CN103124730A

CN103124730A - 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用

Info

Publication number: CN103124730A
Application number: CN2011800403736A
Authority: CN
Inventors: 丁克; 王德平; 裴端卿; 张章; 沈梦婕; 罗坤; 冯玉冰
Original assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Current assignee: Guangzhou Shunjian Biological Medicine Technology Co Ltd
Priority date: 2010-07-01
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2013-05-29
Anticipated expiration: 2031-06-03
Also published as: AU2011274192A1; CA2804347A1; PT2594567T; AU2011274192B2; EP2594567B1; JP5756518B2; CY1124117T1; KR20130043175A; CN101885722A; JP2013529652A; CA2804347C; IL223983A; CN101885722B; CN103124730B; SI2594567T1; DK2594567T3; EP2594567A4; LT2594567T; EP2594567A1; KR101570456B1

Abstract

一种如式（Ⅰ）所示的杂环炔基苯化合物，及其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及其在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。该化合物可以克服Gleevec诱发的耐药。

Description

杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式（I) 结构特征的杂环炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。背景技术

肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织 2003 年公布的数据， 2000年全球共有恶性肿瘤患者 1000万，因恶性肿瘤死亡者高达 620万，占总死亡人数的 12%〜25%。预期到 2020年，全球每年新发病例将达 1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。

肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以 Gle_eveC (STI571 ) 为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在 I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。

蛋白酪氨酸激酶（PTKs) 是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的 520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶（PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。

确认本目前为止，己有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如：用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病（CML) 及胃肠间质瘤的 Bcr-Abl抑制剂 Gleevec;用于治疗非小细胞肺癌的 EGFR抑制剂 Iressa和 Tarceva等。 Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入 2001年度十大科技新闻。

针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括： Bcr-Abl 与慢性粒细胞性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML); c-KIT与胃肠间质瘤 (GIST)、***性肥大细胞增多症 (systemic mastocytosis, SM) ; PDGFR和慢性骨髓单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia )、隆突性皮肤纤维肉瘤 (dermatofibrosarcoma protuberan)> 高嗜酸细胞综合征； Flt3与部分急性粒细胞性白血病； B-Raf与黑色素瘤 (melanoma); RET与甲状腺癌等。此外， c-KIT与小细胞肺癌有密切关系。

2001年美国 FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病 (CML)的第一个靶向治疗药物

STI571 (Gleevec, Imatinib mesylate, 中文名 "格列卫"， Novartis Pharmaceuticals)酪氨酸蛋白激酶抑制剂，主要作用于 Bcr-Abl, cKit, PDGFR等。临床上 STI571单药治疗可使 98% 的 CML病人获得临床血液学的缓解， 53%获得细胞遗传学缓解。

然而随着 STI571在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出：部分癌症病人对 STI571 天然耐受 (primary resistance); 另一部分病人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受（secondary resistance )₀ 长期服用的患者易产生耐受性。耐受性是指慢性期患者经 STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经 STI571治疗后未能恢复到慢性期。临床上，急变期（blast-crisis)的 CML、 Bcr-Abl阳性的 ALL病人对 STI571 耐受较普遍，约 70%的这两类病人在用药 3〜6个月出现对 STI571耐药。而且一旦出现耐药，病情往往进展迅速。获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫，其机制有多种，包括： ①靶基因 (Bcr-Abl, c-KIT, PDGFR)扩增； ②靶基因突变； ③靶基因非依赖性肿瘤克隆的形成； ④ α-l酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因 MDR1的过度表达。但目前公认的主要机制是靶基因 (Bcr-Abl, c-KIT, PDGFR)表达产物激酶域的继发突变（secondary mutation) o 研究表明与 STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括 Bcr-Abl 的 E255K、 E255V、 T315I及 D276Q c-KIT的 D816V等。携有这些突变的患者容易复发，预后不好。有报道指出仅有 50%的转移性胃肠间质瘤（GIST)病人对 STI571反应，效果可靠，而这部分病人携带有 c-KIT临膜域 V560G突变。此外，尚有 50%的转移性 GIST病人对 STI571缺乏反应。 c-KIT酪氨酸激酶域的点突变（如 D816V, T315I)则对 STI571非常耐受。体外实验表明 STI571不能抑制携有 D816V c-KIT以及 T315I突变株细胞的增殖；携有 D816V c-KIT的***性肥大细胞增多症病人对 STI571也不反应。

如何克服 STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服 STI571 抵抗性的的重要途径。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物 Nilotinib (AMN107) 、 Dasatinib(BMS-354825 )对部分（而不是全部） STI571抵抗性 Bcr-Abl 点突变（除 T315I之外）病例有效。 AMN107结合 Abl激酶的位置与 STI571相同，也是竞争性结合到非活化构型的 Abl激酶，但与 Abl的亲和力比 STI571更强，药效约是后者的 10〜50倍。 AMN107对除了 T315I之外的 15种点突变细胞有明显的抑制作用， IC₅。在 10〜

1000 nM。与 STI571和 AMN107不同， BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化的 Bcr-Abl。 BMS-354825对除了 T315I之外的 15种点突变细胞有明显的抑制作用， IC^ 在 10〜125 nM。但是， AMN107和 Dasatinib对 T315I Bcr-Abl无效，且 AMN107和 STI571 对 c-KIT D816V点突变细胞无效。因此，研制出新型的、能有效杀伤 STI571抵抗性 c-KIT 点突变 (D816V)和 Bcr-Abl点突变（包括 T315I)携带细胞的小分子化合物在全球肿瘤治疗科学界和产业界都显得十分必要和迫切。

事实上，目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床适用范围较窄和等问题。因此，开发第二代蛋白酪氨酸激酶抑制剂以克服现有药物耐受并提高临床效果，具有重大意义。

本发明涉及具有式（I) 结构特征的杂环炔苯类化合物。该类化合物可有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并可以克服现有药物（Gleevec)诱发的耐药，是一类新型的蛋白激酶抑制剂。发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新的杂环炔苯类化合物。

解决上述技术问题的技术方案如下：具有式（ I ) 结构特征的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子：

Z任选为 CH或 N_; L¹任选自 NH， -N=， CH; L²任选为 -CONH-或 -NHCO-;

R i选自：

1) H;

2) Ci~C₆院基；

3) C₃~C₆环垸基；

4)被 1或 2个羟基取代的 ~C₅垸基；

5) 苯基；

6) . 能与 A环 Z位形成含 1~3个 N原子的含 L¹的并五元杂环、的基团，其中， L¹的定义与前述相同， X， Υ, Z, 任选为 N， CH, D环为含有 1〜3个氮原子的杂环；

R₂任选自：

1) H;

2) 卤素（F，Cl,Br);

3) ~C₅焼基；

4) C₃~C₆环垸基；

5) d~C₅含氟垸基；

R₃任选自：

1) H;

2) 卤素 (F,C1, Br);

3) ~C₄垸基；

4) C₃~C₆环垸基；

5)d~C₄含氟垸基；

R₅为 H，任选自：

1)·Η;

3) . (CH₂)n- Het¹;

或 R4为 H， R₅任选自：

D-H;

2). Het²;

其中， n为 0或 1， Het¹为含有 1〜3个 N的非芳香杂环， Het²为含 1〜3个杂原子 N， 0， S的五元芳香杂环，所述非芳香及芳香杂环任一 C原子或 N原子在能够被取代的位置可以被垸基，环烷基，或 NR6R₇取代；

R6, R₇任选自：

1) H;

2) C1-C3烷基；

3) C1~C3含氟烷基；

4) C3~C6环烷基；

和1₇可通过 C， 0， N, S等原子进一步形成五元，六元，七元或八元环状结构。优选地，所述 Z为 N， L¹为 NH，优选为：

1) 甲基，乙基，异丙基，叔丁基；

2) 环丙基，环丁。所述 ^与 A形

所述 R₂任选自以下结构：

1) H;

2) 甲基，乙基，异丙基，叔丁基;

3) 环丙基；

4) F, CI, Br_;

5) 三氟甲基；所述 C环

R₃及， R₇的定义与前述相同， Het¹定义与前述相同， Het²选自取代咪唑类化合物、取代吡唑类化合物、取代恶唑类化合物、取代三氮唑类化合物、取代四氢噁唑类化合物、或取代噻唑类化合物。

优选地，本申请的另一个实施方案为具有式 I结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，更优选为：

其中， X， Y， Ζ任选为 N， CH; D环为含有 1〜3个氮原子的杂环， D与 Α所并环优选为以下结构：

Ri , R₂， R₃， R6， R₇， n、 L¹, L²， Het¹, Het²的定义与上述相同

本发明的另一目的是提供上述化合物的应用。

上述述化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。本申请还涉及了利用有效剂量的上述化合物可以用于治疗胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、 ***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、白血病等过渡增殖性疾病。

本发明涉及的杂环炔苯类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对 Bcr-Abl， c-Kit, PDGF等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物（Gleevec)诱发的耐药。如本领域技术人员所理解的，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过渡增殖性疾病。附图说明

图 1是实施例 1化合物 D747的盐酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 2是实施例 1化合物 D747的盐酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图；

图 3是实施例 21化合物 D822的甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 4是实施例 21化合物 D822的甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图。

图 5是实施例 17化合物 D767的甲磺酸盐 (po,qd)和 D800甲磺酸盐 (po，qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 6是实施例 17化合物 D767的甲磺酸盐 (po,qd)和 D800甲磺酸盐 (po，qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图；

图 7是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 8是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图。

图 9是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po，qd)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 10是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po，qd)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图；图 11是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po,q2d)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 12是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po，q2d)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图。

图 13是实施例 48的化合物 D856二甲磺酸盐 (po，qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 14是实施例 48的化合物 D856二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图；

图 15是实施例 34化合物 D968的二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

图 16是实施例 34化合物 D968的二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图。

本发明所述化学物中，当任何变量（例如、 R等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环***为. 多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上. 要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。

本文所用术语 "垸基 "和"亚垸基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如， "C Cs垸基"中" C_rC₅"的定义包括以直链或支链排列的具有 1、 2、 3、 4、或 5个碳原子的基团。例如， "C_rC₅垸基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语"环垸基 "指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如"环垸基"包括环丙基、甲基-环丙基、 2 , 2 -二甲基-环丁基、 2 -乙基-环戊基、环己基等。

本文所用术语 "杂芳基"代表环中多达 6个原子的稳定的单环或每个环中多达 6个原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环且含有 1- 4个选自 0 、 N 和 S 的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：咪唑基、 ***基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基。对于下列杂芳基的定义， "杂芳基"也理解为包括任何含有氮的杂芳基的 N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的且含有一个环为非芳香性或不含有杂原子的例子中，应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。

本文中所用术语"杂环"或"杂环基 "是指含有 1 - 4个选自 0 、 N和 S 的杂原子的 5 元 - 6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。 "杂环基"因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。 "杂环基"进一步的实例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁垸基（o_Xetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、 ***基、 1,4一二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其 N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现.

在一个实施方案中，杂环选自咪唑基、吡啶基、 1-吡咯垸酮、 2-哌啶酮、 2-嘧啶酮、 2-吡咯垸酮、噻吩基、噁唑基、三氮唑基、异噁唑基。

正如本领域技术人员所理解的，本文中所用"卤素"（"halo")或 "卤素"意指包括氯、氟、溴和碘。

除非另有定义，垸基、环垸基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，（ - C6 )垸基可被一个、两个或三个选自 OH 、卤素、垸氧基、二垸基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。

在某些例子中，定义 Het使其可与连接它们的氮共同形成 4-7元单环或每个环为 4-7 元的双环杂环，且任选含有除氮外一个或两个选自 N 、 0和 S 的另外的杂原子，所述杂环任选被一个或多个选自 R₂的取代基取代。可如此形成的杂环的实例包括但不限于下列的杂环，须牢记杂环任选被一个或多个（且优选一个、两个或三个）选自的取代基取代：卜 ^> 卜< 卜 1 - N' — |-< "

本发明包括式 I〜n化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。

因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、 2 —乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙垸二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。

Berg等， "Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci: 1977： 66： 1— 19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。

除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式（I) 的定义下允许有多取代基的化合物上。

如方案 A中所示式（I ) 中化合物可以由 3-溴一 4一三氟甲基苯胺为起始原料通过 5 步反应合成。方案 A

在一个实施方案中，本申请提供了一种利用具有式（I) 的化合物及其药学可接受的盐治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过渡增殖性疾病或症状。

在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、 ***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、 ***癌、鼻咽癌、白血病等过渡增殖性疾病。

在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以与目前应用的或正处开发阶段的***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素 / 细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR 抑制剂、丝氨酸 /苏氨酸蛋白抑制剂、 Bcr-Abl抑制剂， c-Kit抑制剂， Met抑制剂， Raf抑制剂， MEK抑制剂， MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、 CDK抑制剂， Bcl-2家族蛋白抑制剂， MDM2家族蛋白抑制剂、 IAP家族蛋白抑制剂、 STAT家族蛋白抑制剂、 PI3K抑制剂、 AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素 -α、白介素 -12、 COX-2抑制剂、 ρ53、 ρ53激活剂、 VEGF抗体、 EGF抗体等药物联合用药增加其临床效果。本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可根据下面的方法用于治疗下列的疾病以及下面没有列出的其它疾病：

1 ) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的乳腺癌的方法。包括但不局限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。

2) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的呼吸道癌的方法。包括但不局限于小细胞&非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

3 ) —种利用包含本申请所涉及的、具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的脑癌的方法。包括但不局限于脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果瘤体。

4) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的雄、雌性生殖器官的肿瘤的方法。雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于***和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、 ***、卵巢癌、 ***癌和外阴癌以及子宫内瘤。

5) —种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的消化道的肿瘤的方法。包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌直肠癌、小肠癌或唾腺癌。

6) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的尿道的肿瘤的方法。包括但不限于膀胱癌、 ***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌。

7) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的眼癌的方法。包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜细胞瘤。

8) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肝癌的方法。包括但不限于肝细胞瘤（具有或不具有纤维板变化的干细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）以及混合的肝细胞性胆管癌。 9) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物皮肤癌的方法。包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克氏细胞皮肤癌以及非黑素瘤细胞癌。

10) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物头颈癌的方法。包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。

11 ) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物淋巴瘤的方法。包括但不限于 AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤 T细胞淋巴瘤、何杰森病和中枢神经***淋巴瘤。

12) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肉瘤的方法。包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、林把肉瘤和横紋肌肉瘤。

13 ) 一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物白血病的方法。包括但不限于急性髓样白血病、急性林细胞白血病、慢性淋细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。删¾ ^ 細

根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。

在一个实施方案中，利用式（I)化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在口月艮 0.1〜 500毫克 /天 /公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为 0.1 〜 1500毫克 /天 /公斤体重，优选于 0.5 ~ 100毫克 /天 /公斤体重。对于平均体重为 70公斤的病人，其每日剂量为 1 ~ 500毫克。对于一些特别搞活性化合物，成年病人每日剂量可低达 0.1毫克 /天。药物代谢物及前药本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。

式 I 〜11化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式&剂量保持不变，而同时或随后服用式 I 〜Π化合物。当式 I 〜Π化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式 I 〜Π 化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式 I 〜π化合物与其它一种或几种己知药物。当式 I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式 I 〜11化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。

可以与式 I 〜11化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：

***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素 /细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR抑制剂、丝氨酸 /苏氨酸蛋白抑制剂、 Bcr-Abl抑制剂， c-Kit抑制剂， Met抑制剂, Raf抑制剂, MEK 抑制剂， MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、 CDK抑制剂， Bcl-2家族蛋白抑制剂， MDM2家族蛋白抑制剂、 IAP家族蛋白抑制剂、 STAT 家族蛋白抑制剂、 PI3K抑制剂、 AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素 -c 白介素 -12、 COX-2抑制剂、 p53、 p53激活剂、 VEGF抗体、 EGF抗体等。

在一个实施方案中，可以与式 I 〜Π化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、 axanesp 、 arglabin 、三氧化二砷、阿诺新、 5 -氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或 tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、 bortezomib 、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、 cefesone 、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素 D 、柔红霉素脂质体、***、磷酸***、戊酸***、地尼白介素 2 、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈***酚、钦 -166-壳聚糖复合物、 eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、 ***制剂、 17-β-***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、 5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、 5-氟尿嘧啶、氟***、氟他胺、福麦斯坦、 Ι-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶 -5 '-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型- 羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素 α 、干扰素 -α2 、干扰素 α- 2Α、干扰素 α-2Β 、干扰素 α-ηΐ 、干扰素 α-η3 、干扰素 β、干扰素 γ-la、白细胞介素 -2 、内含子 A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***、 6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素 C 、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、 neupogen 、尼鲁米特、三苯氧胺、 NSC-631570 、重组人白细胞介素 l-β 、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、 ***磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替***龙、 ***、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼 -186 、美罗华、力度伸 -Α、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶 -89 、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、 tastolactone 、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、 ***、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维 A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、 acolbifene 、干扰素 r-lb 、 affinitak 、氨基喋呤、阿佐昔芬、 asoprisnil 、阿他美坦、阿曲生坦、 BAY 43-9006 、阿瓦斯丁、 CCI-779 、 CDC-501 、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、 DN-101 、阿霉素 -MTC 、 dSLIM 、度他雄胺、 edotecarin 、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维 A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬 -166 DOTMP 、伊班膦酸、干扰素 γ、内含子 -PEG 、 ixabepilone 、匙孔形血蓝蛋白、 L-651582 、兰乐肽、拉索昔芬、 libra 、 lonafamib 、米泼昔芬、米诺屈酸酯、 MS-209 、脂质体 MTP-PE 、 MX-6 、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、 onco-TCS、 osidem 、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、 PN-401 、 QS-21 、夸西洋、 R - 1549 、雷洛昔芬、豹蛙酶、 13-顺维 A酸、沙铂、西奥骨化醇、 T- 138067 、 tarceva 、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素 αΐ 、嘎唑呋林、 tipifamib 、替拉扎明、 TLK-286 、托瑞米芬、反式 MID-lo7R 、伐司朴达、伐普肽、 vatalanib 、维替泊芬、长春氟宁、 Z-100和唑来麟酸或它们的组合。

以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。实施例 1 3-((2- (环丙基胺基）嘧啶 -5-取代）乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

1. Pd(dppf)₂CI₂

Cul, DIPEA_ DMF.

2. K₂C0₃, MeOH ,Si、

步骤 1. 5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 取代）-3-( 三氟甲基） - 苯胺 ( 5-(4-methyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)-3-(trifluoromethyl)-benzenamine )

在一端密封的耐压管中，加入 CuI 190mg ( lmmol) ， 4-甲基咪唑 1.64g (20mmol) ， Cs₂C0₃ 3.25g ( lOmmol) ，氮气置换后加入 3-溴 -5- (三氟甲基)苯胺 2.40g (10 mmol)， l-(5,6,7，8-四氢喹啉 -8-取代）乙基酮 350mg (2mmol) ， 30mLDMF，密封后于 110°C反应 18h。冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析得产物 2.19g (91%)。

¹HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 1 H)， 6.97 (s, 1 H)， 6.93 (s， 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.87 (br, 2H), 2.15，（s, 3H).

MS(ESI), m/z: 242 (M⁺ + H+).

步骤 2. 3-碘 -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

将 3-碘 -4-甲基苯甲酸 628mg (2.2 mmol) 于 20mLSOCl₂中滴加 2滴 DMF，回流 2h。减压蒸除 SOC12, 加入 6 mL无水 THF溶解，得淡黄色溶液待用。将步骤 1所得化合物 524mg (2.0 mmol)溶解于 6 mL无水 THF中，加入三乙胺 10 mmol, 于 0滴加前述淡黄色溶液，滴加完毕，升至室温反应 lh。加入饱和氯化钠溶液萃灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥后减压蒸除溶剂，经柱层析得产物 873 mg (90%) 。

MS (ESI), m/z: 486 (IVT + H").

步骤 3. 3-乙炔基 -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

在一端密封的耐压管中，加入步骤 2所得产物 485 mg ( 1.0 mmol) ，三甲基硅乙炔 500mg ( 5.0 mmol)， Cul 19mg (O.lmmol)， Pd(dppf)₂Cl₂7mg (0.01 mmol)，三乙胺 lmL，乙腈 3mL，氮气置换后密封于 80°C反应 2h。冷却至室温，经 2cm硅胶短柱过滤，滤渣用乙酸乙酯洗三次，减压旋干溶剂得褐色固体。将所得固体溶解于 5mL甲醇中，加入 980mg K₂C0₃室温搅拌 3h，过滤，减压旋干溶剂，柱层析得产物 344 mg (90%)。

MS (ESI), m/z:384 (W + Η" .

步骤 4. 5-溴环丙基嘧啶 -2-胺（5-bromo-N-cyclopropylpyrimidin-2-amine) 'ZH†7'8 =Γ 'Ρ) £ζ-ί ΉΖ 'ω) 9 L-0^L XUZ ' ) '(Η ΐ '^ΖΗ Γΐ =Γ 'Ρ) '(HI 's) 138

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SC6000/ll0ZN3/X3d ooo ζ Ο 1H)， 7.17 (s, IH), 2.78-2.73 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.53-0.49 (m， 2H).

MS (ESI), m/z: 503 (M" + H+).

实施例 3 4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (甲基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺（D800)

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ ppm 10.69 (s， IH), 8.29 (m, 2H), 8.20-8.13 (m, 5H)， 7.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H)， 7.73-7.66 (m, 2 H)， 7.52 (m， 2H), 2.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H)， 2.53 (s, 3H), 2.18 (s， 3H).

MS (ESI), m/z: 491 (W + H⁺). 实施例 4 3-((2- (乙基胺基)嘧啶 -5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D755)

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, i/-DMSO), δ ppm 10.69 (s, IH), 8.52 (br, 2H), 8.29 (s, IH), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H)， 8.16 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H)， 7.91 (m, IH), 7.75-7.73 (m， 2H), 7.52-7.49 (m， 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

MS (ESI), m/z: 505 (lVT + K").

实施例 5 4-甲基 -Ν-(3-(4-甲基 - 1 Η-咪唑 - 1 -取代 )-5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (哌啶 - 1 -取代)嘧啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺（D797) 合成方法如实施例 1。

lHNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 1.51 (4H， s), 1.62 (2H, s), 2.16 (3H, s), 3.77 (4H， s)， 7.47 (2H, s), 7.70 (IH, s)， 7.88 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.15 (3H, m), 8.28 (IH, s), 8.53 (2.0H, s), 10.66 (lH, s).

MS(ESI), m/z: 545 (IVT + H+).

实施例 6 3-((6-氨基吡啶 -3-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D827)

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.53 (3Η, s), 6.48 (2Η, s)， 7.54 (2H, m)， 7.74 (1H， s), 7.89 (IH, dd, J=8.0, 3.2 Hz), 8.13 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.18 (2H, s), 8.31 (l.OH, s)， 10.68 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 476 (M+ + ί^).

实施例 7 3-((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯

合成方法如实施例 1。 tHNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 0.51 (2H， s), 0.70 (2H, d, J=5.6 Hz), 2.42 (3H, s)， 2.72 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.60 (6H， br), 7.48 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.69 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.89 (2H, m)， 8.09 (2H,m), 8.21 (IH, s), 8.54 (2H, s), 10.51 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 549 + H").

实施例 8 3-((3H-咪唑 [4,5-b]吡啶 -6-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D833 )

¹HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.18 (3Η， s)， 2.60 (3Η, s), 7.49 (IH, s)， 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.74 (IH, s), 7.94 (1 H, d， J=7.8 Hz), 8.20 (4H， mHz), 8.30 (IH, s), 8.59 (IH, s), 10.72 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 501 (M⁺ + H+).

实施例 9 4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪小取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔基)苯甲酰胺（D

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, i/-DMSO), δ 2.17 (3Η, s), 2.37 (8Η, m), 2.60 (3H， s)， 3.57 (2H, s),

6.85 (1H， d, J-2.0 Hz), 7.54 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.71 (IH, d， J=8.4 Hz), 7.96 (IH, dd, J= 8.0, 3.29

Hz), 8.06 (IH, d, j=2.00 Hz), 8.21 (2H， dd, J=4.2, 2.0 Hz), 8.34 (IH, d, j=2.0 Hz), 8.72 (IH, d, j=2.0 Hz), 9.58 (IH, d, j=2.00 Hz), 10.56 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 533 + H+).

实施例 10 3-((2- (环己基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D8²8 ) 合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, i -DMSO), δ 1.23 (4Η, m), 1.71 (3Η, m)， 2.17 (2H， s)， 2.54 (3H, s)， 4.40 (1 H， q, J=7.0 Hz), 7.51 (2H,m), 7.64 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.72 (IH, s), 7.94 (1H， d, J=7.48 Hz), 8.14 (2H， m), 8.29 (IH, s), 8.49 (1H， s), 8.84 (IH, s), 10.68 (IH, s).

MS(ESI)， m/z: 559 (M^ + K").

实施例 11 4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (苯氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺（D809)

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.18 (3Η, s)， 2.56 (3Η, s), 7.02 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.32 (2.0H, t， J=8.0 Hz), 7.49 (IH, s)， 7.54 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.75 (3H, m), 7.93 (IH, dd, J= 8.0, 3.2 Hz), 8.17 (2H, s), 8.21 (IH, s), 8.30 (IH, s), 8.72 (2H, s), 10.06 (IH, s), 10.71 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 553 (M⁺ + ¥ ).

实施例 12 3-((lH-吡咯 [2,3-b]吡啶 5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D832)

合成方法如实施例 8。 'HNMR (400 MHz, -DMSO), 6 2.18 (3H, s), 2.58 (3H, s), 6.53 (IH, q, J-1.71 Hz), 7.53 (3H， m)， 7.73 (IH, s), 7.92 (IH, dd, J= 8.0, 3.2 Hz), 8.20 (3H， m), 8.31 (1H， s), 8.46 (IH, s)， 10.70 (IH, s), 11.95 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 500 (M" + ί^).

实施例 13 3-((2-(2-羟基乙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D820)

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.19 (3H， s), 2.53 (3Η, s), 3.15 (1H， m), 3.41 (2H, m), 3.53 (2H， m)， 4.73 (IH, t, J=5.2 Hz), 7.52 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.63 (1H， s), 7.74 IH, s), 7.91 (IH, m), 8.00 (1H， s), 8.16 (2H, m), 8.31 (IH, s), 8.52 (IH, s), 10.71 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 521 (W + H .

实施例 14 Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺（D819 )

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.61 (3Η, s)， 6.85 (l .OH, d, J=2.0 Hz), 7.21 (IH, s)， 7.57 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.82 (2H, m), 7.98 (1H， dd, J=8.0， 3.2 Hz), 8.23 (2H， m), 8.35 (3H， d, J=2.4 Hz), 8.73 (IH, d， J=2.00 Hz), 9.59 (1H， d， J=2.0 Hz), 10.77 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 487 (M⁺ + H十).

实施例 15 4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1,2,4-三氮唑小取代 )-5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺（D818) 合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.40 (3Η， s)， 2.60 (3Η, s), 6.85 (IH, d， J=1.6 Hz), 7.56 (1H， d, J=8.2 Hz), 7.99 (2H, m), 8.26 (2H, m), 8.35 (1H， d, J=2.0 Hz), 8.64 (IH, s), 8.73 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.32 (IH, s), 9.58 (IH, d, J=1.2 Hz), 10.80 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 502 (M⁺ + H+).

实施例 16 3- (咪唑 [1 ,2-a]嘧啶 -6-取代乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D799)

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.19 (3Η， s), 2.59 (3Η， s), 7.50 (IH, s), 7.57 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.74 (IH, s)， 7.82 (IH, s), 7.97 (2H, m)， 8.17 (IH, s)， 8.22 (2H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (IH, s), 8.71 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.40 (1H， d, J=2.4 Hz), 10.73 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 501 (M⁺ + H+).

实施例 17 3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D767 )

合成方法如实施例 1。 (86^α)

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SC6000/ll0ZN3/X3d I^OCOOO/ZIOZ OAV

合成方法如实施例 1。

¹HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.17 (3Η， s), 2.60 (3Η， s), 7.48 (IH, s)， 7.58 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H， s), 7.98 (IH, d, J= 8.0 Hz), 8.15 (IH, s), 8.22 (2H, m), 8.29 (IH, s), 8.78 (IH, s), 9.09 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.88 (IH, d, J=2.4 Hz), 10.74 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 502 ( T + H⁺).

实施例 21 4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔基)苯甲酰胺（D822)

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.18 (3Η, s), 2.59 (3Η, s), 6.84 (IH, m), 7.49 (IH, s),

7.57 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.73 (IH, s), 7.98 (IH, dd, J= 8.0， 1.6 Hz), 8.16 (IH, s), 8.21 (2H, d, J=

2.0 Hz), 8.28 (1H， s), 8.34 (IH, d, J= 2.4 Hz), 8.71 (IH, d, J= 2.4 Hz), 9.57 (1H， d, 5=2.0 Hz),

10.74 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 502 (IVT + H").

实施例 22 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

(D821)

合成方法如实施例 1。 'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.94 (s, 1H)， 10.59 (s, IH), 8.75 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.54 (d， J=2.0 Hz, IH), 8.26 (m, 3 H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J= 8.0,2.0 Hz, 1 H), 7.64 (m， 3H), 2.59 (s, 3H).

MS(ESI), m/z: 421 (M⁺ + if).

实施例 23 3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D824)

合成方法如实施例 1。

^MR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.92 (s, IH), 10.55 (s, IH), 8.72 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.52 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.17 (m, 3 H)， 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.92 (dd, J= 8.0,2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, IH), 3.80 (s, 2H), 3.10 (brs, 8H), 2.71 (s, 3H)， 2.57 (s, 3H).

MS(ESI), m/z: 533， (M" + H").

实施例 24 (S)-3-((2-(2,3-二羟基丙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑小取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D834 )

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.31 (3Η, s)， 2.98 (1Η， s)， 3.65 (2Η, br), 4.57 (IH, s), .78 (1H， s)， 7.49 (4H, br), 7.70 (IH, br), 7.99 (2H, m)， 8.22 (4H， s)， 8.50 (2H, s), 10.67 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 551 + K").

实施例 25 3-((2- (二乙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -⁵_ (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D807) 合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ ppm 10.65 (s, IH), 8.54 (br, 2H), 8.29 (s, IH), 8.18 (m, 3H), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (s， IH), 7.48 (m, 2H), 3.62 (m, 4H)， 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 6H). MS (ESI), m/z: 533 (M⁺ + H^).

实施例 26 3-((2- (叔丁基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D806)

合成方法如实施例 1。

HNMR (400 MHz, i -DMSO), δ 10.69 (s, IH), 8.51 (s, 2H), 8.29 (s, IH), 8.20 (s， 1H)_;

8.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)， 2.55 (s, 3H)， 2.18 (s， 3H), 1.39 (s, 9H).

MS(ESI), m/z: 533, (IVT + rf^.

实施例 27 3-((2-(2-异丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D752)

合成方法如实施例 1。

'HNMR (400 MHz, ίί-DMSO), δ 10.69 (s, 1H)， 8.51 (s, 2H)， 8.29 (s, IH), 8.20 (s， 1H)_; 8.16 (s， 1 H), 8.12 (s, IH), 7.91 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H): 7.50 (m, 2H), 4.08 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s， 3H)， 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS(ESI), m/z: 519, (M十 + H+).

实施例 28 3-((2-胺基嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D803)

合成方法如实施例 1。

¹HNMR (400 MHz, i/-DMSO), δ 10.69 (s, 1Η)， 8.48 (s, 2Η), 8.31 (m， 2H), 8.16 (s, IH), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (d， J= 7.2 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.51 (s, 2H)， 7.20 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

MS(ESI), m/z: 477, (M⁺ + H+).

实施例 29 4-甲基 -N-(4- (***啉亚甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺（D931 )

合成方法如实施例 1。

•HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.39 (4Η, brs), 2.59 (3Η, s), 3.61 (6H， m)， 6.85 (IH, s)， 7.55 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H， d， J=8.4 Hz), 7.94 (IH, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.06 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.2, 1.6 Hz), 8.34 (IH, d, J=6.0 Hz), 8.72 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.58 (IH, d, J=1.2 Hz), 10.56 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 520 (IVT + H+).

实施例 30 N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺（D942)

合成方法如实施例 1。

^!HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.39 (10H, m), 2.59 (3H， s), 3.49 (2H， m), 3.56 (2H， s)， 4.36 (IH, br), 6.85 (IH, s)， 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.72 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.94 (IH, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (1H， d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.34 (1H， d， J=2.0 Hz), 8.72 (1H， d_: J=2.0 Hz), 9.58 (IH, d， J=1.2 Hz), 10.55 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 563 (W + H+).

实施例 31 (S)-N-(4-((3- (甲基氨基)吡咯 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺（D940)

合成方法如实施例 1。 - ιΉΝΜΚ (400 MHz, d-OMSO), δ 1.62 (IH, m), 1.85 (IH, m), 2.12 (6H， s), 2.38 (IH, m), 2.59 (4H， m), 2.61 (1H， m)， 2.83 (IH, m), 3.36 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7,55 (1H， d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H， dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, s)， 8.34 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.72 (IH, d， J=2.0 Hz), 9.56 (1H， d, J=1.2 Hz), 10.55 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 547 (M⁺ + H*).

实施例 32 N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺（D941 )

合成方法如实施例 1。

¹HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.34 (9Η, s)， 2.18 (3Η， s), 2.59 (3Η, m)， 6.84 (IH, s), 7.30 (IH, s), 7.40 (1H， br), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H， s)， 7.97 (2H, m)， 8.08 (IH, br), 8.21 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.34 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.72 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.57 (IH, d, J=1.2 Hz), 10.42 (IH, s). MS(ESI), m/z: 489 (M十 + H+).

实施例 33 3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 (D967)

1HNMR (400 MHz, -DMSO), 13.95 (s, IH), 10.47 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.52 (s, IH), 8.22 (m, 2 H)， 8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 1 H)， 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.53 (m， 2H), 7.35 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

MS(ESI), m/z: 433 (M+ + H+).

实施例 34 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) 苯基) -4-甲基苯甲酰胺（D968 )

'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.95 (s, IH), 10.42 (s, 1H)， 8.75 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.23 (m, 2H), 8.07 (s, IH), 7.96 (m, 2H), 7.75 (s, IH), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s， 2H), 7.30 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.34 ( s, 9H).

MS(ESI), m/z: 489 (M⁺ + H⁺).

实施例 35 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氟 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲现酰胺（D963 )

'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.94 (s， 1H)， 10.58 (s, 1H)， 8.74 (s, IH), 8.51 (s, 1H)， 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.11 (s, IH), 7.93 (d， J= 7.6Hz， IH), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d， J= 7.2 Hz, 1H)， 7.54 (d， J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, IH), 7.33 (d, J= 10 Hz, IH), 2.58 (s， 3H), 2.17 (s, 3H).

MS(ESI), m/z: 451 ( T + i^).

实施例 36 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氯 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲现酰胺 (D964)

HNMR (400 MHz, c?-DMSO), δ 13.94 (s， IH), 10.52 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.48 (s, 1H)， 8.21 (s, IH), 8.16 (s， IH), 8.11 (s， IH), 7.95 (s， IH), 7.88 (s, 2 H)， 7.49 (s， 2H), 7.36 (s， 1 H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

MS(ESI), m/z: 468 (M⁺ + H^.

实施例 37 (R)-N-(4-((3- (甲基氨基) P比咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺（D943 )

合成方法如实施例 1。

^MR (400 MHz, i/-DMSO), δ 1.62 (1Η， m), 1.85 (IH, m)， 2.12 (6H， s), 2.37 (IH, m), 2.59 (4H, m)， 2.61 (IH, m)， 2.83 (IH, m), 3.36 (2H, m)， 3.56 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H， d， J=8.8 Hz), 7.95 (IH, dd， J= 8.0， 1.6 Hz), 8.05 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, s), 8.34 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.72 (IH, d， J=2.0 Hz), 9.56 (1H， d, J=1.2 Hz), 10.55 (IH, s).

MS(ESI), m/z: 547 (M" + H⁺).

实施例 38 (S)-3-((lH-吡唑 [3，4-b]嘧啶 -5-取代)乙炔) -N-(4-((3- (二甲基氨基)吡咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基苯甲酰胺（D966) 'ZH 9 *Ζ=Γ 'Ρ) £8'/- ' (Ηΐ 'ΖΗ 9 'Ζ=Γ 'Ρ) 108 '(HI 'ZH t^8=f 'Ρ) Ζ,Ο'8 '(Η£ '« £Γ8_ΙΓ8 '(ΗΙ 'ΖΗ 0 =Γ 'Ρ) '(Ηΐ '^ΖΗ θτ=£ 'Ρ) £Ζ/8 '(Ηΐ 's) 39ΌΪ∞dd § '(QS iQ- 'ΖΗ OOt ΉΙΑΙΝΗ,

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SC6000/ll0ZN3/X3d ooo z OA 1H) , 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H)， 3.57 (s， 2H) , 2.39 (br, 8H) , 2.16 (s, 3H).

MS (ESI), m/z:.519 (M+ + H^. 实施例 41 3- ((1H-吡唑 [3，4-b]吡啶- 5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(4- ((4-甲基哌嗪 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐（D824二甲磺酸盐）

将 3. lg D824 (5.83 mmol) 置于 500 mL单口瓶中，加入 150 mL无水乙醇，搅拌下滴加 2.24 g甲磺酸（23.31 mmol)，加热至沸，体系变澄清，回流 4h，冷却至室温，有白色固体析出，过滤，滤渣用乙醇洗三次，真空干燥得浅黄色固体 3.86 g (90%) 。

1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.66 (s, 1Η)， 8.73 (d， J=2.0 Hz, 1H)， 8.52 (d, J=l.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.23 (s， 1H), 8.19 (s, 1H)， 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.92 (dd， J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.19 (br, 6H)， 2.85 (s, 3H), 2.77 (br, 2H), 2.58 (s, 3H)， 2.41 (s, 6H).

MS (ESI), m/z:.533， 627 实施例 42 3-((111-吡唑[3,4-1)]吡啶-5-取代）乙炔基 )_4-甲基 -N- (4-((4-甲基哌嗪 -1- 取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐（D824二盐酸盐）

将 3 g D824 (5.64 mmol) 置于 250 mL三颈瓶中，加入 100 mL无水乙醇，搅拌下通入现制的干燥的氯化氢气体，体系先变澄清， 16h后有黄色固体析出，过滤，滤渣用乙醇洗三次，真空干燥得浅黄色固体 2.63 g (82 %) 。 1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 11.36 (br, 1H)， 10.74 (s, 1H)， 8.74 (d， J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d， J=l.6 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 3H), 8.04 (br, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H)， 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.15 (br, 2H), 3.55 (m， 6H), 3.08 (br, 2H), 2.80 (s, 3H)， 2.59 (s, 3H).

MS (ESI), m/z:.533 实施例 43 4-甲基 -N-(3-(3-甲基- 1H-1,2，4-三氮唑 - 1-取代）_5- (三氟甲基）苯基)- 3- (吡唑 [1, 5-a]嘧啶- 6-取代乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐（D818甲磺酸盐）

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.57 (s， 1H), 9.34 (s, 1H)，

8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s， 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.98 (s, 1H),

7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.60 (s, 3H)， 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

MS (ESI) , m/z: 502 实施例 44 N- (3- (1H-咪唑 -1-取代） -5- (三氟甲基）苯基） -4-甲基 -3- (吡唑 [1, 5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐（D819甲磺酸盐）

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.58 (s， 1H), 8.72 (d， J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (s， 1H), 8.34 (d， J=2.0 Hz, 1H), 8.30 (s， 1H)， 8.24 (s, 1H)， 8.00 (s, 1H)， 7.98 (s， 1H)， 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 (s， 3H).

MS (ESI), m/z: 487 实施例 45 3- ((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺三甲磺酸盐（D825三甲磺酸盐）

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, D20), δ ppm 8.23 (s， 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H)， 4.32 (s, 2H), 3.54 (br， 8H), 2.92 (s, 3H)， 2.70 (s, 9H)， 2.45 (br， 1H), 2.24 (s， 3H)， 1.08 (t, J=6.8 Hz, 1H), 0.78 (d， J=6.8 Hz, 2H), 0.49 (s, 2H).

MS (ESI), m/z: 549, 644 实施例 46 3- ((IH-吡唑 [3， 4-b]吡啶- 5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N_(3- (3-甲基- 1H- 1， 2, 4 三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐（D835甲磺酸盐）

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.78 (s， IH), 9.37 (s, 1H)， 8.73 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.64 (s， IH), 8.52 (d, J=l.6 Hz, 1H)， 8.22-8.27 (m, 3H), 7.97 (s, IH), 7.94 (s, 1H)， 7.52 (d， J=8.0 Hz, IH), 2.55 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.39 (s， 3H).

MS (ESI), m/z: 502 实施例 47 3- ((IH-吡唑 [3, 4-b]吡啶 -5-取代）乙炔基) _N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐（D968甲磺酸盐）

合成方法如实施例 1。

1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 13.96 (s， 1H)， 10.60 (s, IH), 9.58 (d, J=l.2 Hz, IH), 8.74 (d， J=2.0 Hz, IH), 8.54 (d, J-2.0 Hz, IH), 8.22-8.24 (m， 3H), 8.01 (s， 1H)， 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.85 (s, IH), 7.55 (d, J=8.0 Hz, IH) , 7.49 (s, IH), 2.60 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)， 1.36 (s, 9H).

MS (ESI), m/z: 489

实施例 48 4-甲基 -N-(3-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -5- (三氟甲基)苯基) -3-(2- (吡唑 [1,5-a] 吡啶 -6-取代）乙炔基）苯甲酰胺二甲磺酸盐（D856二甲磺酸盐）

1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.63 (S, IH) 9.58 (s, IH), 8.72

(d, J=2. OHz, IH) , 8.34 (d, J=2. OHz, IH) , 8.25 (d， J=2.0 Hz, IH) , 8.20 (d， J=2.0 Hz, IH) , 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H)，7.97 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.55 (d, J=8.0 Hz, IH), 6.85 (d, J=l.6 Hz, 1H)， 3.82 (s， 2H)， 3.41-3.47 (m， 4H), 3.07—3.23 (m, 4H)， 2.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) .

MS (ESI) , m/z: 533 , 627

用不同浓度的杂环炔苯类化合物（1χ10·¹⁽⁾~ lxlO"⁵ M)分别处理 K562 (慢性白血病)， MOLT-4(急性白血病)， U937(慢性白血病)， MEG-01(慢性白血病)， L78 (肺癌），Ba/F3(携带 T315I Bcr/Abl突变,对 STI571耐受)等六种细胞， 72小时后 MTT或者 CCK8，再孵育 4小时，然后用酶标仪测定其在 570nm(CCK8，450，650nm)的吸光值。结果发现，杂环炔苯类化合物处理可明显降低各种细胞对 MTT的吸收，说明杂环炔苯类化合物可显著抑制上述细胞的增殖，尤其是抑制 K562(慢性白血病)， Ba/F3(携带 T315I Bcr/Abl突变,对 STI571耐受) 细胞的增值，抑制率与药物浓度成正相关。根据杂环炔苯类化合物对这六种细胞的生长抑制作用，我们计算出其半数抑制浓度（IC50)值如表 1和 2所描述。（所用化合物分别为实施例 1一 40所制备的化合物，在表 1中用 Drug No.标号表示）。

表 1.部分化合物对不同肿瘤细胞生长抑制的 IC_5Q (未特别标注的数据，单位为 μΜ)

K562 MOLT U937 MEG-01

L78

Drug No. (慢性 -4(急性 (慢性 (慢性 K562R BAF3-T315I

(肺癌）白血病）白血病）白血病）白血病） .

D729 2.09 nM 5.75 6.58 0. 07269 0. 04968

D747 2.6 nM >10 11.54 7.537 0. 096 0. 09973 10.57

D752 0.003477 12.67 8.988 22.6 0. 84 1. 027 . >10

D755 7.595nM >10 >10 >10 0. 22 0. 06097 11.76

D767 0.208 InM >100nM >100nM >100nM 0. 089 0. 00424 11.77nM

D768 2.597nM >100nM >100nM >100nM 0. 16 5. 993 >100nM

D770 99.51nM >100nM >100nM 3684nM 0. 16 5. 993 >100nM

D771 128.6nM 1735 〉10 >100nM

D797 >100nM >10nM >100nM >100nM 3. 366 12. 95

D798 33.99nM >10nM >100nM >100nM 1. 222 1. 864

D799 36.2nM >100nM >100nM >100nM 0. 6118 >10

D800 1.097nM >100nM >100nM >100nM 0. 08966 0. 09979

D801 141.3nM >100nM >100nM 563806nM 0. 9063 10. 45

0. 1245/

D803 1.517nM 132nM 147.1nM >100nM 0. 06333

0. 08580

D806 >100nM >100nM 147.3nM 131.3 nM 1. 894

D807 128.5 nM >100nM 126.3nM >100nM 14. 14 13. 45

附注：

K562R, imatinb诱导获得耐药株，本申请发明人诱导获得，可以保证从申请日起 20年内发放该耐药株。

BAF3-T315I : 稳定表达 BCR/ABL (T315I突变型）的 BAF3细胞株，本申请发明人构建筛选获得，可以保证从申请日起 20年内发放该耐药株。表 2. 部分化合物对白血病 Ba/F3细胞（携带 T315I Bcr/Abl突变，对 STI571耐受)生长抑制的 IC₅o (μΜ)。实施例 50

5*106个 K562细胞接种到 BALB/C-nu裸鼠的右前腋下，待瘤体增长至 100〜200mm³ 大小时分组口服给药，针对不同化合物设置不同剂量组， 2mg/kg， 5mg/kg， 25mg/kg和 50mg/kg， po， qd, 8~10只 /组，每 2天称取一次动物体重，量取瘤体积（分组当天记录初始瘤体积和体重）。瘤体积计算公式为： ν=π/6* a*b*bo 结果发现 D747盐酸盐和 D822甲磺酸盐， D767甲磺酸盐， D800甲磺酸盐， D824二甲磺酸盐均不会导致动物体重降低，有效剂量水平表现处动物体重增加，均表现出良好的体内抑制肿瘤生长活性。 D747盐酸盐， D822 甲磺酸盐， D767 甲磺酸盐， D800 甲磺酸盐， D824二甲磺酸盐分别在 25mg/kg， 25mg/kg， 25mg/kg， 25mg/kg， 5mg/kg的剂量水平均能完全抑制肿瘤的生长，把移植瘤瘤细胞完全杀死，达到移植瘤的完全治愈； D747盐酸盐和 D822甲磺酸盐的体内抗肿瘤活性均较 Imatinib为好。结果见说明书附图 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8。

实施例 51

2*106个 BA/F3- BCR/ABL- T315I细胞接种到 SCID鼠的右前腋下，待瘤体增长至 300〜 500mm³大小时分组口服给药，设置不同剂量组和给药间隔， 50mg/kg, 20mg/kg和 10mg/kg， po, q2d或者 qd， 8〜10只 /组，每 2天称取一次动物体重，量取瘤体积（分组当天记录初始瘤体积和体重）。瘤体积计算公式为： V= /6* a*b*b。结果发现 D824二甲磺酸盐在 20mg/kg, po, qd或者 q2d水平均能增加动物体重，基本可以完全抑制移植肿瘤的生长。 D856二甲磺酸盐， D968甲磺酸盐在 20mg/kg， po, qd剂量水平均能控制肿瘤的生长。结果见附图 9， 10， 11 , 12, 13， 14, 15， 16。

实施例 52 大鼠药代动力学和生物利用度试验。 SD大鼠，雌雄各 2只，单次给药，口服（25mg/kg) 和静脉（2.5~10mg/kg ) 给药，给药后在合适的时间点采集动物血样，肝素抗凝， 3000rpm*10min，取上清， -20°C保存备 HPLC-MS 分析。血样采用乙腈沉淀蛋白， 12000rpm*10min，上清用于 HPCL-MS分析。数据采用 DAS2.0进行参数拟合，分别获得房室模型和非房室模型参数。根据 AUC数据计算化合物的口服生物利用度。结果见下表，其中 D747，D752，D755,D767，D800， D822，D824， D831, D856, D825等所对应的药学上可接受的盐均具有合适的药动参数（T1/2和 BA等），能够满足体内药效试验需要。

表 3.部分化合物药代动力学研究结果。

AdminisBA(%)

Animal Dose level AUC(O-oo) Cmax Tl/2 Tmax

tration 口服生物

Number mg/kg ug/L*h ug/1 (Hr) (Hr)

route 利用度

D747盐 PO ?2 c?2 25 251684.381 6205 48.701 4.5

35.3 酸盐 IV ?2 (^2 10 285187.275 49750 71.753 0.033

D822 甲 PO 25 10736.39 814 8.04 3

31.2 磺酸盐 IV ?2 (^2 10 13754.54 23056.25 3.15 0.033

D752甲 PO ?2 c?2 20 70411.149 1900 7.548 20

11.54 磺酸盐 IV ?2 (^2 10 304881.256 19606.25 43.854 0.033

D800盐 PO ?2 (^2 5 35809.5 10975 7.5 0.033

27.1 酸盐 IV ?2 (^2 25 48574.3 3090 7.8 2

D767盐 PO ?2 (^2 25 62208 3615 7.179 7.75

19 酸盐 IV ?2 ^2 5 65534 15319 5.596 0.033

D755盐 PO ?2 c?2 25 23700 1255 8.298 6.25

63.3 酸盐 IV 2.5 3745 510 26.181 0.033

D648盐 PO 25 1471.701 509.25 1.117 1

10.9 酸盐 IV & 4 5 2694.862 2602.5 3.01 0.183

D856二 PO (?4 25 31829.108 899.5 22.199 6.5

78 甲磺酸盐 IV S4 5 8165.792 934.375 19.97 0.033

D753甲 PO t 4 25 1080.493 147.05 18.275 4

1.6 磺酸盐 IV t 4 5 13128.922 7418.75 58.193 0.083 D680甲 PO 孚 2 $ 2 50 4847.264 862 2.728 2

8.7 磺酸盐 IV 早 2 4 2 10 11175.59 14168.75 3.699 0.033

D824盐 PO 4 25 7108.253 390.5 10.55 6

48.7 酸盐 IV 4 5 2922.411 1375.625 5.557 0.067

D767甲 PO (?4 25 27850.615 2322.5 5.949 2.75

9.4 磺酸盐 IV (?4 5 59222.45 14093.75 4.471 0.033

D835盐 PO 4 25 3467.961 233 8.813 4

8.1 酸盐 IV 04 5 8536.548 975.625 16.863 0.033

D831甲 PO c?4 25 73862.101 9515 4.665 2.25

13.8 磺酸盐 IV ^3 5 107229.516 64250 5.237 0.033

D824二 PO 4 25 12628.23 774.75 8.72 4.25

58.7 甲磺酸盐 IV S4 ' 5 4304.444 2235.625 6.098 0.033

D825甲 PO 3 25 34561.045 1700 11.492 4.75

58.5 磺酸盐 IV 3 5 11819.424 2331.25 11.693 0.033

以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

Claims

权利要求书

1. 具有式（ I )结构特征的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：

Z任选为 CH或 N; L¹任选自 NH， -N=， CH; L²任选为 -CONH-或 -NHCO-;

！^任选自：

1 ) H;

2) Ci~C₆院基；

3 ) C₃~C₆环垸基；

4) 被 1或 2个羟基取代的 d~C₅烷基；

5) 苯基；

6)能与 A环 Z位形成含 1~3个 N原子的含 L¹的并五元杂环的基团，其中， X， Υ, Z, 任选为 N， CH, D环为含有 1〜3个氮原子的杂环；

任选自：

1 ) H;

2) 卤素；

3) C Cs院基；

4) C₃~C₆环垸基；

5) ~C₅含氟烷基； .

任选自：

D H;

2) 卤素；

3) Ci~C₄烧基；

4) C₃~C₆环烷基；

5) ~C₄含氟垸基；

R₅为 H， R4任选自： 1) · Η;

2) . (CH₂)nNR6R₇;

3) . (CH₂)n - Het¹ ;

或 R4为 H， R₅任选自：

1) H;

2) Het²;

其中， n为 0或 1， Het¹为含有 1〜3个 N的非芳香杂环， Het²为含杂原子 N， 0和 / 或 S的五元芳香杂环，所述非芳香及芳香杂环任一 C原子或 N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环垸基，或 N R₇取代；

R6， R₇任选自：

1 ) H,

2) C1-C3垸基；

3) C1~C3含氟垸基；

4) C3~C6环垸基；

或和 R₇通过 C， 0， N， S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。

2. 根据权利要求 1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述 Z为 N， L¹为 NH，选自：

1 ) 甲基，乙基，异丙基，叔丁基；

2) 环丙基，环丁基，环戊基，环己基。

3. 根据权利要求 1所述的杂环炔苯类学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述！^ A形成的并五元杂环，为以下结构之一:

4. 根据权利要求 1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述 R₂任选自以下结构：

1 ) H; 甲基，乙基，异丙基，叔丁基;

环丙基；

F, CI, Br;

三氟甲基。

；. 根据权利要求 1一 4任一项所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立

体异构体，其特征是，所述 c环 f¾ 为以下结构之一:

R₃、、 R₇、 Het¹的定义与权利要求 1相同， Het²选自取代咪唑类化合物、取代吡唑类化合物、取代恶唑类化合物、取代三氮唑类化合物、取代四氢噁唑类化合物、或取代噻唑类化合物。

6.根据权利要求 1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述具有式 I结构的化合物为以下之一：

其中， X， Y， Ζ，任选为 N， CH， D环为含有 1〜3个氮原子的杂环， D与 A环所并环为以下结构之一：

Ri, R₂， R₃, ， R₇, L¹, L²， Het¹, Het²的定义与权利要求 1相同。

7. 根据权利要求 6所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述杂环炔苯类化合物选自以下化合物- 3-((2- (环丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (环丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基苯甲酰胺、

4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (甲基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺、

3- ((2- (乙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑小取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (哌啶 -1-取代)嘧啶 -5-取代）乙炔基)苯甲酰胺、

3-((6-氨基吡啶 -3-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑小取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3-((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3- ((3H-咪唑 [4,5-b]吡啶 -6-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基）苯基)苯甲酰胺、

4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺、

3-((2- (环己基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基）苯基)苯甲酰胺、

4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (苯氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基) 苯甲酰胺、 3-((1Η-吡咯 [2，3-b]吡啶 5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、

3- ((2-(2-羟基乙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、

N-(3-(l H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1 ,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺、

4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1,2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺、

3- (咪唑 [1,2-a]嘧啶 -6-取代乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -Ν-(3-(3-甲基 -1Η-1，2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3- ([1,2，4]三氮唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基) -4-甲基 -Ν-(3-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

4-甲基 -Ν-(3-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基) 苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

(S)-3-((2-(2,3-二羟基丙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3-((2- (二乙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、

3-((2- (叔丁基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、

((2-(2-异丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

3- ((2-胺基嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、

4-甲基 -N-(4- (***啉亚甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺 N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺、

_(S)__N_₍₄_₍₍3- (甲基氨基)吡咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔)苯甲酰胺、

N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 ·

3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氟 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲现酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氯 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲现酰胺、

(R)-N-(4-((3- (甲基氨基) P比咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔)苯甲酰胺、

(S)-3-((lH-吡唑 [3，4-b]嘧啶 -5-取代)乙炔) -N-(4-((3- (二甲基氨基)吡咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基苯甲酰胺、

(R)-3-((lH-吡唑 [3,4-b]嘧啶 -5-取代)乙炔) -N-(4-((3- (二甲基氨基)吡咯 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) 苯甲酰胺、

3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐、 3- ((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐、

4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1,2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐、 Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐、

3-((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺三甲磺酸盐、

3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐、

3- ((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1，2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐、

4-甲基 -N-(3-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -5- (三氟甲基)苯基) -3-(2- (吡唑 [1,5-a]吡啶 -6-取代）乙炔基）苯甲酰胺二甲磺酸盐。 8. 一种***的药用组合物，其由权利要求 1-7任一项所述的杂环炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。

9. 权利要求 1一 7任一项所述杂环炔苯类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

10. 根据权利要求 9所述的应用，其特征是：所述肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、 *** 癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌等中的任一种。