 434[M+H]+

(4)(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)- 5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

在冰冷却下，向在DCM(1.0mL)中的在实例39-(3)中获得的化合物(21.3mg，0.049mmol)和TEA(69μL，0.50mmol)的溶液里添加DAST(0.033mL，0.25mmol)。将该反应溶液加热至室温，搅拌20小时，并且然后通过一种硅胶垫(NH硅胶)过滤。将该生成的溶液在减压下浓缩并且将残余物连续使用硅胶薄层层析法(乙酸乙酯)以及NH硅胶薄层层析法(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(3.0mg，0.0069mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.59(s,3H),3.21(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝4.3,16.0Hz,1H),3.68(t,J＝11.1Hz,1H),3.76-3.87(m,1H),4.03(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.19-4.28(m,2H),5.55(d,J＝46.9Hz,2H),7.29(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.37-7.43(m,1H),7.45(s,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 436[M+H]+

实例40

(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例39-(2)的方法，标题化合物(18mg，0.043mmol)获取自在实例27-(2)中获得的化合物(28mg，0.069mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.35(s,3H),2.59(s,3H),3.22(ddd,J＝2.3,10.9,16.0Hz,1H),3.41(dd,J＝3.7,16.2Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.06(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.28-4.46(m,2H),4.55(ddd,J＝4.7,9.8,46.1Hz,1H),4.56(d,J＝14.8Hz,1H),6.57(t,J＝73.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),7.33(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 418[M+H]+

实例41

(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6, 8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓的合成

根据实例39-(2)的方法，标题化合物(13mg，0.030mmol)获取自在实例29-(2)中获得的化合物(26mg，0.061mmol)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.60(s,3H)3.19-3.29(m,1H)3.42(dd,J＝4.3,16.4Hz,1H),3.72(t,J＝11.9Hz,1H),3.86-4.00(m,4H)4.08(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.28-4.47(m,2H),4.48-4.66(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H)。

ESI-MS m/z 436[M+H]+

每个在表1至表7中描述的每个化合物根据以上描述的任何实例的一种或多种方法合成。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

实例

R

R₁

R₂

R₃

R₄

ESI-MS

编号

[M+H]⁺

236

CH₃

OCHF₂

CH₂F

H

CH₃

418

237

CH₃

OCHF₂

CH₂OH

H

CH₃

416

238

CH₃

Cl

CH₂F

CH₃

400

239

CH₃

OCH₂CH₂F

Cl

CH₃

430

240

CH₃

CF₂CH₃

OCH₃

H

CH₃

414

241

CH₃

OCH₂CH₃

CH₃

392

242

CH₃

OCH(CH₃)₂

CH₃

406

243

CH₂F

OCH₂CH₃

CH₃

410

244

CH₂F

OCH(CH₃)₂

CH₃

424

245

CH₂F

OCH₃

CH₃

396

测试实例1：对mGluR2的亲和性

(稳定表达人类代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)的HEK293细胞的细胞膜级分的制备)

在37℃在5％CO₂下，将稳定表达人类mGluR2和人类谷氨酸转运体SLC1A3的HEK293细胞培养在具有10％胎牛血清的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's modifiedEagle's medium)中(50单位/mL的青霉素，50μg/mL的链霉素，60μg/mL的遗传霉素，400μg/mL的潮霉素B和2mM的谷氨酰胺)。将融合的细胞培养物用PBS(-)洗涤两次，并且然后用细胞刮棒刮掉，并且在4℃和1500rpm经受离心分离5分钟以用于收集细胞。将离心的沉淀物(细胞沉淀物)在包含10mM EDTA的20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行均匀化并且在4℃和1500x g经受离心30分钟。将该上清液(溶解的级分)在4℃和40,000x g经受离心分离30分钟，并且因此，收获不溶解的级分。在用包含10mM EDTA的20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)另外地离心洗涤该获得的级分之后，将该沉淀物用包含0.1mM EDTA的20mM HEPES缓冲液进行离心悬浮，并且通过在4℃和40,000x g离心分离30分钟而获得细胞膜级分。将由此收获的细胞膜级分以3mg/mL的蛋白质浓度悬浮在包含0.1mM EDTA的20mM HEPES缓冲液中，将其在-80℃贮存。

([³⁵S]GTPγS结合测定)

将如以上描述制备的冰冻细胞膜级分在使用之前解冻，并将该生成物使用缓冲液稀释以用于结合测定(终浓度：20mM HEPES，100mM NaCl，1mM MgCl₂，3μM GDP，300μg/mL皂苷，0.1％BSA)。向在平皿上的包含1.8μg至3μg/测定膜蛋白的细胞膜级分添加每个实例的化合物，随后在室温下孵育30分钟。此后，对其添加谷氨酸(以10μM的终浓度)，在室温下孵育15分钟，并且此后，对其添加[³⁵S]GTPγS(以0.8kBq的终浓度)和588μg WGA-SPA珠，随后在室温下孵育1小时。孵育后，将该平皿在2,500rpm和室温下经受离心分离，并且然后，使用酶报告分析仪测量膜细胞结合放射活性。

通过在谷氨酸的缺失下实施以上描述反应获得的[³⁵S]GTPγS结合量定义为非特异性结合，并且与在谷氨酸存在下获得的[³⁵S]GTPγS结合量的不同定义为特异性结合。基于在各个实例的化合物的不同浓度处抑制特异性结合的比率，获得了抑制曲线。基于这些抑制曲线计算特异性[³⁵S]GTPγS结合量被抑制50％(IC50值)时的各个实例的化合物的浓度并且显示在表8和表9中。

[表8]

[表9]

测试实例2：大鼠中的新颖物体识别(NOR)测试

使用六周大的雄性Long-Evans大鼠用于此项测试。开始这项测试前两天，使这些大鼠适应实验操作，例如给药和测试装置(即，一种黑色或灰色的40cm宽，30cm深以及45cm高的塑料笼子)。将每个测试化合物溶解在0.1N的盐酸中，用于口服给予。给药后三十分钟，以0.3mg/kg的剂量进行氢溴酸东莨菪碱的腹膜内给药，以诱导认知缺损。另一个30分钟后，将每个大鼠在该测试装置中适应3分钟，并且此后，将处于相同形状的两个障碍(block)放置在该测试装置中作为习得试验(acquisition trial)，用于每个障碍的探索时间测量为5分钟。该习得试验后两个小时，将该大鼠在该测试装置中适应3分钟，并且此后，将与在该习得试验中使用过的那些相同的障碍和具有不同形状的新障碍放置在笼中用于记忆试验(retention trial)。用于每个障碍的探索时间测量为3分钟，新使用的障碍的探索时间与各个障碍的探索时间的总和的比率计算为鉴别指数。将如此获得的鉴别指数与以下进行比较：单独给予基质(基质组)的一组大鼠，单独给予东莨菪碱(单独东莨菪碱组)的一组大鼠，以及给予测试化合物和东莨菪碱两者的一组大鼠，以便评估该测试化合物对大鼠的新颖物体识别功能(认知功能)的作用。

每个鉴别指数显示为平均值以及标准差。在基质组以及单独东莨菪碱组之间的统计显著性通过独立t-检验进行分析。在单独东莨菪碱组和每个样品组之间的统计显著性通过单向方差分析并且然后通过Dunnett's多重比较检验进行分析。在两侧，显著性水平设置为5％。如果单独东莨菪碱组中的鉴别指数显著低于在基质组中的鉴别指数，确定的是，认知缺损已被充分诱导，并且因此，在相应的组中评估该测试化合物。通过使用用于日本版本5.03的视窗操作***的Prism 5进行该分析。

在经受由东莨菪碱诱导的认知缺损的组和使用每个化合物处理的组之间发现统计上的显著差异的最小有效剂量显示在表10中。

[表10]

*在该测试剂量没有发现统计显著差异。

工业实用性

如以上描述的，本发明的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的酸加成盐是一种针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗剂并且显示了一种抑制mGluR2的下游信号的作用。此外，本发明的化合物在经受由东莨菪碱诱导的认知缺损的大鼠中显示了改进新颖物体识别功能的作用。相应地，本发明的化合物作为治疗剂用于与谷氨酸盐机能障碍相关的神经障碍以及涉及mGluR2(即，这些代谢型受体的亚型)的疾病是适用的，例如阿尔茨海默病。

Claims

1.一种由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受酸加成盐：

当R是氢原子时，

R₃是氢原子或甲基，并且

R₄是氟原子或者任选地被1至3个氟原子取代的甲基，或

当R是任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基时，

R₃是氢原子或者C_1-6烷基，并且

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中

R是任选地被1至3个氟原子取代的C_1-6烷基，

R₃是氢原子或者C_1-6烷基，并且

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R₃是氢原子或者甲基。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R₄是甲基、氟甲基、二氟甲基、羟甲基或甲氧基。

8.一种选自以下化合物的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐：

(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，

(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，和

(S)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓。

9.(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

10.(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

11.(R)-3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

12.(S)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

13.(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

14.(R)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

15.(R)-3-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

16.(S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，由以下化学式代表：

或其药学上可接受的酸加成盐。

17.一种药用组合物，包括根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或者药学上可接受的酸加成盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

18.根据权利要求17所述的药用组合物，该药用组合物用于治疗在其中针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用是有效的疾病或症状。

19.根据权利要求18所述的药用组合物，其中该疾病或症状是阿尔茨海默病。