CN104045632A - 抗肿瘤药物苯并二氢吡喃（噻喃）酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 - Google Patents

抗肿瘤药物苯并二氢吡喃（噻喃）酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式为Ⅰ所示的新的化合物苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，做为一种抗肿瘤药物。本发明还提供了这类化合物的制备方法，以及含有它们的药物组合物，和抗肿瘤作用研究结果，本发明得到的抗肿瘤药物苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物，与一线抗肿瘤药物伊马替尼比具有更优良的抗肿瘤活性、抗耐药性和安全性，可在治疗白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等肿瘤中的应用，因而治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。

Description

抗肿瘤药物苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法及用途。 
背景技术
伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用，来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。 
伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 
其结构为： 
伊马替尼有明显的不良反应，多数患者在服用期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。 
在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。 
在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4％。 
CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治 疗相关的不良事件有轻度恶心(50～60％)、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。 
所有研究中，均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47～59％和7～13％，其中严重者分别为1～3％和1～2％。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用伊马替尼、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。 
伊马替尼(Imatinib)，中文名格列卫，是第一个人工合成的具有分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗Ph染色体阳性CML。其机制为抑制bcr/abl信号传递***，竞争性抑制底物或ATP与酪氨酸激酶的催化中心结合，阻止酪氨酸激酶活化，选择性抑制P210bcr/abl，从而起到靶向治疗作用，是CML慢性期首选药。但伊马替尼在治疗阶段较易耐药，引起耐药的主要原因为bcr/abl激酶区基因点突变或基因表达增加导致的P210酪氨酸激酶活性增加，阻断药物与P210蛋白结合。一旦产生耐药，需进行二线药物治疗，目前二线药物也已经出现耐药性的问题。 
发明内容
为解决以上问题，本发明的目的是提供比伊马替尼具有更优良的抗肿瘤活性，更具耐药性和安全性，及治疗窗宽的抗肿瘤药物苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物和其药学上可接受的盐。 
本发明的另一目的是提供抗肿瘤药物苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物和其药学上可接受的盐的制备方法及其应用。 
本发明中，为改变伊马替尼的上述弱点，我们对其进行结构修饰，合成多种苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物和其药学上可接受的盐，对其抗肿瘤活性及耐药性进行研究，结果发现用下述通式[Ⅰ]、[Ⅱ]和[Ⅲ]表示的化合物具有极其优良的抗肿瘤活性及耐药性，并具有稳定性和安全性。 
用通式[Ⅰ]表示的化合物及其药学上可接受的盐： 
式中： 
R是一个饱和环状氨基；所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基、吗啉基或氮甲基哌嗪基； 
D选自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、或吡唑基，或者每个基团可选地被1、2、或3个R2所取代，所述的R2独立选自于卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6氰代烷基； 
E选自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、吡唑基、氮噁唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、哌嗪基或吗啉基； 
X选自于氧或硫。 
上述的化合物及其药学上可接受的盐，优选的，D为嘧啶基，E为吡啶基，R为氮甲基哌嗪基，X选自于氧或硫，具有通式[Ⅱ]的结构： 
上述的化合物及其药学上可接受的盐，优选的，D为嘧啶基，E为嘧啶基，R为氮甲基哌嗪基，X选自于氧或硫，具有通式[Ⅲ]的结构： 
上述的化合物及其药学上可接受的盐，更优选的，D为嘧啶基，E为吡啶基，R为氮甲基哌嗪基，X选自于氧，具有[Ⅳ]的结构： 
上述的化合物及其药学上可接受的盐，更优选的，D为嘧啶基，E为吡啶基，R为氮甲基哌嗪基，X选自于硫，具有[Ⅴ]的结构： 
上述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐，可以由无机酸或有机酸制备。其无机酸可以包括但不仅限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等。有机酸可以包括但不仅限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。 
上述的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用，其抗肿瘤应用包括对：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌***癌和乳腺癌及以上耐药癌症的治疗等。 
一种药物组合物，包括上述任一项的化合物及其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。 
具体实施方式
以下举出实施例，进一步具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。 
下面将详细描述本发明的示例性实施方案。然而，这些实施方案仅为说明目的，并不旨在限制本发明的范围。 
本发明化合物还包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐。 
药学上可接受的盐可以由无机或有机酸制备，无机酸可以包括但不仅限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸可以包括但不仅限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。 
本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何和全部的药学上的溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等，这样的介质和药剂用于药学活性物质，在本领域是众所周知的，除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可以预期的，补充的活性成分也可以并入组合物中。 
本发明的药物组合物可口服、注射、喷雾吸入、皮肤外用、直肠用、鼻腔用、***用、腹腔用、或通过植入储液囊或透皮贴剂等用途而使用。 
本发明重要方面是本发明可用于治疗涉及肿瘤疾病，包括：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌***癌和乳腺癌及以上耐药癌症的治疗等。 
实施例1.化合物(N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chroman-7-carboxamide)的合成(CYBEN) 
步骤A.化合物1(3-chloro-1-(2,4-dihydroxyphenyl)propan-1-one)的合成 
实验步骤：取500mL的茄形反应瓶，加入3-氯丙酸21.7g，间苯二酚21.8g，三氟甲磺酸63mL，加入磁力搅拌棒，升温80℃，反应开始，0.5h后反应完毕，降温至室温。反应液降至室温后加入200mL的CH2Cl2溶解，并将CH2Cl2溶液缓慢倒入200mL冰水中，分出CH2Cl2相后浓缩，析出大量的橙黄色固体。得产品12.9g，产率为：32.58％，直接用于下步反应。 
IR(KBr,cm-1):3434,1633,1462,1384,1244,1207,1129,822,701,609。 
步骤B.化合物2(7-hydroxychroman-4-one)的合成 
实验步骤：取250mL的茄形反应瓶，加入原料10g化合物1，加入磁力搅拌棒，在5-10℃的条件下加入2M的NaOH100mL，升温至室温，搅拌2h后停止反应，将反应液PH用H2SO4调至酸性(PH＝2～4)，有固体析出，过滤，用水洗，干燥后得产物7.6g，产率：92.7％。 
IR(KBr,cm-1):3419,3272,1597,1582,1479,1383,1349,1243,1164,1128,1035,846,541,4741H NMR(DMSO)δ10.52(s,1H),7.60(d,J＝9Hz,1H),6.47(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9Hz,1H),6.29(d,J＝2.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.64(t,J＝6.6Hz,2H)。 
步骤C.化合物3(4-oxochroman-7-yl trifluoromethanesulfonate)的合成 
实验步骤：取250mL的茄形反应瓶，加入原料4g化合物2，CH2Cl250mL，此时原料不易溶，加入2当量的吡啶后溶解，加入磁力搅拌棒，室温下滴加三氟甲磺酸酐的CH2Cl2溶液，反应迅速，滴加完毕后搅拌0.5h，反应完毕。把反应液加入HCl(2N)调至PH＝3中和吡啶，分出CH2Cl2相，加入5％NaHCO3溶液50mL，萃取后分出CH2Cl2相，Na2SO4干燥，过滤，减压旋出溶液后，得产物为液态，约7g，产率为97％。直接用于下步反应。 
IR(KBr,cm-1):3466,1702,1614,1584,1482,1383,1323,1280,1141,1111,1036,912,842,637,5041H NMR(DMSO)δ7.99(dd,J1＝3Hz,J2＝6.6Hz,1H),6.94(m,2H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H)。 
步骤D.化合物4(methyl4-oxochroman-7-carboxylate)的合成 
实验步骤：取250mL的茄形反应瓶，加入磁力搅拌棒，原料6.2g化合物3，DPPP0.86g,Pd(OAc)20.47g,甲醇13.4g,Et3N4.23g,DMF40mL,CO下70℃搅拌反应，反应约15h。反应结束后，将反应液减压旋出MeOH后，加入稀HCl水溶液调PH＝4，加50mL 水萃取，并分别用50mL,25mL的乙酸乙酯再萃取水相，合并乙酸乙酯相后，再用饱和的盐水50mL,50mL,25mL萃取三次，分出乙酸乙酯相，用无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压旋干。加入100mL的MeOH溶解，再加入3％的活性炭在70℃的条件下回流1h，抽滤，旋干，在***中进行结晶，析出产品1.2g，剩余产品经柱层析分离后得到0.8g的纯品，产率为49.8％。 
IR(KBr,cm-1):3422,1720,1686,1569,1474,1436,1390,1334,1285,1212,1182,983,765,605,5331H NMR(DMSO)δ7.95(dd,J1＝1.8Hz,J2＝6.6Hz,1H),7.64(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.2Hz,2H),4.57(t,J＝6.6Hz,2H),3.935(s,3H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H)。 
步骤E.化合物5(methyl4-hydroxychroman-7-carboxylate)的合成 
实验步骤：取250mL的茄形反应瓶，加入磁力搅拌棒，原料2g化合物4，用30mL的甲醇溶解，边搅拌边加入NaBH40.38g，密闭，室温下反应，0.5h反应完毕。反应结束后，将反应液用1N的HCl调成PH＝6，减压旋出甲醇，用乙酸乙酯和水各30mL进行萃取，分离得乙酸乙酯相，用无水NaSO4干燥，过滤，滤液拌样后柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝1:5)分离，得无色透明液体2g，产率为99％。 
IR(KBr,cm-1):3270,2951,1721,1575,1427,1299,1217,1093,1062,1015,892,869,751 1H NMR(DMSO)δ7.54(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(t,J＝4.2Hz,1H),4.29(m,2H),3.89(s,3H),2.24(s,1H),2.14(m,1H),2.06(m,1H)。 
步骤F.化合物6(methyl4-chlorochroman-7-carboxylate)的合成 
实验步骤：取125mL的茄形反应瓶，加入磁力搅拌棒，加入原料2g化合物5，用20mL甲苯溶解，在室温(20℃)下，加入SOCl2(1.495g)的甲苯溶液5mL，搅拌条件下反应2.5h后原料仍有剩余，补加SOCl2(0.72g)的甲苯溶液4mL继续反应。反应结束后，加入2％的NaHCO3水溶液萃取反应液，水相用10mL的乙酸乙酯萃取一遍后合并有机箱，用饱和的食盐水萃取(两次)有机相，Na2SO4干燥，减压旋干，得产品2.1g，产率为 96.2％，直接用于下一步反应。 
IR(KBr,cm-1):3481,2952,1723,1576,1436,1427,1284,1248,1211,1059,1046,1019,895,799,755,646,5281H NMR(DMSO)δ7.56(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(t,J＝3.3Hz,1H),4.46(td,J1＝2.4Hz,J2＝12Hz,1H),4.36(m,1H),3.89(d,J＝7.2Hz,1H),2.48(m,1H),2.33(t,1H)。 
步骤G.化合物7(methyl4-(4-methylpiperazin-1-yl)chroman-7-carboxylate)的合成 
实验步骤：取250mL的茄形反应瓶，加入磁力搅拌棒，原料2.1g化合物6，N-甲基哌嗪1.12g，K2CO32.58g,KI1.5g,DMF30mL,60℃下反应6h后，70℃反应2h。将反应液加入50mL的乙酸乙酯，50mL的水进行萃取，分出乙酸乙酯相后，加入2N HCl调PH＝1，萃取，分出乙酸乙酯相，检测产物在水相，加入30mL的乙酸乙酯再萃取一次水相，分出水相，加入NaOH水溶液调节PH＝8～9，萃取，分出乙酸乙酯相，用饱和食盐水萃取一次后，干燥乙酸乙酯相，干燥，旋出乙酸乙酯。得产物2.35g,产率为91.4％。 
IR(KBr,cm-1):3445,2943,2790,1717,1631,1435,1421,1384,1282,1103,1054,7691H NMR(DMSO)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.38(m,1H),4.14(m,1H),3.89(t,J＝6Hz,4H),2.65(s,2H),2.52(d,J＝41.4Hz,5H),2.29(d,J＝8.4Hz,3H),2.10(m,1H),1.98(m,1H)。 
步骤H.化合物8(N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chroman-7-carboxamide)的合成(CYBEN) 
实验步骤：取125mL茄形反应瓶，加入伊马胺2.45g，甲苯30mL，通过注射加入三甲基铝4.5mL,搅拌半小时后加入原料1.6g化合物7，100℃下反应。反应停止后，降至室温，加入5％的酒石酸钾钠水溶液，用50mL水饱和的正丁醇萃取，分出含有甲苯的 正丁醇相，旋至剩余少量溶液时，停止操作，放置使其自然析出。得产品2.5g,产率为84.7％。 
1H NMR(DMSO)δ9.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.946(s,1H),8.67(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.46(dt,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(m,2H),7.46(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(m,1H),4.15(m,1H),3.90(m,1H),3.16(s,1H),2.49(m,2H),2.43(s,2H),2.37(d,J＝1.8Hz,3H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.96(m,2H)。 
实施例2.化合物9N-(3-([4,5'-bipyrimidin]-2-ylamino)-4-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chroman-7-carboxamide的合成 
实验步骤：取125mL茄形反应瓶，加入N1-([4,5'-bipyrimidin]-2-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine2.45g，甲苯30mL，通过注射加入三甲基铝4.5mL,搅拌半小时后加入原料1.5g化合物7，100℃下反应。反应停止后，降至室温，加入5％的酒石酸钾钠水溶液，用50mL水饱和的正丁醇萃取，分出含有甲苯的正丁醇相，旋至剩余少量溶液时，停止操作，放置使其自然析出。得产品2.4g，产率为82.7％。 
MS(M+1)＝537.27。 
1H NMR(DMSO)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.66(dd,J1＝1.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),8.44(dt,J1＝1.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(m,2H),7.43(m,2H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(m,1H),4.15(m,1H),3.91(m,1H),3.07(m,2H),2.48-2.44(m,4H),2.36(m,2H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.96(m,2H)。 
实施例3.化合物10N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thiochroman-7-carboxamide的合成 
实验步骤：取125mL茄形反应瓶，加入methyl4-(4-methylpiperazin-1-yl)thiochroman-7-carboxylate2.6g，甲苯30mL，通过注射加入三甲基铝4.5mL,搅拌半小时后加入原料1.6g化合物methyl4-(4-methylpiperazin-1-yl)thiochroman-7-carboxylate，100℃下反应。反应停止后，降至室温，加入5％的酒石酸钾钠水溶液，用50mL水饱和的正丁醇萃取，分出含有甲苯的正丁醇相，旋至剩余少量溶液时，停止操作，放置使其自然析出。得产品2.4g,产率为84.7％。 
MS(M+1)＝552.25。 
1H NMR(DMSO)δ9.47(s,1H),9.36(s,1H),9.27(s,1H),9.25(s,1H),8.98(s,1H),8.67(dd,J1＝1.8Hz,J2＝5.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(m,2H),7.45(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(m,1H),4.17(m,1H),3.79(m,1H),3.18(s,1H),2.50(m,2H),2.43(s,2H),2.38-2.14(m,8H),1.96(m,2H)。 
实施例4.化合物8(N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chroman-7-carboxamide)的酒石酸盐的合成(OB1209) 
实验步骤：取25mL的茄形反应瓶，加入200mg化合物8，加入5mL的乙醇溶解，加入72.9mg的酒石酸和磁力搅拌棒，升温至78℃回流0.5h。反应结束后，冷却至室温，将溶剂旋至剩1～2mL时，有固体析出，过滤，***洗涤，得产品227mg，产率为 88.67％。 
实施例5.化合物8(N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chroman-7-carboxamide)的柠檬酸盐的合成(OB1204) 
实验步骤：取25mL的茄形反应瓶，加入200mg化合物8，加入5mL的乙醇溶解，加入93.38mg的柠檬酸和磁力搅拌棒，升温至78℃回流0.5h。反应结束后，冷却至室温，将溶剂旋至剩1～2mL时，有固体析出，过滤，***洗涤，得产品240mg，产率为88.56％。 
实施例6化合物CYBEN、OB1204和OB1209的药效学试验 
以实施例1、实施例4和实施例5提供的CYBEN、OB1209和OB1204为受试样品，表示了如以下药效学试验所示的优良抗肿瘤作用。 
(1)方法： 
选择不同类型的Abl激酶，使用成熟的Z'-莱特酶分析法(Z′-Lyte assay.)测定。用三个FDA批准的Bcr-Abl的抑制剂[伊马替尼(Imtinib)、尼罗替尼(Nilotinib)和达沙替尼(Dasatinib)]作为阳性对照，以验证筛选条件。 
3种抑制剂进行了直接比较测定，如表1所示，在相同实验条件下，伊马替尼有效抑制Bcr-Abl激酶活性为110.03nM，这数据与报道data.However的IC50值相近，证明试验筛选条件适合样品的测定。 
化合物CYBEN、OB1204和OB1209均显示出对Bcr-Abl野生型和耐药型的活性，但OB1204活性更好，其中化合物CYBEN对T315I突变型的IC50值是1.25nM；化合物OB1204对T315I突变型的IC50值是0.43nM；化合物OB1209对T315I突变型的IC50值是1.77nM.均好于3个对照药品。 
(2)试验结果 
Abl1inhibition(IC50,nM) 
表1 
The kinase inhibitory activities were determined using the FRET-based Z′-Lyte assay.The data represent the mean values of three independent experiments. 
如上述药理试验结果表明，本发明化合物显示了优良的抗肿瘤作用，作为抗肿瘤剂，对于预防、治疗疾病，特别是处置耐药肿瘤是有效的。将本发明的化合物用于这样的用途时，可制成含有本发明化合物的有效量和药学容许的载体或赋形剂的制剂。 
同样，以实施例2和实施例3合成的化合物做了如上的药效学实验，同样显示了优良的抗肿瘤作用。 
作为抗肿瘤剂使用本发明化合物的给药形态，可选择各种形态，例如可举出片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂或液剂等的经口制剂、或例如溶液或悬浮液等的杀菌了的液状非经口制剂、注射剂、栓剂、软膏剂等。 
固体的制剂可直接以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形态进行制造，但也可使用适当的添加剂制造。作为这样的添加剂，例如可举出乳糖或葡萄糖等的糖类，例如玉米、小麦或米等的淀粉类，例如硬脂酸等的脂肪酸、例如偏硅酸铝酸镁或无水磷酸钙等的无机盐、例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇等的合成高分子，例如硬酯酸钙或硬质酸镁等的脂肪酸盐、例如十八烷醇或苄醇等的醇类，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等的合成纤维素衍生物，其他，明胶、滑石、植物油、***树胶等通常可使用的添加物。 
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉末等的固形制剂，通常可含有0.1～99％(w/w)，优选的是0.1～50％(w/w)的有效成分。 
液状制剂，可在水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等植物油的液状制剂中，使用通常所用的适当添加物、以悬浮液、糖浆剂、注射剂、点滴剂等形态制造。 
特别是作为以非经口的肌肉注射、静脉注射或皮下注射的形式给药时的适当溶剂，例如可举出注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、静脉注射用液体(例如柠檬酸和柠檬酸钠等的水溶液)或电解质溶液(点滴静脉注射和静脉注射用)等，或这些 的混合溶液。 
除了这些预先溶解的注射剂之外，也可作成加有粉末或适当的添加剂的在使用时溶解的形态。这些注射液通常可含有0.1～30％(w/w)、优选的是0.5～10％(w/w)的有效成分。 
另外，经口给药用的悬浮剂、糖浆剂等的剂型，通常可含0.5～10％(w/w)的有效成分。 
本发明化合物优选的给药量，可根据使用的化合物的种类、配合的组合物种类、适用频度和应该治疗的特定部位、病情的轻重、患者的年龄、医生的诊断、肿瘤的种类等而变化，但作为大致目标，例如每天每1个成人的给药量，在经口给药时，可在1～800mg范围内，另外，在非经口给药时，在静脉注射时，优选的是每天在1～400mg范围内。另外，给药次数，根据给药方法和症状而不同，但1天是1～3次。另外，也可使用隔日给药、隔二日给药等间歇给药等给药方法。 

Claims (9)

1.用通式[Ⅰ]表示的化合物及其药学上可接受的盐：
式中：
R是一个饱和环状氨基；所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基、吗啉基或氮甲基哌嗪基；
D选自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、或吡唑基，或者每个基团可选地被1、2、或3个R2所取代，所述的R2独立选自于卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6氰代烷基；
E选自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、吡唑基、氮噁唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、哌嗪基或吗啉基；
X选自于氧或硫。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，D为嘧啶基，E为吡啶基，R为氮甲基哌嗪基，X选自于氧或硫，具有通式[Ⅱ]的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，D为嘧啶基，E为嘧啶基，R为氮甲基哌嗪基，X选自于氧或硫，具有通式[Ⅲ]的结构：
4.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自于氧，具有[Ⅳ]的结构：
5.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自于硫，具有[Ⅴ]的结构：
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，由无机酸或有机酸制备，所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸。
7.权利要求1-6所述的任一化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤包括白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌***癌或乳腺癌。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-6任一所述的化合物及其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
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