WO2010072166A1 - 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 - Google Patents

二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a novel class of indanylamide compounds, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, Their preparation methods, and pharmaceutical compositions containing them, and their preparation for preventing or treating diseases associated with abnormal protein kinase activity, particularly associated with abnormal activity of Abl, Bcr-Abl, c-Kit and PDGFR protein kinases, The use of drugs for diseases, and methods for preventing or treating diseases associated with abnormalities in protein kinase activity, particularly diseases associated with abnormal activities of Abl, Bcr-Abl, c-Kit and PDGFR protein kinases. Background technique
  • Protein kinases are enzymes that transfer the phosphoric acid of adenosine triphosphate to specific serine, threonine or tyrosine residues on the protein shield. Phosphorylation of the protein shield leads to activation of the signaling pathway and plays a key role in a variety of biological processes, including cell growth, metabolism, differentiation and death. Abnormal signals caused by abnormal or inappropriate protein kinase activity are known to be associated with many diseases, including cancer, inflammation, autoimmune diseases, metabolic diseases, infections, central nervous system diseases, and cardiovascular diseases. Therefore, protein kinases are attractive targets for drug development (Cohen, Nat. Rev. Drug Discovery 2002, 1, 309).
  • the abl and bcr genes located on chromosomes 9 and 22, respectively, are normal genes.
  • the two genes translocate to each other to produce two fusion genes: the bcr-abl gene located on the 22q-chromosome and the abl-bcr gene located on the 9q+ chromosome.
  • the bcr-abl gene is a Philadelphia chromosome that expresses a 210 kD protein shield (p210Bcr-Abl).
  • the Abl portion of the Bcr-Abl protein shield contains Abl's tyrosine kinase, which is tightly regulated in the prototype c-Abl, but is continuously activated in the Bcr-Abl fusion protein shield, resulting in uncontrolled cell growth .
  • Bcr-Abl is present in 95% of patients with chronic myeloid leukemia (CML) and 10-25% of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL).
  • Imatinib marketed as Gleevec, is an inhibitor of Bcr-Abl tyrosine kinase and has been clinically proven to treat chronic myelogenous leukemia (CML).
  • An effective formulation Druker et al. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2408).
  • some CML patients relapse in the late or explosive phase of the crisis due to drug resistance.
  • the molecular basis of drug resistance is the appearance of a variant of Imatinib resistance in the kinase structural region of Bcr-Abl. So far, more than 22 mutants have been traced, the most common are M244V, G250E, Q252H, Y253F, Y253H, E255K, E255V, F311L, T351I, F317L, M351T, F359V, V379I, L387M, H396P , and H396R et al. (Nardi, et al. Curr. Opin. Hematol. 2004, 11, 35).
  • c-Kit (CD117, a cytokine receptor) is a growth factor receptor with tyrosine kinase activity and is produced by the protooncogene c-kit. Once combined with the Thymocyte Factor (SCF), it is activated. C-kit mutations cause continuous activation of c-Kit tyrosine kinase function, resulting in ligand-independent tyrosine kinase activity, c-Kit autophosphorylation, and uncontrolled cell proliferation. c-Kit is overexpressed and mutated in most gastrointestinal tract tumors (GIST). The gastrointestinal tract tumor is a group of intersegmental tumors produced by the precursors of the cells of the digestive tract tissue.
  • c-Kit is also over-expressed and mutated in a variety of other human cancers, including mast cell tumors, neuroblastoma, germ cell tumors, melanoma, small cell lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, and acute myeloid leukemia (see Edling et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007, 39, 1995; Lennartsson et al. Curr. Cancer Drug Targets, 2006, 6, 65).
  • SCF/c-Kit is also associated with autoimmune and inflammatory diseases.
  • SCF is expressed in the airways by a variety of structural and inflammatory cells. Binding of SCF to c-Kit leads to activation of multiple pathways, including phosphatidylinositol-3 (PI3) kinase, phospholipase C (PLC), Src protein kinase, Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT) and protein kinase pathways of mitogen-activated protein (MAP).
  • PI3 phosphatidylinositol-3
  • PLC phospholipase C
  • COK Janus kinase
  • STAT protein kinase pathways of mitogen-activated protein
  • SCF/c-Kit is a potential therapeutic target that controls the number of mast cells and eosinophils and controls the activation of autoimmune and inflammatory diseases.
  • diseases include skin inflammation, rheumatoid arthritis, allergic rhinitis, asthma, ankylosing spondylitis, psoriasis, and Crohn's disease (see Reber et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 327; Paniagua et al Nat. Clin. Prac. Rheum. 2007, 3, 190).
  • Platelet-derived growth factor receptors such as PDGFR- ⁇ and PDGFR- ⁇ , are transmembrane tyrosine kinase receptors. Its ligand is formed by two A chains (PDGF-A), or two B chain formations (PDGF-B), or one A chain and one B chain heterodimer formation (PDGF-AB). Once bound to the ligand, the platelet-derived growth factor receptor forms a dimerization and its tyrosine kinase is activated, signaling to the downstream region.
  • PDGF-A two A chains
  • PDGF-B two B chain formations
  • PDGF-AB A chain and one B chain heterodimer formation
  • PDGFR-alpha signaling Studies in PDGFs and PDGFRs in animals have revealed the role of PDGFR-alpha signaling in the development of gastrulation and cranial and cardiac neural crest, gonads, lungs, intestines, skin, central nervous system and bone. Similarly, the role of PDGFR- ⁇ signaling in vascular formation and early hematopoietic function has also been revealed. Platelet-derived growth factor signaling is implicated in a range of diseases. The autocrine activation of the growth factor signaling pathway is associated with certain brain gelatinous tumors, myeloproliferative diseases, tumors, multiple myeloma and sarcomas including dermatofibrosarcoma.
  • Paracrine growth factor signaling is common in epithelial cancer, where it triggers basal inhalation and may be involved in epithelial-to-cell transition, affecting tumor growth, angiogenesis, invasion, and metastasis.
  • Platelet-derived growth factor drives vascular disease response to vascular disease, such as atherosclerosis, arterial stenosis, pulmonary hypertension, and retinal diseases, as well as liver fibrosis, including interpulmonary fibrosis, cirrhosis, scleroderma, Glomerular sclerosis, and myocardial fibrosis (see Andrae Et al. Gene Dev. 2008, 22, 1276). Therefore, inhibition of PDGFR can prevent and treat the above diseases.
  • inhibition of PDGFR can also treat various autoimmune diseases and inflammatory diseases including diabetes, especially type I diabetes, rheumatoid arthritis, psoriasis, and Crohn's disease (Paniagua et al. Nat Clin. Prac. Rheum. 2007, 3, 190; and Louvet et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 18895).
  • the present invention provides a new class of indanamide derivatives which are capable of inhibiting the activity of protein kinases, particularly one or more of the protein kinases just described.
  • R 1 is a saturated cyclic amino group, optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 R la ;
  • R la is a hydrogen atom, halogen, amino group, d. 6 alkyl group, d. 6 hydroxyalkyl group, d. 6 haloalkyl group, d. 6 cyanoalkyl group, OR a , SR a , R b R c , NR b C(0)R d , NR b S(0) 2 R d , C(0) R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , Cw a C, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 aryl, C 2-6 alkynyl, aryl , a heteroaryl group, a cycloalkyl group, and a heterocycloalkyl group may be optionally selected from 1, 2, or 3 independently selected from the group consisting of amino, halogen, OR a
  • R la groups and the atoms to which they are attached may together form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1, 2, or 3 Independently selected from amino, halogen, OR a , SR a , R b R c , R b (CO)R d , R b S(0) 2 R d , C(0) R b R c , S(0) 2 R b R c , C(0)R d , C(0)OR a ,
  • R 2 is a hydrogen atom, halogen, amino group, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, Ci -6 haloalkyl group, Cw cyanoalkyl group, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl.
  • the atoms may together form a 3, 4, 5, 6, or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from cyano, halo, OR a , SR a , R b R c , NR b (CO)R d , NR b S(0) 2 R d , C(0) R b R c , S(0) 2 R b R c , C(0)R d, C (0) OR a , S (0) 2 R d, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, d. 6 cyanoalkyl, C 2. 6 women group, C 2, and Substituted by a group of 6 alkynyl groups;
  • R 3 is a hydrogen atom, halogen, amino group, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, Ci -6 haloalkyl group, C 1-6 cyanoalkyl group , C 2-6 aryl, C 2-6 alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  • R 3 groups and the atom to which they are attached may together form a 5, 6, or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from Halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C hydroxyalkyl, d. 6 haloalkyl, d. 6 cyanoalkyl, C 2. 6 alkenyl, and Substituted by a C 2 . 6 alkynyl group; WX is an amide bond;
  • Y is a heteroaryl group optionally substituted by 1, 2, or 3 R 4 ;
  • Z is a heterocycloalkyl group, or a heteroaryl group, optionally substituted by 1, 2, or 3 R 5 ;
  • R 4 and R 5 are independently selected from halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 13 ⁇ 4 alkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, R b (CO)R d , C(0) RbR c , NR b S(0)2R d , S(0) 2 R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
  • each of the two R 4 groups or the two R 5 groups and the atom to which they are attached may together form a 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1 . 2, or 3 independently selected from halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, d. 6 cyanide . substituted alkyl, C 2 6 women group, and the group C 2 6 alkynyl group substituted;
  • R a , R b , R c , and R d are independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a Cw cyanoalkyl group, a Cw olefin Base, Cw alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
  • R b and 1 ⁇ together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4, 5, 6, or 7-membered ring heterocycloalkyl, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from halogen, Amino, Cw alkyl, Cw haloalkyl, Cw hydroxyalkyl, Cw cyanoalkyl, Cw alkenyl, and Cw alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl groups Replace
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 2.
  • R 1 is a saturated cyclic amino group selected from the group consisting of piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, and hydrazino, each group optionally being 1, 2, 3 Or 4 R la substitutions;
  • R la is a hydrogen atom, halogen, amino group, d. 6 alkyl group, d. 6 hydroxyalkyl group, d. 6 haloalkyl group, d. 6 cyanoalkyl group, OR a , SR a , R b R c , NR b C(0)R d , NR b S(0) 2 R d , C(0) R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , Cw a C, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 aryl, C 2-6 alkynyl, aryl , a heteroaryl group, a cycloalkyl group, and a heterocycloalkyl group may be optionally selected from 1, 2, or 3 independently selected from the group consisting of amino, halogen, OR a
  • R la groups and the atoms to which they are attached may form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1, 2, or 3 independently Selected from amino, halogen, OR a , SR a , R b R c , R b (CO)R d , R b S(0) 2 R d , C(0) R b R c , S(0) 2 R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , d. 6 haloalkyl, d. 6 hydroxyalkyl, d. 6 cyanoalkyl, C 2 Substituted by a group of 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;
  • Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isothiolate, triazolyl, or pyridyl, And optionally substituted by 1, 2, or 3 R 4 ;
  • Z is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, nitrogen Core group, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolin, piperazine. Chalylene, or morpholinyl, and optionally substituted by 1, 2, or 3 R 5 ;
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl. 1-6 13 ⁇ 4 substituted alkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NR b (CO) R d , C (0) R b R c, R b S(0)2R d , S(0) 2 R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl , and heteroaryl.
  • each of the two R 4 groups or the two R 5 groups and the atom to which they are attached may together form a 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1 . 2, or 3 independently selected from halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 . cyanoalkyl, C 2 6 alkenyl group, and the group C 2 6 alkynyl group substituted;
  • R a , R b , R c , and R d are independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a Cw cyanoalkyl group, a Cw olefin Base, Cw alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
  • R b and 1 ⁇ together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4, 5, 6, or 7-membered ring heterocycloalkyl, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from halogen, Amino, Cw alkyl, Cw haloalkyl, Cw hydroxyalkyl, Cw cyanoalkyl, Cw alkenyl, and Cw alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl groups
  • one of the more preferred compounds is a compound of the formula Ila:
  • R 6 and R 7 are independently selected from a hydrogen atom, an amino group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 1-6 haloalkyl group,
  • R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a 5, 6, or 7 membered ring of carbocyclic or heterocyclic ring, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from halo, amino.
  • R 8 is a hydrogen atom, a Cw alkyl group, a C hydroxyalkyl group, a Cw 13 ⁇ 4 alkyl group, a Cw cyanoalkyl group,
  • the C 1-6 alkyl group, the C 3-6 cation group, the C 3-6 alkynyl group, the aryl group, the heteroaryl group, the cycloalkyl group, and the heterocycloalkyl group may be optionally 1, 2, Or 3 independently selected from the group consisting of halogen, amino, OR a , SR a , R b R e ;
  • Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isothiolate, triazolyl, or pyridyl, And optionally substituted by 1, 2, or 3 R 4 ;
  • Z is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, nitrogen Oxazolyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, piperazinyl, or morpholinyl, and Optionally substituted by 1, 2, or 3 R 5 ;
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl. 1 -6 13 ⁇ 4 alkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NR b (CO)R d , C(0) R b R c , R b S(0)2R d , S(0) 2 R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl , and heteroaryl.
  • each of the two R 4 groups or the two R 5 groups and the atom to which they are attached may together form a 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1 . 2, or 3 independently selected from halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 .
  • R a , R b , R c , and R d are independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a Cw cyanoalkyl group, a Cw olefin Base, Cw alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
  • R b and 1 ⁇ together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4, 5, 6, or 7-membered ring heterocycloalkyl, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from halogen, Amino, Cw alkyl, Cw haloalkyl, Cw hydroxyalkyl, Cw cyanoalkyl, Cw alkenyl, and Cw alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl groups Replace
  • p is an integer from 1 to 2.
  • R 9 and R 1() are independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 hydroxyalkyl group, a C 2-6 haloalkyl group, a Ci -6 cyanoalkyl group, C(0) R b R c , C(0)R d , C(0)OR a , S(0) 2 R d , C 3-6 alkenyl, . 3-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl.
  • the C 1-6 alkyl group, the C 3-6 cation group, the C 3-6 alkynyl group, the aryl group, the heteroaryl group, the cycloalkyl group, and the heterocycloalkyl group may be optionally 1, 2, Or 3 independently selected from the group consisting of halogen, amino, OR a , SR a , R b R ; or R 9 and R 1Q together with the atom to which they are attached may form a 5, 6, or 7 membered ring a cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from the group consisting of halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1- 6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 2.
  • R 11 is a hydrogen atom, a halogen, an amino group, OR a , SR a , R b R c , a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a Ci -6 haloalkyl group, C 1-6 cyanoalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isothiolate, triazolyl, or pyridyl, And optionally substituted by 1, 2, or 3 R 4 ;
  • Z is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, nitrogen Oxazolyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolin, piperazine.
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, amino, OR a , SR a , R b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl.
  • R a , R b , R c , and R d are independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 1-6 cyanoalkyl group.
  • 1 and 1 and the nitrogen atom to which they are attached may form a 4, 5, 6 or 7-membered ring heterocycloalkyl group, and optionally 1, 2, or 3 independently selected from halogen, amino group.
  • q is an integer from 0 to 3.
  • a method of modulating protein kinase activity comprising contacting the protein kinase with a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, is provided.
  • the protein kinase is selected from the group consisting of Abl, Bcr-Abl, c-Kit, and PDGFR. Furthermore, the protein kinase comprises a mutated kinase. Its mutant kinase is selected from the group consisting of a mutant Abl kinase, Bcr-Abl kinase, c-Kit kinase and PDGFR kinase.
  • a method of treating a disease or disorder in a patient, wherein the disease or disorder is associated with kinase activity comprising administering to the patient an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Prodrug.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon group, such as a Cwo alkyl group, preferably an alkyl group of Cw, especially such as methyl (Me), ethyl (Et), propyl (eg, positive Propyl and isopropyl), butyl (for example, n-butyl) Base, isobutyl, tert-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl), n-hexyl, and the like.
  • the alkyl group is as defined above.
  • Hydroalkyl means a hydroxy-substituted alkyl group.
  • Haloalkyl means one or more halogen-substituted alkyl groups such as CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , C 2 F 5 , CC1 3 and the like.
  • Cyanoalkyl or “cyanoalkyl” refers to a cyano substituted alkyl group.
  • Alkenyl means an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds, such as ethenyl, propenyl, 1,3-butadienyl, cis-butenyl, antibutenyl and the like.
  • Alkynyl means an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds, such as ethynyl, propynyl and the like.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic carbocyclic ring including cycloalkyl, cyclyl, and cycloalkynyl.
  • the cycloalkyl group may include a ring system of a monocyclic or polycyclic ring (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings), including a spiro ring.
  • the cycloalkyl group may have 3 to 20 carbon atoms and may have 0, 1, 2 or 3 double bonds and/or 0, 1, or 2 triple bonds.
  • the cycloalkyl group also includes a ring having one or more aromatic rings fused (i.e., having a common bond), for example, a benzo derivative-substituted pentane, pentene, hexane, or the like.
  • a cycloalkyl group having one or more aromatic rings fused may be bonded to other groups through a moiety of an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl, cyclohexenyl, cyclohexyl, cycloheptatrienyl, adamantyl Wait.
  • Heterocycloalkyl means a non-aromatic heterocyclic ring wherein one or more of the ring-forming atoms are heteroatoms such as oxygen, nitrogen, or S atoms.
  • Heterocycloalkyl groups can include monocyclic or polycyclic (e.g., 2, 3 or 4 fused rings) ring systems, including spiro rings.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, aziridine, azetidine, tetrahydrofuran, tetrahydro- 11 , pyrazin, oxazolidine, soxazolidine, imidazolidine, isoxazolidine, Iso 11 oxazolidine, pyrazolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, piperidinyl and the like.
  • Heterocycloalkyl also includes heterocycles having one or more aromatic rings fused (ie, having a common bond), such as 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-benzodioxolane, benzene And - 1,4-dioxane, phthalimide, naphthalimide.
  • the heterocycloalkyl group having one or more aromatic rings fused may be bonded to other groups through an aromatic ring or a non-aromatic ring moiety.
  • Aromatic ring means an aromatic hydrocarbon having a monocyclic or polycyclic ring (for example, 2, 3 or 4 fused rings), for example, benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, and the like.
  • Heteroaryl ring means an aromatic heterocyclic ring containing at least one ring-forming hetero atom such as sulfur, oxygen, or nitrogen.
  • Heteroaromatic rings include monocyclic and polycyclic (eg, 2, 3 or 4 fused rings) systems. Any ring-forming N atom in the heteroaryl ring can be oxidized to form a nitrogen oxide component.
  • Preferred heteroaryl rings include, but are not limited to, pyridine, pyrimidine, pyrazole Qin [sigma], [sigma] Qin, three.
  • “Therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound of the formula sufficient to be effective in the treatment of a mammal in need of such treatment.
  • the therapeutically effective amount will vary depending on the particular activity of the therapeutic agent employed, the age of the patient, the physiological condition, the presence of other disease states, and the nutritional status.
  • other medications that the patient may be receiving will affect the determination of the therapeutically effective amount of the therapeutic agent to be administered.
  • Treatment means any treatment for a disease in a mammal, including:
  • the compounds of the present invention are capable of forming acid and/or basic salts due to the presence of amino and/or carboxyl groups or groups similar thereto.
  • Compound as used in the present invention is meant to include all stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and isotopes.
  • the compounds of the invention may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the compound containing an asymmetrically substituted carbon atom of the present invention can be isolated in optically active pure form or in racemic form. The optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by the use of chiral starting materials or chiral reagents.
  • the compounds of the invention also include tautomeric forms.
  • the tautomeric form is derived from a single bond exchange with adjacent double bonds and accompanied by a shield migration.
  • the compounds of the invention also include atoms of all isotopes, whether in the intermediate or the final compound.
  • the atoms of an isotope include the same number of atoms, but different shield quantities.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the compounds of the invention also include pharmaceutically acceptable salts.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to a form that converts a basic group in the parent compound into a salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, basic or inorganic (organic) acid-based inorganic or organic acid salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound, i.e., the basic group in the parent compound is reacted with from 1 to 4 equivalents of acid in a solvent system. Suitable it Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company,
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared from inorganic and organic acids.
  • the inorganic acid derived from the derivatized acid includes hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids derived from derivatized acid include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, and cinnamon. Acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 7J salicylic acid, and the like.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes any and all solvents, dispersion shields, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like. Such shields and medicaments for use in pharmaceutical active shields are well known in the art. Unless any conventional mediator or agent is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic compositions is contemplated. Supplementary active ingredients can also be incorporated into the compositions.
  • the composition is preferably formulated in a unit dosage form.
  • unit dosage form refers to a physically discrete unit suitable for use as a single dosage for administration to human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined predetermined calculated active agent shield to produce the desired therapeutic benefit. Amounts and related suitable pharmaceutical excipients (eg tablets, capsules, ampoules).
  • the compounds of formula I are effective over a wide range of dosages and are usually administered in an effective amount of the drug.
  • each dosage unit comprises from 10 mg to 2 g of a compound of formula I, more preferably from 10 to 700 mg, and for parenteral administration, preferably from 10 to 700 mg of a compound of formula I, It is preferably about 50 to 200 mg.
  • the amount of the compound of formula I actually administered will be determined by the physician in accordance with the circumstances, including the condition to be treated, the route of administration selected, the actual compound administered, and its relative activity, the age, weight of each patient, And the response, the severity of the patient's symptoms, etc.
  • a solid composition such as a tablet
  • the main active component is mixed with a pharmaceutical excipient (or carrier) to form a solid preformulation composition comprising a homogeneous mixture of the compounds of the invention.
  • a pharmaceutical excipient or carrier
  • these pre-formulated compositions are said to be homogeneous, it means that the active ingredient is uniformly dispersed throughout the composition so that the composition can be readily subdivided into the same effective unit dosage form such as tablets, pills, and capsules.
  • Agent When these pre-formulated compositions are said to be homogeneous, it means that the active ingredient is uniformly dispersed throughout the composition so that the composition can be readily subdivided into the same effective unit dosage form such as tablets, pills, and capsules. Agent.
  • the tablets or pills of the present invention may be coated or otherwise compounded to provide a dosage form with the advantage of prolonged use, or to protect the tablet or pill from acidic conditions in the stomach.
  • a tablet or pill can include an inner dose and an outer dose component, the latter having the form of a sheath over the former.
  • the enteric layer can be used to separate the two components, wherein the enteric layer is used to prevent disintegration in the stomach and to allow the inner component to pass intact into the duodenum or to be delayed in release.
  • a variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, including a plurality of high molecular acids and mixtures of polymeric acids with such materials as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate.
  • compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders.
  • the liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutical excipients as described above.
  • these compositions are administered by oral or nasal respiratory route to achieve a local or systemic effect.
  • the composition in a preferred pharmaceutically acceptable solvent can be atomized by using an inert gas.
  • the nebulized solution can be inhaled directly from the nebulizing device, or the nebulizing device can be attached to a masked account, or an intermittent positive pressure ventilator.
  • the solution, suspension, or powder composition can be administered by a device that delivers the dosage form in an appropriate manner, preferably orally or nasally.
  • the compounds of the invention and pharmaceutically acceptable salts also include the solvates or hydrates.
  • the solvate or hydrate form is equivalent to the unsolvated or non-hydrated form and is intended to be encompassed within the scope of the invention.
  • Certain compounds in the present invention are likely to exist in polycrystalline or amorphous form. In general, all physical forms have equivalent utility and are encompassed within the scope of the invention.
  • the invention also includes prodrugs of the compounds.
  • Prodrug is a pharmacological shield (drug), from the parent drug Derived from it. Once inside the body, the prodrug is metabolized into a parent drug.
  • Prodrugs can be prepared by substituting one or more functional groups of the parent drug, the substituent groups of which will be degraded in vivo to release the parent compound.
  • Prodrugs can be prepared and used in T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Found in the Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • the invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, by injection, by inhalation, for external use, for rectal administration, nasal, vaginal, intraperitoneal, or by implantation of a liquid sputum or a transdermal patch.
  • the invention provides a method of modulating protein kinase activity using a compound of formula I.
  • modulating kinase activity herein means that once the protein kinase is contacted with the indane amide compound of the present invention, its activity is decreased relative to the absence of compound contact. Accordingly, the present invention provides a method of modulating protein kinase activity by contacting a protein dihydrogen amide compound with a protein kinase.
  • protein kinases of the invention are protein tyrosine kinases.
  • Protein tyrosine kinases include
  • the protein tyrosine kinases of the present invention also include mutated kinases such as mutated Abl and Bcr-Abl kinases, mutated c-Kit kinases and mutated PDGFR kinases.
  • Mutated Abl and Bcr-Abl kinases include, for example, one or more of the following mutants: M244V, G250E, Q252H, Y253F, Y253H, E255K, E255V, F311L, T351I, F317L, M351 T, F359V, V379I, L387M , H396P, and H396R, etc.
  • the invention provides a treatment for a disease or disorder modulated by protein kinase activity.
  • Diseases or disorders associated with protein kinases include cancer, inflammation, autoimmune diseases, metabolic diseases, infections, central nervous system diseases, and cardiovascular diseases.
  • One aspect of the invention is that the compounds of the invention are useful in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases including diabetes, cutaneous inflammation, rheumatoid arthritis, allergic rhinitis, asthma, ankylosing spondylitis, psoriasis, and Crohn's disease. Wait.
  • autoimmune and inflammatory diseases including diabetes, cutaneous inflammation, rheumatoid arthritis, allergic rhinitis, asthma, ankylosing spondylitis, psoriasis, and Crohn's disease. Wait.
  • One aspect of the invention is that the compounds of the invention are useful in the treatment of vascular diseases such as atherosclerosis, vascular stenosis, pulmonary hypertension, and retinal diseases, as well as fibrotic diseases, including interpulmonary fibrosis, Liver fibrosis, cirrhosis, scleroderma, glomerular sclerosis, and myocardial fibrosis.
  • vascular diseases such as atherosclerosis, vascular stenosis, pulmonary hypertension, and retinal diseases
  • fibrotic diseases including interpulmonary fibrosis, Liver fibrosis, cirrhosis, scleroderma, glomerular sclerosis, and myocardial fibrosis.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the following methods and procedures.
  • the intermediate formula 1-5 can be synthesized using the synthetic scheme 1.
  • the 5-bromo-indan-2-one was refluxed with CuCN in DMF to give the amino intermediate 1-1.
  • the intermediate 1-1 is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent system such as methanol to give the alcohol intermediate 1-2.
  • a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent system such as methanol
  • the chlorine group thus produced is substituted with a cyclic amino group (or a cyclic amino group), and triethylamine or a carbonic acid clock is used as a base to obtain an intermediate 1-4.
  • the amino group in 1-4 is hydrolyzed to give a carboxylic acid, followed by esterification with methanol and thionyl chloride to provide compound 1-5 as a mixture of two counterparts.
  • the two enantiomers of Compound 1-4 or 1-5 can be resolved by chiral high performance liquid chromatography or by chiral acid, such as camphorsulfonic acid crystals.
  • the R 1 substituted indanecarboxylic acid (or its ester) can be prepared according to Synthetic Scheme 2.
  • the 5-bromo-2,3-indan-1-one is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent system such as methanol to give the alcohol intermediate 2-1.
  • a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent system such as methanol
  • the acid clock is used as a base, and the chloride 2-2 is substituted with a cyclic amino group (or a cyclic amino group) to give the intermediate 2-3.
  • Intermediate 2_ CO 3 in an alcohol in the reaction with palladium as a catalyst such as palladium acetate / 1, 3 - bis (diphenylphosphino) propane (dppp) or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride ( II) [(PPh 3 ) 2 PdCl 2 ], giving the intermediate formula 2-4 as a mixture of two enantiomers.
  • R in the compound 2-4 is H
  • the compound 2-4 can be obtained from the compound 2-3 by reacting with butyllithium and then quenching the reaction with carbon dioxide.
  • the two enantiomers of compounds 2-3 and 2-4 can be resolved by chiral high performance liquid chromatography or using a chiral acid, such as camphorsulfonic acid crystals.
  • Final Compound Formula 3-4 can be synthesized as shown in Synthesis Scheme 3.
  • the carboxylic acid ester intermediate 3-1 can be hydrolyzed to a carboxylic acid 3-2 with a base such as sodium hydroxide.
  • the carboxylic acid 3-2 and the aniline derivative are condensed with a coupling agent to provide a final compound of the formula 3-4, and a coupling agent such as (benzotriazole-1-oxo)tris(dimethylamino)phosphonium is used.
  • BOP Fluorophosphate
  • HATU ⁇ '-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the carboxylic acid 3-2 can be converted to the acid chloride 3-3 by treatment with tetrakisyl chloride.
  • the acid chloride 3-3 is reacted with an aniline derivative to give a compound of the formula 3-4.
  • the final compound of the formula 3-4 can also be obtained by reacting the ester 3-1 with an aniline derivative with a trialkyl aluminum such as trimethylaluminum or triethylaluminum as a coupling agent.
  • 1-Hydroxyindan-5-cyanide (4.77 g, 30 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane. Thionyl chloride (6.6 ml, 90 mmol) was slowly added dropwise over 15 minutes while cooling under a water bath. After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed three times with cold brine, anhydrous anhydrous magnesium sulphate was dried, and concentrated to give 1-chloro-2,3-indane-5-cyanide.
  • Step E 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-(4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl) 2, Preparation of 3-indan-5-amide
  • Methyl 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-indane-5-carboxylate (1.37 g, 5 mmol) and 4-methyl-N(3)-( 4-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine (Szakacs et al. J. Med. Chem. 2005, 48: 249) (1.66 g, 6 mmol) suspended in 30 ml In toluene. A 2 M solution of trimethylaluminum toluene (5 mL, 10 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ° C overnight.
  • 5-Bromo-2,3-indane-1-one (210 g, 1000 mmol) was suspended in 1 liter of methanol.
  • Sodium borohydride (41.6 g, 1100 mmol) was slowly added with stirring, and the addition was completed in about 1 hour. After stirring for an additional hour, the solvent was removed under reduced pressure at 50 °C.
  • Ethyl acetate (1 liter) was added, followed by saturated aqueous sodium bicarbonate (500 mL). After stirring for a while, the solution was transferred to a separatory funnel. Divide the water phase. The organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen sulfate solution and brine, and then evaporated.
  • 5-Bromo-2,3-indane-1-ol (198 g, 934 mmol) was dissolved in 500 ml of dichloromethane.
  • a solution of thionyl chloride (275 ml, 3770 mmol) in dichloromethane (200 ml) was slowly added dropwise with stirring in a water bath, and the mixture was added over 2 hours. After stirring at room temperature for 2 hours, it was concentrated under reduced pressure at 30 °C. The residue was dissolved in ethyl acetate (1 L). The solution was washed with water (3 x 500 ml) and brine (2 x 300 ml). The magnesium sulfate was dried and concentrated to give 5-bromo-1-chloro-2,3-dihydro-1H-indole.
  • Step C 4-(5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)piperazine-1-tert-butyl ester
  • Step D 4-[5-(Ethoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • tert-Butyl 4-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)piperazine-1-carboxylate (11 g, 28.87 mmol) was dissolved in ethanol (50 mL). Dimethyl sulfoxide (5 ml) and triethylamine (5 ml) were added. The system was evacuated and then passed through nitrogen. Palladium acetate (2 g) and 1,3-bis(diphenylphosphino)propane (3 g) were added. The system was evacuated and then passed through nitrogen. After the system was again evacuated, a carbon monoxide balloon was inserted and stirred at 100 ° C for 24 hours.
  • Step E 1-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazine-1-yl]-2,3-indane-5-carboxylic acid
  • N-(4-Methyl-3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl)-1-piperazin-1-yl-2,3-indane-5 The amide tetrahydrochloride (100 mg, 0.15 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), triethylamine (101 mg, 1 mmol), followed by acetaldehyde (26 mg, 0.6 mmol). After stirring for 20 minutes, sodium triacetate triacetate (128 mg, 0.6 mmol) was added. The solution was stirred at room temperature overnight, then purified by high-purity chromatography under EtOAc to afford 50 mg (63%) of title compound.
  • Step B (2E)-3-(Dimethylamino)-1-pyrimidin-5-ylprop-2-en-1-one
  • Step C N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4,5'-dipyrimidine-2-amine
  • Step D ⁇ (3)-4,5'-dipyrimidin-2-yl-4-methylbenzene-1,3-diamine
  • Methyl 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-indane-5-carboxylate (823 mg, 3 mmol) and hydrazine (3)-4,5'- Pyrimidin-2-yl-4-methylbenzene-1,3-diamine (973 mg, 3.5 mmol) was suspended in 15 mL of toluene.
  • a solution of 2 Torr in trimethylaluminum toluene (3 mL, 6 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ° C overnight.
  • a 2 M solution of trimethylaluminum toluene (2 mL, 4 mmol) was added. After stirring at 60 ° C overnight, the solution was cooled with a water bath.
  • Step A (35)-1-(5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-indole, indole-dimethylpyrrolidin-3-amine
  • Step B 1-[(3 ⁇ )-3-( ⁇ , ⁇ -dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]indan-2-ylcarboxylate
  • Step C 1-[(3 -3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-N- ⁇ 4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino Phenyl ⁇ -2,3-indane-5-amide
  • Step B (15)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2,3-indane-5-carboxylate
  • Step C (15)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-(4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzene -2,3-indan-5-amide
  • Step A l-((lR)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-methylpiperazine
  • the methanol/isopropanol filtrate contains 1-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-methylpiperazine and (1 - (+)-10-camphorsulfonic acid.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 liter of 1N sodium hydroxide. After stirring for 30 minutes, the solution was extracted with ethyl acetate (3 x 300 ml).
  • Step B (lR) -l- (4 - methylpiperazin-small-yl) - 2, 3 - indan --5-- carboxylate
  • Step C (lR)-l-( 4 -Methylpiperazin-1-yl)-N-( 4 -methyl- 3 -[[ 4 -pyridin- 3 -ylpyrimidin- 2 -yl)amino]benzene -2,3-indan-5-amide
  • Step B 4-Methyl-N(3)-(4-pyridin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine
  • Step C (15 1-( 4 -Methylpiperazin-1-yl)-N-( 4 -methyl- 3 -[( 4 -pyridin- 4 -ylpyrimidin- 2 -yl)amino]phenyl) -2,3-indan-5-amide
  • Step A (15)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2,3-indane-5-carboxylic acid
  • Step B (15)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2,3-indane-5-carboxylic acid chloride hydrochloride
  • Step C ( 1 ⁇ 1 -( 4 -Methylpiperazine-1-yl)-N-( 4 -methyl- 3 -[( 4 -pyridin- 3 -ylpyrimidin- 2 -yl)amino: Phenyl)-2,3-indane-5-amide
  • N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-aminopyrimidine (681 g, 2.46 mol, 1.1 fold) was dissolved in pyridine (3 L).
  • (15)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2,3-indane-5-carboxylic acid chloride hydrochloride (1325 g, actual maximum content 626 g) was added slowly with stirring. , corresponding to 2.235 moles, 1 times). The reaction is very intense and the solution becomes very hot and does not require cooling. Add in about 30 minutes. The solution was stirred at room temperature overnight.
  • Step D (1 1 -( 4 -Methylpiperazine-1-yl)-N-( 4 -methyl- 3 -[( 4 -pyridin- 3 -ylpyrimidin- 2 -yl)amino]phenyl) -2,3-indan-5-amide sulfate
  • the Abl, c-Kit and PDGFR kinase activities of the compounds of the present invention were tested by MSA (Mobility Shift Assay) method.
  • Intoxication buffer 62.5 mM HEPES, pH 7.5; 0.001875% Brij-35; 12.5 mM MgCl 2 ;
  • Stop buffer 100 mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% coating reagent #3;
  • kinase solution The kinase was dissolved in the above kinase buffer to obtain a kinase solution.
  • c-Kit kinase the following pre-activation treatment is required: 700 nM c-Kit, 2 mM ATP, 4 mM DTT and 10 mM MgCl 2 are dissolved in kinase buffer, incubated at 28 °C for 15 minutes, then This solution was then added to the kinase buffer.
  • Table 1 shows the concentration required for each compound of the compound of the invention to achieve 50% inhibition (IC 50: nM). At the same time, Table 1 also shows the IC50 values of the three kinases obtained by imatinib under the same experimental conditions for comparison. The positive control used in this experiment was Staurosporine.
  • the compounds of the present invention have high inhibitory activities against Abl, c-Kit, and PDGFR, and have an IC50 value of 2.2 nM to 2044 nM for inhibiting Abl kinase, and an IC50 for inhibiting c-Kit kinase. From 8.5 nM to 2260 nM, the IC50 for inhibiting PDGFR is 9.6 to 233 nM. In addition to Examples 2, 7, 12 and 14, the compounds of the invention were more active against Imatinib than Imatinib.
  • the kinase inhibitory activity of the compounds of the invention against Abl and c-Kit mutants is marked with a phosphorus isotope
  • the ATP ( 33 P-ATP ) method was tested.
  • Table 2 shows the IC50 value (nM) of the compound of Example 11 for inhibiting Abl and its seven mutants, c-Kit and its five mutants. At the same time, Table 2 also shows the IC50 values of nilotinib against these mutants under the same experimental conditions for comparison. The positive control for this experiment was Staurosporine.
  • the compound of Example 11 was more potent in inhibiting Abl and c-Kit mutants than Nilotinib.
  • Nilotinib (trade name: Tasigna) for the treatment of leukemia patients who are resistant to imatinib due to the use of imatinib (trade name Gleevec) Has a very good effect. Since the compound of Example 11 is more potent than the imatinib (Nilotinib) for inhibiting the tested imatinib, the compound of the present invention will be resistant to imatinib (Imatinib). Leukemia patients will be more effective.
  • the c-Kit mutant is widely present in gastrointestinal tract, mastocytosis and acute myeloid leukemia.
  • the compound of Example 11 had a good inhibitory effect on the inhibition of the c-Kit mutant. Therefore, the compounds of the present invention can be used for the treatment of diseases such as gastrointestinal tract, mastocytosis and acute myeloid leukemia.
  • the inhibitory activity of the compounds of the present invention against chronic myelogenous leukemia cell K562 was tested by the CellTiter-Glo method.
  • K562 cell line (purchased from ATCC, Cat. No. CCL-243, Lot No. 5064810); IMDM (purchased from Invitrogen, Cat. No. 12440-053); fetal bovine serum (purchased from Invitrogen, Cat. No) 10099141, Lot. No. 613866); DMSO (purchased from Sigma, Cat. No. D2650, Lot No. 077k2357); 96-well cell culture plate (purchased from Corning, Cat. No. 3903); 15 ml centrifuge tube ( Available from Greiner, Cat. No. 07030115, Lot No. 2012-01); Cellular Activity Detection Reagent (CellTite-Glo) Cartridge (available from Promega, Cat. No. G7571, Lot No. 256984); Staurosporine ( Staurosporine ) (purchased from Sigma, Cat. No. S4400-1MQ Lot No. 046k4080).
  • IMDM purchased from Invitrogen, Cat.
  • Complete medium consists of 90% IMDM and 10% fetal calf serum, and mix well.
  • the cell suspension was added to a bottom-through 96-well plate at 100 liters/well, ie, the number of cells was 4000/well.
  • the cell activity detecting reagent was added to the culture plate in an amount of 100 ⁇ l/well.
  • Table 3 gives the concentrations (IC 50 , nM) required for each of the compounds of Examples 3, 11, 12, 13 and 15 of the present invention to achieve 50% inhibition. At the same time, Table 3 also shows the IC50 values of imatinib against K562 cells under the same experimental conditions for comparison. The positive control for this experiment was Staurosporine.
  • Example 3 As can be seen from the results of Table 3, the compounds of Examples 3, 11, 12, 13 and 15 have high inhibitory activity against chronic myeloid leukemia cell K562. Except for Example 12, the concentrations required for the 50% inhibition of inhibition of K562 cell growth (IC 5Q , nM ) were much lower than those of Imatinib (Examples 3, 11, 13 and 15). Concentration (p ⁇ 0.05).
  • Example 12 is the optically active counterpart of Example 11. Although it was 65-fold less potent than the inhibitory activity of K562 in Example 11, its inhibitory ability was comparable to that of imatinib.
  • Example D Testing of K562, KU812, MEG-01, Kasumi-1, Sup-B15 Cell Lines
  • the present invention also tested the compounds of the present invention against chronic myelogenous leukemia cells K562, KU812 and MEG-01 by MTS method, acute myeloid Inhibition of leukemia cell Kasumi-1 and acute lymphocytic leukemia cell Sup-B15.
  • CellTiter 96® AQueous MTS Reagent Powder (available from Promega, Cat. No. Gi l 12); phenazine methyl sulfate (PMS) (purchased from Sigma, Product No. P9625); RPMI1640 (purchased from GIBCO, USA, Cat No. 31800-022); IMDM (available from GIBCO: USA, Cat. No. 12200-036); fetal bovine serum (FBS) (available from GIBCO, USA, Cat. No. FCS100).
  • PMS phenazine methyl sulfate
  • RPMI1640 purchased from GIBCO, USA, Cat No. 31800-022
  • IMDM available from GIBCO: USA, Cat. No. 12200-036
  • FBS fetal bovine serum
  • test compound was dissolved in DMSO and then diluted to ten concentrations.
  • Table 4 shows the concentration (IC50, nM) required for Example 16 to inhibit 50% inhibition of K562, KU812, MEG-01, Kasumi-1 and Sup-B15 cell lines.
  • the inhibitory activities of Imatinib and Nilotinib on these cell lines under the same experimental conditions were also given for comparison.
  • the positive control for this experiment was Staurosporine.
  • the compound of Example 16 is highly resistant to the inhibition of chronic myelogenous leukemia cell lines K562, KU812 and MEG-01, acute myeloid leukemia cell line Kasumi-1 and acute lymphocytic leukemia cell line Sup-B15. Activity, with an IC50 between 0.024 nM and 39.6 nM. Furthermore, the compounds of Example 16 inhibited the growth of these cell lines more than imatinib and Nilotinib. These results indicate that the compounds of the present invention can be effectively used for the treatment of chronic myelogenous leukemia, acute myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia.
  • the present invention has been described in connection with the presently contemplated exemplary embodiments, it is understood that the invention is not to be construed as Equivalent substitutions are intended to be included within the scope of this application.

Description

二氢化茚酰胺化合物制备方法、 包含其的 药物组合物、 及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 技术领域 本发明涉及一类新的二氢化茚酰胺化合物， 或此类化合物药学上可接受的盐， 它们的制备方法， 以及含有它们的药物组合物， 和它们在制备用于防止或治疗与蛋 白激酶活性异常相关的疾病， 特别是与 Abl, Bcr-Abl, c-Kit和 PDGFR蛋白激酶活 性异常相关的疾病的药物中应用， 以及它们用于防止或治疗与蛋白激酶活性异常相 关的疾病， 特别是与 Abl, Bcr-Abl, c-Kit和 PDGFR蛋白激酶活性异常相关的疾病 的方法。 背景技术
蛋白激酶是将三磷酸腺苷的磷酸转移到蛋白盾上特定的丝氨酸、 苏氨酸或酪 氨酸残基上的酶。 蛋白盾的磷酸化导致信号传导途径的激活， 对各种各样的生物过 程起了关键的作用， 包括细胞生长、 代谢、 分化和死亡。 由不正常或不适当的蛋白 激酶活性引起的异常信号已知与很多疾病相关， 包括癌症、 炎症、 自身免疫性疾病、 代谢性疾病、 感染、 中枢神经***疾病和心血管疾病等。 因此， 蛋白激酶是药物开 发很有吸引力的靶标 (Cohen, Nat. Rev. Drug Discovery 2002, 1, 309)。
分别位于第 9号和第 22号染色体的 abl和 bcr基因是正常的基因。 这两个基 因相互易位产生了两个融合基因： 位于 22q-染色体上的 bcr-abl基因和位于 9q+染色 体上 abl-bcr基因。 bcr-abl基因是费城染色体，它表达 210kD的蛋白盾 (p210Bcr-Abl)。 Bcr- Abl蛋白盾的 Abl部分含有 Abl的酪氨酸激酶， 它在原型的 c- Abl中是受严密 调节的， 但在 Bcr-Abl 融合蛋白盾中被连续地激活， 从而导致细胞生长的失控。 Bcr-Abl存在于 95 %慢性髓性白血病 (CML)的患者中，以及 10- 25 %急性淋巴细胞白 血病 (ALL)的患者中。伊马替尼（ Imatinib ), 商品名为格列卫 (Gleevec)是一种 Bcr-Abl 酪氨酸激酶的抑制剂， 并已临床证明是一种治疗 CML ( chronic myelogenous leukemia,慢性髓细胞性白血病）的有效制剂（Druker et al. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2408)。 然而， 尽管持续伊马替尼（Imatinib )治疗， 一些 CML患者在晚期或***危 机阶段会复发， 原因是产生对药物的抗药性。 抗药性的分子基础是 Bcr-Abl的激酶 结构区域出现对 Imatinib抗性的变体。到目前为止，已有 22种以上的突变体 4艮道过， 最常见的是 M244V, G250E, Q252H, Y253F , Y253H, E255K, E255V, F311L, T351I, F317L, M351T, F359V, V379I, L387M, H396P, 和 H396R等 (Nardi, et al. Curr. Opin. Hematol. 2004, 11, 35)。 c-Kit ( CD117, 千细胞因子受体）是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受 体， 是原癌基因 c-kit产生的。 一旦与千细胞因子 (SCF)结合， 它就被激活。 c-kit突 变引起 c-Kit酪氨酸激酶功能的连续激活，造成独立于配体的酪氨酸激酶活性， c-Kit 自身磷酸化， 以及细胞增殖失控。 c-Kit在大多数胃肠道间盾瘤 (GIST)有过度表达和 突变。 胃肠道间盾瘤是一组间盾肿瘤， 由消化道组织细胞的前体产生的。 他们主要 发生在中年和老年人。 约 70 %的肿瘤发现在胃中， 20- 30 %发现在小肠中， 小于 10 %发现在食道、 结肠、 和直肠中。 众所周知， 胃肠道间盾瘤对经典的癌症化疗不起 作用， 但可以用伊马替尼（ imatinib )抑制 c-Kit而得到有效地治疗， 这表明了 c-Kit 在这些疾病的发病机制中的关键作用（Joensuu et al. N. Engl.JMed.200l , 344, 1052)。 c-Kit还在其他各种人类癌症中有过量表达和突变， 包括肥大细胞肿瘤， 神经母细胞 瘤， 生殖细胞肿瘤， 黑色素瘤， 小细胞肺癌， 乳腺癌， 卵巢癌和急性髓性白血病 (参 见 Edling et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007, 39, 1995; Lennartsson et al. Curr. Cancer Drug Targets, 2006, 6, 65)。
除了在癌症方面的作用外， SCF/c-Kit还与自体免疫性和炎症性疾病有关。 SCF 在气道由各种结构性和炎性细胞所表达。 SCF与 c-Kit的结合导致多种途径的激活， 包括磷脂酰肌醇 -3(PI3)激酶、 磷脂酶 C(PLC) 、 Src蛋白激酶、 Janus激酶 (JAK)/信 号转导和转录激活因子（STAT)和丝裂原活化蛋白（MAP)的蛋白激酶途径。 对 SCF/c-Kit途径的抑制可显著减少组胺水平， 减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞的渗入， 减少白细胞 (IL)-4的产生和气道的过高反应性。 因此， SCF/c-Kit是一个潜在的治疗 目标， 可以控制肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量， 控制自体免疫性和炎症性疾病的 激活。 这些疾病包括皮肤炎症， 类风湿关节炎， 过敏性鼻炎， 哮喘， 强直性脊柱炎， 牛皮癣，和克罗恩病（参见 Reber et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 327; Paniagua et al. Nat. Clin. Prac. Rheum. 2007, 3, 190) 。
血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) , 如 PDGFR-α和 PDGFR-β是跨膜酪氨酸 激酶受体。 其配体由两个 A链形成 (PDGF-A) , 或两个 B链形成 (PDGF-B) , 或一个 A链和一个 B链的异形二聚物形成 (PDGF-AB)。 一旦与配体结合， 血小板衍生生长 因子受体形成二聚，其酪氨酸激酶被激活，向下游区发出信号。对 PDGFs和 PDGFRs 在动物里的研究揭示出 PDGFR-α信号在原肠胚化和头颅和心脏神经嵴， 性腺， 肺， 肠， 皮肤， 中枢神经***和骨骼的发展的作用。 同样， PDGFR-β信号在血管的形成 和早期造血功能的作用也已经揭示出来了。 血小板衍生生长因子信号与一系列疾病 有牵连。 生长因子信号通路的自分泌激活与某些脑胶盾瘤， 骨髓增生性疾病， 肿瘤， 多发性骨髓瘤和肉瘤包括隆突性皮肤纤维肉瘤有关。 旁分泌生长因子信号常见于上 皮癌， 在那里它引发基盾的吸入， 并且可能参与上皮细胞间盾转型， 从而影响肿瘤 的生长、 血管生成、 侵袭和转移。 血小板衍生生长因子驱动血管疾病的器盾病变反 应， 如动脉粥样硬化、 动脉狭窄、 肺动脉高压、 和视网膜疾病、 以及肝纤维化的疾 病， 包括肺间盾纤维化、肝硬化、硬皮病、 肾小球硬化、 和心肌纤维化 (参见 Andrae et al. Gene Dev. 2008, 22, 1276 )。所以对 PDGFR的抑制可以预防和治疗上述的疾病。 除了上述的疾病外， 对 PDGFR的抑制还可以治疗各种自身免疫性疾病和炎症疾病 包括糖尿病， 尤其是 I型糖尿病， 类风湿关节炎， 牛皮癣， 和克罗恩病等（Paniagua et al. Nat. Clin. Prac. Rheum. 2007, 3, 190; 和 Louvet et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 18895 )。 本发明提供了一类新的二氢化茚酰胺衍生物， 能够抑制蛋白激酶的活性， 特 别是一个或多个刚才所描述的蛋白激酶。 因此， 这些化合物将有助于预防或治疗与 蛋白激酶活性异常或失控相关的疾病，特别是涉及 Abl, Bcr-Abl, c-Kit和 PDGFR蛋 白激酶活性异常的疾病。 发明内容 本发明提供通式 I化合物:
Figure imgf000005_0001
或药学上可接受的盐或其前药， 其中：
R1是一个饱和环状氨基， 可选地被 1 , 2, 3 , 或 4个 Rla取代；
Rla是氢原子， 卤素， 氨基， d.6烷基， d.6羟烷基， d.6卤代烷基， d.6氰代 烷基， ORa , SRa , RbRc , NRbC(0)Rd , NRbS(0)2Rd , C(0) RbRc , C(0)Rd , C(0)ORa, S(0)2Rd, Cw婦基， Cw炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其 中所述的 C1-6烷基， C2-6婦基， C2-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可以 可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, NRb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6 卤代烷 基， d_6羟烷基， d_6氰代烷基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取 代。 或者两个 Rla基团和同它们连接的原子可以一起形成一个 3 , 4, 5 , 6或 7元环 的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, Rb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa,
S(0)2Rd, d.6卤代烷基， d.6羟烷基， d.6氰代烷基， C2.6烯基， C2.6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
R2是氢原子， 卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， Ci-6 卤代烷基， Cw氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基。 或者两个 R2基团与和它们连接的 原子可以一起形成 3 , 4, 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3 个独立选自于氰基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6 卤代烷基， C1-6羟烷 基， d.6氰代烷基， C2.6婦基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
R3是氢原子， 卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， Ci-6 卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6婦基， C2-6炔基， 环烷基， 或杂环烷基。 或者两个 R3 基团与和它们连接的原子可以一起形成一个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， Cw羟烷基， d.6卤代烷基， d.6氰代烷基， C2.6烯基， 和 C2.6炔基的基团所取代； W-X是一个酰胺键；
Y是一个杂芳基， 可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所取代；
Z是一个杂环烷基， 或杂芳基， 可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷 基， C1-6 1¾代烷基， C1-6 氰代烷基， C2-6 烯基， C2-6 炔基， Rb(CO)Rd , C(0) RbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷基， 杂 环烷基， 芳基， 和杂芳基。 或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原 子可以一起形成一个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3 个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷 基， d.6氰代烷基， C2.6婦基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷 基， Cw氰代烷基， Cw烯基， Cw炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基。 或 者 Rb和 1^与同它们连接的氮原子可以一起形成 4, 5 , 6, 或 7元环的杂环烷基， 并 可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Cw卤代烷基， Cw羟烷 基， Cw氰代烷基， Cw烯基， 和 Cw炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基的 基团所取代；
n是一个从 0到 4的整数；
m是一个从 0到 2的整数。
在本发明通式 I的化合物和盐或其前药中， 优选的是通式 II化合物：
Figure imgf000006_0001
式 II 或药学上可接受的盐或其前药， 其中：
R1是一个饱和环状氨基， 选自于哌啶基， 哌嗪基， 吡咯烷基， 氮杂环丁烷基， 和吗淋基， 每个基团可选地被 1 , 2, 3 , 或 4个 Rla取代；
Rla是氢原子， 卤素， 氨基， d.6烷基， d.6羟烷基， d.6卤代烷基， d.6氰代 烷基， ORa , SRa , RbRc , NRbC(0)Rd , NRbS(0)2Rd , C(0) RbRc , C(0)Rd , C(0)ORa, S(0)2Rd, Cw婦基， Cw炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其 中所述的 C1-6烷基， C2-6婦基， C2-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可以 可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, NRb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6 卤代烷 基， d_6羟烷基， d_6氰代烷基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取 代。 或者两个 Rla基团和同它们连接的原子可以形成一个 3 , 4, 5 , 6或 7元环的环 烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3 个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, Rb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, d.6卤代烷基， d.6羟烷基， d.6氰代烷基， C2.6烯基， C2.6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
Y选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 或吡峻基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所 取代；
Z选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁唑基， ***基， 吡唑基， 氮噁峻基， 吡咯并吡啶基， 吡咯并 嘧啶基， 吡唑并吡啶基， 吡唑并嘧啶基， 喹淋基， 异喹淋基， 喹唑淋基， 哌。秦基， 或吗啉基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷 基， 。1-6 1¾代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， NRb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc , C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷基， 杂环烷基， 芳 基， 和杂芳基。 或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子可以一起 形成一个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自 于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰 代烷基， C2.6烯基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷 基， Cw氰代烷基， Cw烯基， Cw炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基。 或 者 Rb和 1^与同它们连接的氮原子可以一起形成 4, 5 , 6, 或 7元环的杂环烷基， 并 可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Cw卤代烷基， Cw羟烷 基， Cw氰代烷基， Cw烯基， 和 Cw炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基的 基团所取代； 在本发明通式 I的化合物和盐或其前药中， 更优选之一是通式 Ila化合物:
Figure imgf000008_0001
式 Ila
或药学上可接受的盐或其前药， 其中：
R6和 R7独立地选自于氢原子， 氨基， C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基，
C1-6氰代烷基， C2-6婦基， C2-6炔基。 或者 R6和 R7与同它们连接的原子可以一起形 成一个 5 , 6, 或 7元环的碳环或杂环， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6婦基， 和 C2 6炔基的基团所取代；
R8是氢原子， Cw烷基， C^羟烷基， Cw 1¾代烷基， Cw氰代烷基，
C(0) RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C3-6烯基， C3-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环 烷基， 和杂环烷基。 其中所述的 C1-6烷基， C3-6婦基， C3-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环 烷基， 和杂环烷基可以可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRe的基团所取代；
Y选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 或吡峻基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所 取代；
Z选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁唑基， ***基， 吡唑基， 氮噁唑基， 吡咯并吡啶基， 吡咯并 嘧啶基， 吡唑并吡啶基， 吡唑并嘧啶基， 喹啉基， 异喹啉基， 喹唑啉基， 哌嗪基， 或吗啉基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷 基， 。1 -6 1¾代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， NRb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc , C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷基， 杂环烷基， 芳 基， 和杂芳基。 或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子可以一起 形成一个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自 于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰 代烷基， C2.6烯基， 和 C2.6炔基的基团所取代； Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷 基， Cw氰代烷基， Cw烯基， Cw炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基。 或 者 Rb和 1^与同它们连接的氮原子可以一起形成 4, 5 , 6, 或 7元环的杂环烷基， 并 可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Cw卤代烷基， Cw羟烷 基， Cw氰代烷基， Cw烯基， 和 Cw炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基的 基团所取代；
p是一个从 1到 2的整数。
在本发明通式 I的化合物和盐或其前药中， 另一更优选的是通式 lib化合物：
Figure imgf000009_0001
式 lib
或药学上可接受的盐或其前药， 其中：
R9和 R1()独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C2-6羟烷基， C2-6卤代烷基， Ci-6 氰代烷基， C(0) RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C3-6烯基， 。3-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基。 其中所述的 C1-6烷基， C3-6婦基， C3-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可以可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbR 基团所取代； 或者 R9和 R1Q与同它们连接的原子可以一起形成 一个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤 素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷 基， C2.6婦基， 和 C2.6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代； R11是氢原子， 卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， Ci-6 卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基；
Y选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 或吡峻基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所 取代；
Z选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁唑基， ***基， 吡唑基， 氮噁唑基， 吡咯并吡啶基， 吡咯并 嘧啶基， 吡唑并吡啶基， 吡唑并嘧啶基， 喹淋基， 异喹淋基， 喹唑淋基， 哌。秦基， 或吗啉基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代； R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷 基， 。1-6 1¾代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， NRb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd , S(0)2 RbRc , C(0)Rd , C(0)ORa , S(0)2Rd , 环烷基， 杂环烷基， 芳 基， 和杂芳基。 或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子可以一起 形成一个 5 , 6 , 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2 , 或 3个独立选自 于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰 代烷基， C2.6烯基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷 基， C1-6氰代烷基， C2-6婦基， C2-6炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基。 而 且 1^和1^与同它们连接的氮原子可以形成 4 , 5 , 6 , 或 7元环的杂环烷基， 并可选 地被 1 , 2 , 或 3个独立选自于卤素， 氨基， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， Cw氰代烷基， C^婦基， 和 C^炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基的基团 所取代；
q是一个从 0到 3的整数。
本发明的另一方面， 提供一种调节蛋白激酶活性的方法， 其中包括将所述蛋 白激酶与上述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药接触。
优选地， 所述蛋白激酶选自 Abl, Bcr-Abl, c-Kit, 和 PDGFR。 此外， 所述蛋白 激酶包括突变的激酶。 其突变激酶选自突变的 Abl激酶， Bcr-Abl激酶， c-Kit激酶 和 PDGFR激酶。
本发明的又一方面， 提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗 疾病或失调的药物中的应用， 其中所述疾病或失调是与蛋白激酶活性相关的或与细 胞增殖异常相关的。 本发明的再一方面， 提供一种治疗病人疾病或失调的方法， 其中所述疾病或 失调是与激酶活性相关的， 包括向病人给予有效剂量的上述化合物或其药学上可接 受的盐或其前药。 具体实施方式 下面将详细描述本发明的示例性实施方案。 然而， 这些实施方案仅为说明目 的， 并不旨在限制本发明的范围。
如本文所使用的， 如果为提供具体的限定， 本发明的术语具有下述含义。 "卤素 "包括氟， 氯， 溴和碘。
"烷基 "是指直链或支链的饱和烃基团， 如 Cwo烷基， 优选地为 Cw的烷基， 尤其是例如甲基 (Me) , 乙基 (Et) , 丙基（例如， 正丙基和异丙基)， 丁基 (例如， 正丁 基， 异丁基， 叔丁基)， 戊基（例如， 正戊基， 异戊基， 新戊基）， 正己基等。 其中， 在下述的各取代烷基或烷基取代的基团中， 烷基定义同上。
"羟烷基"是指羟基取代的烷基。
"卤烷基"是指一个或多个卤素取代的烷基， 例如 CH2F, CHF2, CF3 , C2F5 , CC13等。
"氰烷基"或 "氰代烷基" 是指氰基取代的烷基。
"烯基 "是指具有一个或多个碳碳双键的烷基， 例如乙烯基， 丙烯基， 1,3-丁二 烯基， 顺丁烯基， 反丁烯基等。
"炔基 "是指具有一个或多个碳碳三键的烷基， 例如乙炔基， 丙炔基等。
"环烷基"是指非芳香族的碳环， 包括环烷基、 环婦基、 和环炔基。 环烷基可 以包括单环或多环（例如， 有 2、 3或 4个稠合环）的环体系， 包括螺环。 环烷基可 以具有 3至 20碳原子， 并可以具有 0、 1、 2或 3个双键和 /或 0、 1、 或 2个三键。 环烷基还包括具有一个或多个芳香环稠合（即有一个共同的键） 的环， 例如， 苯并 衍生物取代的戊烷、 戊烯、 己烷等。 有一个或多个芳香环稠合的环烷基可以通过芳 香环或非芳香环的部分与其它基团相连接。 环烷基的例子包括环丙基， 环丁基， 环 戊基， 环己基， 环庚基， 环戊婦基， 环己烯基， 环己二婦基， 环庚三烯基， 金刚烷 基等。
"杂环烷基"是指非芳香杂环， 其中一个或多个成环的原子是杂原子， 如氧、 氮、 或 S原子。 杂环烷基可以包括单环或多环（例如， 有 2、 3或 4个稠合环）的环 体系， 包括螺环。 优先的杂环烷基的例子包括但不限于， 氮丙啶、 氮杂环丁烷、 四 氢呋喃、 四氢 11塞喻、 吡 烷、 噁唑烷、 塞唑烷、 咪唑烷、 异噁唑烷、 异11塞唑烷、 吡 唑烷、 吗啉、 硫代吗啉、 哌嗪、 哌啶基等。 杂环烷基还包括具有一个或多个芳香环 稠合（即有一个共同的键） 的杂环， 例如 2,3-二氢苯并呋喃， 1,3-苯并二氧戊环， 苯并 - 1,4-二噁烷， 苯二甲酰亚胺， 萘二甲酰亚胺。 具有一个或多个芳香环稠合的杂 环烷基可以通过芳香环或非芳香环部分与其它基团相连接。
"芳环"是指单环或多环（例如，有 2、 3或 4个稠合环）的芳香族碳氢化合物， 例如， 苯、 萘、 蒽、 菲等。
"杂芳环"是指至少含有一个成环杂原子， 如硫、 氧、 或氮的芳香杂环。 杂芳 环包括单环和多环（例如， 有 2、 3或 4个稠合环）的体系。 任何在杂芳环里的成环 N原子可以被氧化而形成氮氧成分。 优先的杂芳环包括但不限于， 吡啶、 嘧啶、 吡 σ秦、 σ秦、 三。秦、 呋喃、 噻^分、 咪唑、 ***、 四唑、 塞唑、 异11塞唑、 1,2,4塞二唑、 吡咯、 吡唑、 噁唑、 异噁唑、 噁二唑、 苯并呋喃、 苯并噻吩、 苯并噻唑、 吲哚、 吲 峻、 会淋、 异11奎淋、 嘌呤、 啼峻、 苯并咪峻、 比11各并比11定、 比各并密11定、 比峻并比 啶、 吡唑并嘧啶等。 "可选地" 意味着随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生， 所述描述 包括其中所述事件或情况发生的例子和其中它不发生的例子。
"治疗有效量" 指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时， 足以有效治疗 的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、 患者的年龄、 生理状况、 其它疾病状态的存在、 和营养状况而变化。 此外， 患者可能正接受的其 它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
"治疗 " 意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗， 包括：
(i) 防止疾病， 即造成疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病， 即， 阻止临床症状的发展； 和 /或
(iii) 减轻疾病， 即， 造成临床症状的消退。
在许多情况下， 本发明的化合物能够由于氨基和 /或羧基基团或与此类似的基 团的存在而形成酸和 /或碱性盐。
本发明所述的 "化合物"是指包括所有立体异构体， 几何异构体， 互变异构体， 和同位素。
本发明化合物可以是不对称的， 例如， 具有一个或多个立体异构体。 除非另 有说明， 所有立体异构体都包括， 如对映体和非对映体。 本发明的含有不对称取代 碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。 光学活性纯的 形式可以从外消旋混合物拆分， 或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。 互变异构体形式来源于一个单键与相 邻的双键交换并一起伴随一个盾子的迁移。
本发明化合物还包括所有同位素的原子， 无论是在中间体或最后的化合物。 同位素的原子包括具有相同的原子数， 但不同盾量数。 例如， 氢的同位素包括氚和 氘。
本发明化合物还包括药学上可接受的盐。 药学上可接受的盐是指把母体化合 物中的碱性基团转换成盐的形式。 药学上可接受的盐包括， 但不仅限于， 碱性基团 例如胺（氨）基的无机或有机酸盐类。 本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物 合成， 即母体化合物中的碱性基团与 1-4 当量的酸在一个溶剂***中反应。 合适的 it Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 1985, p. 1418 和 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。 由衍生酸加成盐的无机 酸包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等。 由衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、 丙酸、 乙醇酸、 丙酮酸、 草酸、 苹果酸、 丙二酸、 琥珀酸、 马来酸、 富马酸、 酒石 酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲苯磺酸、 7J杨酸等。 如本文所用的， "药学上可接受的载体" 包括任何和全部的溶剂、 分散介盾、 包衣、 抗细菌和抗真菌药剂、 等渗和吸收延迟剂等。 这样的介盾和药剂用于药学活 性物盾在本领域是众所周知的。 除非任何常规介盾或药剂与活性成分不相容， 其在 治疗组合物中的应用是可预期的。 补充的活性成分也可以并入组合物中。
该组合物优选被配制成单位剂型。 术语 "单位剂型" 指的是适于用作给予人 类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位， 每一单位含有计算出用以产 生所需要的治疗有效的活性物盾的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂（如片剂、 胶嚢、安瓿）。式 I的化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。 优选地， 对于口服给药， 每个剂量单位包含 10 mg至 2 g的式 I化合物， 更优选为 10至 700 mg, 而对于肠胃外给药， 优选为 10至 700 mg的式 I化合物， 更优选约 50至 200 mg。 然而， 应当明了， 实际给予的式 I化合物的量将由医师根据有关的情 况来确定， 包括要治疗的病症， 选择的给药途径， 给予的实际化合物以及其相对活 性， 各个患者的年龄、 体重、 以及反应， 患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂， 将主要的活性组分与药物赋形剂 （或载体）进 行混合以形成固体预配制组合物， 其包含本发明的化合物的均匀混合物。 当称这些 预配制组合物为均匀的时候， 它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中， 以致组 合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、 丸剂以及胶嚢剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作 用优点的剂型， 或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。 例如， 片剂或丸剂可 以包括内剂量和外剂量成分， 后者具有在前者之上的外皮的形式。 可以用肠溶层来 分隔两种成分， 其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指 肠或被延迟释放。 各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层， 上述材料包括许多高分 子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、 十六烷醇、 以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、 或其混合物中的溶液和悬浮液， 以及散剂。 液体或固体组合物可以包含如上文所述 的适宜的药用赋形剂。 优选地， 通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部 或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。 可以直接从雾化装置吸入雾化溶液， 或雾化装置可以连接于面罩帐状物、 或间歇正 压呼吸机。 可以由以适当方式递送剂型的装置， 优选口服或鼻途径， 给予溶液、 混 悬剂、 或散剂组合物。
本发明化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。 一般来 说， 溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同， 并涵盖在本发明 的范围内。 本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。 总的来说， 所有的物理形式具有同等的用途， 并且涵盖在本发明的范围内。
本发明还包括所述化合物的前药。 前药是一个药理物盾（药物）， 由母体药物 衍生而来。 一旦进入体内， 前药就被代谢转变成母体药物。 前药可通过对母体药物 的一个或多个官能团进行取代而制备， 其取代基团在体内将被降解而释放出母体化 合物来。 前药的制备和使用可以在 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C. S. Symposium Series, 和 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中找到。
本发明还提供包括通式 I化合物或其药学可接受的盐或其前药以及至少一种 药学上可接受的载体的药物组合物。 本发明的药物组合物可口服， 针剂注射， 喷雾 吸入， 皮外用， 直肠用， 鼻腔用， ***用， 腹腔用， 或通过植入储液嚢或透皮贴剂 等途径而使用。
在另一个方面， 本发明提供用通式 I化合物调节蛋白激酶活性的方法。 此处 的"调节激酶活性 "术语意味着，蛋白激酶一旦与本发明的二氢化茚酰胺化合物接触， 其活性相对于没有化合物接触的情况下有所下降。 因此， 本发明提供了一种用二氢 化茚酰胺化合物与蛋白激酶接触来调节蛋白激酶活性的方法。
具体地讲， 本发明所述的蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。 蛋白酪氨酸激酶包括
Abl , Bcr - Abl , c-Kit, 和 PDGFR。
此外， 本发明所述的蛋白酪氨酸激酶还包括突变的激酶， 如突变的 Abl 和 Bcr-Abl激酶， 突变的 c-Kit激酶和突变的 PDGFR激酶。 突变的 Abl和 Bcr-Abl激酶 包括，例如，有一个或多个下列的突变体： M244V, G250E, Q252H, Y253F , Y253H, E255K, E255V, F311L, T351I, F317L, M351 T , F359V, V379I, L387M, H396P , 和 H396R等。
在另一个方面， 本发明提供治疗由蛋白激酶活性调节的疾病或失调。 与蛋白 激酶相关的疾病或失调包括癌症， 炎症， 自身免疫性疾病， 代谢性疾病， 感染， 中 枢神经***疾病和心血管疾病等。 或失调， 如癌症， 包括白血病、 骨髓增生性疾病、 血液病、 胃肠道间盾瘤、 结肠癌、 乳腺癌、 胃癌、 卵巢癌、 ***、 肺癌、 肾癌、 ***癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 神经 胶母细胞瘤、 肥大细胞肿瘤、 脑瘤、 生殖细胞肿瘤、 黑色素瘤、 恶瘤、 肉瘤， 包括 隆突性皮肤纤维肉瘤等。
本发明其中的一个方面是本发明化合物可用于治疗自身免疫性和炎症性疾 病， 包括糖尿病， 皮肤炎症、 类风湿关节炎、 过敏性鼻炎、 哮喘、 强直性脊柱炎、 牛皮癣、 和克罗恩病等。
本发明其中的一个方面是本发明化合物可用于治疗血管疾病， 如动脉粥样硬 化、 血管狭窄、 肺动脉高压、 和视网膜疾病， 以及纤维化疾病， 包括肺间盾纤维化、 肝纤维化、 肝硬化、 硬皮病、 肾小球硬化、 和心肌纤维化等。
本发明的另一方面涉及制备通式 I化合物的制备方法。 本发明化合物可以使 用以下的方法和程序制备。
合成方案 1
Figure imgf000015_0001
中间体通式 1-5可以使用合成方案 1合成。 5-溴 -2,3-二氢化茚 -1-酮与 CuCN 在 DMF中回流而得到氨基中间体 1-1。 对中间体 1-1用一种还原剂例如硼氢化钠在 一个溶剂体系如甲醇中还原而得到醇中间体 1-2。 1-2与亚 酰氯反应后， 由此产生 的氯基团被一个环胺基（或环状氨基）取代， 用三乙胺或碳酸钟作为碱， 从而得到 中间体 1-4。 1-4中的氨基水解而得到羧酸， 其次用甲醇与亚硫酰氯进行酯化反应而 提供了化合物 1-5, 作为两个对应体的混合物。 化合物 1-4或者 1-5的两个对映体可 以通过手性高效液相色谱法或用手性酸， 例如樟脑磺酸结晶进行拆分。
合成方案 2
Figure imgf000015_0002
或者， R1取代的 2,3-二氢化茚羧酸（或其酯）可以根据合成方案 2制备。 5- 溴 -2,3-二氢化茚 -1-酮用一种还原剂例如硼氢化钠在一个溶剂体系如甲醇中还原而得 到醇中间体 2-1。 将醇中间体 2-1中的羟基用亚硫酰氯转化成氯之后 , 用三乙胺或碳 酸钟作为碱， 氯化物 2-2被一种环胺基 (或环状氨基 )取代而产生中间体 2-3。 中间 体 2_3在一种醇中与 CO反应，用钯作催化剂，如二醋酸钯 /1,3-二 (苯基膦)丙烷（ dppp ) 或双 (三苯基膦)二氯化钯 (II)[(PPh3)2PdCl2] ,从而给出中间体通式 2-4,作为两个对映 体的混合物。 当化合物 2-4中的 R为 H时， 化合物 2-4可以由化合物 2-3通过与丁 基锂反应然后用二氧化碳终止反应而得到。 化合物 2-3和 2-4的两个对映体可以通 过手性高效液相色谱法或使用手性酸， 例如樟脑磺酸结晶进行拆分。
合成方案 3
Figure imgf000016_0001
3-3 5- 最终化合物通式 3-4可以按照合成方案 3所示合成。 羧酸酯中间体 3-1可以 用碱如氢氧化钠水解成为羧酸 3-2。羧酸 3-2与苯胺衍生物用偶联剂缩合而提供通式 3-4 的最终化合物， 使用的偶联剂如 (苯并三氮唑 -1-氧)三 (二甲氨基)辚六氟磷酸盐 ( BOP )或 0-(7-氮杂苯并三氮唑 -1-基) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸盐 （ HATU )。 另外， 羧酸 3-2可以用亚 4酰氯处理而转化为酰氯 3-3。 酰氯 3-3与苯胺衍生物反应 产生通式 3-4的化合物。通式 3-4的最终化合物还可以由酯 3-1与苯胺衍生物用三烷 基铝如三甲基铝或三乙基铝作为偶联剂反应得到。
实施例 1
1—(4-甲基哌嗪 -1-基) -Ν-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2,3-二氢 化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000016_0002
步骤 A: 1-氧代 -2,3-二氢化茚 -5-氰
Figure imgf000017_0001
将 5-溴 -2,3-二氢化茚 -1-酮 (21.1克， 100毫摩尔)和氨化铜（17.9克， 200毫摩 尔)在 200毫升的二甲基甲酰胺中混合， 在 140°C下搅拌过夜。 冷却到室温后， 加入 500 毫升的乙酸乙酯。 将沉淀物通过硅藻土过滤除去。 固体用乙酸乙酯漂洗几次。 合并后的滤液用一当量的盐酸洗两次， 盐水洗三次， 用无水 4酸镁千燥， 过滤后浓 缩。 粗产品用硅胶柱纯化， 用乙酸乙酯 /己烷 (1 :2)洗脱， 得到标题产物 7.9克 (50%产 率）。 MS(M+1)=158.05。
步骤 B: 1-羟基 -2,3-二氢化茚 -5-氰
Figure imgf000017_0002
将 1-氧基 -2,3-二氢化茚 -5-氰 (7.85克， 50毫摩尔)溶解在 50毫升的甲醇中，在 约 30分钟内慢慢加入硼氢化钠 (2.3克， 60毫摩尔）。 搅拌 2小时后， 使溶液浓缩。 将残渣溶于乙酸乙酯。 其溶液用碳酸氢钠洗 2次， 盐水洗 2次， 用硫酸镁千燥， 过 滤后浓缩得到 8克（100 %产率）的标题产物。 MS(M+1)=160.07。
步骤 C: 1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-氰
Figure imgf000017_0003
将 1-羟基 -2,3-二氢化茚 -5-氰 (4.77克， 30毫摩尔)溶解在 10毫升的二氯甲烷中。 在水浴冷却下， 在 15分钟左右慢慢滴加亚硫酰氯 (6.6毫升， 90毫摩尔）。 在室温搅 拌 3小时后， 将溶液浓缩。 残渣溶于乙酸乙酯。 其溶液用冷盐水洗 3次， 无水石克酸 镁千燥， 浓缩后得到 1-氯 -2,3-二氢化茚 -5-氰。
上述得到的 1-氯 -2,3-二氢化茚 -5-氰溶解在 80毫升的乙腈中， 加入 1-甲基哌 嗪 (6克， 60毫摩尔）， 和碳酸钟 (4.14克， 30毫摩尔）。 在 60°C搅拌过夜后， 将乙腈 在减压下浓缩除去。 加入乙酸乙酯。 其溶液用盐水洗 3次， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱纯化， 5 %甲醇 /二氯甲烷作为洗脱液，得到 4.3克 (60 %产率)的标题化合物。 MS(M+1)=242.16。
步骤 D: 1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸甲酯
Figure imgf000018_0001
把 l-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-氰 (2.41克， 10毫摩尔)溶解在 10毫升 的 2 当量氢氧化钠溶液中。 在 100'C搅拌过夜， 然后浓缩。 经过真空千燥后， 其固 体悬浮在 30毫升甲醇中。 在 1个小时内慢慢滴加亚硫酰氯 (3毫升)， 同时搅拌。 其 混合物回流一个晚上， 然后浓缩。 加入水， 然后加入碳酸钾使溶液变碱性。 其溶液 用乙酸乙酯提取 3次。 合并提取物后用盐水洗， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱 纯化， 5%甲醇 /二氯甲烷作为洗脱液， 得到 2.1 克 (77%产率）的标题化合物。 MS(M+1)=275.17。
步骤 E: 1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) 2,3-二氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000018_0002
将 1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸甲酯 (1.37克， 5毫摩尔）和 4-甲 基 -N(3)-(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)苯 -1,3-二胺 (Szakacs et al. J. Med. Chem. 2005 , 48: 249)(1.66克， 6毫摩尔）悬浮在 30毫升的甲苯中。 加入 2M的三甲基铝甲苯溶液 (5 毫升， 10毫摩尔）。 混合液在 50°C搅拌过夜。 再加入 2M的三甲基铝甲苯溶液 (3毫 升， 6毫摩尔）。 在 60°C搅拌过夜后， 溶液用水浴冷却。 在搅拌下加入饱和的酒石酸 钾钠水溶液 (50毫升）。 其溶液用二氯甲烷提取 (3 x l 00毫升）。合并后的提取液用碳酸 氢钠洗 (100毫升)和盐水洗 (2x 100毫升）， 硫酸镁千澡， 然后浓缩。 用硅胶柱纯化， 50%乙酸乙酯 /二氯甲烷 /5- 10%三乙胺作洗脱液,得到 1.5克 (58%产率)的标题化合物。 MS(M+l)=520.27o 1HNMR (DMSO-d6, ppm): 510.10 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1H); 8.42 (d, J=4.8 Hz, 1H); 8.40 (d, J=9.0 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.45 (dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (t, J=9.0 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.0 (m, 2H)。
实施例 2
4-{5-[({4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基 }氨基)羰基] -2,3-二氢 -1-氢- 茚 - 1 -基}哌嗪- 1 -羧酸叔丁酯的制备
Figure imgf000019_0001
步骤 A: 5-溴 -2,3-二氢化茚小醇
Figure imgf000019_0002
将 5-溴 -2,3-二氢化茚 -1-酮 (210克， 1000毫摩尔）悬浮在 1升的甲醇中。 在搅 拌下慢慢加入硼氢化钠 (41.6克， 1100毫摩尔）， 约 1个小时加完。 再搅拌一个小时 后， 溶剂在 50°C下减压除去。 加入乙酸乙酯 (一升）， 再加入饱和碳酸氢钠溶液 (500 毫升)。 经过搅拌一段时间， 其溶液转移到分液漏斗。 分去水相。 有机相用饱和碳酸 氢钠溶液洗两次， 盐水洗两次， 千燥 (硫酸镁)， 浓缩后得到 198克 (93%)的标题化合 物。
步骤 B: 5-溴 -1-氯 -2,3-二氢化茚
Figure imgf000019_0003
将 5-溴 -2,3-二氢化茚 -1-醇 (198克， 934毫摩尔)溶解在 500毫升的二氯甲烷中。 在水浴冷却下慢慢滴加亚硫酰氯 (275毫升， 3770毫摩尔）的二氯甲烷 (200毫升)溶液, 约 2个小时加完。 在室温下搅拌 2小时后， 在 30°C减压浓缩。 残渣被溶解在乙酸乙 酯（1升）中。 其溶液用水水 (3 x500毫升)和盐水 (2x300毫升)洗， 4酸镁千燥， 浓缩后 得到 5-溴 -1-氯 -2,3-二氢 -1H-茚。
步骤 C: 4-(5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
Figure imgf000019_0004
将 5-溴 -1-氯 -2,3-二氢化茚（10克， 43毫摩尔)溶解在 80毫升的乙腈中。 加入 碳酸钠 (4.8克， 45毫摩尔）， 然后加入哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (9.7克， 52毫摩尔）。 混合 物在 60°C搅拌过夜。 不溶物被过滤除去， 滤液浓缩。 残渣用硅胶柱分离， 乙酸乙酯 /己烷 (1 :2至 1 : 1)作洗脱剂， 得到 12克 (73%产率）的标题化合物。 MS(M+1)=381.11 , 383.11。
步骤 D: 4-[5- (乙氧羰基) -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
Figure imgf000020_0001
将 4-(5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯（11克， 28.87毫摩尔)溶解 在乙醇 (50毫升）中。 加入二甲基亚砜 (5毫升)和三乙胺 (5毫升）。 体系抽真空， 然后 通氮气。加入醋酸钯 (2克)和 1,3-二 (二苯基膦)丙烷 (3克)。体系抽真空，然后通氮气。 体系再抽真空后， ***一氧化碳气球， 于 100'C下搅拌 24小时。 冷却到室温后， 该 混合物通过硅藻土过滤， 硅藻土用乙醇彻底洗涤。 滤液浓缩。 残渣被溶解到乙酸乙 酯 (500毫升）中。 其溶液用盐水洗 (3x200毫升）， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱 分离， 乙酸乙酯 /己烷 (1 :2 至 1 : 1)作洗脱剂， 得到 8.5 克 (79%产率)的标题化合物。 MS(M+1)=375.220
步骤 E ： 1-[4- (叔丁氧羰基)哌嗪 -1-基] -2,3-二氢化茚 -5-羧酸
Figure imgf000020_0002
将 4-[5- (乙氧羰基) -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (8克， 21.36毫摩 尔)溶解在 20毫升的甲醇中。 加入 30毫升 1N的氢氧化钠。 其溶液在室温下搅拌过 夜， 再在 50°C搅拌 2小时， 然后浓缩。 残渣溶于水中（50毫升)。 其溶液用 1N的盐 酸酸化至 pH值为 5 , 然后用乙酸乙酯 (3x 100毫升)萃取。 合并萃取液， 用硫酸镁千 燥， 然后浓缩， 得标题化合物。 MS(M+1)=347.19。
步骤 F: 4-{5-[({4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基 }氨基)羰基] -2,3- 二氢 - 1H-茚 - 1 -基 }哌嗪- 1 -羧酸叔丁酯 ■(HZ 08Χ '(Ηΐ 'ΖΗ 8'9=ί 'ϊ)
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9009.0/600ZN3/X3d 99ΪΖ.0/0Ϊ0Ζ OAV 2.60 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.00 (m, 2H)。
实施例 4
—(4-乙基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2,3-二氢 化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000022_0001
将 N-(4-甲基 -3 - [(4-吡啶 -3 -基嘧啶 -2-基)氨基]苯基)- 1 -哌嗪- 1 -基 -2, 3 -二氢化茚 -5-酰胺四盐酸盐（100 毫克， 0.15 毫摩尔)溶解在 DMF(2 毫升）中， 加入三乙胺 (101 毫克， 1毫摩尔）， 其次是乙醛 (26毫克， 0.6毫摩尔）。 搅拌 20分钟后， 加入三醋酸 硼氢化钠（128毫克， 0.6毫摩尔）。 其溶液在室温条件下搅拌过夜， 然后在 pH=10的 条件下用高效液相色谱纯化， 得到 50毫克 (63%)的标题化合物。 MS(M+1)=534.29。 !HNMR (DMSO-de, ppm): 610.14 (s, IH); 9.25 (s, IH); 8.98 (s, IH); 8.67 (d, J=4.8 Hz, IH); 8.49 (d, J=5.2 Hz, IH); 8.46 (d, J=8.4 Hz, IH); 8.05 (s, IH); 7.77 (s, IH); 7.75 (d, J=8.8 Hz, IH); 7.50 (dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, IH); 7.46 (d, J=8.2 Hz, IH); 7.41 (d, J=5.2 Hz, IH); 7.35 (d, J=7.6 Hz, IH); 7.17 (d, J=8.8 Hz, IH); 4.31 (t, J=6.8 Hz, IH); 2.2-3.0 (m, 12H); 2.20 (s, 3H); 2.03 (m, 2H); 0.95 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例 5
i -(4—异丙烷基哌嗪— 基) N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2,3- 二氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000022_0002
将 N-(4-甲基 -3 - [(4-吡啶 -3 -基嘧啶 -2-基)氨基]苯基)- 1 -哌嗪- 1 -基 -2, 3 -二氢化茚 -5-酰胺四盐酸盐（100 毫克， 0.15 毫摩尔)溶解在 DMF(2 毫升）中， 加入三乙胺 (101 毫克， 1毫摩尔）， 其次是丙酮 (35毫克， 0.6毫摩尔）。 搅拌 20分钟后， 加入三醋酸 硼氢化钠（128毫克， 0.6毫摩尔）。 其溶液在室温条件下搅拌过夜， 然后在 pH=10的 条件下用高效液相色谱纯化， 得到 58毫克 (71%)的标题化合物。 MS(M+1)=548.31。 lHNMR (DMSO-de, ppm): 510.14 (s, IH); 9.26 (s, IH); 8.98 (s, IH); 8.67 (d, J=4.8 Hz, IH); 8.49 (d, J=4.8 Hz, IH); 8.46 (d, J=8.4 Hz); 8.05 (s, IH); 7.77 (s, IH); 7.74 (d, J=8.0 Hz, IH); 7.51 (dd, J=8.0 & 4.8 Hz, IH); 7.46 (d, J=8.2 Hz, IH); 7.41 (d, J=5.2 Hz, IH); 7.35 (d, J=7.6 Hz, IH); 7.17 (d, J=8.4 Hz, IH); 4.30 (t, J=7.0 Hz, IH); 2.91 (m, IH); 2.81 (m, IH); 2.3-2.6 (m, 9H); 2.02 (m, 2H); 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
实施例 6
1 - [4-(2-羟乙基)哌嗪- 1 -基] -N-(4-甲基 -3 - [(4-吡啶 -3 -基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2, 3 - 二氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000023_0001
将 N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -1-哌嗪 -1-基 -2,3-二氢化茚 -5-酰胺四盐酸盐（100 毫克， 0.15 毫摩尔）溶解在 DMF(2 毫升）中， 加入三乙胺 (101 毫克， 1毫摩尔）， 其次是 { [叔丁基 (二甲基)硅]氧}乙醛 (100毫克， 0.6毫摩尔）。 搅拌 20分钟后， 加入三醋酸硼氢化钠（128毫克， 0.6毫摩尔）。 其溶液在室温条件下搅拌 过夜， 然后用高效液相色谱纯化。 千燥后的产品被溶解在 2毫升二氯甲烷 /2毫升的 三氟乙酸中。 搅拌过夜后， 溶液浓缩。 用高效液相色谱在 pH=10条件下纯化， 得到 38毫克 (46%产率）的标题化合物。 MS(M+1)=550.29。 1HNMR (DMSO-d6, ppm): 510.16 (s, IH); 9.23 (s, IH); 8.97 (s, IH); 8.65 (d, J=4.4 Hz, IH); 8.48 (d, J=6.0 Hz, IH); 8.46 (d, J=4.8 Hz, IH); 8.02 (s, IH); 7.82 (m, 2H); 7.51 (m, IH); 7.40 (m, 2H); 7.14 (d, J=8.4 Hz, IH); 2.6-3.7 (m, 17H); 2.16 (s, 3H).
实施例 7
l-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2,3-二 氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000024_0001
将 N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -1-哌嗪 -1-基 -2,3-二氢化茚 -5-酰胺四盐酸盐（100毫克， 0.15毫摩尔）溶解在 DMF(2毫升）中， 在水浴冷却下加入 三乙胺 (101毫克， 1毫摩尔）， 其次是乙酰氯 (16毫克， 0.2毫摩尔）。 搅拌 2小时后， 其溶液用高效液相色谱法在 pH=10分离纯化，得到 45毫克 (55%产率)的标题化合物。 MS(+1)=548.27。 1HNMR (DMSO-d6, ppm): 510.15 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.99 (s, 1H); 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H); 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H); 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 & 4.8 Hz, 1H); 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.37 (t, J=7.0 Hz, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 2.91 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.2-2.5 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.95 (s, 3H)。
实施例 8
Ν-[3-(4,5'-二嘧啶 -2-基氨基 )-4-甲基苯基] -l-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5- 酰胺的制备
Figure imgf000024_0002
步骤 A： 5-乙酰基嘧啶
Figure imgf000024_0003
将 5-溴嘧啶 (3.18克， 20毫摩尔)溶解在 50毫升的四氢呋喃中。 降温至 -78°C , 在搅拌下慢慢滴加 15毫升 1.6M正丁基锂的己烷溶液。 经过搅拌 30分钟后， 緩慢 加入 N-甲氧基 -N-甲基乙酰胺 (2.58克， 25毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升)溶液。混合液 在 -78°C搅拌 1小时， 然后允许慢慢升温到零度。 此时加入氯化铵水溶液。 其溶液用 乙酸乙酯提取 3次。 合并后的提取液用盐水洗涤， 硫酸镁千燥， 在减压下浓缩。 残 留物用硅胶柱纯化， 5%甲醇 /二氯甲烷作洗脱剂，得到 1克 (45%产率)的标题化合物。
MS(M+l)=123.05 o
步骤 B: (2E)-3- (二甲氨基) -1-嘧啶 -5-基丙 -2-烯 -1-酮
Figure imgf000025_0001
将 5-乙酰基嘧啶 (1克， 8.2毫摩尔)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (1.3克， 11毫摩尔)溶解在 20毫升的异丙醇中。 在 100 'C搅拌 24小时。 冷却到室温， 其溶液 在减压下浓缩。 其残留物加入***。 在水浴里冷却几个小时后， 其固体用过滤收集， 并用冷***洗。 真空千燥后得到 1克 (59%产率)的标题化合物。 MS(M+1)=178.0。
步骤 C ： N-(2-甲基 -5-硝基苯基) -4,5'-二嘧啶 -2-胺
Figure imgf000025_0002
将 (2E)-3- (二甲氨基) -1-嘧啶 -5-基丙 -2-烯 -1-酮（1克， 5.6毫摩尔)和 N-(2-甲基 -5- 硝基苯)胍硝酸盐（1.44克， 5.6毫摩尔）(Z. Szakacs et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 249) 悬浮在 20毫升异丙醇中。 加入氢氧化钠 (0.28克， 7毫摩尔） 。 混合液在 100 'C搅拌 一夜后冷却到室温。 过滤收集固体， 并用异丙醇和***洗涤。 滤液减压浓缩。 残渣 溶于 15毫升的异丙醇。 其溶液回流过夜后冷却到室温。 过滤收集固体， 并用异丙醇 和***洗涤。 合并后的固体用水和***洗涤， 真空千燥后得到 1.2克 (70%产率)的标 题化合物。 MS(M+l)=309.10o
步骤 D ： Ν(3)-4,5'-二嘧啶 -2-基 -4-甲基苯 -1,3-二胺
Figure imgf000025_0003
将氯化亚锡二水合物 (3.6克， 16毫摩尔)溶解在 10毫升浓盐酸中。 在强烈搅 拌下将此溶液加至 Ν-(2-甲基 -5-硝基苯基) -4,5'-二嘧啶 -2-胺里。 搅拌 2小时后， 将混 合物浇到水水里。 其混合物用碳酸钾中和至 ρΗ值>8。 然后用乙酸乙酯提取四次。 合并后的提取液用盐水洗涤， 硫酸镁千燥， 然后在减压下浓缩， 得到 0.7克 (65%)的 标题化合物。 MS(M+1)=279.13。 步骤 E: Ν-[3-(4,5'-二嘧啶 -2-基氨基 )-4-甲基苯基] -l-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二 氢化茚 -5-酰胺
Figure imgf000026_0001
将 1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸甲酯 (823 毫克， 3 毫摩尔）和 Ν(3)-4,5'-二嘧啶 -2-基 -4-甲基苯 -1,3-二胺 (973毫克， 3.5毫摩尔）悬浮在 15毫升的甲 苯中。 加入 2Μ的三甲基铝甲苯溶液 (3毫升， 6毫摩尔）。 混合液在 50°C搅拌过夜。 再加入 2M的三甲基铝甲苯溶液 (2毫升， 4毫摩尔）。 在 60°C搅拌过夜后， 溶液用水 浴冷却。 在搅拌下加入饱和的酒石酸钟钠水溶液 (30毫升)。 其溶液用二氯甲烷提取 (3x 100毫升）。 合并后的提取液用碳酸氢钠洗 (100毫升)和盐水洗 (2x 100毫升）， 硫酸 镁千澡， 然后浓缩。 用硅胶柱纯化， 50%乙酸乙酯 /二氯甲烷 /5- 10%三乙胺作洗脱液， 得到 702毫克 (45%产率）的标题化合物。 MS(M+1)=521.27。 1HNMR (DMSO-d6, ppm): 510.10 (s, 1H); 9.40 (s, 2H); 9.28 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.50 (d, J=5.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J=5.7 Hz, 1H); 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.25 (t, J=5.7 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.0 (m, 2H)。
实施例 9
l-[(35 3- (二甲氨基)吡咯烷 -1-基] -N-{4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基: 苯基 }-2,3-二氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000026_0002
步骤 A: (35)-1-(5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基) -Ν,Ν-二甲基吡咯烷 -3-胺
Figure imgf000026_0003
将 5-溴 -1-氯 -2,3-二氢化茚 (2.03克， 8.76毫摩尔)和 (3Λ)-Ν,Ν-二甲基吡咯烷 -3- 胺 (1克， 8.76毫摩尔)溶解在 30毫升的乙腈中。加入碳酸钾 (1.81克， 13.14毫摩尔）。 混合液是在 60°C搅拌过夜， 然后浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中。用盐水洗涤 3次， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱分离纯化， 乙酸乙酯 /二氯甲烷 /三乙胺 /甲醇 (10: 10: 1 : 1)作洗脱剂， 得到 1.3克 (48%产率）的标题化合物。 MS(M+1)=309.0, 311.0。
步骤 B ： 1-[(3Λ)-3-(Ν,Ν-二甲氨基)吡咯烷 -1-基] -2,3-二氢化茚 -5-羧酸甲酯
Figure imgf000027_0001
将 (35)-1-(5-溴 -2,3-二氢 -1Η-茚 -1-基) -Ν,Ν-二甲基吡咯烷 -3-胺 (1.3克， 4.2毫摩 尔 )溶解在 30毫升的甲醇， 5毫升的二甲基亚砜和 7毫升三乙胺中。将反应瓶抽真空， 然后冲氮气。 加入醋酸钯 (0.24克， 1毫摩尔）， 和 1,3-二 (二苯基膦）丙烷 (0.5克， 1.5 毫摩尔）。混合液在一氧化碳存在下 80°C搅拌 2天。冷却到室温后，过滤和浓缩溶液。 残渣溶于乙酸乙酯。 其溶液用盐水洗涤 3次， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱分 离纯化， 乙酸乙酯 /二氯甲烷 /三乙胺 (10: 10: 1)作洗脱剂，得到 0.7克 (58%产率)的标题 化合物。 MS(M+1)=289.1。
步骤 C: 1-[(3 -3- (二甲氨基)吡咯烷 -1-基] -N-{4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2- 基)氨基]苯基 }-2,3-二氢化茚 -5-酰胺
Figure imgf000027_0002
将 1-[(3Λ)-3-(Ν,Ν-二甲氨基)吡咯烷小基] -2,3-二氢化茚 -5-羧酸甲酯 (0.2 克， 0.69毫摩尔)和 4-甲基 -Ν(3)-(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)苯 -I,3-二胺 (0.22克， 0.8毫摩尔） 溶解在 5毫升的甲苯中。加入 2Μ三甲基铝的甲苯溶液 (1.3毫升， 2.6毫摩尔）。 混合 液在 60°C搅拌 2天后冷却在水浴里。 加入酒石酸 4甲钠的水溶液 (15毫升）， 其次是二 氯甲烷 (50毫升)。 分离出有机相。 水相用二氯甲烷提取两次。 合并后的有机相用盐 水洗涤， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用高效液相色谱分离纯化得到 0.22克 (60%产率) 的标题化合物。 MS(M+1)=534.29。 1HNMR (CD3OD, ppm): δ 9.19 (s, 1H); 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H); 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.6.7 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.4 Hz, MI w I ^ 子^ 。 ？
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9009.0/600ZN3/X3d 99ΪΖ.0/0Ϊ0Ζ OAV 的氢氧化钠洗 2次 (2x300毫升)和盐水洗 3次 (3x300毫升）， 4酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱分离纯化， 5%甲醇 /二氯甲烷作洗脱剂， 得到 202 克 (72%产率)的产物。 MS(M+1)=295.07, 297.07。
上述产品 (202克， 684.6毫摩尔)溶解在 2000毫升的甲醇中。 加入 (15 (+)-10- 樟脑磺酸 (318克， 1369毫摩尔）， 其次是 4000毫升的异丙醇。 其溶液加热回流 10 分钟， 然后在室温下搅拌过夜。 过滤收集固体。 在看不到有液体往下滴之后， 其固 体用异丙醇洗， 然后溶解在 600毫升的甲醇中。 加入异丙醇 (1500毫升)。 其溶液加 热回流 15分钟， 然后在室温下搅拌过夜。 过滤收集固体。 在看不到有液体往下滴之 后， 其固体用异丙醇洗， 然后溶解在 1 当量的氢氧化钠 (600毫升)中。 经过搅拌 30 分钟后， 其溶液用乙酸乙酯提取 3次 (3x300毫升）。 合并后的提取液用 1N的氢氧化 钠 (300毫升)和盐水 (2x300毫升)洗涤，硫酸镁千燥，浓缩后得到 50克的标题化合物， 手性高效液相色谱法检测的手性纯度为 99.7%。 对标题化合物进行 X-光单晶结构测 定表明， 在 2,3-二氢化茚 1位上的手性中心的构型是 S构型。 MS(M+1)=295.07, 297.07。
步骤 B: (15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸乙酯
Figure imgf000029_0001
将 1-((15)-5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基) -4-甲基哌嗪 (29.6克， 100毫摩尔)溶解于
300毫升的乙醇， 30毫升的 DMSO和 42毫升的三乙胺中。 该***被抽真空和通氮 气。 加入醋酸钯 (2.4克， 10毫摩尔)和 I,3-二 (二苯基膦）丙烷 (3.3克， 10毫摩尔）。 该 ***被抽真空和通氮气。 再次被抽真空后， 混合物在一氧化碳存在下在 90°C搅拌 2 天。 冷却到室温后， 其溶液通过硅藻土过滤， 然后浓缩。 残渣溶于乙酸乙酯 (500毫 升)。 其溶液用盐水洗涤 3次 (3x200毫升）， 硫酸镁千燥， 然后浓缩。 用硅胶柱分离 纯化， 50%乙酸乙酯 /45%二氯甲烷 /5%三乙胺作洗脱剂， 得到 17.3克 (60%产率)的标 题化合物。 MS(M+1)=289.18。
步骤 C: (15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺
Figure imgf000029_0002
将 (1Λ)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸乙酯 (7.2克， 25毫摩尔)和 4- 甲基 -Ν(3)-(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)苯 -1,3-二胺 (8.3克， 30毫摩尔)溶解在 150毫升的 甲苯中。 加入 2Μ三甲基铝的甲苯溶液 (20毫升， 40毫摩尔）。 其溶液在 50°C搅拌过 夜。 再加入 20毫升 2M三甲基铝的甲苯溶液， 然后在 60°C再搅拌 24个小时。 冷却 在水浴后， 加入酒石酸 4甲钠的水溶液 (200毫升）， 其次加入二氯甲烷 (300毫升）。 分 离出有机相。 7J相用二氯甲烷提取两次。 合并后的提取液用盐水洗涤两次， 硫酸镁 千燥， 然后浓缩。 用硅胶用硅胶柱分离纯化， 50%乙酸乙酯 /二氯甲烷 /5- 10%三乙胺 作洗脱剂， 得到 7.5克 (58%)的标题化合物。 MS(M+1)=520.27。 1HNMR (DMSO-d6, ppm): δ 10.10 (s, IH); 9.20 (s, IH); 8.95 (s, IH); 8.66 (d, J=6.0 Hz, IH); 8.48 (d, J=6.0 Hz, IH); 8.43 (d, J=8.4 Hz, IH); 8.02 (s, IH); 7.77 (s, IH); 7.74 (d, J=8.4 Hz, IH); 7.48 (dd, IH); 7.42 (dd, IH); 7.40 (d, J=6.0 H IH); 7.32 (d, J=8.4 Hz, IH); 7.18 (d, J=8.4 Hz: IH); 4.26 (t, J=8.4 Hz, IH); 2.2-3.0 (m, 10H); 2.20 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.02 (m, 2H)。
实施例 12
(li?)— 1—(4-甲基哌嗪 - 1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2,3- 二氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000030_0001
步骤 A： l-((lR)-5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基) -4-甲基哌嗪
Figure imgf000030_0002
在实施例 11的步骤 A中， 其甲醇 /异丙醇滤液含有 1-(5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1- 基) -4-甲基哌嗪和 (1 -(+)-10-樟脑磺酸。 在减压下浓缩其滤液。 残渣溶于 1升 1N的 氢氧化钠中。 经过搅拌 30分钟后， 其溶液用乙酸乙酯提取 (3 x300毫升)。 合并后的 提取液用 1N的氢氧化钠 (300毫升)和盐水 (3 x300毫升)洗涤， 硫酸镁千燥， 浓缩后 得到 140克 (474毫摩尔）1-(5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基) -4-甲基哌嗪， 其中的主要异构 体为 R对映体。 残渣溶于 1.4升的甲醇中。 加入 (lR)-(-)-10-樟脑磺酸 (220克， 948毫 摩尔）， 其次是 2.8升的异丙醇。 其溶液加热回流 15分钟， 然后在室温下搅拌过夜。 过滤收集固体。 在看不到有液体往下滴之后， 固体用异丙醇冲洗， 然后溶解在 600 毫升的甲醇中。 加入 1500毫升的异丙醇。 其溶液加热回流 15分钟， 然后在室温下 搅拌过夜。 过滤收集固体。 在看不到有液体往下滴之后， 固体用异丙醇冲洗， 然后 溶解在 800毫升 1N的氢氧化钠中。 该混合物搅拌 30分钟后用乙酸乙酯提取 3次 (3 x300毫升）。 合并后的提取液用 1N的氢氧化钠 (500毫升)和盐水 (2x400毫升)洗， 硫酸镁千燥， 浓缩后得到 60克的标题化合物， 手性高效液相色谱法测出的手性纯度 为 99.8 %。 MS(M+1)=295.07, 297.07。
步骤 B: (lR)-l-(4-甲基哌嗪小基 )-2,3-二氢化茚 -5-羧酸乙酯
Figure imgf000031_0001
从 l-((lR)-5-溴 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-基) -4-甲基哌嗪开始， 标题化合物按照实施 例 11步骤 B所描述的程序制备得到。 MS(M+1)=289.18。
步骤 C: (lR)-l-(4-甲基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基] 苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺
Figure imgf000031_0002
标题化合物根据实施例 11步骤 C的程序从 (lR)-l-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 化茚 -5-羧酸乙酯与 4-甲基 -N(3)-(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基）苯 -1,3-二胺缩合得到。 MS(M+l)=520.27o 1HNMR (DMSO-d6, ppm): δ 10.15 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1H); 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.40 (d, J=5.4 Hz, 1H); 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (t, J=6.0 Hz, 1H); 2.2-3.0 (m, 10H); 2.20 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.3 (m, 2H)。
实施例 13
(1Λ)-Ν-[3-(4,5'-二嘧啶 -2-基氨基 )-4-甲基苯基]小(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化 茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000032_0001
标题化合物根据实施例 11步骤 C的程序由（15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 化茚 -5-羧酸乙酯与 Ν(3)-4,5'-二嘧啶 -2-基 -4-甲基苯 -1,3-二胺缩合得到。 MS(M+1)= 521.27。 1HNMR (DMSO-d6, ppm): δ 10.10 (s, IH); 9.40 (s, 2H); 9.28 (s, IH); 9.08 (s, IH); 8.50 (d, J=4.8 Hz, IH); 8.04 (s, IH); 7.74 (s, IH); 7.70 (d, J=9.0 Hz, IH); 7.46 (d, J=4.8 Hz, IH); 7.42 (d, J=7.8 Hz, IH); 7.32 (d, J=7.8 Hz, IH); 7.15 (d, J=9.0 Hz, IH); 4.25 (t， J=7.8 Hz, IH); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.0 (m, 2H)。
实施例 14
( lR)-N-[3 -(4,5' -二嘧啶 -2-基氨基 )-4-甲基苯基] - 1 -(4-甲基哌嗪- 1 -基) -2, 3 -二氢化 茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000032_0002
标题化合物根据实施例 11步骤 C的程序由（lR)-l-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 化茚 -5-羧酸乙酯与 Ν(3)-4,5'-二嘧啶 -2-基 -4-曱基笨 -1,3-二胺缩合得到。 MS(M+1)= 521.27。 JHNMR (DMSO-d6, ppm): δ 10.10 (s, IH); 9.40 (s, 2H); 9.28 (s, IH); 9.08 (s, IH); 8.50 (d, J=5.7 Hz, IH); 8.04 (s, IH); 7.74 (s, IH); 7.70 (d, J=8.4 Hz, IH); 7.46 (d, J=5.7 Hz, IH); 7.42 (d, J=8.4 Hz, IH); 7.32 (d, J=8.40 Hz, IH); 7.15 (d, J=8.4 Hz, IH); 4.25 (t, J=7.5 Hz, IH); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.0 (m, 2H)。
实施例 15
μ (4—曱基哌嗪— I—基) - (4-曱基 -3-[(4-吡啶 -4-基嘧啶 -2-基)氨基]笨基) -2，3- 二氢化茚 -5-酰胺的制备
Figure imgf000033_0001
步骤 A: N-(2-甲基 -5-硝基苯基) -4-吡啶 -4-基嘧啶 -2-胺
Figure imgf000033_0002
标题化合物根据实施例 8步骤 C中的程序由 (2£)-3- (二甲氨基) -1-吡啶 -4-基丙 —2-烯 -1-酮与 N-(2-甲基 -5-硝基苯)胍硝酸盐缩合得到。 MS(M+1)=308.11。
步骤 B: 4-甲基 -N(3)-(4-吡啶 -4-基嘧啶 -2-基)苯 -1,3-二胺
Figure imgf000033_0003
标题化合物根据实施例 8步骤 D中的程序由 N-(2-甲基 -5-硝基苯基) -4-吡啶 -4- 基嘧啶 -2-胺还原得到。 MS(M+1)=278.13。
步骤 C: (15 1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -4-基嘧啶 -2-基)氨基]苯 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺
Figure imgf000033_0004
标题化合物根据实施例 11步骤 C中的程序由（15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二 氢化茚 -5-羧酸乙酯与 4-甲基 -N(3)-(4-吡啶 -4-基嘧啶 -2-基)苯 -1,3-二胺缩合得到。 MS(M+l)=520.27o lHNMR (DMSO-d6, ppm): δ 10.14 (s, IH); 9.04 (s, IH); 8.70 (d, J=4.4 Hz, 2H); 8.55 (d, J=4.8 Hz, IH); 8.06 (s, IH); 8.04 (d, J=4.4 Hz, 2H); 7.78 (s, IH); 7.75 (d, J=8.8 Hz, IH); 7.45 (d, J=7.6 Hz, IH); 7.44 (d, J=4.8 Hz, IH); 7.35 (d, J=7.6 Hz, IH); 7.18 (d, J=8.8 Hz, IH); 4.31 (t, J=7.2 Hz, IH); 2.0-3.0 (m, 10H); 2.19 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.04 (m, 2H)。 实施例 16
( 15 1—(4—甲基哌嗪- 1 -基) -N-(4-甲基―3 - [(4—吡啶―3 -基嘧啶 -2-基)氨基]苯基) -2, 3 - 二氢化茚 -5-酰胺硫酸盐的制备
Figure imgf000034_0001
步骤 A: (15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸
Figure imgf000034_0002
在 N2保护下，向 10 L 的三口瓶中加入 1-((15 5-溴 -2 二氢 -1氢-茚 -1-基) -4- 甲基哌嗪（660 克， 2.235 摩尔）和 THF ( 3.3升）， 搅拌溶解。 用液氮 -丙酮浴将体 系温度降至 -78。C, 然后緩慢滴加正丁基锂（ n-BuLi ) ( 2.5 M 的正己烷溶液）（ 1073 毫升， 2.682摩尔， 1.2 倍）， 控制温度在 -78。C至 -82。C。 搅拌 10分钟后， LC-MS 检测显示原料已经反应完全。 小心加入千水 ( 170 克， 3.86摩尔， 1.73 倍）， 维持 温度在 -60。C 至 -75。C, 搅拌 10 分钟。 结束反应， 撤去冷浴， 滴加入 2 N 的 HC1 水溶液， 调 pH 至 pH = 2, 利用旋转蒸发仪除去大部分水， 再用真空千燥箱在 50 至 60 °C下千燥过夜，即得标题产品（ 1289 克，按 100%产率算，实际含产品 583 克）。 将此粗产品直接用于下一步反应。
步骤 B: (15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸酰氯盐酸盐
Figure imgf000034_0003
在 5 L 的三口瓶中， 加入 SOCl2 ( 2.5 L ), 分批加入 (1Λ 1-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢化茚 -5-羧酸（ 1289 克， 实际最大含量为 583 克， 相应为 2.235 摩尔）， 在 1 小时内加完。加热至回流，过夜，降至室温，利用旋转蒸发仪除去大部分 SOCl2 , 再加入乙酸乙酯 （1.5 L ), 冷却至 0。C, 抽滤得白色固体， 将固体真空千燥即得标 题化合物 （约 1325 克， 产率 100% )。
步骤 C： ( 1 Λ 1 -(4-甲基哌嗪- 1 -基) -N-(4-甲基 -3 - [(4-吡啶 -3 -基嘧啶 -2-基)氨基: 苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺
Figure imgf000035_0001
将 N-(5-氨基 -2-甲基苯基) -4-(3-吡啶基 )-2-氨基嘧啶（681 克， 2.46摩尔， 1.1 倍）溶解在吡啶（3 L ) 中。 在搅拌下慢慢加入 (15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢化 茚 -5-羧酸酰氯盐酸盐（ 1325 克， 实际最大含量 626 克，相应为 2.235 摩尔， 1 倍）。 反应很剧烈， 溶液变得很热， 不需要降温。 约 30 分钟内加完。 其溶液在室温下搅拌 过夜。 在搅拌下将反应液加入 2 N 氢氧化钠水溶液中（2 L ), 随即加入二氯甲烷（2 L )。 搅拌一会儿后， 将溶液转移到 5 L 的分液漏斗中， 分离二氯甲烷层。 7J相用二 氯甲烷提取（2 x 500 毫升）。 合并提取液， 用无水硫酸镁千燥， 然后浓缩。 将残留 物溶解在二氯甲烷中，用硅胶柱分离纯化，二氯甲烷 /5%甲醇 /1%三乙胺用作洗脱剂， 合并含有产物的洗脱液， 减压浓缩。 将残留物溶解在 1 L热的乙酸乙酯中， 搅拌后 析出结晶。 过滤收集固体， 在 50。C下真空千燥， 得到标题产品（617克， 三步总产 率 53% )。 MS(M+l)=520.27o
步骤 D： ( 1 1 -(4-甲基哌嗪- 1 -基) -N-(4-甲基 -3 - [(4-吡啶 -3 -基嘧啶 -2-基)氨基] 苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺硫酸盐
Figure imgf000035_0002
将（15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-P比啶 -3-基嘧啶 -2-基）氨基]苯 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺（248克， 0.477摩尔）溶于乙醇（4.76 L ) 中， 搅拌 20分 钟后， 抽滤， 将滤液置于 20 L三口瓶中。 通过滴液漏斗， 在充分搅拌条件下， 緩 慢加入用乙醇（ 532毫升）稀释的硫酸溶液 ( 46.74克， 0.477摩尔， 1倍）， 形成略 带黄色的悬浊液， 补加乙醇（9.5 L ), 将该混合物加热回流 2小时， 至成为乳白色 悬浊液。 静置到室温， 抽滤， 千燥， 得标题产品（183克， 57.5% ), 滤液用 NaOH 水溶解调至碱性（ pH约 11 ), 用二氯甲烷提取 ( 4x200毫升）， 将提取液千燥， 浓缩， 得到回收的（15)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3-[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺（98 克， 39.5% )。 标题产品熔点 : 187 ~ 189 。C。 元素分析: C31H36N7O7S1.5的计算值： C 55.84; H 5.44; N 14.71; 测试值： C 55.72; H 5.70; N 14.40。 本发明化合物对蛋白激酶活性的调节和细胞增殖的抑制是使用以下描述的程 序进行测试的。
实施例 A: Abl, c-Kit和 PDGFR激酶酶活性的测试
本发明化合物的 Abl, c-Kit和 PDGFR激酶酶活性是用 MSA (迁移率变动分 析， Mobility Shift Assay )方法测试的。 ATP浓度在每个激酶的 Km浓度， 即 Abl Km ATP = 12 μΜ, c-Kit Km ATP = 87 μΜ, PDGFR Km ATP = 38 μΜ。
材料： Abl (来自于 Carna, Lot No. 06CBS-2988C ); c-Kit (来自于 BPS, Cat. No. 40250, Lot No. 1003 ); PDGFR (来自于 BPS, Cat. No. 40263, Lot No. 1001 ); DMSO (来自于 Sigma, Cat. No. D2650, Lot No. 474382); 96-孔培养板（来自于 Corning: Cat. No. 3365, Lot No. 22008026 ); 384-孔培养板（来自于 Corning, Cat. No. 3573, Lot No. 12608008 ) ; Staurosporine (来自于 Sigma, Cat. No. S4400-1MQ Lot No. 046K4080)。
方法：
1. 制备激酶緩冲液和终止緩冲液
(1) 激醉緩冲液： 62.5 mM HEPES, pH 7.5; 0.001875% Brij-35; 12.5 mM MgCl2;
2.5 mM DTT。
(2) 终止緩冲液： 100 mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% 涂层试剂 #3;
50 mM EDTA0
2. 将化合物溶于 DMSO, 然后进行系列稀释。
3. 制备激酶溶液： 将激酶溶解于上述的激酶緩冲液中， 得到激酶溶液。 对于 c-Kit 激酶，需要进行下列的预活化处理：将 700 nM c-Kit, 2 mM ATP, 4 mM DTT和 10 mM MgCl2溶解在激酶緩冲液中， 在 28 °C 孵育 15分钟， 然后再 将此溶液加到激酶緩冲液中。
4. 制备多肽溶液： 将多肽 FAM和 ATP溶解于激酶緩冲液中。
5. 将激酶溶液转移到培养板上。 Abl的最后浓度是 0.45 nM, c-Kit的最后浓度 是 12 nM, PDGFR的最后浓度是 8 nM。 在室温下孵育 10分钟。
6. 将多肽溶液转移到培养板上。 最后 ATP浓度是： Abl为 12 μΜ, c-Kit为 87 μΜ, PDGFR为 38 μΜ. 最后的 MgCl2浓度都为 10 mM。
7. 将培养板上每个孔的混合物在 28 °C下孵育，其时间是 Abl为 1小时， c-Kit 为 40分钟， PDGFR为 5小时。 然后加入终止緩冲液中止反应。
8. 在 Caliper上收集数据 , 然后把数据输入 XLfit软件上算出 IC50值。
表 1给出了本发明化合物的每种化合物要达到 50%抑制率所需要的浓度 ( IC50: nM )。 同时， 表 1还给出了伊马替尼（ Imatinib )在同样实验条件下得到的抑制这三 种激酶的 IC50 值， 以便作比较。 本实验使用的阳性对照物是星孢菌素 ( Staurosporine )。
表 1
Figure imgf000037_0001
由表 1可看出， 本发明化合物对抑制 Abl, c-Kit, 和 PDGFR的抑制活性都很 高， 对抑制 Abl激酶的 IC50值为 2.2 nM至 2044 nM, 对抑制 c-Kit激酶的 IC50为 8.5 nM至 2260 nM, 对抑制 PDGFR的 IC50为 9.6至 233 nM。 除了实施例 2, 7 , 12 和 14外， 本发明化合物对抑制这三个激酶的活性都比伊马替尼（Imatinib ) 高。
实施例 B: Abl和 c-Kit突变体激酶活性的测试
本发明化合物对 Abl和 c-Kit 突变体的激酶抑制活性是釆用磷同位素标记的
ATP ( 33P-ATP ) 方法进行测试的。
1. 用新制备的反应緩冲液制备底物溶液。 緩冲液的条件是： 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT, 1% DMSO. 对于 c-Kit和 c-Kit(V654A), 另外加入 2 mM MnCl
2. 往上述底物溶液加入需要的辅酶。
3. 加入激酶， 然后轻轻混合。 4. 将测试化合物溶解于 DMSO中， 然后用 Acoustic技术（Echo550, 纳升范 围）将化合物溶液加入激酶溶液里。 孵育 20分钟。
5. 向反应混和液里加入 33P-ATP, 使反应开始。
6. 在室温下孵育 2小时。
7. 用过滤 -结合法检测激酶活性。
8. 用 Excel处理数据，将所得数据减去空白对照数据。然后用 GraphPad Prism 软件画出曲线， 得到 IC50值。
表 2给出实施例 11的化合物抑制 Abl和它的 7个突变体， c-Kit和它的 5个突 变体的 IC50值（ nM )。 同时， 表 2还给出了尼罗替尼（ Nilotinib )在同样实验条件 下对抑制这些突变体的 IC50值， 以便作为比较。 本实验的阳性对照物是星孢菌素 ( Staurosporine )。
表 2
Figure imgf000038_0001
由表 2可看出， 实施例 11的化合物对抑制 Abl和 c-Kit突变体的抑制活性都比 尼罗替尼 ( Nilotinib ) 高。 尼罗替尼 ( Nilotinib ) (商品名为 Tasigna )对于治疗由于 服用伊马替尼（ Imatinib ) (商品名为格列卫 （ Gleevec ) ) 而对伊马替尼（ Imatinib ) 产生抗药性的白血病病人有很好的效果。由于实施例 11的化合物对抑制所测试的伊 马替尼（Imatinib ) 突变体都比尼罗替尼（Nilotinib ) 高， 所以本发明的化合物将对 治疗对伊马替尼（Imatinib )产生抗药性的白血病病人将更有效。 c-Kit 突变体广泛 存在于胃肠间盾瘤， 肥大细胞症和急性髓性白血病中。 由表 2可看出， 实施例 11的 化合物对于抑制 c-Kit突变体都有 4艮好的抑制作用。所以本发明化合物可以用于治疗 胃肠间盾瘤， 肥大细胞症和急性髓性白血病等疾病。
实施例 C: K562细胞测试
本发明化合物对慢性髓性白血病细胞 K562的抑制活性是用 CellTiter-Glo法测 试的。
材料： K562 细胞株（购自 ATCC, Cat. No. CCL-243, Lot No. 5064810 ); IMDM (购自 Invitrogen, Cat. No. 12440-053); 胎牛血清 (购自 Invitrogen, Cat. No. 10099141, Lot. No. 613866 ); DMSO (购自 Sigma, Cat. No. D2650, Lot No. 077k2357); 96孔细胞培养板 (购自 Corning, Cat. No. 3903 ); 15毫升离心管（购自 Greiner, Cat. No. 07030115, Lot No. 2012-01 ); 细胞活性检测试剂 ( CellTite-Glo )盒 (购自 Promega, Cat. No. G7571, Lot No. 256984); 星孢菌素 ( Staurosporine ) (购自 Sigma, Cat. No. S4400-1MQ Lot No. 046k4080 )。
方法：
1. 细胞铺板
( 1 ) 配制完全培养基： 完全培养基由 90% IMDM与 10%的胎牛血清组成， 充分混匀。
( 2 ) 选择生长状态良好的细胞株。
( 3 ) 使用移液管将细胞悬液移入离心管中， 以 800-1000的转速离心 3-5分 钟。
( 4 ) 使用移液管遗弃离心管中的细胞上清液。
( 5 ) 向离心管中加适当体积的培养基， 轻柔吹打使细胞重悬均匀。
( 6 ) 以血球计数板计数细胞。
( 7 ) 将细胞悬液调至细胞数为 4 X 104/毫升。
( 8 ) 将细胞悬液加入底透的 96孔板中， 100 升/孔， 即细胞数为 4000/孔。
将培养板放置于 C02培养箱中过夜。 2. 4匕合物的配制和添力口
( 1 )将化合物溶解于 DMSO中， 然后用 DMSO稀释至 10个浓度。 ( 2 )从相应的化合物板中移取 0.5微升化合物溶液加入细胞培养板中。 ( 3 )在 37 C培养箱中孵育 72小时。
3. 检测及分析
( 1 ) 在倒置显 4 镜下观察细胞形态。
( 2 ) 将细胞活性检测试剂以 100微升 /孔的量加入培养板中。
( 3 ) 在振板机上混匀板 2分钟， 诱导细胞溶解。
( 4 ) 将板在室温中放置 10分钟， 使其发光信号稳定。
( 5 ) 粘贴白色的底膜于培养板底部，使用 Flexstation 3测板（相关设置 为： 发光， 整合时间 500ms )。
( 6 ) 记录分析所得的实验结果。
表 3给出本发明化合物的实施例 3 , 11 , 12, 13和 15的每个化合物要达到 50%抑制率所需要的浓度 (IC50, nM)。 同时， 表 3还给出伊马替尼（ Imatinib )在同样 实验条件下对抑制 K562细胞的 IC50值， 以便作比较。 本实验的阳性对照物是星孢 菌素 ( Staurosporine )。
表 3
Figure imgf000040_0001
从表 3 的结果可以看出， 实施例 3、 11、 12, 13 和 15的化合物对于慢性髓性 白血病细胞 K562具有很高的抑制活性。 除了实施例 12夕卜， 实施例 3 , 11 , 13和 15 对抑制 K562细胞的增长要达到 50%抑制率所需要的浓度（IC5Q, nM )远远低于伊马 替尼（ Imatinib ) 的浓度 ( p < 0.05 )。 实施例 12是实施例 11的旋光对应体。 虽然它 比实施例 11对 K562的抑制活性低 65倍， 但它的抑制能力与伊马替尼（ Imatinib ) 相当。 这些结果表明， 本发明化合物可以有效地用于治疗慢性髓性白血病。
实施例 D: K562, KU812, MEG-01 , Kasumi-1 , Sup-B15细胞株的测试 本发明还用 MTS法测试了本发明化合物对慢性髓性白血病细胞 K562, KU812 和 MEG-01 , 急性髓性白血病细胞 Kasumi-1和急性淋巴性白血病细胞 Sup-B15的抑 制作用。 材料： SpectraMAX Plus微板分光光度计模型 3011 (购自 Molecular Devices Corp. , California, USA ); C02 水夹套孵化器 （购自 Therma, USA ); 倒置显 镜， 重光 XDS-1B (购自重庆光电公司， 重庆， 中国）。 CellTiter 96® AQueous MTS 试剂 粉末（购自 Promega, Cat. No. Gi l 12 ); 吩嗪甲基硫酸盐（ PMS ) (购自 Sigma, Product No. P9625 ); RPMI1640 (购自 GIBCO, USA, Cat. No. 31800-022); IMDM (购自 GIBCO: USA, Cat. No. 12200-036); 胎牛血清 ( FBS ) (购自 GIBCO, USA, Cat. No. FCS100)。
方法：
1. 配制测试液
( 1 ) PMS溶液的配制： 将 PMS溶解在 DPBS中， 得到 0.92克 /毫升的溶液。
将溶液过滤到一个消毒和避光的容器里。
( 2 ) MTS溶液的配制： a)力。21毫升 DPBS到一个避光的容器里； b) 称 42 毫克 MTS试剂粉末然后加到 DPBS里； c)在一个电磁搅拌板上混合直 到溶解为止； d) 测量溶液的 pH, 其最佳 pH是在 6.0到 6.5之间。 如果 pH高于 6.5 , 用 1 N HC1调节 pH至 6.5; e) 过滤到一个消毒和避光的 容器里。
( 3 ) MTS/PMS混合液的配制： a)取出 2毫升 MTS溶液然后加到一个试管 里； b)力。 100微升 PMS溶液到含有 MTS的试管里； c) 轻轻涡漩试管 让试管里的溶液得到完全混合。
2. 细胞铺板
( 1 ) 待细胞生长到一定数目后用血球计数器计数。
( 2 ) 用 RPMI1640 + 10%FBS培养基 ( K562, KU812, MEG-01和 Kasumi-1 细胞）或 IMDM + 0.05 mM 2-巯基乙醇 + 20% FBS培养基 ( Sup-B15 细胞）调节细胞的浓度至 2.78χ 104/毫升。
( 3 ) 加 180微升的细胞悬浮液到 96孔培养板的每个孔中， 最后细胞的密度 是 5χ 103/孔。
3. 4匕合物的配制和添力口
( 1 ) 将测试化合物溶解在 DMSO中， 然后稀释到十个浓度。
( 2 ) 从每个浓度溶液移取 20微升溶液到含有细胞悬浮液的每个孔中 （每个 浓度三个孔）。
( 3 ) 将培养板在 37。C, 5%C02 和 95%湿度下孵化 72小时。
4. 检测及分析
(1) 用移液管移取 40微升 MTS/PMS溶液到含有 200微升培养基的每个孔 中， 其最后每个孔的体积是 240微升。 (2) 培养板在 37。C, 5%C02 和 95%湿度下孵化 1-4小时。
(3) 在 490 nm 的波长下用 SpectraMax Plus记录吸收。
(4) 用 GraphPad Prism 第五版的软件计算 IC50。
表 4给出实施例 16对于抑制 K562, KU812, MEG-01 , Kasumi-1和 Sup-B15 细胞株达到 50%抑制率所需的浓度 ( IC50, nM )。 同时还给出在同样实验条件下伊 马替尼（Imatinib )和罗尼替尼（Nilotinib )对这些细胞株的抑制活性， 以便作比较。 本实验的阳性对照物是星孢菌素 （ Staurosporine )。
表 4
Figure imgf000042_0001
由表 4可看出，实施例 16的化合物对抑制慢性髓性白血病细胞株 K562, KU812 和 MEG-01 , 急性髓性白血病细胞株 Kasumi-1和急性淋巴性白血病细胞株 Sup-B15 具有很高的活性， 其 IC50在 0.024 nM至 39.6 nM之间。 此外， 实施例 16的化合物 对这些细胞株生长的抑制都比伊马替尼（Imatinib )和尼罗替尼（Nilotinib ) 高。 这 些结果表明， 本发明化合物可以有效地用于治疗慢性髓性白血病， 急性髓性白血病 和急性淋巴性白血病。 尽管已经结合当前考虑的示例性实施方式对本发明作了描述， 但是应当理解， 本发明并不局限于所披露的实施方式， 包含在本发明的精神和所附权利要求范围内 的各种修改和等同替换都应包括在本申请的保护范围之内。

Claims

权 利 一种由下面通式 I表示的化合物：
Figure imgf000043_0001
式 I
或药学上可接受的盐或其前药， 其中：
R1是一个饱和环状氨基， 可选地被 1, 2, 3, 或 4个 Rla取代；
Rla是氢原子， 卤素， 氨基， Cw烷基， Cw羟烷基， Cw卤代烷基， Ci-6 氰代烷基， ORa , SRa , RbRc , RbC(0)Rd , NRbS(0)2Rd , C(0) RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C2-6烯基， C2-6炔基， 芳基， 杂芳 基， 环烷基， 或杂环烷基， 其中所述的 C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 芳 基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可选地被 1, 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa , SRa , RbRc , Rb(CO)Rd , RbS(0)2Rd , C(0) RbRc , S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6 氰代烷基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
或者两个 Rla基团和同它们连接的原子一起形成一个 3, 4, 5, 6或 7 元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1, 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, Rb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6 婦基， C2_6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
R2是氢原子， 卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, Cw烷基， Cw羟烷 基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基；
或者两个 R2基团与和它们连接的原子一起形成 3, 4, 5, 6, 或 7元环 的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1, 2, 或 3 个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, Rb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6 1¾代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基，
C2-6婦基， 和 C2.6炔基的基团所取代； R3是氢原子， 卤素， 氰基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 环烷基， 或杂环烷基； 或者两个 R3基团与和它们连接的原子一起形成一个 5 , 6, 或 7元环的 环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯 基， 和 C2_6炔基的基团所取代；
W-X是一个酰胺键；
Y是一个杂芳基， 可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所取代；
Z是一个杂环烷基， 或杂芳基， 可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6 羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， Rb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷 基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基
或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子形成一个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤 素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6 氰代烷基， C2.6烯基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者 1^和1^与同它们连接的氮原子一起形成 4, 5 , 6, 或 7元环的杂 环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Ci-6 卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， 和 C2-6炔基， 环烷基， 杂 环烷基， 芳基， 和杂芳基的基团所取代；
n是一个从 0到 4的整数；
m是一个从 0到 2的整数。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药， 具有通式 II：
Figure imgf000045_0001
式 II
其中， R1如在权利要求 1中所定义。
3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药， 其中：
R1是一个饱和环状氨基， 选自于哌啶基， 哌嗪基， 吡咯烷基， 氮杂环 丁烷基， 和吗啉基， 每个基团可选地被 1, 2, 3, 或 4个 Rla取代；
Rla是氢原子， 卤素， 氨基， Cw烷基， Cw羟烷基， Cw卤代烷基， Ci-6 氰代烷基， ORa , SRa , RbRc , RbC(0)Rd , NRbS(0)2Rd , C(0) RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C2-6烯基， 。2-6炔基， 芳基， 杂芳 基， 环烷基， 或杂环烷基， 其中所述的 C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 芳 基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可选地被 1, 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa , SRa , RbRc , Rb(CO)Rd , RbS(0)2Rd , C(0) RbRc , S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6 氰代烷基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
或者两个 Rla基团和同它们连接的原子一起形成一个 3, 4, 5, 6或 7 元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1, 2, 或 3个独立选自于氨基， 卤素， ORa, SRa, RbRc, Rb(CO)Rd, RbS(0)2Rd, C(0) RbRc, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6 婦基， C2_6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
Y选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻 唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 或吡峻基， 并可选地被 1, 2, 或 3个 R4所取代；
Z选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑 基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 吡峻基， 氮噁峻基， 吡咯并吡啶 基， 吡咯并嘧啶基， 吡唑并吡啶基， 吡唑并嘧啶基， 喹啉基， 异喹啉基， 喹 唑啉基， 哌嗪基， 或吗啉基， 并可选地被 1, 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6 羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， Rb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷 基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子一起形成一 个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自 于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， d.6氰代烷基， C2.6婦基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者 1^和1^与同它们连接的氮原子一起形成 4, 5 , 6, 或 7元环的杂 环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Ci-6 卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， 和 C2-6炔基， 环烷基， 杂 环烷基， 芳基， 和杂芳基的基团所取代。
4. 根据权利要求 1-3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药， 具有 通式 Ila:
Figure imgf000046_0001
式 Ila
其巾：
R6和 R7独立地选自于氢原子， 氨基， C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代 烷基， C1-6氰代烷基， 。2-6烯基， C2-6炔基；
或者 R6和 R7与同它们连接的原子一起形成一个 5 , 6, 或 7元环的碳 环或杂环， 并可选地被 1 , 2, 或 3 个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， 和
C2_6炔基的基团所取代；
R8是氢原子， Cw烷基， Cw羟烷基， Cw卤代烷基， Cw氰代烷基，
C(0) RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C3-6烯基， C3-6炔基， 芳基， 杂芳 基， 环烷基， 和杂环烷基， 其中所述的 C1-6烷基， C3-6烯基， C3-6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbR 基团所取代；
Y选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻 唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 或吡峻基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所取代；
Z选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑 基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 吡峻基， 氮噁峻基， 吡咯并吡啶 基， 吡咯并嘧啶基， 吡唑并吡啶基， 吡唑并嘧啶基， 喹啉基， 异喹啉基， 喹 唑啉基， 哌嗪基， 或吗啉基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6 羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， Rb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷 基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子一起形成一 个 5 , 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自 于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， d.6氰代烷基， C2.6烯基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者 1^和1^与同它们连接的氮原子一起形成 4, 5 , 6, 或 7元环的杂 环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Ci-6 卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， 和 C2-6炔基， 环烷基， 杂 环烷基， 芳基， 和杂芳基的基团所取代；
p是一个从 1到 2的整数。 根据权利要求 1-3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药， 具有 通式 lib:
Figure imgf000048_0001
式 lib
其巾：
R9和 R1Q独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C2-6羟烷基， C2-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C(0) RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, C3-6烯基， C3-6炔 基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基， 其中所述的 Cw烷基， C 婦基， Cw炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基可选地被 1 , 2, 或 3个独立 选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbR 基团所取代；
或者 R9和 R1Q与同它们连接的原子一起形成一个 5 , 6, 或 7元环的环 烷基或杂环烷基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯 基， 和 C2_6炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基， 和杂环烷基的基团所取代；
R11是氢原子， 卤素， 氨基， ORa, SRa, NRbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷 基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基；
Y选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻 唑基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 或吡峻基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R4所取代；
Z选自于吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 吡嗪基， 三嗪基， 噻唑基， 异噻唑 基， 咪唑基， 噁唑基， 异噁峻基， ***基， 吡峻基， 氮噁峻基， 吡咯并吡啶 基， 吡咯并嘧啶基， 吡唑并吡啶基， 吡唑并嘧啶基， 喹啉基， 异喹啉基， 喹 唑啉基， 哌嗪基， 或吗啉基， 并可选地被 1 , 2, 或 3个 R5所取代；
R4和 R5独立地选自于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6 羟烷基， C1-6卤代烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， Rb(CO)Rd, C(0) RbRc, RbS(0)2Rd, S(0)2 RbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, 环烷 基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者两个 R4基团或两个 R5基团各自与同它们连接的原子一起形成一 个 5, 6, 或 7元环的环烷基或杂环烷基， 并可选地被 1, 2, 或 3个独立选自 于卤素， 氨基， ORa, SRa, RbRc, C1-6烷基， C1-6羟烷基， C1-6卤代烷基， d.6氰代烷基， C2.6婦基， 和 C2.6炔基的基团所取代；
Ra, Rb, Rc, 和 Rd独立地选自于氢原子， C1-6烷基， C1-6卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 和杂芳基；
或者 1^和1^与同它们连接的氮原子一起形成 4,
5, 6, 或 7元环的杂 环烷基， 并可选地被 1, 2, 或 3个独立选自于卤素， 氨基， Cw烷基， Ci-6 卤代烷基， C1-6羟烷基， C1-6氰代烷基， C2-6烯基， 和 C2-6炔基， 环烷基， 杂 环烷基， 芳基， 和杂芳基的基团所取代；
q是一个从 0到 3的整数。
6. 根据权利要求 1-5任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药， 其中 所述化合物选自于：
1-(4-甲基哌嗪- 1-基) -N-(4-甲基 -3- [(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基]苯 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
4- {5- [({4-甲基 - 3- [(4-吡啶 - 3-基嘧啶 - 2-基)氨基]苯基 }氨基)羰基] - 2,3 -二氢- 1氢-茚- 1-基}哌嗪- 1-羧酸叔丁酯；
N- (4-甲基 - 3- [(4-吡啶- 3-基嘧啶- 2-基)氨基]苯基)- 1-哌嗪- 1-基- 2,3- 二氢化茚 -5-酰胺；
1-(4-乙基哌嗪- 1-基)- N- (4-甲基 - 3- [(4-吡啶- 3-基嘧啶- 2-基)氨基]苯 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
1 - (4-异丙烷基哌嗪- 1 -基) - N- (4-甲基 - 3 - [(4-吡啶- 3 -基嘧啶- 2-基)氨 基]苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
1- [4- (2-羟乙基)哌嗪- 1-基] -N-(4-甲基 -3 -[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨 基]苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
1-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -N-(4-甲基 -3 -[(4-吡啶 -3-基嘧啶 -2-基)氨基] 苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
N- [3 - (4 , 5 ' -二嘧啶- 2-基氨基)- 4-甲基苯基]- 1 - (4-甲基哌嗪- 1 -基) - 2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
1- [(3S)- 3- (二甲氨基)吡咯烷- 1-基] -N- {4-甲基- 3- [(4-吡啶- 3-基嘧啶- 2-基)氨基]苯基 }- 2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
1- [(3R)- 3- (二甲氨基)吡咯烷- 1-基]- {4-甲基- 3- [(4-吡啶- 3-基嘧啶 - 2-基)氨基]苯基 }- 2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
(IS)- 1-(4-甲基哌嗪- 1-基)- N- (4-甲基- 3- [(4-吡啶- 3-基嘧啶- 2-基)氨 基]苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
(1R)- 1-(4-甲基哌嗪- 1-基)- N- (4-甲基 - 3- [(4-吡啶 - 3-基嘧啶- 2-基)氨 基]苯基) -2, 3-二氢化茚 -5-酰胺；
(1Λ)-Ν- [3- (4, 5' -二嘧啶 -2-基氨基 )-4-甲基苯基]- 1-(4-甲基哌嗪- 1- 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
(1R)-N- [3- (4, 5' -二嘧啶 -2-基氨基 )-4-甲基苯基]- 1-(4-甲基哌嗪- 1- 基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺；
(IS)- 1-(4-甲基哌嗪- 1-基)- N- (4-甲基- 3- [(4-吡啶- 4-基嘧啶- 2-基)氨 基]苯基) -2, 3-二氢化茚 -5-酰胺； 以及
(IS)- 1-(4-甲基哌嗪- 1-基)- N- (4-甲基- 3- [(4-吡啶- 3-基嘧啶- 2-基)氨 基]苯基) -2,3-二氢化茚 -5-酰胺硫酸盐。
7. 一种药物组合物， 包括权利要求 1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐或其前药， 和至少一种药学上可接受的载体。
8. 一种调节蛋白激酶活性的方法， 其中包括将所述蛋白激酶与权利要求 1-6中 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药接触。
9. 根据权利要求 8所述的方法， 其中所述蛋白激酶选自 Abl, Bcr-Abl, c-Kit, 和 PDGFR。
10. 根据权利要求 9所述的方法， 其中所述蛋白激酶是突变的激酶， 选自突变的 Abl激酶， Bcr- Abl激酶， c-Kit激酶和 PDGFR激酶。
11. 根据权利要求 1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治 疗疾病或失调的药物中的应用， 其中所述疾病或失调是与蛋白激酶活性相关 的或与细胞增殖异常相关的。
12. 根据权利要求 11所述的应用，其中所述与蛋白激酶相关的疾病或失调选自癌 症， 炎症， 自身免疫性疾病， 代谢性疾病， 感染， 中枢神经***疾病和心血 管疾病。
13. 根据权利要求 12 所述的应用， 其中所述疾病或失调是与细胞增殖异常相关 的， 为各种癌症。
14. 根据权利要求 13所述的应用，其中所述疾病或失调选自白血病，骨髓增生性 疾病， 血液病， 胃肠道间盾瘤， 结肠癌， 乳腺癌， 胃癌， 卵巢癌， ***， 肺癌， 肾癌， ***癌， 膀胱癌， 胰腺癌， 神经胶母细胞瘤， 肥大细胞肿瘤， 脑瘤， 生殖细胞肿瘤， 黑色素瘤， 恶瘤， 肉瘤， 包括隆突性皮肤纤维肉瘤。
15. 根据权利要求 12所述的应用，其中所述疾病或失调选自自身免疫性疾病和炎 症性疾病。
16. 根据权利要求 15所述的应用， 其中所述疾病或失调选自糖尿病， 皮肤炎症， 类风湿关节炎， 过敏性鼻炎， 哮喘， 强直性脊柱炎， 牛皮癣， 和克罗恩病。
17. 根据权利要求 12所述的应用，其中所述疾病或失调选自血管疾病和纤维化的 疾病。
18. 根据权利要求 17所述的应用，其中所述疾病或失调选自动脉粥样硬化，血管 狭窄， 肺动脉高压， 视网膜疾病， 肺间盾纤维化， 肝硬化， 硬皮病， 肾小球 硬化， 和心月几纤维化。
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