TWI580679B - 雜芳基並嘧啶類衍生物、其製備方法和用途 - Google Patents

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Description

雜芳基並嘧啶類衍生物、其製備方法和用途
本發明涉及一種新型雜芳基並嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為癌症治療劑特別是作為mTOR抑制劑的用途。
在過去的半個世紀中，針對腫瘤治療的研究取得了多方面的進展。隨著對腫瘤基因學和生物學研究的不斷深入，多個細胞內腫瘤相關的關鍵信號通路被發現。腫瘤細胞依賴這些通路實現胞外信號的胞內轉導，調節自身持續增殖、浸潤轉移和抗凋亡等活動，一方面維持其惡性表型特徵，另一方面藉由調節特定基因及其蛋白產物對治療產生耐受。在這其中磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳動物雷帕黴素靶點(mToR)通路作為最主要的信號通路之一成為了腫瘤藥物開發的較佳靶標。
PI3K-AKT-mTOR通路作為細胞內關鍵的信號通路，藉由多種受體信號啟動後參與細胞週期性生長、蛋白質合成、能量代謝以及存活凋亡等多個過程的精細調節。
磷脂醯肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K)，屬於脂激酶家族，依照其結構特徵和底物選擇性可以將其劃分為3類。其中對1類PI3K研究最為深入。該類PI3K為異二聚體蛋白，分別由p110和p85蛋白亞基構成，每個亞基又存在有不同的亞型，如p110 α，p110 β，p85 α，p85 β等。其中p85調節亞基藉由與受體酪胺酸激 酶的相互作用而被磷酸化啟動，進而p110催化亞基將磷脂醯肌醇二磷酸(PI2P)轉化為磷脂醯肌醇三磷酸(PI3P)，後者則可以進一步啟動多個下游信號分子，完成胞外信號的繼續傳導(Bader,2005,Nature Rev.,Cancer 5,921-929；Engelman,2006,Nature Rev.Genet.7,606-619.)。
AKT，又被稱為蛋白激酶B(protein Kinase B)，屬於絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效應分子。由PI3K生成的磷脂醯肌醇三磷酸可以誘使胞內的AKT和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)定位於細胞膜內側並與之結合。活化的PDK1藉由和mTOR複合物2共同作用，使AKT磷酸化並達到活性最大化。AKT作為整個PI3K-AKT-mTOR信號的中樞性環節，依靠其激酶活性調節多個下游信號，完成對諸如蛋白質合成，細胞增殖等過程的調節，使其成為重要的潛在靶點之一(Inoki,2002,Nature Cell Biol,4,648-657；Hay,2004,Genes Dev.18,1926-1945.)。
PI3K-AKT-mTOR信號的另一關鍵組成是哺乳動物雷帕黴素靶點蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它於1990年在研究雷帕黴素作用機制時被發現並命名。作為胞內絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶的mTOR屬於四類PI3k激酶，與PI3K的p110亞基有著相似的分子結構。mTOR藉由與不同蛋白分子結合以兩種不同的複合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位於AKT下游；而mTORC2則在其他機制作用下啟動並參與AKT活性的調節。AKT藉由磷 酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白對mTORC1的抑制作用，使得mTORC1藉由GTPase得以活化。啟動的mTOR進一步藉由核糖體蛋白激酶p70S6K和轉錄調節蛋白4EBP1等實現對特定基因的轉錄和翻譯，從而最終完成傳導過程，實現細胞對胞外信號的回應(Wullschleger,2006,Cell 124,471-484；Sabatini,2006,Nature Rev.Cancer 6,729-734.)。
PI3K-AKT-mTOR作為細胞功能的關鍵調節通路，其異常信號與原癌基因的活化有著密切的聯繫，對腫瘤的發生、發展過程均有著關鍵性的影響。作為腫瘤細胞中最常見的異常信號通路，由基因突變造成PI3K調節蛋白PTEN異常、AKT過量表達或過度活化等均能導致持續活化的PI3K信號。這些突變在多種實體腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、消化道腫瘤等都普遍存在，並且與治療耐受和不良預後緊密相關(Wood,2007,Science 318,1108-1113；Thomas,2007,Nature Genet.,39,347-351)。因此可以預期，藉由開發小分子化合物實現對PI3K、AKT和mTOR的單獨或多重抑制作為腫瘤治療藥物具有良好的開發前景。
目前，已經有多個單獨抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR雙重抑制的化合物處於開發和臨床試驗階段(Garcia,2008,Oncogene 27,5511-5526；Rhodes,2008,Cancer Res.68,2366-2374；Thoreen,2009,J.Biol.Chem.284,8023-8032.)。目前公開了一系列的mTOR激酶 抑制劑的專利申請，其中包括US20090099174和WO2008023161。
儘管目前已公開了一系列的治療癌症的mTOR激酶抑制劑，但開發新的藥物化合物，以達到更好的腫瘤治療效果的目的，從而更好的滿足市場需求，仍然是十分有必要的。本發明將提供一種新型結構的mTOR激酶抑制劑，並發現具有此類結構的化合物同樣具有良好的活性，並表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的新型雜芳基並嘧啶類衍生物及其可藥用鹽， 其中：X1、X2或X3其中的一個或兩個為N原子，其他為CH；R1和R2與相連接的N原子一起形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個選自N、O或S(O)m的雜原子，並且該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代； R3選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、羥烷基、鹵素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、鹵代烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R4選自氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、-OR5、-SR5、-NR5R6、-C(O)NR8R9或-NHC(O)R7，其中該雜環基與通式(I)的嘧啶基相連接的原子為碳原子，該烷基、烯基、炔基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、烷氧基、氰基、芳基、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7或-S(O)mR7或-NR8R9的取代基所取代；R5選自雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個選自N、O或S(O)m的雜原子，並且該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R6選自氫原子、烷基或環烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、氧代基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、氧代基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基取代；m是0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R3為芳基。
在本發明另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：X1至X3，R3至R4的定義如上對通式(I)的定義中所述；R10選自氫原子或烷基。
在本發明另一較佳的實施方案中，一種通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R4的定義如上對通式(I)的定義中所述；R10選自氫原子或烷基；R11或R12各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥基或-C(O)NR13R14，其中該烷基或烷氧基視需要進一步被一個或多個選自烷基、羥烷基、羥基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基或-NR13R14的取代基所取代；且R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基或環烷基。
在本發明另一較佳的實施方案中，一種通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R4、R11或R12定義如上對通式(III)的定義中所述。
進一步，在本發明較佳的實施方案中，一種通式(IV)所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)i或通式(IV)ii所示的化合物或其可藥用鹽： 其中： R4、R11或R12定義如上對通式(IV)的定義中所述。
本發明典型的化合物包括，但不限於： 或其可藥用鹽。
本發明進一步涉及一種製備通式(I)所述的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
將通式(IA)化合物與R4H在鹼性條件下進行親核取代反應，得到通式(I)化合物；提供鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
或者將通式(IA)化合物與R4B(OH)2鈀類催化劑催化下，較佳為四(三苯基膦)化鈀，雙(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀進行Suzuki偶聯反應，得到通式(I)化合物。
或者將通式(IA)化合物與三丁基(R4)錫烷在雙(三苯基膦)二氯化鈀和碘化亞銅的存在下進行反應，得到通式(I)化合物。
所用溶劑包括：二甲基亞碸、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲醯胺。
通式(IA)中，X選自鹵素；X1至X3、R1至R3的定義如上對通式(I)的定義中所述。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的本發明通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用 鹽或包含其的醫藥組成物在製備抑制mTOR和/或PI3K激酶的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症或組織增生類疾病的藥物中的用途，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、***癌、乳腺癌和胰腺癌和肉瘤，以及惡性膠質瘤、皮膚癌、結腸癌、甲狀腺癌、肺癌和卵巢癌的原發和復發性實體瘤或者白血病。
本發明還涉及一種抑制mTOR激酶活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
換言之，本發明涉及一種治療癌症或組織增生類疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味 劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或***膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和***膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯 的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
水包油乳劑的形式，油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。 可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本發明醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
本發明醫藥組成物可按用於直腸給藥的栓劑形式給予。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦 形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行為、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、***的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明詳述
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊 基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至 12個碳原子，更較佳包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、 -C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，即包括單環雜環基和多環雜環基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個 環原子，其中1至4個是雜原子；更較佳環烷基環包含3至10個環原子；更較佳環烷基環包含5至7個環原子；最較佳環烷基環包含5或6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括：
術語“與相連接的N原子一起形成雜環基”指含有至少1個氮環原子的雜環基，較佳包含3至12個環原子，更較佳包含3至8個環原子，更較佳環烷基環包含5至7個環原子，最較佳環烷基環包含5或6個環原子，其中視需要進一步含一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子；“R1和R2與相連接的N原子一起形成雜環基”用於本發明指含有至少1個氮環原子的雜環基，較佳包含3至12個環原子，更較佳包含3至8個環原子，更較佳環烷基環包含5至7個環原子，最較佳環烷基環包含5或6個環原子，其中視需要進一步含有一個或多個選自N、O或S(O)m的雜原子。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環 具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 等。雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，其為具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更較佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、 咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上該。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、 -C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基。
術語“鹵代烷氧基”指在烷基上被一個或多個鹵素取代的烷氧基。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“苄基”指-CH2-苯。
術語“氧代基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下 確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
R7至R9的定義如通式(I)化合物中該，m是0，1或2。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(1H NMR)和/或質譜(MS)來確定的。1HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位提供。1H NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商： Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)檢測反應使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm至0.2 mm，薄層色譜法分離純化產品使用的矽膠板採用的規格是0.4 mm至0.5 mm。
矽膠管柱一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
鹼性氧化鋁管柱一般使用國藥色譜用FCP200至300目鹼性氧化鋁為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可以於ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)和達瑞化學品等公司處購買。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氣或氬氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺等鹼性或醋酸等酸性試劑進行調節。
實施例1 7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲腈
第一步 7-氯-1H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮將2-胺基-6-氯-吡啶-甲醯胺1a(5.90 g，34 mmol，採用公知的方法“專利WO2007060404”製備而得)溶解於120 mL甲苯中，加入草醯氯(5.6 mL,68 mmol)，回流反應4小時。過濾，濾餅用甲苯洗滌(20 mL×2)，真空乾燥，得到標題產物粗品7-氯-1H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮1b(6 g，乳白色固體)，產物不經純化直接進行下步反應。MS m/z(ESI)：198.2[M+1]。
第二步 2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶將粗品7-氯-1H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮1b(6 g，30.40 mmol)溶解於80 mL甲苯中，加入N,N-二異丙基乙胺(11.80 g，91.40 mmol)，於70℃攪拌40分鐘，然後 加入三氯氧磷(15.50 g，91.40 mmol)，回流反應3小時。將反應混合物減壓濃縮，並向殘餘物中加入50 mL乙酸乙酯，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶1c(5 g，白色固體)，產率：69.4%。MS m/z(ESI)：234.1[M+1]。
第三步 4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)嗎啉將2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶1c(3 g，12.80 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中，向該溶液中滴加嗎啉(2.23 g，25.60 mmol)，並攪拌反應19小時。將反應混合物減壓濃縮，並向殘餘物中加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)嗎啉1d(2.90 g，白色固體)，產率：79.7%。MS m/z(ESI)：285.1[M+1]。
第四步 [5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇
將4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)嗎啉1d(3.27 g，11.50 mmol)溶解於100 mL乙腈和水(V/V=1：1)的混合溶劑中，加入[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲醇1e(4.24 g，13.80 mmol，採用公知的方法“專利WO2007084786”製備 而得)、碳酸鉀(4.80 g，34.50 mmol)和雙(三苯基膦)合二氯化鈀(1.60 g，2.30 mmol)，於90℃反應3小時。冷卻後加入400 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(2 g，淡黃色固體)，產率：45.5%。MS m/z(ESI)：387.1[M+1]。
第五步 7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲腈
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(50 mg，0.13 mmol)和氰化鈉(7 mg，0.14 mmol)溶解於2 mL二甲基亞碸中，於140℃反應2小時。冷卻後加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，依次用水(40 mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲腈1(10 mg，黃色固體)，產率：20.4%。MS m/z(ESI)：378.0[M+1]。1HNMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.57(d,1H),8.33(s,1H),8.25(d,1H),8.13(d,1H),7.19(d,1H),5.37(s,1H),4.75(s,2H),4.13-4.09(m,4H),3.98(s,3H),3.89-3.88(m,4H)。
實施例2 7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉- 吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲醯胺
將7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲腈1(130 mg，0.33 mmol)、過氧化氫溶液(112 mg，0.99 mmol)和碳酸鉀(92 mg，0.66 mmol)溶解於5 mL二甲基亞碸中，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲醯胺2(20 mg，黃色固體)，產率15.3%。MS m/z(ESI)：396.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.56(d,1H),7.04(d,1H),5.39(s,1H),4.86(s,2H),4.00(s,3H),3.90-3.85(m,8H)。
實施例3 3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol，採用公知的方法“專利WO2008023161”製備而得)、3-胺基氮雜卓-2-酮(47.36 mg，0.37 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，0.75 mmol)和5 mL 1,4-二噁烷，於90℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮3(80 mg，黃色固體)，產率：65.0%。MS m/z(ESI)：493.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.23-8.01(m,3H),7.56-7.49(m,1H),7.01-6.91(m,1H),5.37(s,1H),4.82-4.79(m,2H),3.95(s,3H),3.72-3.68(m,4H),3.56-3.54(m,1H),3.44-3.32(m,3H),3.22-3.19(m,2H),1.88-1.63(m,2H),1.56-1.24(m,4H),1.10(d,3H)。
實施例4 {5-[2-環丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基] 吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(30 mg，0.07 mmol)、5 mL 1,4-二噁烷和水(V/V=3：1)的混合溶劑、環丙基硼酸(8 mg，0.09 mmol)，碳酸鉀(31 mg，0.23 mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(3 mg，0.004 mmol)，於100℃反應18小時。將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-環丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇4(6 mg，白色固體)，產率：20.0%。MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.27-8.25(m,2H),8.15(d,1H),7.75(d,1H),7.03(d,1H),4.82(s,2H),4.51(s,1H),4.08(m,2H),3.98(s,3H),3.83-3.73(m,5H),1.55-1.53(m,3H),1.25-1.23(m,1H),1.13-1.11(m,2H),0.92-0.90(m,2H)。
實施例5 2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}丙基-1,3-二醇
第一步 第三丁基[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基矽烷
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(300 mg，0.78 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(140 mg，0.93 mmol)和三乙胺(0.2 mL，1.55 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，於60℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物第三丁基[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基矽烷5a(150 mg，黃色固體)，產率：38.6%。MS m/z(ESI)：502.1[M+1]。
第二步 2-[7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯
將氫化鈉(28.80 mg，1.20 mmol)和丙二酸二乙酯(192 mg，1.20 mmol)溶解於10 mL乙腈中，攪拌30分鐘，加入第三丁基[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基矽烷5a(300 mg，0.60 mmol)，回流反應3小時。將反應混合物倒入30 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯5b(240 mg，紅棕色固體)，產率：64.2%。MS m/z(ESI)：625.1[M+1]。
第三步 2-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙基-1,3-二醇
將2-[7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯5b(120 mg，0.20 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(17 mg，0.80 mmol)，於60℃反應2小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}丙基-1,3-二醇5(8 mg，黃色固體)，產率：9.7%。MS m/z(ESI)：428.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.33(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.51(d,1H),7.10(d,1H),5.02(s,1H),4.97(s,2H),4.78(s,2H),3.87-3.85(m,7H), 3.71-3.55(m,8H),2.97-2.96(m,1H)。
實施例6 {2-甲氧基-5-[4-嗎啉-2-(4-哌啶基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(150 mg，0.39 mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(53 mg，0.46 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100 mg，0.78 mmol)依次溶解於5 mL 1,4-二噁烷中，微波140℃反應35分鐘。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-嗎啉-2-(4-哌啶基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇6(10 mg，黃色固體)，產率：5.7%。MS m/z(ESI)：451.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(s,1H),8.21(d,1H),8.08(d,1H),7.62(d,1H),7.10(d,1H),5.26(s,1H),4.85(s,1H),4.82(s,1H),4.58(s,2H),3.87(s,3H),3.78-3.68(m,8H),3.31-3.29(m,3H),3.04-2.98(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.51-1.48(m, 2H)。
實施例7 {5-[2-(胺基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
將7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-甲腈1(6 mg，0.02 mmol)溶解於2 mL甲醇中，加入0.1 mL胺水和鈀/碳(3 mg，10%)，氫氣置換三次，反應1小時。將反應液過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-(胺基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇7(5 mg，黃色固體)，產率：83.3%。MS m/z(ESI)：382.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.56(d,1H),7.04(d,1H),5.39(s,2H),4.85(s,1H),4.72(s,2H),4.04-3.93(m,4H),3.89(s,3H),3.77-3.72(m,4H),2.28-2.26(m,2H)。
實施例8 {5-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-嗎啉- 吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
於微波管中依次加入[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100 mg，0.26 mmol)、三丁基(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)錫烷8a(144 mg，0.39 mmol，採用公知的方法“專利WO2010014939”製備而得)、雙(三苯基膦)合二氯化鈀(17 mg，0.025 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(66 mg，0.52 mmol)、碘化亞酮(4.70 mg，0.025 mmol)和5 mL N,N-二甲基甲醯胺，於130℃反應20分鐘。向反應混合物中加入20 mL乙酸乙酯，用水萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇8(55 mg，黃色固體)，產率：49.1%。MS m/z(ESI)：435.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.30(m,2H),7.82(d,1H),7.46(d,1H), 7.07(d,1H),4.84(s,2H),4.49(s,2H),4.00(s,3H),3.98-3.95(m,4H),3.88-3.09(m,4H),2.94-2.93(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.43-1.39(m,2H)。
實施例9 {2-甲氧基-5-[2-(甲磺醯基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
第一步 第三丁基-[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲基氧基]-二甲基-矽烷
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(1 g，2.58 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(779 mg，5.16 mmol)和三乙胺(1 mL，7.74 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，回流反應4小時，然後於50℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物第三丁基-[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲氧基]-二甲基-矽烷9a(500 mg，白色固體)，產率38.5%。MS m/z(ESI)：502.1[M+1]。
第二步 第三丁基-[[2-甲氧基-5-[2-(甲磺醯基甲 基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲氧基]-二甲基-矽烷
將磺醯基二甲烷(282 mg，3 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，滴加正丁基鋰(0.18 mL，0.45 mmol)，攪拌30分鐘，加入第三丁基-[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲氧基]-二甲基-矽烷9a(150 mg,0.30 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物第三丁基-[[2-甲氧基-5-[2-(甲磺醯基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲氧基]-二甲基-矽烷9b(10 mg，黃色固體)，產率：5.9%。MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。
第三步 [2-甲氧基-5-[2-(甲磺醯基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將第三丁基-[[2-甲氧基-5-[2-(甲磺醯基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲氧基]-二甲基-矽烷9b(10 mg，0.02 mmol)和乙醯氯(5 mg，0.05 mmol)溶解於5 mL甲醇中，於40℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，加入20 mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[2-(甲磺醯基甲基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇9(5 mg，黃色固體)，產率：62.5%。MS m/z(ESI)： 445.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.55(s,1H),8.45(d,1H),8.15(d,1H),7.67(d,1H),7.05(d,1H),5.39(s,1H),4.86(s,2H),4.83(s,2H),4.14-4.10(m,4H),3.97(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.15(s,3H)。
實施例10 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基}苯基]甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(140 mg，0.35 mmol)、四氫吡喃-4-胺基(60 mg，0.52 mmol)，3 mL 1,4-二噁烷和N,N-二異丙基乙胺(225 mg，1.75 mmol)，於90℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇10(17 mg，黃色固體)，產率：11.8%。MS m/z(ESI)：466.2 [M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.15(d,2H),7.96(d,1H),7.49(s,1H),6.94(d,1H),4.76(s,2H),4.47-4.45(m,1H),4.02(d,3H),3.92(s,3H),3.81-3.80(m,3H),3.75(m,3H),3.71(t,2H),2.90-2.80(m,2H),2.04-2.02(m,2H),1.50-1.48(m,4H)。
實施例11 {2-甲氧基-5-(4-嗎啉-2-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基}甲醇
將[5-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇8(80 mg，0.18 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入鈀/碳(16 mg，10%)和0.2 mL乙酸，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-(4-嗎啉-2-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基}甲醇11(23 mg，黃色固體)，產率：28.8%。MS m/z(ESI)：437.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：8.28(d,1H),8.26(s,1H), 8.19(d,1H),7.77(d,2H),7.01(d,1H),4.80(s,2H),4.10(d,2H),3.96(s,3H),3.88-3.80(m,8H),3.78(s,1H),3.61(t,2H),2.14-1.98(m,4H)。
實施例12 3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(200 mg，0.52 mmol)、3-胺基氮雜卓-2-酮(100 mg，0.62 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，0.37 mmol)溶解於5 mL 1,4-二噁烷中，回流反應7小時。反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮12(80 mg，黃色固體)，產率：32.4%。MS m/z(ESI)：479.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.45(s,1H),8.33(d,1H),8.16-8.15(m,1H),8.13(d,1H),7.89(d,1H),7.15(d,1H),5.33(s,1H),4.67(s,1H),4.57 (s,2H),3.88(s,3H),3.79-3.70(m,9H),3.32-3.30(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.48-1.45(m,2H)。
實施例13 2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯
第一步 3-[(3-胺基甲醯-6-氯-2-吡啶)胺基]-3-氧代-丙酸甲酯
將2-胺基-6-氯-吡啶-甲醯胺1a(500 mg，2.91 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(537 mL，2.91 mmol)和4-二甲胺基吡啶(3.57 mg，0.03 mmol)溶解於16 mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=1：1)的混合溶劑中，0℃滴加3-氯-3-氧代-丙酸甲酯(477 mg，3.50 mmol)，室溫攪拌反應18小時。向反應液中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，依次用水(50 mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-[(3-胺基甲醯-6-氯-2-吡啶)胺基]-3-氧代-丙酸甲酯13a(420 mg，黃色固體)，產率：50.5%。MS m/z(ESI)：272.0[M+1]。
第二步 2-(7-氯-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯
將3-[(3-胺基甲醯-6-氯-2-吡啶)胺基]-3-氧代-丙酸甲酯13a(30 mg，0.11 mmol)和碳酸鈉(59 mg，0.55 mmol)溶解於2 mL乙醇和水(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌反應34小時。向反應液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(7-氯-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13b(15 mg，白色固體)，產率：53.6%。MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。
第三步 2-(4,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯
將2-(7-氯-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯13b(340 mg，1.27 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(493 mg，3.82 mmol)溶解於20 mL甲苯中，0℃加入三氯氧磷(52 mg，0.34 mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物粗品2-(4,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13c(160 mg，白色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
第四步 2-(7-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯
將粗品2-(4,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13c(160 mg，0.56 mmol)和三乙胺(113 mg，1.12 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，0℃加入嗎啉(55 mg，0.62 mmol)，室溫反應18小時。向反應液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(7-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13d(160 mg，白色固體)，產率：85.1%。MS m/z(ESI)：337.0[M+1]。
第五步 2-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
將2-(7-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13d(20 mg，0.06 mmol)，[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲醇1e(17 mg，0.06 mmol)和碳酸氫鈉(15 mg，0.18 mmol)溶解於2 mL乙腈和水(V/V=1：1)的混合溶劑中，加入四(三苯基膦)鈀(6.93 mg，0.006 mmol)，90℃反應3小時。向反應液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯 基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯13(13 mg，黃色固體)，產率：50.0%。MS m/z(ESI)：439.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.28(d,1H),8.26(s,1H),8.19(d,1H),7.77(d,2H),7.01(d,1H),4.80(s,2H),4.10(d,2H),3.96(s,3H),3.61(m,2H),3.32-3.30(m,2H),2.78(s,2H),2.10-2.07(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.35(t,3H)。
實施例14 {5-[2-[(1,1-二氧代硫代吡喃-4-基)胺基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
第一步 1,1-二氧代硫代吡喃-4-胺
將1,1-二氧代硫代吡喃-4-酮14a(6.60 g，44.70 mmol)和甲酸銨(28 g，0.45 mmol)溶解於70 mL甲醇和水(V/V=6：1)的混合溶劑中，加入鈀/碳(2.80 g，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1,1-二氧代硫代吡喃-4-胺14b(4.20 g，白色固 體)，產率：63.6%。MS m/z(ESI)：149.1[M+1]。
第二步 7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-苯基]-N-(1,1-二氧代硫代吡喃-4基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺
於封管中依次加入第三丁基[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基矽烷5a(100 mg，0.20 mmol)、1,1-二氧代硫代吡喃-4-胺14b(60 mg，0.40 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80 mg，0.60 mmol)和15 mL 1,4-二噁烷，120℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-苯基]-N-(1,1-二氧代硫代吡喃-4基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺14c(53 mg，黃色固體)，產率：43.4%。MS m/z(ESI)：614.2[M+1]。
第三步 [5-[2-[(1,1-二氧代硫代吡喃-4-基)胺基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
將7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-苯基]-N-(1,1-二氧代硫代吡喃-4基)-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺14c(122 mg，0.20 mmol)溶解於5 mL甲醇中，滴加10 mL鹽酸甲醇溶液，攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物{5-[2-[(1,1-二氧代硫代吡喃-4-基)胺基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇14(6 mg，黃色固體)，產率：6.0%。MS m/z(ESI)：500.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)： δ 8.17(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,1H),7.50(d,2H),6.99(d,2H),4.79(s,2H),4.50(br.,1H),3.95(s,3H),3.89-3.88(m,4H),3.74(s,2H),3.18-3.15(m,4H),2.52-2.48(m,2H),2.29-2.27(m,3H)。
實施例15 {2-甲氧基-5-[4-嗎啉-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入(3R)-四氫呋喃-3-醇(45 mg，0.51 mmol)、3 mL N,N-二甲基甲醯胺和氫化鈉(31 mg，0.78 mmol)，50℃攪拌1小時，然後加入[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100 mg，0.26 mmol)，於50℃反應12小時。向反應混合物中加入50 mL乙酸乙酯和20mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-嗎啉-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-吡啶並 [2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇15(15 mg，黃色固體)，產率：13.3%。MS m/z(ESI)：439.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.11(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.05(d,1H),6.86(d,1H),4.80(s,2H),4.07-4.00(m,8H),3.95(s,3H),3.89(s,4H),2.31(s,3H)。
實施例16 1-{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基}乙酮
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(200 mg，0.52 mmol)、1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(88 mg，0.62 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，0.37 mmol)溶解於5 mL 1,4-二噁烷，回流反應7小時。反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基}乙酮16(90 mg，黃色固體)，產率：35.1%。MS m/z(ESI)：493.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )： δ 8.30(s,1H),8.17(d,1H),8.07(d,1H),7.72(d,1H),7.09(d,1H),5.21(t,1H),4.56(d,2H),4.33(br.,1H),4.17(br.,2H),3.92(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s,2H),3.65(s,3H),3.24-3.21(m,2H),2.03(s,3H),1.99-1.87(m,4H),1.48-1.30(m,2H)。
實施例17 {2-甲氧基-5-(4-嗎啉-2-四氫吡喃-4-基-氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基}甲醇
於封管中依次加入四氫吡喃-4-醇(60 mg，0.59 mmol)、3 mL N,N-二甲基甲醯胺和氫化鈉(10 mg，0.26 mmol)，於50℃攪拌1小時，然後加入[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100 mg，0.26 mmol)，於50℃反應12小時。向反應混合物中加入50 mL乙酸乙酯和20mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產 物{2-甲氧基-5-(4-嗎啉-2-四氫吡喃-4-基-氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基}甲醇17(15 mg，黃色固體)，產率：12.8%。MS m/z(ESI)：453.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,1H),8.26(s,1H),7.97(d,1H),7.70(d,1H),6.62(d,1H),4.76(s,2H),4.03-4.01(m,5H),3.90-3.88(m,3H),3.87(s,3H),3.81-3.79(m,1H),3.64-3.62(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.85(m,4H)。
實施例18 2-甲氧基-5-{4-嗎啉-2-(4-哌啶氧基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100 mg，0.25 mmol)、1-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽(76 mg，0.50 mmol)、碳酸銫(82 mg，0.25 mmol)和5 mL 1,4-二噁烷，於120℃反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系 A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲氧基-5-{4-嗎啉-2-(4-哌啶氧基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇18(25 mg，黃色固體)，產率：22.1%。MS m/z(ESI)：452.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.30(s,1H),8.18(d,1H),8.05(d,1H),7.56(d,1H),7.07(d,1H),5.19(t,1H),4.72(d,1H),4.56(d,2H),4.38(d,2H),3.86(s,3H),3.77-3.70(m,4H),3.67-3.66(m,4H),3.36-3.34(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.38-1.36(m,2H)。
實施例19、20 2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}乙腈，2-氰基-2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}乙酸第三丁酯
第一步 2-[7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-氰基-乙酸第三丁酯
將2-氰基-乙酸第三丁酯(140 mg，1.00 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，加入第三丁基醇鉀(40 mg，0.35 mmol)，攪拌30分鐘，然後加入第三丁基-[[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲氧基]-二甲基-矽烷9a(50 mg，0.10 mmol)，反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-氰基-乙酸第三丁酯19a(50 mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：606.2[M+1]。
第二步 2-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]乙腈，2-氰基-2-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸第三丁酯
將粗品2-[7-[3-[(第三丁基(二甲基)矽基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-氰基-乙酸第三丁酯19a(100 mg，0.16 mmol)溶解於5 mL甲苯中，加入對甲苯磺酸(10 mg，0.03 mmol)，反應12小時，再於65℃反應3小時。將反應混合物減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液洗滌(15 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧 啶-2-基}乙腈19(9 mg，黃色固體)，產率：10.0%。MS m/z(ESI)：392.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,2H),6.97(d,1H),4.81(s,2H),4.45(s,2H),4.15(s,3H),4.06(s,1H),3.97(s,3H),3.89(s,4H)。2-氰基-2-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}乙酸第三丁酯20(10 mg，黃色固體)，產率：11.0%。MS m/z(ESI)：492.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.62(s,1H),8.09(d,2H),7.90(d,1H),7.54(d,1H),6.98(d,1H),4.80(s,2H),4.06(s,1H),3.96(s,4H),3.94(s,2H),3.82(s,4H),3.59(s,9H)。
實施例21 {5-[2-[(1,1-二氧代硫代吡喃-4-基)胺基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入1,1-二氧代硫代吡喃-4-胺14b(112 mg，0.74 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(143 mg，1.11 mmol)，於90℃反應48小時。將反應液倒入20 mL水中，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-[(1,1-二氧代硫代吡喃-4-基)胺基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇21(30 mg，黃色固體)，產率：15.6%。MS m/z(ESI)：514.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,1H),8.16-8.07(m,2H),7.62(d,1H),7.11(d,1H),4.57(s,2H),4.30(s,1H),3.87(s,3H),3.73-3.11(m,13H),2.22-2.11(m,4H),1.30-1.27(m,3H)。
實施例22 {5-[2-(環丙基(四氫吡喃-4-基)胺基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入N-環丙基四氫吡喃-4-胺(80 mg，0.56 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(13 mL，0.74 mmol)，90℃反應48小時。將反應液倒入20 mL水中，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-(環丙基(四氫吡喃-4-基)胺基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇22(10 mg，黃色固體)，產率：5.3%。MS m/z(ESI)：506.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.66-8.62(m,1H),8.29-8.27(m,1H),8.23-8.21(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.08-7.03(m,1H),4.85(s,2H),4.66-4.64(m,1H),4.19-4.08(m,4H),4.02(s,3H),4.00-3.85(m,4H),3.50-3.48(m,4H),1.73-1.70(m,5H),1.61-1.59(m,3H),1.32-1.28(m,4H)。
實施例23 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-四氫吡喃-4-基-氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基} 甲醇
將四氫吡喃-4-醇(31 mg，0.31 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，攪拌下加入氫化鈉(13 mg，0.34 mmol)，攪拌3小時，加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)，攪拌反應1小時。將反應液加入10 mL水，減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-四氫吡喃-4-基-氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇23(20 mg，黃色固體)，產率：12.5%。MS m/z(ESI)：467.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.33(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.47(d,1H),7.00(d,1H),4.58(s,2H),3.83(s,3H),3.75-3.55(m,9H),2.90-2.88(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.11-1.86(m,4H),1.15 (d,3H)。
實施例24 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入(3R)-四氫呋喃-3-醇(88 mg，1 mmol)、3 mL N,N-二甲基甲醯胺和氫化鈉(60 mg，1.50 mmol)，於50℃攪拌3小時，然後加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)，於50℃反應12小時。向反應混合物中加入50 mL乙酸乙酯和15 mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇24(18 mg，黃色固體)，產率：16.4%。 MS m/z(ESI)：453.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(s,1H),8.27(d,1H),8.19-8.17(m,1H),7.80(d,1H),7.13(d,1H),5.70-5.67(m,1H),4.72(s,2H),4.69-4.67(m,1H),4.14-4.08(m,3H),4.06-3.95(m,3H),3.94(s,3H),3.85-3.70(m,4H),2.37-2.32(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.17-1.15(m,3H)。
實施例25 4-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}哌啶-2-甲酸第三丁酯
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.50 mmol)、碳酸銫(98 mg，0.30 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於90℃反應12小時。將反應液加入30 mL水，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題產物4-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-吡啶並 [2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}哌啶-2-甲酸第三丁酯25(100 mg，黃色固體)，產率：71.4%。MS m/z(ESI)：565.3[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.21(s,1H),8.16-8.10(m,2H),7.56(d,1H),7.10(d,1H),5.49(s,1H),4.70(s,2H),4.60-4.30(m,1H),4.07-3.90(m,5H),3.85-3.69(m,6H),2.99-2.84(m,2H),2.82-2.80(m,4H),2.20-2.03(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.32(s,9H)。
實施例26 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4-哌啶基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
將4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-2-甲酸第三丁酯25(425 mg，0.75 mmol)溶解於20 mL鹽酸1,4-二噁烷溶劑中，反應12小時。反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4- 哌啶基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇26(300 mg，黃色固體)，產率：85.7%。MS m/z(ESI)：465.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(s,1H),8.21(d,1H),8.08(d,1H),7.62(d,1H),7.10(d,1H),5.26(s,1H),4.85(s,1H),4.58(s,2H),3.87(s,3H),3.78-3.68(m,4H),3.45-3.43(m,1H),3.11-2.90(m,3H),2.79-2.69(m,4H),1.89-1.79(m,4H),1.20(d,3H)。
實施例27 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-乙烯基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(120 mg，0.38 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(18 mg，0.025 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(65 mg，0.50 mmol)、碘化亞酮(5 mg，0.025 mmol)和5 mL N,N-二甲基甲醯胺，於130℃反應30分鐘。 向反應混合物中加入20 mL乙酸乙酯，用水萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-乙烯基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇27(80 mg，黃色固體)，產率：81.6%。MS m/z(ESI)：393.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.37-8.32(m,2H),8.23(d,1H),7.92(d,1H),7.12(d,1H),6.84-6.80(m,1H),6.72-6.67(m,1H),5.79-5.77(m,1H),4.72-4.69(m,3H),4.19-4.16(m,1H),4.00-3.92(m,4H),3.87-3.75(m,4H),1.54-1.52(m,3H)。
實施例28 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並 [2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)和3-乙炔基吡啶(30 mg，0.30 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(10 mg，0.015 mmol)，碘化亞酮(10 mg，0.05 mmol)和三乙胺(300 mg，0.30 mmol)，於80℃反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇28(20 mg，黃色固體)，產率：17.2%。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.87(s,1H),8.69-8.68(m,1H),8.44-8.40(m,2H),8.19-8.17(m,1H),8.14-8.13(m,1H),8.04-8.02(d,2H),7.55-7.52(m,1H),7.16(d,1H),5.25-5.20(m,1H),4.71-4.70(m,1H),4.59(s,2H),4.09-4.07(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.89(s,3H),3.77-3.69(m,2H),3.59-3.57(m,1H),1.45-1.43(m,3H)。
實施例29 {4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基}-吡咯-2-基-甲酮
第一步 2-[4-(苄基胺基)哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯
將2-(4-氧代哌啶-1-羰基)吡咯-1-甲酸第三丁酯29a(2.40 g，8.11 mmol，採用公知的方法“專利US2004134019”製備而得)、苄胺(870 mg，8.13 mmol)和三(乙醯基)硼氫化鈉(4.30 g，0.02 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基乙醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，分層，有機相依次用2M氫氧化鈉溶液(50 mL)，飽和碳酸鈉溶液(50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[4-(苄基胺基)哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯29b(2 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：388.2[M+1]。
第二步 2-(4-胺基哌啶-1-羰基)吡咯-1-甲酸第三丁酯
將粗品2-[4-(苄基胺基)哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯29b(2 g，5.20 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入鈀/碳(200 mg，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應48小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-(4-胺基哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯29c(1.50 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：298.2[M+1]。
第三步 2-[4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(200 mg，0.50 mmol)、粗品2-(4-胺基哌啶-1-羰基)吡咯-1-甲酸第三丁酯29c(225 mg，0.75 mmol)、碳酸銫(489 mg，1.50 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於120℃反應12小時。向反應液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯29d(15 mg，黃色固體)，產率：5.0%。MS m/z (ESI)：662.3[M+1]。
第四步 [4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-吡咯-2-基-甲酮
將2-[4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸第三丁酯29d(20 mg，0.03 mmol)溶解於20 mL鹽酸1,4-二噁烷溶劑中，反應12小時。反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基}-吡咯-2-基-甲酮29(10 mg，黃色固體)，產率：58.8%。MS m/z(ESI)：562.3[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.21-8.11(m,2H),8.07(d,1H),7.90-7.87(m,1H),6.94-6.81(m,1H),4.57-4.46(m,1H),4.45-4.40(m,3H),4.06-3.69(m,8H),3.66-3.36(m,7H),3.10-3.01(m,5H),3.00-2.40(m,1H),2.46-2.41(m,1H),1.85-1.77(m,5H)。
實施例30 {5-[2-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
第一步 [2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(2-三甲基矽基乙炔基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
於微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(74 mg，0.75 mmol)、碘化亞酮(8 mg，0.037 mmol)、四(三苯基膦)鈀(15 mg，0.037 mmol)、三乙胺(114 mg，1.10 mmol)和5 mL N,N-二甲基甲醯胺，於100℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(2-三甲基矽基乙炔基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇30a(120 mg，黃色固體)，產率：70.0%。MS m/z(ESI)：463.2[M+1]。
第二步 [5-[2-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基] 甲醇
將[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(2-三甲基矽基乙炔基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇30b(100 mg，0.21 mmol)和氫氧化鈉(17 mg，0.42 mmol)溶解於5 mL甲醇中，反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇30(10 mg，黃色固體)，產率：12.5%。MS m/z(ESI)：455.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.91(d,1H),6.81(s,1H),6.71(d,1H),6.48(d,1H),5.62(d,1H),3.59-3.56(m,1H),3.18(s,3H),3.17(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.17(m,4H),1.85(s,6H),1.77(m,2H),1.65(m,2H)。
實施例31 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、N-甲基四氫吡喃-4-胺(47 mg，0.41 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(24 mg，0.19 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於90℃反應12小時。將反應混合物倒入10 mL水中，過濾，濾餅真空乾燥，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇31(5 mg，黃色固體)，產率：3.0%。MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),8.14(d,1H),8.06(d,1H),7.57(d,1H),7.09(d,1H),5.21-5.19(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.40-4.39(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.91-3.85(m,2H),3.86(s,3H),3.75-3.74(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.52-3.42(m,3H),3.07(s,3H),2.53-2.52(m,1H),2.01-1.83(m,4H),1.37-1.36(m,3H)。
實施例32 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[(3-甲基四氫吡喃-4-基)胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、3-甲基四氫吡喃-4-胺(100 mg，0.75 mmol)、0.1 mL N,N-二異丙基乙胺和5 mL 1,4-二噁烷，於100℃反應16小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[(3-甲基四氫吡喃-4-基)胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇32(5 mg，黃色固體)，產率：2.9%。MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.20(s,1H),8.15-8.13(d,1H),7.54(d,1H),7.35-7.33(m,1H),7.08(d,1H),4.71(s,2H),4.50(br.,2H),3.93(s,6H),3.92-3.90(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.77-3.75(m,8H),1.96(br.,2H),1.46(d,3H)。
實施例33 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-3-基-胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基] 苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(50 mg，0.13 mmol)、四氫吡喃-3-胺(15 mg，0.15 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(32 mg，0.25 mmol)和5 mL 1,4-二噁烷，於100℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-3-基-胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇33(10 mg，黃色固體)，產率：17.2%。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.16-8.14(m,1H),8.07-8.05(m,1H),7.61-7.58(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.96(m,1H),4.75(m,1H),4.57-4.56(m,1H),4.41-4.39(m,2H),4.14-4.12(m,1H),3.87-3.86(m,3H),3.74(m,2H),3.66(s,2H),3.60-3.54(m,3H),1.37-1.33(m,2H),1.29- 1.28(m,2H),1.23(s,3H)。
實施例34 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫呋喃-3-基-胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、四氫呋喃-3-胺(50 mg，0.56 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.15 mL，0.75 mmol)溶解於5 mL 1,4-二噁烷中，於90℃反應12小時。將反應混合物倒入20 mL水中，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫呋喃-3-基-胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇34(10 mg，黃色固體)，產率：5.9%。MS m/z(ESI)：452.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32-8.31(m,2H), 8.10-8.09(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.14-7.13(m,1H),5.24(s,1H),4.58(s,2H),3.88(s,3H),3.93-3.65(m,12H),2.24-2.20(m,1H),1.96-1.94(m,1H),1.28-1.24(m,3H)。
實施例35 3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}哌啶-2-酮
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、3-胺基哌啶-2-酮(50 mg，0.41 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，0.56 mmol)溶解於5 mL 1,4-二噁烷中，於90℃反應12小時。將反應混合物倒入20 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3- 甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}哌啶-2-酮35(10 mg，黃色固體)，產率：5.6%。MS m/z(ESI)：479.3[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,1H),8.18-8.06(m,2H),7.63(d,1H),7.11(d,1H),5.21-5.19(m,1H),4.58(d,2H),3.98-3.92(m,1H),3.87(s,3H),3.74-3.61(m,5H),3.25-2.20(m,5H),2.02-1.87(m,4H),1.24(s,3H)。
實施例36 N-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}環丙基甲醯胺
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(50 mg，0.13 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(33 mg，0.26 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，冰浴下滴加環丙基醯氯(20 mg，0.19 mmol)，反應12小時。反應液減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-{7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}環丙基甲醯胺36(6 mg，乳白色固體)，產率：10.3%。MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.01(d,1H),4.67(s,2H),3.95-3.93(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.71-3.70(m,2H),3.68(s,3H),3.50-3.48(m,1H),1.23(s,3H),1.16-1.14(m,1H),0.91-0.88(m,2H),0.63-0.59(m,2H)。
實施例37 (3S)-3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(200 mg，0.50 mmol)、(3S)-3-胺基氮雜卓-2-酮(70 mg，0.55 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(97 mg，0.75mol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，於90℃反應12小時。將反應混合物倒入冰水中，過濾，濾餅用5 mL水洗滌，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3S)-3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮37(30 mg，黃色固體)，產率：12.2%。MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,1H),8.17-8.16(m,1H),8.06-8.05(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.11-7.09(d,1H),5.21-5.18(m,1H),4.58(d,2H),4.61-4.60(m,1H),3.87(s,3H),3.73-3.62(m,5H),3.17-3.10(m,5H),2.10-1.81(m,6H),1.23(s,3H)。
實施例38 {4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(80 mg，0.20 mmol)、(4-胺基-1-哌啶基)-(3-吡啶基)甲酮(58 mg，0.24 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(65 mg，0.50mol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺於90℃反應4小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮38(20 mg，黃色固體)，產率：11.7%。MS m/z(ESI)：570.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.87(s,1H),8.72-8.70(d,1H),8.32(s,1H),8.23-8.19(m,1H),8.09-7.96(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.04-7.01(m,1H),4.63(s,2H),3.88(s,3H),3.61-3.50(m,7H),3.37-3.26(m,4H),2.65-2.63(m,1H),1.85-1.54(m,4H),1.24(s,3H)。
實施例39 {4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}-N,N-二甲基-哌啶-1-甲醯胺
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(80 mg，0.20 mmol)、4-胺基-N,N-二甲基-哌啶-1-甲醯胺(40 mg，0.24 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(65 mg，0.50 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺於90℃反應4小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}-N,N-二甲基-哌啶-1-甲醯胺39(30 mg，黃色固體)，產率：30.0%。MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.26(s,1H),8.12(d,1H),7.94(m,1H),7.56(m,1H),7.09(d,1H),4.57(s,2H),3.85-3.76(m,4H),3.76-3.74(m,2H),3.64-3.59(m,5H),2.85(s,3H),2.70(s,6H),1.90(m,3H),1.78-1.71(m,2H),1.49(s,3H)。
實施例40 (3R)-3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(200 mg，0.50 mmol)、(3R)-3-胺基氮雜卓-2-酮(77 mg，0.60 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.15 mL，1 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，於90℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3R)-3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}氮雜卓-2-酮40(10 mg，黃色固體)，產率：4.1%。MS m/z (ESI)：493,3[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.31(s,1H),8.17-8.07(m,2H),7.92-7.90(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.12(d,1H),6.62-6.59(m,1H),5.22-5.19(m,1H),4.19-4.17(m,2H),3.87(s,3H),3.75-3.62(m,5H),3.20-3.14(m,3H),2.11-1.82(m,4H),1.45-1.34(m,2H),1.24(s,3H)。
實施例41 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基] -2-(甲基(四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(80 mg，0.20 mmol)、N-甲基四氫呋喃-3-胺(24 mg，0.24 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(65 mg，0.40 mol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，於90℃反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇41(5 mg，黃色固體)，產率：5.4%。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(s,1H),8.17(d,1H),8.08(d,1H),7.61(d,1H),7.01(d,1H),4.58(d,2H),4.43-4.41(m,2H),4.15-4.13(m,1H),4.02-3.87(m,6H),3.76-3.67(m,3H),3.62-3.61(m,4H),2.61-2.41(m,1H),1.63(s,3H),0.90-0.86(m, 3H)。
實施例42 環丙基-{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基}甲酮
第一步 環丙基-(4-甲基胺基-1-哌啶基)甲酮
將1-(環丙基羰基)哌啶-4-酮42a(555 mg，3.32 mmol，採用公知的方法“專利US4312876”製備而得)溶解於20 mL甲醇中，加入3.3 mL 2M甲胺的四氫呋喃溶液，攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.41 g，6.64 mmol)，反應12小時。將反應混合物減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品環丙基-(4-甲基胺基-1-哌啶基)甲酮42b(250 mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：183.1[M+1]。
第二步 環丙基-[4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基] -4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]甲酮
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、粗品環丙基-(4-甲基胺基-1-哌啶基)甲酮42b(82 mg，0.45 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(145 mg，1.12 mol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於90℃反應12小時。向反應液中加入10 mL二氯甲烷和6 mL水，分層，水相用二氯甲烷萃取(20 mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物環丙基-{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基}甲酮42(2.5 mg，黃色固體)，產率：1.2%。MS m/z(ESI)：547.3[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.22(s,2H),8.11(d,1H),7.51-7.41(m,1H),7.10(d,1H),4.73(s,2H),3.82(s,3H),3.80-3.60(m,10H),2.81-2.61(m,4H),2.21-2.11(m,5H),1.53-1.45(m,1H),1.35-1.26(m,3H),1.12-0.91(m,2H),0.95-0.90(m,1H),0.82-0.74(m,2H)。
實施例43 (3R)-3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基}-1-甲基氮雜卓-2-酮
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(110 mg，0.27 mmol)、(3R)-1-甲基-3-甲基胺基-氮雜卓-2-酮(60 mg，0.41 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(106 mg，0.82 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於90℃反應12小時。將反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3R)-3-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基}-1-甲基氮雜卓-2-酮43(10 mg，黃色固體)，產率：7.2%。MS m/z(ESI)：521.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.35(s,1H),8.12(d,1H),7.36(d,1H),7.23(d,1H),7.10(d,1H),4.58(s,2H),3.88(s,3H),3.90-3.63(m,8H),3.52(s,3H),3.25-3.16(m,3H),2.89(s,3H),2.02-1.75(m,6H),1.26-1.24(m,3H)。
實施例44 {4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4- [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基}哌啶-1-甲酸異丙酯
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、4-甲基胺基哌啶-1-甲酸異丙酯(87 mg，0,30 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(130 mL，0.75 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於90℃反應12小時。向反應液中加入20 mL飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]哌啶-1-甲酸異丙酯44(35 mg，黃色固體)，產率：24.8%。MS m/z(ESI)：566.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,1H),8.17(d,1H),8.00(d,1H),7.46(d,1H),6.99(d,1H), 4.94-4.92(m,2H),4.78(s,2H),3.98-3.96(m,1H),3.87(s,3H),3.86-3.84(m,4H),3.77-3.76(m,4H),3.08-3.02(m,6H),1.75(s,3H),1.51(d,6H),1.26(s,3H)。
實施例45 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、(3R)-N-甲基四氫呋喃-3-胺(91 mg，0.45 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(195 mL，1.12 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，於90℃反應12小時。向反應液中加入15 mL飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系 A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇45(31 mg，黃色固體)，產率：17.8%。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,1H),8.15(d,1H),7.98(d,1H),7.43(d,1H),7.00(d,1H),4.78(s,2H),4.40(s,1H),4.12-4.10(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.90(s,3H),3.88-3.86(m,2H),3.72-3.70(m,3H),3.23(s,3H),2.37(s,1H),1.95(br.,5H),1.50(d,3H)。
實施例46 [5-[2-第三丁基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步 2-(第三丁基)-7-氯-2,3-二氫吡啶並[2,3-d] 嘧啶-4(1H)-酮
於反應瓶中依次加入2-胺基-6-氯-吡啶-甲醯胺1a(500 mg，2.90 mmol)，三甲基乙醛(754 mg，8.80 mmol)，氯化銅(1.20 g，8.80 mmol)和5 mL乙醇，75℃反應12小時，反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(5 mL×2)，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(第三丁基)-7-氯-2,3-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮46a(96 mg，白色固體)，產率：13.9%。
第二步 2-(第三丁基)-7-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
將2-(第三丁基)-7-氯-2,3-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮46a(110 mg，0.46 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(210 mg，0.92 mmol)，反應1小時，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(第三丁基)-7-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮46b(80 mg，灰色固體)，產率：73.4%。MS m/z(ESI)：238.2[M+1]
第三步 (S)-4-(2-第三丁基)-7-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉
於反應瓶中依次加入2-(第三丁基)-7-氯-吡啶並 [2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮46b(80 mg，0.33 mmol)和2 mL三氯氧磷，回流反應30分鐘，反應液減壓濃縮，真空乾燥，加入5 mL二氯甲烷和(S)-3-甲基嗎啉(100 mg，1.00 mmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(2-第三丁基)-7-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉46c(70 mg，黃色油狀物)，產率：66.6%。
第四步 [5-[2-第三丁基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
於反應瓶中依次加入(S)-4-(2-第三丁基)-7-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉46c(60 mg，0.19 mmol)，[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]甲醇1e(59 mg，0.22 mmol)，四三苯基磷鈀(6 mg，10%)，碳酸鉀(78 mg，0.56 mmol)和1.25 mL 1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)混合溶劑，80℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[2-第三丁基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇46(51 mg，淺黃色固體)，產率：64.5%。MS m/z(ESI)：423.2[M+1]1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.27-8.25(m,1H),8.23-8.22(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.80(s,2H),4.47-4.45(m,1H)4.06-4.98(m,2H),3.96(s,3H),3.84-3.69(m,4H),1.66- 1.64(m,3H),1.49(s,9H)
實施例47 環丙基-{4-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-1-哌啶基}甲酮
將環丙基-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮(95 mg，0.56 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入氫化鈉(41 mg，1.12 mmol)，攪拌30分鐘，加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)，室溫反應12小時。將反應液倒入20 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物環丙基-{4-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-1-哌啶基}甲酮47(5 mg，黃色固體)，產率：2.5%。MS m/z(ESI)：434.2[M+1]。1HNMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.35-8.33(m,2H),8.12(d,1H),7.83(d,1H),7.13(d,1H),4.70(s,2H),3.88(s,3H),3.73-3.56(m,10H),3.00-2.94(m,3H),2.12-2.00(m,4H),1.54-1.52(m,1H),1.42-1.39(m,3H),1.24-1.23(m,4H)。
實施例48 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-四氫吡喃-4-基硫基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(130 mg，0.32 mmol)、四氫吡喃-4-硫醇(56 mg，0.39 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(126 mg，0.92 mmol)、碳酸鉀(100 mg，0.72 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，110℃反應12小時。向反應混合物中加入20 mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-四氫吡喃-4-基硫基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇48(20 mg，黃色固體)，產率：12.8%。MS m/z(ESI)：483.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.22(s,1H),8.18(d,1H),7.99(d,1H),7.46(d,1H),6.78(d,1H),4.80(s,2H),4.43(s,1H),4.02-4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.85-3.83(m,2H),3.75-3.73(m,3H),3.35(s,4H),1.71(br.,6H),1.48(d,2H)。
實施例49 {4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、(4-甲基胺基-1-哌啶基)-(3-吡啶基)甲酮(60 mg，0.27 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(64 mg， 0.49 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，90℃反應4小時。將反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮49(20 mg，黃色固體)，產率：13.8%。MS m/z(ESI)：584.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.67-8.63(m,3H),8.29-8.28(m,1H),8.14-8.13(m,1H),7.57(d,1H),7.51-7.48(m,2H),7.09-7.07(m,1H),4.55(d,2H),3.76(s,3H),3.65-3.63(m,2H),3.60-3.40(m,5H),3.39-3.31(m,1H),3.20(s,3H),3.08(m,2H),1.79-1.60(m,6H),1.22(m,3H)。
實施例50 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
第一步 2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氫吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯
將2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氫吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸50a(395 mg，1 mmol，採用公知的方法“專利CN101983199A”製備而得)溶解於5 mL甲醇中，加入3 mL氯化亞碸，回流反應3小時，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氫吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(180 mg，黃色固體)，產率：44.0%。MS m/z(ESI)：410.1[M+1]。
第二步 2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯
將2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氫吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(50 mg，0.13 mmol)和(3S)-3-甲基嗎啉鹽酸鹽溶解於1.5 mL三氯氧磷中，加入N,N-二異丙基乙胺(82 mg，0.63 mmol)，90℃反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(5 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(18 mg，黃色固體)，產率：29.0%。MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。
第三步 [2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(18 mg，0.04 mmol)和0.5 mL乙醇溶解於0.5 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鈉(2 mg，0.05 mmol)，反應12小時。將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(四氫吡喃-4-基-甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇50(11 mg，黃色固體)，產率：64.7%。MS m/z(ESI)：465.1[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.47(s,1H),7.01(s,1H),4.61(s,2H),3.65(s,3H),3.57-3.40(m,8H),3.01-3.00(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.51-2.48(m,2H),1.98-1.96(s,1H),1.69-1.67(m,2H),1.44-1.42(m,2H),1.12(s,3H)。
實施例51 {5-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
於微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(250 mg，0.67 mmol)、三丁基(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)錫烷8a(300 mg，0.80 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(47 mg，0.067 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(233 mL，1.34 mmol)、碘化亞酮(15 mg，0.07 mmol)和0.5 mL N,N-二甲基甲醯胺，130℃反應20分鐘。向反應液中加入25 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇51(28 mg，黃色固體)，產率：9.3%。MS m/z(ESI)：449.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.27-8.26(m,2H),8.22-8.20(d,1H),7.80(d,1H),7.07-7.05(d,1H),5.96-5.94(m,1H),4.86(s,2H),4.56-4.54(m,1H),4.48-4.46(m,2H),4.06-4.04(m,2H),4.00(s,3H),3.98-3.96(m,1H),3.83-3.80(m,3H),3.78-3.76(m,1H),2.92-2.90(m,2H),2.35(s,2H),1.52(d,2H)。
實施例52 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、N-甲基-1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-胺(100 mg，0.49 mmol)、0.5 mL N,N-二異丙基乙胺和2 mL N,N-二甲基乙醯胺，110℃反應12小時。向反應液中加入10 mL乙酸乙酯和6 mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇52(68 mg，黃色固體)，產率：47.9%。MS m/z(ESI)：570.6[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.61-8.51(m,2H),8.25-8.11(m,2H),7.97(d,1H), 7.82(d,1H),7.41(d,1H),7.33-7.31(m,1H),6.99(d,1H),4.61(s,2H),4.36(br.,1H),4.03-3.61(m,9H),3.42-2.90(m,8H),2.25-1.76(m,4H),1.48(d,3H),1.26(s,3H)。
實施例53 {2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
將[5-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇54(25 mg，0.05 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入鈀/碳(10 mg，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應3小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇53(15 mg，淺黃色固體)，產率：60.0%。MS m/z(ESI)：451.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(d,1H),8.25(d,1H),8.18(d,1H),7.78(d, 1H),7.04(d,1H),4.80(s,2H),4.56-4.54(m,1H),4.17(d,2H),3.99(d,1H),3.96(s,3H),3.82-3.80(m,1H),3.75(d,3H),3.58-3.56(m,2H),3.22(s,1H),2.14-2.12(m,3H),2.02-2.00(m,2H),1.56(d,3H)。
實施例54 4-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基}哌啶-1-甲酸甲酯
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、4-甲基胺基哌啶-1-甲酸甲酯(50 mg，0.30 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(96 mg，0.75 mmol)和5 mL N,N-二甲基乙醯胺，90℃反應4小時，減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-{[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基}哌啶-1-甲酸甲酯54(20 mg，黃色固體)，產率：15.3%。 MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.28(s,1H),8.13(d,1H),8.04(d,1H),7.56(d,1H),7.08(d,1H),4.56(d,2H),4.24-4.05(m,3H),3.82(s,3H),3.74-3.72(m,2H),3.64(s,3H),3.03(s,3H),3.02-2.68(m,4H),2.40-2.31(m,3H),1.76-1.60(m,4H),1.36(d,3H)。
實施例55 {5-[2-[[1-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)、1-(2-氟-2-甲基-丙基)-N-甲基-哌啶基-4-胺(300 mg，1.60 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(370 mg，2.88 mmol)和3 mL N,N-二甲基乙醯胺，110℃反應12小時。向反應液中加入10 mL乙酸乙酯和6 mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{5-[2-[[1-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇55(35 mg，黃色固體)，產率：7.2%。MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.23(s,1H),8.15(d,1H),8.02(d,1H),7.46(d,1H),7.03(d,1H),4.82(s,2H),4.10-3.71(m,6H),3.21(s,3H),2.51-1.55(m,12H),1.53-1.37(m,4H),1.29(s,9H)。
實施例56 {2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
第一步 2-[7-[3-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯
將氫化鈉(133 mg，3.27 mmol)溶解於35 mL四氫呋喃中，向溶液中滴加丙二酸二乙酯(525 mg，3.27 mmol)，攪拌30分鐘，然後滴加20 mL[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎 啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]-甲基-2,2-二甲基丙酸酯56a(700 mg，1.49 mmol，採用公知的方法“專利US20090318434A1”製備而得)的四氫呋喃溶液，回流12小時。將反應液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-[7-[3-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯56b(860 mg，黃色固體)，產率：97.8%。MS m/z(ESI)：609.2[M+1]。
第二步 [2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基-2,2-二甲基丙酸酯
將2-[7-[3-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯56b(860 mg，1.41 mmol)溶解於15 mL二甲基亞碸中，加入氯化鋰(60 mg，1.41 mmol)，150℃反應2小時。向反應混合物中加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，分層，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物[2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基-2,2-二甲基丙酸酯56c(430 mg，淡黃色油 狀物)，產率：65.5%。MS m/z(ESI)：465.2[M+1]。
第三步 [2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將[2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基-2,2-二甲基丙酸酯56c(30 mg，0.06 mmol)溶解於6 mL四氫呋喃和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入氫氧化鋰(28 mg，0.65 mmol)，反應4小時，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物{2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇56(19 mg，淡黃色固體)，產率：76.9%。MS m/z(ESI)：381.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(d,1H),8.26(s,1H),8.17(d,1H),7.77(d,1H),7.03(d,1H),4.79(s,2H),4.56-4.55(m,1H),4.09-4.06(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.96(s,3H),3.86-3.83(m,1H),3.76-3.73(m,3H),2.71(s,3H),1.52(d,3H)。
實施例57 [2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150 mg，0.37 mmol)、N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺(110 mg，0.56 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.12 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇57(15 mg，黃色固體)，產率：7.2%。MS m/z(ESI)：561.6[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,1H),8.15(d,1H),8.07(d,1H),7.57(d,1H),7.10(d,1H),5.23-5.20(m,1H),4.59-4.57(m,2H),3.90-3.89(m,2H),3.87(s,3H),3.75-3.59(m,4H),3.30-3.28(m,4H),3.27-2.21(m,2H),3.07(s,3H),3.06-3.03(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.63-1.61(m,2H),1.58-1.37(m,3H)。
實施例58 [2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-(1-四氫吡喃-4-基-4-哌啶基)胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將N-甲基-1-四氫吡喃-4-基-哌啶-4-胺(60 mg，0.30 mmol)，[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(78 mg，0.60 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基-(1-四氫吡喃-4-基-4-哌啶基)胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇58(15 mg，黃色固體)，產率：10.7%。MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.58(d,1H),7.09(d,1H),4.58(d,1H),4,48-4.45(m,2H),3.95-3.89(m,4H),3.87-3.81(m,3H),3.82-3.74(m,1H),3.72-3.54(m,4H),3.31-3.27(m,2H),3.17(d,1H),3.07(s,3H),2.54-2.52(m,4H),1.96-1.56(m,6H),1.38(d,3H),1.30-1.27(m,1H)。
實施例59 [2-甲氧基-5-[2-(甲基(四氫吡喃-4-基) 胺基)-4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步 3-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷
將2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶1c(235 mg,1 mmol)、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷(150 mg,1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(258 mg,2 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，反應12小時，減壓濃縮，加入25 mL水和25 mL乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷59a(320 mg，淺黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：312.1[M+1]。
第二步 [5-[2-氯-4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
將粗品3-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧 雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷59a(311 mg，1 mmol)、[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲醇1e(396 mg，1.50 mmol)、雙(三苯基膦)合二氯化鈀(115 mg，0.10 mmol)和碳酸鈉(212 mg，2 mmol)溶解於10 mL 1,4-二噁烷和水(V/V=2：1)混合溶劑中，90℃反應4小時，減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[2-氯-4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇59b(300 mg，黃色固體)，產率：72.7%。MS m/z(ESI)：413.4[M+1]。
第三步 [2-甲氧基-5-[2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)-4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將[5-[2-氯-4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇59b(300 mg，0.73 mmol)、N-甲基四氫吡喃-4-胺(167 mg,1.45 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.20 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-甲氧基-5-[2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)-4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇59(10 mg，黃色固體)，產 率：5.5%。MS m/z(ESI)：492.6[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.29(s,1H),8.18(d,1H),8.07(d,1H),7.57(d,1H),7.11(d,1H),5.22-5.19(m,1H),4.59-4.57(m,2H),4.42(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.99-3.98(m,2H),3.93(s,1H),3.87(s,3H),3.53-3.46(m,4H),3.07(s,3H),1.89-1.75(m,6H),1.61-1.59(m,2H)。
實施例60 6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基)-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]色滿(chroman)-4-醇
第一步 (3S)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-嗎啉
將2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶1c(1.50 g，6.41 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，0℃加入N,N-二異丙基乙胺(827 mg，6.41 mmol)和(3S)-3-甲基嗎啉(647 mg,6.41 mmol)，室溫反應1小時，加入20 mL水和40 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3S)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-嗎啉60a(1.80 g，黃色固體)，產率：94.2%。MS m/z(ESI)：299.0[M+1]。
第二步 7-氯-N-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-N-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2胺
將(3S)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-嗎啉60a(329 mg，1.10 mmol)溶解於2 mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺(142 mg，1.10 mmol)和N-甲基四氫吡喃-4-胺(126 mg,1.10 mmol)，90℃反應12小時，加入5 mL水和20 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7-氯-N-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-N-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺60b(70 mg，黃色固體)，產率：16.8%。MS m/z(ESI)：378.1[M+1]。
第三步 6-[4-[(3S-3-甲基嗎啉-4-基)-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]色滿-4-酮
將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)色滿-4-酮60c(101 mg，0.37 mmol，採用公知的方法“專利WO2007084786”製備而得)和7-氯-N-甲基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-N-四氫吡喃-4-基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺60b(70 mg，0.18 mmol)溶解於2 mL 1,4-二噁烷和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加入四(三苯基膦)鈀(20.70 mg，0.018 mmol)和碳酸鉀(46 mg，0.32 mmol)，攪拌10分鐘，於100℃微波反應20分鐘，過濾，濾液中加入2 mL水和10 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6-[4-[(3S-3-甲基嗎啉-4-基)-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]色滿-4-酮60d(80 mg，黃色固體)，產率：88.5%。MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。
第四步 6-[4-[(3S-3-甲基嗎啉-4-基)-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]色滿-4-醇
將6-[4-[(3S-3-甲基嗎啉-4-基)-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]色滿-4-酮60d(75 mg，0.19 mmol)溶解於2 mL甲醇中，加入硼氫化鈉(21.30 mg，0.56 mmol)，反應2小時，加入2 mL水和5 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6-[4- [(3S-3-甲基嗎啉-4-基)-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]色滿-4-醇60(36 mg，淺黃色固體)，產率：39.0%。MS m/z(ESI)：492.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.95(d,2H),7.36(d,1H),6.92(d,1H),4.91(s,1H),4.36-4.31(m,4H),4.08-3.67(m,11H),3.15(s,2H),2.11(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.69(m,2H),1.46(d,3H)。
實施例61 (2-甲氧基-5-(2-(甲基(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-4-((3S)-3-甲基嗎啉)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇
第一步 1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮
於封管中依次加入2-氯嘧啶61a(100 mg，0.87 mmol)，哌啶-4-酮61b(140 mg，1.05 mmol)，三乙胺(435 mg，4.35 mmol)和5 mL 1,4-二氧六環，90℃反應12小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮61c(160 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。 MS m/z(ESI)：178.2[M+1]
第二步 N-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-胺
將粗品1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮61c(400 mg，2.26 mmol)和甲胺鹽酸鹽(305 mg，4.52 mmol)溶解於20 mL 1,2-二氯乙烷中，攪拌反應1小時，加入三醋酸硼氫化鈉(1.40 g，6.78 mmol)，反應12小時，加入30 mL二氯甲烷，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品N-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-胺61d(210 mg，白色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：193.2[M+1]
第三步 (2-甲氧基-5-(2-(甲基(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-4-((3S)-3-甲基嗎啉)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)，粗品N-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-胺61d(87 mg，0.30 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，0.75 mmol)和4 mL N,N-二甲基乙醯胺，90℃反應12小時，加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2-甲氧基-5-(2-(甲基(1- (嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-4-((3S)-3-甲基嗎啉)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇61(21 mg，黃色固體)，產率：19.1%。MS m/z(ESI)：557.5[M+1]1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,2H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),8.08(d,1H),7.71(s,1H),7.12(d,1H),6.62(t,1H),5.31(s,1H),4.84(d,2H),4.56(s,2H),3.90(d,1H),3.86(s,3H),3.58-3.75(m,4H),3.06(s,4H),1.92-2.08(m,2H),1.75(s,3H),1.41(d,3H),0.84(t,2H)
實施例62 [2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基(四氫吡喃-4-基)胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將[5-(2-氯-4-嗎啉-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100 mg，0.26 mmol)、N-甲基四氫吡 喃-4-胺(29 mg，0.26 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(66 mg，0.51 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[甲基(四氫吡喃-4-基)胺基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇62(10 mg，黃色固體)，產率：8.3%。MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),8.19(d,1H),8.06(d,1H),7.58(d,1H),7.09(d,1H),4.57(s,2H),4.01-3.82(m,2H),3.86(s,3H),3.78-3.50(m,4H),3.49-3.40(m,2H),3.39-3.18(m,6H),3.07(s,3H),1.85-1.78(m,3H)。
實施例63 [2-(二氟甲氧基)-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步 [5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
將(3S)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-嗎啉60a(380 mg，1.67 mmol)，[2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲醇(500 mg，1.67 mmol，採用公知的方法“專利WO2007084786”製備而得)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(61 mg，0.083 mmol)和碳酸鈉(530 mg，5 mmol)溶解於6 mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，加入10 mL乙酸乙酯和10 mL水，分層，水相用乙酸乙酯萃取(5 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇63a(80 mg，淺褐色固體)，產率：11.0%。MS m/z(ESI)：437.1[M+1]。
第二步 [2-(二氟甲氧基)-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
於封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇63a(80 mg，0.18 mmol)、N-甲基嗎啉-4-胺(100 mg，0.87 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(70 mg，0.54 mmol)和3 mL N,N- 二甲基乙醯胺，於110℃反應12小時，加入9 mL水和15 mL乙酸乙酯，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-(二氟甲氧基)-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇63(7 mg，淺褐色固體)，產率：7.4%。MS m/z(ESI)：516.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.85(d,1H),7.75-7.65(br.,1H),7.38(t,1H),7.25(d,1H),6.62-6.52(m,1H),5.75-5.65(m,1H),5.34(s,2H),4.40-4.25(m,1H),4.15-3.98(m,2H),3.91-3.50(m,8H),3.30-3.10(m,1H),2.21(s,3H),2.13-1.90(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.29(s,3H)。
實施例64 [2-氟-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步 [5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基]甲醇
將[4-氟-3-(羥甲基)苯基]硼酸(293 mg，1.72 mmol，採用公知的方法“專利WO2004000814”製備而得)、(3S)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-嗎啉60a(430 mg,1.44 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(104 mg,0.144 mmol)和碳酸鈉(305 mg,2.88 mmol)溶解於10 mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑中，於90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，加入20 mL乙酸乙酯和10 mL水，分層，水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基]甲醇64a(110 mg，黃色固體)，產率：19.6%。MS m/z (ESI)：390.1[M+1]。
第二步 [2-氟-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
將[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基]甲醇64a(100 mg，0.26 mmol)、N-甲基嗎啉-4-胺(44.40 mg，0.39 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100 mg，0.77 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基乙醯胺中，於90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[2-氟-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(甲基(四氫吡喃-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇64(4 mg，黃色固體)，產率：3.3%。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,1H),8.09(d,1H),7.67-7.44(m,2H),7.17(d,1H),5.41-5.39(m,1H),4.89(s,2H),4.17-3.70(m,8H),3.53(s,3H),3.28-3.21(m,4H),2.01-1.98(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.35-1.30(m,3H)。
實施例65 [4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]-(2-吡啶基)甲酮
將(4-甲基胺基-1-哌啶基)-(2-吡啶基)甲酮(60 mg，0.27 mmol)、[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(64 mg，0.49 mmol)溶解於3 mL N,N-二甲基乙醯胺中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]-(2-吡啶基)甲酮65(30 mg，黃色固體)，產率：20.6%。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.68(s,1H),8.22(s,1H),8.11-7.93(m,3H),7.66-7.60(m,2H),7.52-7,47(m,1H),6.91(d,1H),4.85-4.75(m,2H),4.08-4.05(m,1H),3.88(s,3H),3.84-3.65(m,5H),3.48-3.25(m,2H),3.20-2.75(m,3H),2.67-2.65(m,1H),2.10-1.76(m,7H),1.63-1.61(m,3H)。
實施例66 [4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]-苯基甲酮
將(4-甲基胺基-1-哌啶基)-苯基甲酮(60 mg，0.28 mmol)、[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100 mg，0.25 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(64 mg,0.49 mmol)溶解於3 mL N,N-二甲基乙醯胺中，90℃反應12小時，反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[4-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]-苯基甲酮66(40 mg，黃色固體)，產率：27.5%。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.57-7.55(d,1H),7.49-7.32(m,4H),7.09-7.07(m,1H),4.56(s,2H),4.47-4.43(m,1H),3.86(s,3H), 3.76-3.59(m,5H),3.08(s,3H),1.77-1.56(m,4H),1.66-1.62(m,6H),1.37-1.35(m,2H),1.25-1.20(m,2H)。
實施例67 [5-[2-異丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步 5-(2-異丙基-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯
將5-(2-異丙基-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸67a(200 mg,0.60 mmol，採用公知的方法“文獻Journal of Medicinal chemistry,2009(25)：7946-7949”製備而得)和1 mL二氯亞碸溶解於5 mL甲醇中，回流反應12小時，減壓濃縮，加入5 mL水和5 mL二氯甲烷，分層，水相用二氯甲烷萃取(10 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-(2-異丙基-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67b(120 mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下 步反應。MS m/z(ESI)：354.2[M+1]。
第二步 5-[2-異丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯
於反應瓶中依次加入5-(2-異丙基-4-氧代-3H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67b(120 mg,0.34 mmol)和2 mL三氯氧磷，回流反應6小時，減壓濃縮，加入5 mL N,N-二甲基乙醯胺、(3S)-3-甲基嗎啉(100 mg,1 mmol)和1 mL N,N-二異丙基乙胺，120℃反應12小時，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-[2-異丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67c(40 mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：437.2[M+1]。
第三步 [5-[2-異丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
將粗品5-[2-異丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67c(40 mg，0.09 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃中，於0℃加入氫化鋁鋰(5 mg，0.11 mmol)，反應12小時，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[2-異丙基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇67(7 mg，黃色固體)，產率：18.9%。MS m/z(ESI)：408.2[M+1]。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 8.30-8.25(m,2H),8.17(d,1H),7.78(d,1H),7.03(d,1H),4.79(s,2H),4.52-4.50(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.96(s,3H),3.78-3.73(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.91-2.89(m,2H),1.69(s,6H),1.53-1.51(m,3H)。
實施例68 (S)-3-(2-第三丁基)-4-(3-甲基嗎啉)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯醯胺
依次將(S)-4-(2-第三丁基)-7-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉46c(1.3 g，4.15 mmol)、N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺68a(1.3 g，5 mmol)，四三苯基膦鈀(0.48 g，0.42 mmol)，碳酸鉀(1.7 g，12.45 mmol)溶解於25 mL二噁烷和水(V/V=4：1)混合溶劑中，80℃反應5小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，減壓濃縮至少量溶劑，自然冷卻，析出固體，再用乙 酸乙酯再結晶，得到標題產物(S)-3-(2-第三丁基)-4-(3-甲基嗎啉)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯醯胺68(420 mg，白色固體)，產率：24.1%。MS m/z(ESI)：420.4[M+1]1HNMR(400 MHz,CDCl 3 )：δ 8.80(s,1H),8.27-8.22(m,2H),8.03-8.01(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.55(s,1H),4.57-4.56(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.85-3.77(m,4H),3.09-3.08(m,3H),1.60-1.56(m,3H),1.51(s,9H)
測試例： 生物學評價 測試例1本發明化合物對mTOR激酶的活性抑制的測定
體外mTOR激酶活性的抑制藉由以下的方法進行測試。
本實驗用K-LISATM mTOR(重組體)活性試劑盒(Activity Kit)，貨號：CBA104，購於MERCK。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對mTOR激酶的抑制活性，測試化合物根據實驗所需濃度溶解於二甲基亞碸中。用1x緩衝液稀釋ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，mTOR酶終濃度為2 ng/μL。向微孔板中分別加入50μL ATP和DTT溶液，1μL測試化合物DMSO溶液(對照和空白中只加1μl純DMSO)及50μL上述酶溶液(對照中只加50μL 1x緩衝液)。各管充分混勻後，於30℃孵育45分鐘後，用洗液洗3次，加入一級抗體，培育 1小時。用洗液洗3次，加入二級抗體，陪育1小時。加入TMB，顯色5至15分鐘。加入終止液終止反應。在NOVOstar酶標儀上，以450 nm波長測吸光值。化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於mTOR活性的抑制數值計算得出。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的TC50值見下表1。
結論：本發明實施例化合物對mTOR激酶增殖均有明顯地抑制作用。
測試例2 本發明化合物對細胞MCF-7的增殖抑制測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對細胞株-MCF-7(乳腺癌細胞)的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞試驗可測定受試化合物對高表達mTOR/PI3k的腫瘤細胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先將MCF-7細胞(購於Institute of biochemistry and cell biology)以適宜細胞濃度4000個細胞/mL介質接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恒溫箱內37℃進行培養，讓它們生長至過夜，更換培養基為加有一系列濃度遞度(10000、1000、100、10、1、0.1nm)受試化合物溶液的培養基，將 培養板重新放回培養箱，連續培養72個小時。72小時後，可用CCK8(細胞計算試劑盒8(Cell Counting Kit-8)，貨號：CK04，購於Dojindo)方法進行測試化合物對於抑制細胞增殖活性。IC50值可藉由一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物活性
本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表2：
結論：本發明化合物均對MCF-7細胞具有明顯的增殖抑制活性。
測試例3 本發明化合物對細胞PC-3的增殖抑制測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對細胞株-PC-3(人***癌細胞)的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值來表示。實驗方案簡述如下：首先將以DMEM-F12附加10% FBS(購於Gibco)作為完全培養基的PC-3細胞(購於Institute of biochemistry and cell biology)，以適宜的細胞濃度2000個/mL介質接種在96孔培養板上，然後在37℃，5% CO2條件下，於恒溫培養箱內培養過夜。待細胞貼壁後，將培養基更換為含有受試化合物梯度濃度(10000、1000、100、10、1、0.1nm)溶液的新鮮培養基。此後，將細胞培養板在前述條件下連續培養72個小時。72小時後，採用CCK8方法測定化合物對於細胞增殖的抑制活性。化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於細胞增殖的抑制數值計算得出。
本發明化合物活性
本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表3：
結論：本發明化合物均對PC-3細胞具有明顯的增殖抑制活性。
藥物代謝動力學評價 測試例4、本發明化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例4化合物、實施例31化合物、實施例46化合物和實施例57化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案 2.1試驗藥品
實施例4化合物、實施例31化合物、實施例46化合物和實施例57化合物。
2.2試驗動物
健康成年SD大鼠16隻，雌雄各半，平均分成4組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3藥物配製
稱取適量樣品，加入0.5% CMC-Na，超音波製成0.5 mg/ml混懸液。
2.4給藥
SD大鼠16隻，雌雄各半，平均分成4組，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為5.0 mg/kg或10.0 mg/kg，給藥體積10 ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例4化合物、實施例31化合物、實施例46化合物和實施例57化合物，於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0小時採血0.1 ml，置於肝素化試管中，3500 rpm離心5 min分離血漿，於20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。方法的線性範圍均為1.00至2000 ng/ml；血漿樣品經甲醇沉澱蛋白處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (13)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽， 其中：X1為N原子、X2和X3為CH；R1和R2與相連接的N原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-6烷基取代基所取代；R3選自C6-10芳基，其中該C6-10芳基視需要進一步被一個或多個選自C1-6烷基、C1-6羥烷基、鹵素、氧代基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)NR8R9的取代基所取代；R4選自氰基、C1-6烷基、烯基、炔基、C3-10環烷基、-NR5R6或-C(O)NR8R9，其中該C1-6烷基、烯基、炔基、C3-10環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、C3-10烷氧基、氰基、芳基、雜環基、C6-10雜芳基、-C(O)OR7或-S(O)mR7或-NR8R9的取代基所取代；R5選自雜環基，其中該雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-6烷基、氧代基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、雜環基、C6-10芳基、雜芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7或-C(O)NR8R9的取代基所取代； R6選自氫原子、C1-6烷基或C3-10環烷基；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C3-10環烷基、雜環基、C6-10芳基或雜芳基；該雜環基為包含3至12個環原子，其中1至4個視需要為N、O或S(O)m的雜原子；該雜芳基為包含5至10個環原子的雜芳族基團，其中包含1至4個視需要為N或O的雜原子；m是0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中該R3為苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：X1至X3，R3至R4的定義如申請專利範圍第1項中所述；R10選自氫原子或C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R4的定義如申請專利範圍第1項中所述；R10選自氫原子或C1-6烷基；R11或R12各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或-C(O)NR13R14，其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視需要進一步被一個或多個選自C1-6烷基、C1-6羥烷基、羥基、C1-6烷氧基或鹵素的取代基所取代；且R13或R14各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基或C3-10環烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：R4、R11或R12的定義如申請專利範圍第4項中所述。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(IV)i或通式(IV)ii所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R4、R11或R12定義如申請專利範圍第4項中所述。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
  8. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括將通式(IA)化合物與R4H在鹼性條件下進行反應，得到通式(I)化合物的步驟， 其中，X選自鹵素；X1至X3，R1至R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  9. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括將通式(IA)化合物與R4B(OH)2進行Suzuki偶聯反應，得到通式(I)化合物的步驟， 其中，X選自鹵素；X1至X3，R1至R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  10. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括將通式(IA)化合物與三丁基(R4)錫烷進行反應，得到通式(I)化合物的步驟， 其中，X選自鹵素；X1至X3，R1至R4的定義如申請專利 範圍第1項中所述。
  11. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  12. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制mTOR和/或PI3K激酶的藥物。
  13. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物在製備治療癌症或組織增生類疾病的藥物中的用途，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝癌、腎癌、膀胱癌、***癌、乳腺癌和胰腺癌和肉瘤，以及惡性膠質瘤、皮膚癌、結腸癌、甲狀腺癌、肺癌和卵巢癌的原發和復發性實體瘤或者白血病。
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