WO2012089106A1 - 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途 - Google Patents

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孙树萍
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Sun Shuping
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Definitions

  • the present invention relates to a class of protein kinase inhibitors, an alkyne derivative, a salt of the compound, and a drug containing the compound or a salt thereof as an active ingredient, which can be used for the treatment of proliferative diseases such as cancer and inflammatory diseases.
  • proliferative diseases such as cancer and inflammatory diseases.
  • diseases associated with Bcr-Abl tyrosine kinase are associated with diseases associated with Bcr-Abl tyrosine kinase.
  • Methionine kinases are generally divided into two major classes of tyrosine kinases and serine/threonine protein kinases.
  • protein kinases tyrosine protein kinases are widely recognized to play a very important role in many cellular functions, particularly in the transmission of cellular signals.
  • Tyrosine protein kinases are divided into two major categories: receptors and non-receptors.
  • Receptor-like tyrosine protein kinases usually consist of extracellular, intercellular, cell membrane and intracellular, non-receptor tyrosine.
  • the acid protein kinase is completely inside the cell.
  • About 20 families of receptor-like tyrosine protein kinases have been discovered, among which the HER subfamily includes EGFR, HER2, HER3, HER4, ligands that bind to receptors of this subfamily, including epidermal growth factor, TGF- ⁇ HB-EGF, etc.
  • another subfamily is a tyrosine protein kinase associated with the insulin receptor, including INS-R, IGF-IR, and IR-R.
  • the PDGF subfamily is composed of PDGFRou PDGFRJ3, CSFIR, C-kit and FLK-II.
  • FLK subfamilies There is also a class of FLK subfamilies, including KDR, FLK-1, FLK-4, and Flt-1. Due to structural and functional similarities, the two subfamilies, PDGF and FLK, are usually grouped together. Non-cellular tyrosine protein kinases also have a variety of subfamilies, such as 'Abl, Src, Frk, Btk, Csk, ZAP-70, and the like. Each subfamily can be further divided into different sub-Asians. For example, Src is one of the largest subfamilies, including Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, and Yrk, which are widely considered to be closely related to tumor formation.
  • Ph 1 chromosome The body, named Ph 1 chromosome, is now called the Ph chromosome. With the advancement of molecular biology, the molecular characteristics of the Ph chromosome and its role in the pathogenesis are becoming clearer.
  • chromosome 9 It is caused by the translocation of chromosomes 9 and 22, and the proto-oncogene c of the long arm end of chromosome 9 (q34) -ABL breaks and merges with the cluster end region (M-BCR gene) of the long arm end (ql l ) of chromosome 22.
  • the c-ABL proto-oncogene is 230 kb in length and normally encodes a 145 kD protein with tyrosine kinase activity, which regulates the expression of growth factor receptors (colony stimulating factor receptor, platelet-derived growth factor, epithelial growth factor).
  • the breakpoint of chromosome 9 usually occurs at the 5/end of the second exon of the c-ABL gene.
  • the second exon and its subsequent sequence translocate to a cluster of unexplained breakpoints (BCR genes) on chromosome 22, spliced into a new fusion gene (Bcr-Abl gene), which translates a Bcr-Abl fuses the protein product P210 (Bcr-Abl protein) with a molecular weight of 210 kD.
  • P210 has abnormal tyrosine kinase activity compared to c-ABL-encoded P145. Studies have confirmed that the pathogenesis of CML is closely related to the Bcr-Abl fusion gene, and its translation product Bcr-Abl protein can promote cell proliferation and inhibit apoptosis.
  • Bcr-Abl protein (P210) provides a binding site for a series of adaptor proteins such as Grb-2, SHC, CRKL, etc., thereby activating RAS (MAPIQ signaling pathway or JAK/STAT signaling pathway, up-regulating nuclear gene c Expression of -myc, bcl-2, c-fos, etc., abnormalities in these signaling pathways cause cancerous cells of the bone marrow precursor cells to undergo abnormal growth, differentiation, and apoptosis.
  • RAS MAPIQ signaling pathway or JAK/STAT signaling pathway
  • JAK/STAT signaling pathway up-regulating nuclear gene c Expression of -myc, bcl-2, c-fos, etc.
  • abnormalities in these signaling pathways cause cancerous cells of the bone marrow precursor cells to undergo abnormal growth, differentiation, and apoptosis.
  • Bcr-Abl fusion gene and its inlay The presence of transcripts is a very important pathogenic factor and a very clear
  • the present invention provides an aralkyne derivative which is a selective tyrosine protein kinase inhibitor whose main function is to exert its anticancer effect by inhibiting tyrosine protein kinase activity.
  • the major tyrosine protein kinases inhibited by such compounds are Abl, P38 ⁇ , PDGF-R, C-Kit and the like. Of course, the possibility of such compounds inhibiting other disease-associated protein kinases is not excluded.
  • a first object of the present invention is to provide a protein kinase inhibitor, an alkyne derivative, and a salt thereof or a solvate thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the derivative.
  • a third object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the derivative.
  • a fourth object of the invention is to provide the use of the derivative.
  • the present invention provides an alkyne derivative having the structure of Formula I, and a configuration isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • Ring A represents a monocyclic or polycyclic aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring containing a total of from 1 to 4 heteroatoms selected from 0, N and S, and optionally substituted with from 1 to 3 R 1 groups; a 5 or 6-membered aryl or heterocyclic aryl group, and optionally substituted by 1-3 R 2 groups;
  • n, p, q is 1, 2 or 3;
  • L is selected from - NRCO- or -CONR-;
  • R is selected from hydrogen, dC 5 alkyl group;
  • R 2 is ⁇ base;
  • Y is independently a chemical bond - ⁇ -, - S - or -NR 7 -;
  • R 3 is pendulum 8 R
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, dC 4 alkyl or dC 4 alkoxy;
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, dC 4 alkyl, dC 4 alkenyl, dC 4 alkynyl, Ci-C 4 cycloalkyl, C r C 6 cycloalkenyl, aryl, heterocyclic Base and heteroaryl;
  • R 8 and R 9 are selected from C r C 5 alkyl groups and may be optionally substituted by R 1Q , and R 8 , R 9 and the atoms to which they are bonded form a 3- to 7-membered ring cycloalkyl group, which is a cycloalkyl group.
  • the fluorene group can be optionally substituted by 1-3-N-, -0-, -S-, NR 1Q ;
  • R 1Q is hydrogen, halogen, cyano, C r6 alkyl, d- 6 hydroxyalkyl, d- 6 haloalkyl, CC 6 cyanoalkyl, or two R 1Q groups together with the atoms to which they are attached A 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group; preferably, the present invention provides a compound having the structure of formula (II), and a configuration isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent compound thereof:
  • Ring C, Ring D is a 5-7 membered aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring;
  • R 3 is as described for the structure of formula I.
  • the present invention provides a compound of the following structure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent compound thereof:
  • the present invention provides a compound having the structure of formula (III), and a configuration isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable ( ⁇ ) thereof
  • ⁇ ⁇ -ring A is selected from the following five-membered ring or six-membered ring:
  • n 1-2;
  • RR 3 is as described in the structure of formula I;
  • R 11 is hydrogen, dC 6 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl.
  • the present invention provides a compound of the following structure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent compound thereof:
  • Ring ⁇ , ring D is a 5-7 membered aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring
  • R 3 is as described for the structure of formula I.
  • the present invention provides a compound of the following structure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • R 1U is as described in the structure of formula I;
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 are hydrogen, d- 6 alkyl or d- 6 hydroxyalkyl;
  • r, t is 1, 2 or 3;
  • R ⁇ m-ring A may also be selected from the following five- or six-membered rings:
  • n 1-2;
  • R 1 is as described in the structure of formula I;
  • R 11 is a dC 6 alkyl group or a C 3 - C 10 cycloalkyl group
  • the present invention provides a compound of the following structure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent compound thereof:
  • the compound of the present invention if it contains a basic group, can form a salt with an acid, and a salt of an aryl acetylene derivative can be produced by a method well known to those skilled in the art.
  • Common acid salts include organic acid salts, or inorganic acid salts, and the like.
  • organic acid salts are citrate, fumarate, oxalate, malate, lactate, sulfonate (eg camphor sulfonate, p-toluene sulfonate, sulfonate) Acid salts, etc.; inorganic acid salts include hydrohalides, sulfates, phosphates, nitrates, and the like.
  • a lower alkyl cross-acid such as sulfonic acid, trifluorosulfonium sulfonic acid, etc.
  • it can form an oxime sulfonate, a trifluorosulfonium sulfonate; and an aryl cross-acid, such as benzoic acid or p-toluene.
  • an aryl cross-acid such as benzoic acid or p-toluene.
  • the like may form a p-benzoate salt, a benzoate; and an organic carboxylic acid, such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid or citric acid, etc.
  • the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is synthesized from a compound of formula (VI) and a compound of formula (VII) (shown in Scheme 1):
  • route 3 or route 4 For the compound of formula (VI), it can be synthesized by the following route (route 3 or route 4):
  • the present invention provides a medicament using the aromatic acetylenic derivative of the present invention, a configurational isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
  • the above medicament may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, including conventional diluents in the pharmaceutical field, excipients, fillers, binders, humectants, disintegrants, absorption promotion.
  • a surfactant, a surfactant, an adsorption carrier, a lubricant, etc., if necessary, a flavoring agent, a sweetener or the like may be added.
  • the medicament of the present invention can be prepared into various forms such as tablets, powders, granules, capsules, oral liquids and injectable preparations, and the medicaments of the above respective dosage forms can be prepared according to a conventional method in the pharmaceutical field.
  • the present invention provides an aralkyne derivative, a configuration isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the treatment of a proliferative disease such as cancer and inflammatory diseases such as psoriasis, blood cancer or Solid tumors, especially those associated with Bcr-Abl tyrosine kinases.
  • the inventors of the present invention have experimentally confirmed that the compound of the present invention has particularly excellent anti-value-inhibiting action against K562 or KU812, and can be applied to a drug for treating psoriasis, blood cancer or solid tumor associated with cell proliferation of human or animal cells.
  • step 1 6.7 g of 3-iodo-4-mercaptoaniline hydrochloride was dissolved in dry dichloromethane, and then 9.4 ml of dry triethylamine was added under water bath to prepare a pale yellow solution.
  • the product of step 1 was suspended in dichloromethane, and then slowly added to the above-mentioned reserve liquid under a water bath condition using a constant pressure dropping funnel, and the reaction was stirred at room temperature for 6 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was spin-dried and extracted.
  • Step 3 ( R ) -N-(3-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl) 4-indolylphenyl)-1-(4-decylpiperazine) Synthesis of -2,3-dihydro-1H-indole-5-indoleamide
  • Step 3 (R)-N-(3-((lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-mercaptophenyl)-l-(4-fluorenyl) Piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1
  • Step 4 (R)-N-(3((2-(Cyclopropylamine)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-indolylphenyl)-1-(4-indolylpiperazine)- 2,
  • Step 1-C Synthesis of 5-Acetylamino-2,3-indan-1-ol 10 g of the product of the step 1_B was suspended in 100 ml of decyl alcohol, and 3 g of sodium borohydride was added in portions, and the mixture was stirred, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After concentration, 8.6 g of the sample compound was obtained.
  • Step I_F Synthesis of 1-(4-mercaptopiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indole-5-amine
  • Example 20 Inhibition of K562 cells by target compound
  • the cell cryotube was taken out from liquid nitrogen, rapidly thawed in a 39 ° C water bath, and transferred to In a 15 ml centrifuge tube, add 10 ml of 10% FBS medium, centrifuge at 100 rpm for 5 min, discard the medium, re-add the medium containing 10% FBS and double antibody, and transfer to a culture flask for culture.
  • the broth containing 2 ⁇ test compound and the positive control imatinib was added to the corresponding well of a 96-well plate, and cultured in a C0 2 cell incubator for 72 hours (the highest concentration of the compound ⁇ , imatinib sulfonate) The highest final concentration ⁇ is 10 gradient concentrations).
  • the 96-well plate was centrifuged, and the medium was removed.
  • 150 ⁇ l per well was added to the ⁇ working solution (0.33 mg/ml XTT; 0.00265 mg/ml PMS), placed in a carbon dioxide incubator for 2 hours, and the microplate oscillator was shaken for 5 min.
  • the absorbance was read at 450 nm.
  • the percent inhibition of a compound is calculated by the following formula:
  • the target compound has a significant inhibitory effect on Bcr-Abl-positive human leukemia cell K562, which is superior to the positive drug imatinib sulfonate.
  • Example 21 Inhibition of target compound on KU812 cells KU812 cells were seeded in RPMI1640 cell culture medium containing 10% fetal bovine serum (100 ku/L supplemented with penicillin and streptomycin), and the culture medium was placed in a cell culture incubator containing 5% CO 2 at 37 ° C. Centrifugation was performed once every 3 days, passage and collection of cells.
  • the logarithmic growth phase cells were prepared into a cell suspension of the desired concentration with RPMI1640 medium containing 10% fetal bovine serum, and added to a 96-well cell culture plate at 3000 cells per well (, ⁇ ), and cultured for 12 hours after each well. Adding different amounts of stock solution, the final concentration of the sample is 10 ( ⁇ g / ml, l ( ⁇ g / ml, ⁇ g / mh 0.1 ( ⁇ g / ml, O.Ol g / ml each concentration has 3 parallel wells.
  • the target compound has a higher inhibitory effect on Bcr-Abl positive human leukemia cell KU812, which is superior to the positive drug STI-571.
  • Example 22 Pharmacokinetic Study of Compounds experimental design
  • Blood collection time 1 day (24 h), number of doses: Single animal overnight fasting: Yes, 2 hours after blood collection allowed to eat. Free drinking water.
  • Body fluid supply After each time point of blood stasis, 0.3 ml of normal saline was administered through the carotid cannula. Blood withdrawal time point (hr) :
  • WO2007075869 The compound disclosed in Example 19 (AP24534) IV has a t 1/2 of 10.2 h; a t 1/2 of po is 1111, and a % is 18.2%. (Journal of Medicinal Chemistry, 2010, Vol. 53, No. 12 4711 ). The compounds of the invention have a high bioavailability.
  • the compound of the present invention has particularly excellent anti-value-inhibiting action against K562 or KU812, and can be applied to a medicament for treating proliferative-related psoriasis, blood cancer or solid tumor of human or animal cells.

Description

作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
技术领域 本发明涉及一类蛋白激酶抑制剂芳炔类衍生物， 该化合物的盐类和以该 化合物或其盐类为活性成分的药物， 可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类 疾病等， 特别是与 Bcr-Abl酪氨酸激酶有关的疾病。
背景技术 蛋氨酸激酶通常被分成酪氨酸激酶和丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶两大类。 在蛋白激酶中， 人们普遍认为酪氨酸蛋白激酶在许多细胞功能中起着非 常重要的作用， 特别是参与细胞信号的传递。 大量的研究结果证明酪氨酸蛋 白激酶在细胞的增生、 癌变和***过程中扮演着不可缺少的重要角色。 酪氨酸蛋白激酶分为受体类和非受体类两大类别， 受体类酪氨酸蛋白激 酶通常由细胞外， 贯穿细胞， 细胞膜和细胞内三部分组成， 而非受体类酪氨 酸蛋白激酶则完全在细胞内。 已有约 20个家族的受体类酪氨酸蛋白激酶被发现， 其中， HER亚族包 括 EGFR、 HER2、 HER3、 HER4 , 与这一亚族的受体结合的配基， 包括表皮 生长因子， TGF-β HB-EGF 等， 另一亚族是与胰岛素受体相关的酪氨酸蛋 白激酶， 包括 INS-R、 IGF-IR、和 IR-R。 PDGF亚族则由 PDGFRou PDGFRJ3、 CSFIR、 C-kit和 FLK- II组成。还有一类 FLK亚族，包括 KDR、 FLK-1、 FLK-4、 Flt-1。 由于结构和功能上的相似性，人们通常将 PDGF和 FLK两类亚族归划 在一起。 非细胞类酪氨酸蛋白激酶也具有多种亚族，如' Abl、 Src、 Frk、 Btk、 Csk、 在 ZAP-70等。 每个亚族还可进一步分成不同的亚亚族。 例如， Src是最大的 亚族之一， 它包括 Src、 Yes、 Fyn、 Lyn、 Lck、 Blk、 Hck、 Fgr和 Yrk, 该亚 族被广泛认为与肿瘤形成密切相关。 酪氨酸蛋白激酶如 Abl的活性增强与血液中慢性粒细胞白血病 ( CML ) 直接相关， 在研究 CML的发病机制过程中， Nowell等于 1960年报告在美国 费城（Philadelphia ) 的 2例 CML患者细胞中第一次发现了异常的小型染色 体， 命名为 Ph1染色体， 现称 Ph染色体。 随着分子生物学进展， Ph染色体 的分子特征及其在发病中作用也日渐明确，是由 9号和 22号染色体发生易位 引起的， 9号染色体长臂末端 （q34 ) 的原癌基因 c-ABL断裂， 并与 22号染 色体长臂末端（ql l )断裂点类簇集区（M-BCR基因）发生融合形成。 c-ABL 原癌基因长 230kb, 正常编码一个 145kD的具有酪氨酸激酶活性的蛋白质， 具有调节生长因子受体（集落刺激因子受体、 血小板源性生长因子、 上皮生 长因子）表达的作用。 9号染色体的断裂点通常发生于 c-ABL基因第 2个外 显子的 5/端。 第 2个外显子及其后面序列易位至 22号染色体一个功能未明 的断裂点（BCR基因）簇集区， 拼接成一个新的融合基因 （Bcr-Abl基因） ， 后者翻译出一种 Bcr-Abl融合蛋白质产物 P210 ( Bcr-Abl蛋白） ， 其分子量 为 210kD。 P210与 c-ABL编码的 P145相比， 具有异常的酪氨酸激酶活性。 有关研究已证实， CML 的发病与 Bcr-Abl 融合基因密切相关， 其翻译产物 Bcr-Abl蛋白能够促进细胞增殖、 抑制细胞凋亡。 Bcr-Abl蛋白 （P210 ) 自磷 酸化后， 为 Grb-2, SHC, CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点， 从而 激活 RAS(MAPIQ信号途径或 JAK/STAT信号途径， 上调核内基因 c-myc, bcl-2,c-fos 等的表达， 这些信号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变， 异常 增值， 分化， 且凋亡受到抑制。 由此可见， Bcr-Abl 融合基因及其嵌合转录 体的存在是 CML —个极为重要的致病因素和非常明确的预后标记， 也可以 说， Bcr-Abl基因是攻克 CML的重要靶基因。 伊马替尼（STI571 )通过占据 Bcr-Abl 融合蛋白的 ATP结合位点抑制
Bcr-Abl蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使 Bcr-Abl阳性细胞的增生受抑制 或者凋亡。 近年研究发现， 伊马替尼不仅抑制 Bcr-Abl激酶的活性， 也能抑 制干细胞因子受体（KIT ) 、 血小板源生长因子受体 A (PDGFR-A)和血小板 源生长因子受体 B (PDGFR-B)的酪氨酸激酶活性， 因而也被用于胃肠道间质 瘤等肿瘤的治疗。 然而， 随着该药临床应用的推广， 越来越多的病例出现对伊马替尼的耐 药， 伊马替尼的耐药机制有多种， 实际上， 50%以上耐药是因为 Bcr-Abl融 合蛋白的某个或多个氨基酸突变，导致伊马替尼不能与融合蛋白的 ATP结合 位点结合。 研制新型结构的酪氨酸蛋白激酶抑制剂是克服现有药物耐药性的 有效途径之一。
发明内容 本发明提供了一种芳炔类衍生物， 其为选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂， 它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作用。 这类化 合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有 Abl、 P38β、 PDGF-R、 C-Kit等。 当然， 也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。 本发明的第一个目的是提供蛋白激酶抑制剂芳炔类衍生物及其盐类或它 们的溶剂化物。 本发明的另一个目的是提供该衍生物的制备方法。 本发明的第三个目的是提供含有该衍生物的药物组合物。 本发明的第四个目的是提供该衍生物的用途。 具体地说， 本发明提供了一种具有式 I结构的芳炔类衍生物， 及其构型 异构体或其药学上可接受的盐、 溶剂合物：
Figure imgf000005_0001
环 A代表单环或多环芳环或芳杂环， 共包含 1-4个选自 0 、 N和 S的 杂原子， 并任选地被 1-3个 R 1基团取代； 环 B代表 5或 6-元芳基或杂环芳基， 并且任选地共被 1-3个 R 2基团取 代；
m、 n、 p、 q为 1、 2或 3; L选自 - NRCO-或 -CONR-; R选自氢， d-C5烷基;
R R2独立地选自氢、 卤素、 -CN -、 -N02, -R5, -OR6, -NR6R7, - ( C6 ) YR° 、 -NR°C(0)YR& 、 -S(CO) 、 YR° 、 -NR°(C=S)YR& 、 -OC(=S)YR° . -YC(=NR7)YR6 、 -YP(=0)(YR5)(YR5) 、 -NR6S02NR6 、 -S02NR6R7 和 -NR6S02NR6R7, 优选地， R2为曱基；
Y独立地是化学键 - Ο -, - S -或-N R 7-; R3是擺 8 R
R4选自氢、 卤素、 d-C4烷基或 d-C4烷氧基；
R5、 R6、 R7独立地选自 H、 d-C4烷基、 d-C4烯基、 d-C4炔基， Ci-C4 环烷基， CrC6环烯基， 芳基， 杂环基和杂芳基；
R8 、 R9选自 CrC5烷基， 并可被 R1Q任意取代， R8、 R9和同它们连接的 原子一起形成一个 3至 7元环的环烷基，该环烷基亚曱基可被 1-3个 -N-、-0-、 -S -、 NR1Q任意替代；
R1Q是氢、 卤素、 氰基， Cr6烷基， d-6羟烷基， d-6卤代烷基， C C 6 氰代烷基， 或者两个 R1Q基团和同它们连接的原子一起形成一个 3-7元环烷 基或杂环烷基； 优选地， 本发明提供了具有式（ II ) 结构的化合物， 及其构型异构体， 或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure imgf000006_0001
其中： 环 C、 环 D为 5-7元芳环或芳杂环；
R3如式 I结构所述。 特别具体地， 本发明提供了下列结构的化合物， 或其药学上可接受的盐 或溶剂化合物：
N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺; ( R ) -N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基)小（4-曱基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
( S ) -N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙块基 )4-甲基苯基) -1- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） -2， 3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺; Ν-(3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基)小(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3-((1H-P比唑 [3,4-b]"比啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基)小(4-曱基哌嗪 -1-基) -2， 3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((1H-P比唑 [3,4-b 比啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基)小(4-曱基哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
N-(3- (咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺；
(R)-N-(3- (咪唑 [1,2-a]吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基哌嗪 -1- 基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺; (S)-N-(3- (咪唑 [l,2_a] 吡嗪 _3_基乙炔基) 曱基苯基)小（4-曱基哌嗪小 基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺;
N-(3- (咪峻 [1,2-a]吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3- (咪唑 [1,2-a]吡啶 -3 -基乙炔基) -4-曱基苯基) -1 -(4-甲基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3- (咪唑 [1,2-a]吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
Ν-(3-((1Η-吡咯 [2,3-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-甲基苯基)小(4-甲基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (R)-N-(3-((lH-吡咯 [2,3-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪
-1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (S)-N-(3-((1H-P比咯 [2,3-b 比啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -l-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺。 优选地， 本发明提供了具有式（III ) 结构的化合物， 及其构型异构体， 或其药学上可接 式 （ΠΙ)
Figure imgf000008_0001
其中 (κ η-环 A选自如下五元环或六元环:
Figure imgf000008_0002
这里， m为 1-2;
R R3如式 I结构所述；
R11为氢、 d-C6烷基或 C3-C10环烷基。 特别具体地， 本发明提供了下列结构的化合物， 或其药学上可接受的盐 或溶剂化合物：
N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基） 乙炔基） -4-曱基苯基） -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2 , 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (R)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基） 乙块基） -4-曱基苯基）小 (4-曱 基哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基） 乙炔基） -4-甲基苯基）小(4-甲 基哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； N-(3-((6- (环丙胺）吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((6- (环丙胺)吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3-((6- (环丙胺) p比啶 -3-基）乙炔基 )-4-甲基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺；
N-(3-((5- (环丙胺）吡嗪 -2-基）乙炔基) -4-甲基苯基) -1-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3_((5- (环丙胺)吡嗪 _2_基）乙炔基 )_4_曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (S)-N-(3_((5- (环丙胺) p比嗪 _2_基）乙炔基 )_4_曱基苯基) -1-(4_曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
N-(3-((6- (环丙基曱酰胺)吡啶 -3-基）乙炔基) -4-曱基苯基) -1 -(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3-((6- (环丙基曱酰胺) p比啶 -3-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基 哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3-((6- (环丙基甲酰胺)吡啶 -3-基）乙炔基) -4-曱基苯基) -1 -(4-甲基 哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺;
N-(3 -((5-氨基吡嗪 -2-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) - 1 -(4-曱基哌嗪 - 1 -基) -2,3-二 氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (R)-N-(3 -((5-氨基 p比嗪 -2-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) - 1 -(4-曱基哌嗪 - 1 - 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (S)-N-(3 -((5 -氨基 p比嗪 -2-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) - 1 -(4-曱基哌嗪 - 1 - 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺。 更具体地， 本发明提供了下列具有式（IV )结构的化合物， 及其构型异 构体， 或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure imgf000010_0001
环〇、 环 D为 5-7元芳环或芳杂环；
R3如式 I结构所述。 特别具体地， 本发明提供了下列结构的化合物， 或其药学上可接受的盐 或溶剂 合物：
3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-甲基 -N- ( 1- ( 4-甲基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺 ；
( R) -3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺； ( S) -3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 )
-2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯甲酰胺；
3- (咪唑并 [1,2-a]嘧啶 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
3- (咪唑并 [1,2-b]吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
3- (咪唑并 [1,2-a]吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
3- ( ( 1H-咪唑并 [1,2-a]咪唑 -5-基- ) 乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺； 同样具体地， 本发明提供了下列具有式（V ) 结构的化合物， 及其构型 异构体， 或其药学上可接受的盐或溶剂化合物： 式（V)
Figure imgf000011_0001
其中： R3为:
-
Figure imgf000011_0002
R1U如式 I结构所述；
R12、 R13、 R14、 R15是氢、 d-6烷基或 d-6羟烷基;
r 、 t为 1、 2或 3;
R^m-环 A还可选自如下五元环或六元环：
Figure imgf000011_0003
这里， m为 1-2;
R1如式 I结构中所述；
R11为 d-C6的烷基或 C3-C10的环烷基 特别具体地， 本发明提供了下列结构的化合物， 或其药学上可接受的盐 或溶剂化合物：
N-甲基 -4- ( ( 2-甲基 -5- ( 1- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1-茚 -5-氛基 曱酰基）苯基） 乙炔基 -1H-吡唑 -1-曱酰胺； 1-曱基 -5- ( ( 2-曱基 -5- ( 1- -曱基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1-茚 -5-氨基 曱酰基）苯基） 乙炔基 -1H-吡唑 -2-曱酰胺；
3- ((2-氨基噻唑 -5-基）乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
4-曱基 -3- ( ( 1-曱基 -1H-咪唑 -5-基) 乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺。 在本发明所提供的实施方案中， 本发明的化合物如含有碱性基团， 则可 与酸成盐， 釆用本领域技术人员所熟知的方法可以制备芳炔类衍生物的盐。 常见酸盐包括有机酸盐、 或无机酸盐等。 通常， 比较常用的有机酸盐有 枸橼酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 苹果酸盐、 乳酸盐、 磺酸盐 （例如樟脑磺酸 盐、 对曱苯横酸盐、 曱磺酸盐等）等； 无机酸盐有氢卤酸盐、 硫酸盐、 磷酸 盐、 硝酸盐等。 例如， 与低级烷基横酸， 如曱磺酸， 三氟曱磺酸等可形成曱磺酸盐、 三 氟曱磺酸盐； 与芳基横酸， 如苯横酸或对曱苯横酸等可形成对曱苯横酸盐、 苯横酸盐； 与有机羧酸， 如乙酸， 富马酸， 酒石酸， 草酸， 马来酸， 苹果酸， 琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐； 与氨基酸， 如谷氨酸或天冬氨酸可形成 谷氨酸盐或天冬氨酸盐。 与无机酸， 如氢！ ¾酸（如氢氟酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 氢氯酸） ， 硝酸， 碳酸， 硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。 另一方面， 本发明提供了制备式（I )化合物的方法。 式（ I )化合物由式（VI )化合物与式（VII )化合物合成 (路线 1所示)：
Figure imgf000013_0001
路线 1
其中， 对于式 (VII)化合物， 可采用下列路线 (路线 2所示)合成:
TBAF, THF/水， 室温
Figure imgf000013_0002
PdCI2(PPh3)2,Cul,CH3CN,80°C
Figure imgf000013_0003
路线 2
对于式 (VI)化合物， 可釆用下列路线 (路线 3或路线 4所示)合成:
Figure imgf000013_0004
式（VI)中， L=-CONH- 路线 4 第三方面， 本发明提供利用本发明芳炔类衍生物、 其构型异构体或其药 学上可接受的盐或溶剂化合物为活性成分的药物。 在上述药物中还可以含有 一种或多种药学上可接受的载体， 所述载体包括药学领域的常规稀释剂， 赋 形剂， 填充剂， 粘合剂， 湿润剂， 崩解剂， 吸收促进剂， 表面活性剂， 吸附 载体， 润滑剂等， 必要时还可以加入香味剂， 甜味剂等。 本发明药物可以制 成片剂， 粉剂， 粒剂， 胶嚢， 口服液及注射用药等多种形式， 上述各剂型的 药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 第四方面， 本发明提供了芳炔类衍生物、 其构型异构体或其药学上可接 受的盐或溶剂化合物用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等， 例如牛皮 癣、 血癌或实体瘤， 特别是与 Bcr-Abl酪氨酸激酶有关的疾病。 本发明发明人通过实验证实， 本发明化合物对 K562或 KU812具有特别 好的抗增值抑制作用， 可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、 血癌 或实体瘤的药物中。
本发明的较佳实施方式 下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解， 根据现有技术的教导， 对相应的技术特征进行修改或替换， 仍然属于本发明 要求保护的范围。 实施例 1. ( R ) -N-(3- (咪唑并 [l,2-b】哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱 哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺（化合物 1 )
Figure imgf000014_0001
步骤 1 (R)-l-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-叛基氯盐酸盐的合成
Figure imgf000015_0001
将（R)-l-(4-曱基哌嗪 -1-基）-2,3-二氢 -1H-茚 -5-羧酸盐酸盐 （按 CN101759683A所公开的合成方法制备 ) 3.0g溶于 30ml二氯曱烷中， 然后滴 加 4.2ml二氯亚砜和几滴 DMF, 在加热回流 2h后， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼用二氯曱烷冲洗几次， 得到白色固体 4.5g 。 步骤 2 (R)-N-(3-碘 -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H- 茚 -5-曱酰胺的合成
Figure imgf000015_0002
将 3-碘 -4-曱基苯胺盐酸盐 6.7g溶于干燥的二氯曱烷中，然后在水浴条件 下加入干燥三乙胺 9.4ml, 制备成淡黄色溶液备用。 将步骤 1产物悬浮于二 氯曱烷中， 然后在水浴条件下， 用恒压滴液漏斗緩慢滴入上述备用液， 在氮 气保护下， 常温搅拌反应 6h, 反应毕， 将溶剂旋干， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干得粗品淡黄色油状物 9.8g.。 用硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯: 石油酸 =4： 1作洗脱剂，得到白色固体 8.2g 。 MS (M+H) + 476。 1HNMR(CDC13 , ppm) ; 58.902 ( d , 1H ) , 57.658-7.715(m , 3H) , 57.564-7.590(dd , 1H) , 57.438(d,lH) , 57.224(s , 1H) , 54.395(t , 1H) , 52.870-2.972(m , 2H) , 52.477-2.616(m, 8H), 52.413(s, 3H), 52.312(s, 3H), 52.134-2.190(m, 2H)。 步骤 3 ( R ) -N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4- 曱基哌嗪小基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺的合成
Figure imgf000016_0001
将 0.04g Pd(OAc)2与 0.2g PPh3一起溶于干燥的 DMF中， 在无水无氧条 件下， 于 80°C搅拌反应 2h, 得深红色溶液， 冷却到室温备用。 然后加入 0.8g 步骤 2 所得产物、 0.36g 3-乙炔基咪唑 [1,2-b]哒嗪 (按 J.Med.Chem.2010.53 ( 12 )： 4703方法合成 )、 0.03g Cul和 0.65ml DIEA, 升温到 80°C搅拌反应 6h, 反应毕。 加入水后， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干的粗品 1.0g。 然后硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯： 石油酸 =1 : 2-10: 1 进行梯度洗脱， 得 0.78g标题化合物。 MS (M+H) + 491。
1HNMR(CDC13, ppm); 58.847(d.lH), 57.880-8.061(m,3H), 57.760(s,lH), 57.750(d,2H), 57.741(d,lH), 57.260(m,lH), 57.130(m,lH, 54.442(t,lH), 52.927-3.118(m,8H), 53.118-3.136(m,2H), 52.673(s,3H), 52.564(s,3H), 52.182(m,2H)0 实施例 2. ( S ) -N-(3- (咪唑并 [l,2-b】哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱 哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺（化合物 2 )
Figure imgf000016_0002
将（S)-l-(4-曱基哌嗪 -1-基）-2,3-二氢 -1H-茚 _5_羧酸盐酸盐 （按 CN101759683 A所公开的合成方法制备 ) 4.0g溶于 25ml二氯曱烷中， 然后 滴加 4.6ml二氯亚砜和几滴 DMF, 在加热回流 2h后， 有大量固体析出 , 过 滤， 滤饼用二氯曱烷冲洗几次， 得到白色固体 3.5g 。
步骤 2 (S)-N-(3-碘 -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5- 曱酰胺的合成
Figure imgf000017_0001
将 3-碘 -4-曱基苯胺盐酸盐 13.4g溶于干燥的二氯曱烷中，然后在水浴条 件下加入干燥三乙胺 18.6ml, 制备成淡黄色溶液备用。 将步骤 1 15.8g产物 悬浮于二氯曱烷中， 然后在水浴条件下， 用恒压滴液漏斗緩慢滴入上述备用 液， 在氮气保护下， 常温搅拌反应 7h, 反应毕， 将溶剂旋干， 萃取， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干得粗品淡黄色油状物 19.8g.。 用硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯:石油酸 =4: 1 作洗脱剂， 得到固体 18.0g 。 MS (M+H) + 476。
1HNMR(CDC13, ppm); 58.099 ( d, 1H ) , 57.657-7.723(m, 3H), 57.657(dd, 1H), 57.448(d,lH), 57.203(s, 1H), 54.393(t, 1H), 52.868-2.970(m, 2H), 52.300-2.524(m, 8H), 52.412(s, 3H), 52.300(s, 3H), 52.138-2.171(m, 2H)。 步骤 3 ( S ) -N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基 哌嗪 -1-基） -2, 3-二 -1H-茚 -5-曱酰胺的合成
Figure imgf000017_0002
将 0.05g Pd(OAc)2与 0.25g PPh3一起溶于干燥的 DMF中， 于 80°C搅拌 反应 2h, 得深红色溶液， 冷却到室温备用。 然后加入 1.2g步骤 2所得产物、 0.42g 3-乙炔基咪唑 [1,2-b]哒嗪 (按 J.Med.Chem.2010.53 ( 12 ) ： 4703方法合 成） 、 0.06gCuI和 0.90mlDIEA, 升温到 80°C搅拌反应 7h, 反应毕。 加入水 后， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干的粗品 1.5g。 然后硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯：石油酸 =1:2-10: 1进行梯度洗脱，得 1.25g标题化合物。 MS (M+H) + 491。 MS(M+H)+491。
Figure imgf000018_0001
ppm); 58.476(dd,lH), 57.992(t,lH), 57.842(s,lH), 57.896(s,lH), 57.793-7.783(m,2H), 57.725(d,lH), 57.473(d,lH), 57.251(q,lH), 54.401(t,lH), 52.882-2.984(m,2H), δ2.513-5.567(m,8H), 52.534(s,3H), 52.53 l(s,3H), 52.145-2.297(m,2H)。 实施例 3. (R)-N-(3-((lH-吡唑 [3,4-b】吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -l-(4-曱基 哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H- -5-曱酰胺（化合物 3)
Figure imgf000018_0002
步骤 1: 5- ((三曱基硅烷基）乙炔基） -1H-吡唑 [3,4-b]吡啶的合成
Figure imgf000018_0003
将 3.0g 5-溴 -1H-吡唑 [3,4-b]吡啶溶于 DMF,然后将 2.98g三曱基硅烷基乙 炔， 0.53gPd(dppf)2Cl2,0.29g碘化亚铜和 3.86g三乙胺加入到溶液中， 排除空 气， 加 N2保护， 加热至 70°C反应约 2h完毕。 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干得粗品。 硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯： 石油酸 =1: 20-2: 1 进行梯度 洗脱， 得 3.5g标题化合物。
步骤 2: 5-乙炔基 -1H-吡唑 [3, 4
Figure imgf000018_0004
将 4.5g5- ((三曱基硅烷基）乙炔基） -1H-吡唑 [3,4-b]吡啶溶于曱醇， 并加 入 5.78g碳酸钾， 加热至 60°C, 搅拌反应过夜。 将反应液旋干， 萃取， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯： 石油酸 =1: 20-2: 1进行梯度洗脱， 得 3.8g标题化合物。 mp:247-250 °C。
Figure imgf000018_0005
ppm); 513.920 (s,lH) , 58.606 (s,lH) , 58.430 (s,lH) , 58.189 (s, 1H) , 54.317 ( s, 1H ) 。
步骤 3: (R)-N-(3-((lH-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -l-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1
Figure imgf000019_0001
将 0.03g Pd(OAc)2与 0.15g PPh3一起溶于干燥的 DMF中，在无水无氧条 件下， 于 80°C 搅拌反应 2h, 得深红色溶液， 冷却到室温备用。 然后加入 0.4g(R)-N-(3-碘 -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰 胺（按实施例 1中步骤 2的合成方法所得）、 0.20g5-乙炔基 -1H-吡唑 [3 , 4-b] 吡啶、 0.03gCuI和 0.45mlDIEA, 升温到 80°C搅拌反应 6h, 反应毕。 加入水 后，萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干的粗品 0.55g。 然后硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯：石油酸 =1 : 2-10: 1进行梯度洗脱，得 0.45g标题化合物。 MS(M+H) + 491。 iHNMR CDCl ppm); 511.653 ( s,lH ) , 58.731(d,lH), 58.265(d,lH), 58.128(s,lH), 57.888-7.906(m,2H), 57.700-7.737(m,2H), 57.593(dd,lH), 57.452(d,lH), 54.412(t,lH), 52.839-3.017(m,2H), 52.607-2.678(m,8H), 52.522(s.3H), 52.394(s,3H), 52.131-2.180(m,2H)。 实施例 4. (S)-N-(3-((lH-吡唑 [3,4-b】吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -l-(4-曱基 哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H- -5-曱酰胺（化合物 4 )
Figure imgf000019_0002
将 0.05g Pd(OAc)2与 0.25g PPh3一起溶于干燥的 DMF中， 在无水无氧 条件下， 于 80°C搅拌反应 2h, 得深红色溶液， 冷却到室温备用。 然后加入 1.6g(S)-N-(3-碘 -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰 胺（按实施例 2中步骤 2的合成方法所得）、 0.75g5-乙炔基 -1H-吡唑 [3 , 4-b] 吡啶（按实施例 3中步骤 2的合成方法所得） 、 0.06gCuI和 1.2mlDIEA, 升 温到 80°C搅拌反应 6h, 反应毕。 加入水后， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干的粗品 2.0g。 然后硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯： 石油醚 =1 : 2-10: 1 进行梯度洗脱， 得 1.8g标题化合物。 MS(M+H) + 491。 实施例 5. (R)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基 )乙炔基 ) -4-曱基苯基 ) -1-(4- 曱基哌嗪 -1-基) -2, 3-二 -1H-茚 -5-曱酰胺（化合物 5 )
步骤 1 : 5-溴 -N-环丙
Figure imgf000020_0001
将 l .Og 5-7$L-2氯嘧啶溶于 15ml异丙醇中，然后将 0.35g环丙胺和 1.34gN, N-二异丙基乙基胺加入到溶液中， N2保护， 加热回流， 析出大量白色固体。 将溶剂旋干， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干得 1.5g白色固体， 乙酸乙 酯重结晶， 得 1.3g白色针状固体。 mp:137-139°C。
步骤 2: N-环丙基 -5- ( (三曱 嘧啶 -2-胺的合成
Figure imgf000020_0002
将 1.0g5-溴 -N-环丙基嘧啶 -2-胺用 20mlDMF溶解， 然后将 0.92g三曱基 硅烷基乙炔， 0.164gPd(dppf)2Cl2,0.09g碘化亚铜和 1.51g N,N-二异丙基乙基胺 加入到溶液中， 排除空气， 加 N2保护， 加热至 70°C反应约 2h完毕。 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干得 1.4g粗品， 然后硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙 酯： 石油酸 =1 : 20洗脱， 得 l .lg标题化合物。 mp:87-88°C。
步骤 3: N-环丙基 -5-乙炔基嘧啶 -2-胺的合成
Figure imgf000021_0001
将 0.19gN-环丙基 -5- ( (三曱基硅烷基）乙炔基）嘧啶 -2-胺溶于 10ml 曱 醇， 然后将 0.23g碳酸钾加入到溶液中， 加热至 60摄氏度， 反应约 2h完毕。 将反应液旋干， 萃取， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 旋干得 0.15g粗品， 然后硅 胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯： 石油酸 =1 : 20 洗脱， 得 0.12g 标题化合物。 mp:142-145°C。 iHNMR MSO-ds , ppm) ; 58.442 ( s,2H ) , 57.866(s,lH), 54.272(s,lH), 52.714(m,lH), 50.678(m,2H), 50.486 ( m, 2H ) 。
步骤 4: (R)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基） 乙炔基） -4-曱基苯基） -1-(4- 曱基哌嗪小基 )-2,
Figure imgf000021_0002
将 0.06g Pd(OAc)2与 0.30g PPh3一起溶于干燥的 DMF中，在无水无氧条 件下， 于 80°C 搅拌反应 2h, 得深红色溶液， 冷却到室温备用。 然后加入 0.8g(R)-N-(3-碘 -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰 胺（按实施例 1中步骤 2的合成方法所得）、 0.40gN-环丙基 -5-乙炔基嘧啶 -2- 胺、 0.05gCuI和 l.lmlDIEA, 升温到 80°C搅拌反应 6h, 反应毕。 加入水后， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋千的粗品 l.lg。 然后硅胶柱层析纯化， 得 0.98g 标题化合物。 MS(M+H)+507。
Figure imgf000021_0003
, ppm) ; 58.480(s,2H), 57.684-7.801(m,4H), 57.684-7.704(dd,2H), 55.527(s,lH), 54.405(t,3H), 52.805-2.902(m,2H), 52.468-2.805(m,8H), 52.468(s,3H), 52.381(s,3H), 52.148-2.181 (m,2H), 50.875 (m,2H), 50.595(m,2H)。 实施例 6. (S)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基 ) 乙炔基 ) -4-曱基苯基 ) -1-(4- 曱基哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺（化合物 6 )
Figure imgf000022_0001
将 0.04g Pd(OAc)2与 0.20g PPh3一起溶于干燥的 DMF中，在无水无氧条 件下， 于 80°C 搅拌反应 2h, 得深红色溶液， 冷却到室温备用。 然后加入 0.6g(S)-N-(3-碘 -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰 胺（按实施例 2中步骤 2的合成方法所得） 、 0.320gN-环丙基 -5-乙炔基嘧啶 -2-胺（按实施例 5中步骤 3的合成方法所得）、 0.03gCuI和 0.60mlDIEA, 升 温到 80°C搅拌反应 6h, 反应毕。 加入水后， 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干的粗品 0.75g。 然后硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯： 石油酸 =1 : 2-10: 1 进行梯度洗脱，得 0.68g标题化合物。 MS(M+H)+ 507。 1HNMR(CDC13, ppm); 58.843 ( s,2H ) , 57.715-7.801(m,4H), 57.445-7.465(m,2H), 55.535(s,lH), 54.399(t,3H), 52.803-2.896(m,2H), 52.468-2.534(m,8H), 52.508(s,3H), 52.302(s,3H), 52.143-2.176(m,2H), 50.877(m,2H), 50.596(m,2H)。 实施例 7. (R)-N-(3- (咪唑 [l,2-a】吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1- -曱基哌嗪 -1-基） -2， 3-二氢 -1H- -5-曱酰胺（化合物 7 )
Figure imgf000022_0002
参考实施例 1的方法合成化合物 7。 MS(M+H) +491。 实施例 8. (S)-N-(3- (咪唑 [l,2-a】吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2， 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺（化合物 8 )
Figure imgf000023_0001
参考实施例 2的方法合成化合物 8。 MS(M+H) +491。 实施例 9. (R)-N-(3- (咪唑 [l,2-a】吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H- -5-曱酰胺（化合物 9 )
Figure imgf000023_0002
参考实施例 1的方法合成化合物 9。 MS(M+H) +490。 实施例 10. (S)-N-(3- (咪唑 [l,2-a】吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H- -5-曱酰胺（化合物 10 )
Figure imgf000023_0003
参考实施例 2的方法合成化合物 10。 MS(M+H)+490。 实施例 11. 3- (咪唑并 [l,2-b】哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪-1- 基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺
Figure imgf000023_0004
步骤 i . l-(4-曱基哌嗪 -1-基 -2,3-二氢 -1H-茚 -5-胺的合成
Figure imgf000024_0001
步骤 1-A 3-乙酰胺基苯 酸的合成
Figure imgf000024_0002
铁粉 100g加入到乙醇-水（4: 1 )溶液中， 加入 5ml水乙酸， 加热搅 拌至无气泡为止， 然后分批加入 3-硝基苯丙酸乙酯 100g (按照本技术人员的 合成方法制备） ， 反应完毕， 过滤， 浓缩 步骤 1-B 5-乙酰胺基 -2, 3-二氢化茚 -1-酮的合成
Figure imgf000024_0003
将步骤 i_A的产物 20g加入二氯亚砜 30ml, 回流 2h, 浓缩后， 用 100ml二氯曱烷溶解，然后在水浴冷却条件下加入三氯化磷， 2h后反应完毕, 水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得。
步骤 1-C 5-乙酰胺基 -2, 3-二氢化茚 -1-醇的合成
Figure imgf000024_0004
将步骤 1_B产物 10g, 悬浮于 100ml曱醇中， 在搅拌下分批加入 3g硼氢 化钠， 加毕， 室温搅拌反应 2h,浓缩， 加水， 然后用乙酸乙酯萃取， 用无水硫 酸钠干燥， 浓缩后得 8.6g样品化合物。
步骤 1-D N-(l-氯 _2,3_二氢 -1H-茚 _5_基）乙酰胺的合成
Figure imgf000025_0001
将 8.0g步骤 A-3产物溶于二氯曱烷中，在水浴冷却下慢慢滴加二氯亚砜 10ml, 2h后加毕， 在室温下搅拌 2h, 浓缩， 水洗， 乙酸乙酯萃取， 无水石克 酸钠干燥的样品化合物 7.6g。 步骤 1-E N-(l-(4_曱基哌嗪 -1-基 -2,3_二氢 -1H-茚 _5_基）乙酰胺的合成
Figure imgf000025_0002
将 4.0g 步骤 1-D产物和 3.8g N-曱基哌嗪溶于 40ml二氯曱烷中， 加入 5.2g K2C03, 加热回流 24h, 加入水 60ml和 20ml二氯曱烷， 分液萃取， 水 洗两次， 有机相无水硫酸钠干燥， 浓缩后得白色固体 4.2g。 步骤 I_F 1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-胺的合成
Figure imgf000025_0003
将 1-E产物 5g在 3 Ν盐酸中回流， 然后浓缩干， 加 NaOH中和， 浓缩， 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 过滤， 浓缩的样品化合物。 步骤 2. 3-碘 -4-曱基 -N-(l-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基)苯曱 酰胺的合成
Figure imgf000025_0004
将 O.Olmol 3-碘 -4-曱基苯曱酰氯溶于二氯曱烷中， 水浴冷却下加入 O.Ol lmol步骤 1产物， 室温反应， 加碳酸钠水溶液， 干燥， 过滤， 得化合物。 步骤 3. 3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N-( 1-( 4-曱基哌嗪 -1- 基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5- 酰胺的合成
Figure imgf000026_0001
将 3-乙炔基咪唑并 [1,2-b]哒嗪 (按 J.Med.Chem.2010.53 ( 12 ) ： 4703方 法合成） 步骤 2 产物， Pd[(pph3)4]2.5mmol,CuI ( 0.375mmol ) ，加入 5mlDMF ,N,N-二异丙乙胺， 室温搅拌反应 6h, 加水合肼， 乙酸乙酯萃取， 干 燥， 过滤， 滤液浓缩， 柱层析（以 10%二氯曱烷： 曱醇）过柱， 得到目标化 合物。 MS (M+H)+ 491。 实施例 12.( R)-3- (咪唑并 [l,2-b】哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5- 酰胺（化合物 11 )
Figure imgf000026_0002
参考实施例 11 的方法， 由（lR)-3-碘 -4-曱基 -N-(l-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基)苯曱酰胺与 3-乙炔基咪唑并 [1,2-b]哒嗪反应制备。 MS (M+H) + 491。 实施例 13.(S) -3- (咪唑并 [l,2-b】哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5- 酰胺（化合物 12 )
Figure imgf000026_0003
参考实施例 11的方法， 由（ lS)-3-碘 -4-曱基 -N-(l-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基)苯曱酰胺与 3-乙炔基咪唑并 [1,2-b]哒嗪反应制备。 MS (M+H) + 491 实施例 14. 3- (咪唑并 [l,2-a】嘧啶 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪-1- 基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5- 酰胺（化合物 13 )
Figure imgf000027_0001
参考实施例 11的方法合成化合物 13 , MS(M+H) + 491 实施例 15. 3- ( ( 1H-咪唑并 [l,2-a】咪唑 -5-基- ) 乙炔基 )-4國曱基 -N- ( 1- ( 4-曱 基哌嗪 -1-基） -2,3-二 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺（化合物 14 )
Figure imgf000027_0002
参考实施例 11的方法合成化合物 14, MS(M+H)+ 479 实施例 16. N-曱基 -4- ( ( 2-曱基 -5- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2, 3-二氢 -1-茚 - 氨基曱酰基）苯基） 乙炔 -1H-吡唑 -1-曱酰胺（化合物 15 )
Figure imgf000027_0003
参考实施例 11的方法合成化合物 15, MS(M+H)+ 497 实施例 17. 1-曱基 -5- ( ( 2-曱基 -5- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2, 3-二氢 -1-茚 -5- 氨基曱酰基）苯基） 乙炔 -1H-吡唑 -2-曱酰胺（化合物 16 )
Figure imgf000028_0001
参考实施例 11的方法合成化合物 16, MS(M+H)+ 497。 实施例 18. 3-((2-氨基噻唑 -5-基）乙炔基 )-4-曱基 -N-( 1-( 4-曱基哌嗪 -1-基 )-2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基 )苯曱酰胺 17 )
Figure imgf000028_0002
参考实施例 11的方法合成化合物 17 , MS(M+H) + 472 实施例 19. 4-曱基 -3- ( ( 1-曱基 -1H-咪唑 -5-基） 乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4- 曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺（化合物 18 )
Figure imgf000028_0003
参考实施例 1的方法合成化合物 18 , MS(M+H) + 454 实施例 20. 目标化合物对 K562细胞的抑制作用 从液氮中取出细胞冻存管， 39°C水浴中快速融化， 转移到 15ml离 心管 中， 加入 10ml含 10%FBS培养液， lOOOrpm 离心 5 min , 弃除培养基 , 重新 加入含 10%FBS和双抗的培养液， 转移到培养瓶中培养。 取对数生长期细胞， 离心后用培养基重悬， 计数并调整到合适浓度 (细胞 密度： 5X104; 细胞活力 >90% ) , 将细胞悬液加入 96孔板， 每孔 100 μ1。 将 目标化合物用 DMSO配成 4mM溶液， 将目标化合物和阳性对照物曱横酸伊 马替尼（储液 0.4mM )用 DMSO 3倍梯度稀释， 共 10个梯度浓度， 分别取 5μ1每个梯度浓度的化合物溶液加到 995μ1含 10%FBS培养液中配成 2X待测 化合物溶液。 取 ΙΟΟμΙ含 2Χ待测化合物和阳性对照物伊马替尼的培养液加 到 96孔板相应孔中， C02细胞培养箱培养 72小时（化合物最高终浓度 ΙΟμΜ, 曱磺酸伊马替尼的最高终浓度 ΙμΜ , 均为 10个梯度浓度） 。 将 96孔板离 心后去除培养基， 加入 ΧΤΤ 工作液 (0.33 mg/ml XTT; 0.00265 mg/ml PMS)150ul每孔， 二氧化碳培养箱中放置 2小时， 微孔板振荡器震荡 5min, 酶标仪 450nm读取吸光值。 化合物的百分抑制率通过以下公式计算：
读数 Vehicle― -读数 compound
%抑制 = ( ) l 00%
读数 Vehicle _读数 background
输入 GraphPad Prism5.0 , 求得 IC50值。 目标化合物对 Κ562细胞的抑制作用
Figure imgf000029_0001
结论：目标化合物对 Bcr-Abl阳性的人白血病细胞 K562具有显著的抑制 作用， 优于阳性药物曱磺酸伊马替尼 实施例 21. 目标化合物对 KU812细胞的抑制作用 KU812细胞接种于含 10%胎牛血清的 RPMI1640细胞培养液中（补充青 霉素、 链霉素各 100ku/L ) ， 培养器亚置于 37 °C含 5% C02的细胞培养箱中， 每 2-3天离心换液一次， 传代和收集细胞。 将对数生长期细胞， 用含 10%胎牛血清的 RPMI1640培养液配制成所需 浓度的细胞悬液， 按每孔 3000细胞（ ΙΟΟμΙ )加入到 96孔细胞培养板中， 培 养 12h后每孔加入不同量的储备液， ， 样品作用的终浓度分别为 10(^g/ml、 l(^g/ml、 ^g/mh 0.1(^g/ml、 O.Ol g/ml每个浓度有 3个平行孔。 培养 72h ~ 120h后弃上清， 每孔加入 20μ1新鲜配制的 5mg/ml四氮唑蓝（MTT )的无血 清培养液， 37 °C培养 4h后， 3000rpm/min离心， 弃上清。 以 20(^1 DMSO溶 解曱臜，涡旋振荡 lmin后，用酶标仪在 570/450 nm波长下测定光吸收值（ OD- 值） 。 抑制率 = (对照组 OD-值 - 给药组 OD-值） I对照组 OD-值 χ ΙΟΟ % ; 对人白血病细胞 KU812的抑制作用
Figure imgf000030_0001
结论： 目标化合物对 Bcr-Abl阳性的人白血病细胞 KU812具有较高的抑 制作用， 优于阳性药物 STI-571。 实施例 22.化合物的药代动力学研究 实验设计
取血全程时间： 1天 （24 h), 给药次数： 单次 动物过夜禁食 ： 是， 采血后 2 h允许进食。 自由饮水。
体液补给： 每个时间点釆血后， 通过颈动脉插管给予 0.3 ml 生理盐水。 取血时间点 (hr):
15, 30min, 1,2,4, 6, 8, 24 h
静脉单次给药后血浆中本发明化合物 1的药代动力学参数 ( 5 mg/kg )
Figure imgf000032_0001
口服单次给药后血浆中本发明化合物 1的药代动力学参数（15 mg/kg )
Figure imgf000032_0002
口服单次给药后血浆中本发明化合物 1的药代动力学参数（15 mg/kg )
Figure imgf000032_0003
Rat 9 3 5.05 4 502 5851 6111 4.25 6.84 407 61.1
N 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Mean 3.33 5.35 3.33 522 5742 6049 5.09 7.07 403 60.0
SD 0.577 0.356 1.15 25.1 282 263 0.816 0.289 17.5 2.94
CV% 17.3 6.65 34.6 4.82 4.91 4.34 16.0 4.08 4.34 4.91
WO2007075869实施例 19所公开的化合物（ AP24534 ) IV的 t1/2为 10.2h； po 的 t1/2为 1111, ?%为 18.2%见（ Journal of Medicinal Chemistry, 2010, Vol. 53, No. 12 4711 ) 。 本发明化合物有较高的生物利用度。
工业实用性 经实验证明， 本发明化合物对 K562或 KU812具有特别好的抗增值抑制 作用， 可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、 血癌或实体瘤的药物 中。

Claims

Figure imgf000034_0001
其中：
环 A代表单环或多环芳环或芳杂环， 共包含 1-4个选自 0 、 N和 S的 杂原子， 并任选地被 1-3个 R 1基团取代； 环 B代表 5或 6-元芳基或杂环芳基， 并且任选地共被 1-3个 R 2基团取 代； m、 n、 p、 q为 0、 1、 2或 3; L选自 - NRCO-或 -CONR-; R选自氢或 d-C5烷基；
R R2独立地选自氢、 卤素、 -CN -、 -N02, -R5, -OR6, -NR6R7, - ( C6 ) YR6、 -NR6C(0)YR6、 -S(CO)、 YR6、 -NR6(C=S)YR6、 -OC(=S) YR6. - YC(=NR7) YR6. -YP(=0)(YR5)(YR5)、 -NR6S02NR6、 -S02NR6R7和擺 6S02NR6R7;
Y独立地是化学键 - 0 -、 - S -或-N R 7 -;
R3是擺 8 R9;
R4选自氢、 卤素、 d-C4烷基或 d-C4烷氧基； R5、 R6、 R7独立地选自氢、 d-C4烷基、 d-C4烯基、 d-C4炔基、 Ci-C4 环烷基、 crc6环烯基、 芳基、 杂环基或杂芳基；
R8 、 R9选自 CRC5烷基， 并可被 R1Q任意取代； 或者， R8、 R9和同他们 连接的原子一起形成一个 3至 7元环的环烷基， 该环烷基亚曱基可被 1-3个 -N -、 -0-、 -S -、 NR1Q任意替代；
R1Q是氢、 卤素、 氰基、 d-6烷基、 d-6羟烷基、 d-6卤代烷基、 d- C 6 氰代烷基， 或者两个 R1Q基团和同它们连接的原子一起形成一个 3-7元环烷 基或杂环烷基。
2、根据权利要求 1所述的化合物， 所述式（ I )化合物为具有通式（ II ) 所示的结构：
Figure imgf000035_0001
其中：
环 C、 环 D为 5-7元芳环或芳杂环； R3如权利要求 1所述式（I )结构中 所定义的。
3、 根据权利要求 2所述的化合物， 选自下述结构化合物中的一种：
N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
( R ) -N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
( S ) -N-(3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -3-基）乙炔基 )4-曱基苯基) -1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
Ν-(3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (R)-N-(3-((lH-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3-((1H-P比唑 [3,4-b 比啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； N-(3- (咪唑 [1,2-a]吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -l-( 4-曱基哌嗪 -1-基 )-2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3- (咪唑 [1,2-a]吡嗪 -3-基乙炔基) -4-甲基苯基) -1- ( 4-甲基哌嗪 -1- 基） -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺; (S)-N-(3- (咪唑 [1,2-a 比嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1- -曱基哌嗪 -1-基）
-2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
N-(3- (咪峻 [1,2-a]吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3- (咪唑 [1,2-a 比啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基)小(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3- (咪唑 [1,2-a]吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
Ν-(3-((1Η-吡咯 [2,3-b 比啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基)小(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺； (R)-N-(3-((lH-吡咯 [2,3-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； 或，（S)-N-(3-((lH-吡咯 [2,3-b]吡啶 -5-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
或其药学上可接受的盐。
4、 根据权利要求 1所述的化合物， 所述式（I )化合物为具有通式（ΙΠ ) 所示的结构：
Figure imgf000036_0001
其中： R3为:
Figure imgf000037_0001
R1Q如权利要求 1所述式（I )结构中所定义； R12、 R13、 R14、 R15是氢、 d-6烷基或 d-6羟烷基; r 、 t为 1、 2或 3;
R^m-环 A选自如下五元环或六元环：
Figure imgf000037_0002
这里， m为 1-2;
R R3如权利要求 1所述式（ I )结构中所定义的； R11为氢、 d-C6烷基或 C3-C10环烷基。
5、 根据权利要求 4所述的化合物， 选自下述结构化合物中的一种：
N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基） 乙炔基） -4-曱基苯基） -1-(4-曱基哌 嗪 -1-基) -2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺） 嘧啶 -5-基） 乙炔基） -4-曱基苯基） 小(4- 曱基哌嗪小基 )-2, 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N- ( 3 ( ( 2- (环丙胺）嘧啶 -5-基） 乙炔基） -4-曱基苯基）小(4-曱 基哌嗪小基) -2 , 3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； N-(3-((6- (环丙胺）吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-甲基苯基) -1-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((6- (环丙胺)吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-甲基苯基) -1-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (S)-N-(3-((6- (环丙胺)吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-甲基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
N-(3_((5_ (环丙胺: T比嗪 _2_基）乙炔基 )_4_曱基苯基) -1-(4_曱基哌嗪 小 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3_((5- (环丙胺)吡嗪 _2_基）乙炔基 )_4_曱基苯基) -1-(4_曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3_((5- (环丙胺)吡嗪 _2_基）乙炔基 )_4_甲基苯基) -1-(4_甲基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
N-(3-((6- (环丙基曱酰胺) p比啶 -3-基）乙炔基) -4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； (R)-N-(3-((6- (环丙基甲酰胺)吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基 哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3-((6- (环丙基曱酰胺)吡啶 -3-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基 哌嗪 -1-基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
N-(3-((5-氨基吡嗪 -2-基）乙炔基 )-4-曱基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1-基) -2,3-二 氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(R)-N-(3-((5_氨基吡嗪 -2-基）乙炔基) -4-甲基苯基)小(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺；
(S)-N-(3-((5_氨基 p比嗪 -2-基）乙炔基 )-4-甲基苯基) -1-(4-曱基哌嗪 -1- 基) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-曱酰胺； 或其药学上可接受的盐。
6、 根据权利要求 1所述的化合物， 所述式（I )化合物为具有通式（IV ) 所示的结构:
Figure imgf000039_0001
其中：
环 C、 环 D为 5-7元芳环或芳杂环； R3如权利要求 1所述式（ I )结构中所定义的。
7、 根据权利要求 6所述的化合物， 选自下述结构化合物中的一种：
3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
( R) -3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
( S) -3- (咪唑并 [1,2-b]哒嗪 -4-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
3- (咪唑并 [1,2-a]嘧啶 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺； 3- (咪唑并 [1,2-b]吡嗪 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
3- (咪唑并 [1,2-a]吡啶 -3-基乙炔基) -4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基 ) -2,3- 二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺； 或 3- ( ( 1H-咪唑并 [1,2-a]咪唑 -5-基- ) 乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌 嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8、 根据权利要求 1所述的化合物， 所述式（I )化合物为具有通式（ V ) 所示的结构： 式（V)
： R3为:
Figure imgf000040_0002
R1Q如权利要求 1所述式（I )结构中所定义的；
R12、 R13、 R14、 R15是氢、 Cr6烷基或 Cr6羟烷基;
r 、 t为 1、 2或 3;
R^m-环 A选自如下五元环或六元环：
Figure imgf000040_0003
这里， m为 1-2;
R R3如权利要求 1所述式（ I )结构中所定义的；
R11为 d-C6的烷基或 C3-C10的环烷基；
或其药学上可接受的盐。
9、 根据权利要求 7所述的化合物， 选自下述结构化合物中的一种: N-曱基 -4- ( ( 2-曱基 -5- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢小茚 -5-氨基 曱酰基）苯基） 乙炔基 -1H-吡唑 -1-曱酰胺；
1-甲基 -5- ( ( 2-甲基 -5- ( 1- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） -2, 3-二氢 -1-茚 -5-氛基 曱酰基）苯基） 乙炔基 -1H-吡唑 -2-曱酰胺；
3- ((2-氨基噻唑 -5-基）乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
4-曱基 -3- ( ( 1-曱基 -1H-咪唑 -5-基） 乙炔基 )-4-曱基 -N- ( 1- ( 4-曱基哌嗪 -1-基） -2,3-二氢 -1H-茚 -5-基）苯曱酰胺；
或其药学上可接受的盐。
10、 一种包含权利要求 1至 9中任一权利要求所述化合物、 或其药学上 可接受的盐或溶剂化合物的药物组合物。
11、 权利要求 1至 9中任一权利要求所述的化合物或或其药学上可接受 的盐或溶剂化合物在制备治疗增生性疾病或炎症类疾病的药物中的应用。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102775411A (zh) * 2012-08-17 2012-11-14 浙江大德药业集团有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳乙炔基苯甲酰胺类化合物
CN102807558A (zh) * 2012-08-29 2012-12-05 浙江大德药业集团有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的含氟二氢化茚酰胺类化合物
WO2014019338A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
US20140364436A1 (en) * 2012-07-30 2014-12-11 Astar Biotech Llc Protein Kinase Inhibitors
CN104327083A (zh) * 2014-09-12 2015-02-04 辽宁大学 取代二氢茚酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
JP2015524448A (ja) * 2012-09-17 2015-08-24 南京聖和薬業有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． アルキニルへテロ芳香環化合物及びその応用
CN106795152A (zh) * 2014-08-26 2017-05-31 安斯达尔生物技术有限责任公司 蛋白激酶抑制剂
JP2018515550A (ja) * 2015-05-18 2018-06-14 スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド 新規アミドヘテロアリールアロイルヒドラジドエチン
WO2018112136A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
CN114340734A (zh) * 2019-06-24 2022-04-12 博善人工智能生物科技有限公司 新化合物和方法
WO2022129914A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Benevolentai Bio Limited Alkyne derivatives as inhibitors of c-abl

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103449A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Astrazeneca Ab Saminopyrimidine derivates with tie2 inhibiting activity
WO2010072166A1 (zh) * 2008-12-25 2010-07-01 北京美迪赛医药技术有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1264820A4 (en) * 2000-03-14 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co amide compounds
GB0506467D0 (en) * 2005-03-31 2005-05-04 Astrazeneca Ab Compounds
CN101389338B (zh) * 2005-12-23 2013-06-26 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103449A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Astrazeneca Ab Saminopyrimidine derivates with tie2 inhibiting activity
WO2010072166A1 (zh) * 2008-12-25 2010-07-01 北京美迪赛医药技术有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014019338A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
US8859553B2 (en) * 2012-07-30 2014-10-14 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
US20140364436A1 (en) * 2012-07-30 2014-12-11 Astar Biotech Llc Protein Kinase Inhibitors
CN104470934A (zh) * 2012-07-30 2015-03-25 爱仕达生物技术有限责任公司 蛋白激酶抑制剂
JP2015523402A (ja) * 2012-07-30 2015-08-13 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー タンパク質キナーゼ阻害薬
US9174996B2 (en) * 2012-07-30 2015-11-03 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
JP2017039765A (ja) * 2012-07-30 2017-02-23 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー タンパク質キナーゼ阻害薬
CN102775411A (zh) * 2012-08-17 2012-11-14 浙江大德药业集团有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳乙炔基苯甲酰胺类化合物
CN102807558A (zh) * 2012-08-29 2012-12-05 浙江大德药业集团有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的含氟二氢化茚酰胺类化合物
JP2015524448A (ja) * 2012-09-17 2015-08-24 南京聖和薬業有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． アルキニルへテロ芳香環化合物及びその応用
EP3186247A4 (en) * 2014-08-26 2017-07-05 Astar Biotech LLC Protein kinase inhibitors
CN106795152A (zh) * 2014-08-26 2017-05-31 安斯达尔生物技术有限责任公司 蛋白激酶抑制剂
CN104327083A (zh) * 2014-09-12 2015-02-04 辽宁大学 取代二氢茚酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
JP2018515550A (ja) * 2015-05-18 2018-06-14 スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド 新規アミドヘテロアリールアロイルヒドラジドエチン
WO2018112136A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
IL267262A (en) * 2016-12-15 2019-08-29 Ariad Pharma Inc Reliable compounds of azole as c-kit inhibitors
CN110291086A (zh) * 2016-12-15 2019-09-27 阿瑞雅德制药公司 作为c-kit抑制剂的氨基噻唑化合物
US11001580B2 (en) 2016-12-15 2021-05-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-Kit inhibitors
AU2017376624B2 (en) * 2016-12-15 2021-11-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-Kit inhibitors
CN110291086B (zh) * 2016-12-15 2023-08-11 阿瑞雅德制药公司 作为c-kit抑制剂的氨基噻唑化合物
US11753404B2 (en) 2016-12-15 2023-09-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-Kit inhibitors
CN114340734A (zh) * 2019-06-24 2022-04-12 博善人工智能生物科技有限公司 新化合物和方法
WO2022129914A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Benevolentai Bio Limited Alkyne derivatives as inhibitors of c-abl

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