WO2007004425A1 - 難溶性の有効成分を含有する錠剤 - Google Patents

難溶性の有効成分を含有する錠剤 Download PDF

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WO2007004425A1
WO2007004425A1 PCT/JP2006/312421 JP2006312421W WO2007004425A1 WO 2007004425 A1 WO2007004425 A1 WO 2007004425A1 JP 2006312421 W JP2006312421 W JP 2006312421W WO 2007004425 A1 WO2007004425 A1 WO 2007004425A1
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group
active ingredient
substituent
soluble active
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PCT/JP2006/312421
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Shigeyuki Marunaka
Makoto Fukuta
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a tablet, particularly a tablet containing a hardly soluble active ingredient.
  • the dissolution behavior of the active ingredient may vary. This variation is related to variations in the absorption of active ingredients, so if the width exceeds a certain level, the effectiveness of the drug can also vary. Even if there are no such substantive problems, it is more desirable that there is no variation in quality among products as much as possible. This is true for all products, not just pharmaceuticals.
  • the present invention provides:
  • a tablet comprising about 3 to about 50% by weight (w / w) of a poorly soluble active ingredient, magnesium stearate, and hydroxypropylcellulose having a viscosity of about 1 to about 4 mPa's based on the whole tablet,
  • the sparingly soluble active ingredient has the formula:
  • R 1 hydrocarbon group which may have a substituent, a which may Amino groups or substituents have substituents! /, Even I, a heterocyclic group
  • the R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 3 is a hydrogen atom may be an optionally substituted hydrocarbon group or heterocyclic ring which may have a substituent
  • X represents CHR 4 , NR 4 , O or S (R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent)
  • Y represents C, CH or N (provided that X Y is C or CH when indicating force CH), ⁇ ⁇ ⁇ is a single or double bond
  • the ring A may have a substituent, a heterocyclic ring containing a 5- to 7-membered oxygen atom
  • the ring B may have a substituent, a benzene ring
  • m is 1.
  • the sparingly soluble active ingredient is (S) —N— [2— (l, 6, 7, 8—tetrahydro-2H—indeno [5, 4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide
  • At and Bt are the average dissolution rates of test preparation A and test preparation B, respectively, at each elution comparison time point, and n is the number of time points when the average dissolution rate is compared, and should be 6 or more.
  • Test product A and test product B are two different lots of the same formulation, selected arbitrarily.
  • the elution comparison time point is set as follows.
  • test preparation A When the poorly soluble active ingredient in test preparation A elutes on average 85% or more in 15 to 30 minutes: 15, 30, 45 minutes
  • test preparation A When a poorly soluble active ingredient in test preparation A elutes on average 85% or more within the specified test time after 30 minutes:
  • Ta is the appropriate time when the average dissolution rate of test preparation A is about 85%
  • test preparation A When the poorly soluble active ingredient in test preparation A does not elute more than 85% on average within the specified test time:
  • At and Bt are the average dissolution rates of test preparation A and test preparation B, respectively, at each elution comparison time point, and n is the number of time points when the average dissolution rate is compared, and should be 6 or more.
  • Test product A and test product B are two different lots of the same formulation, selected arbitrarily.
  • the elution comparison time point is set as follows.
  • test preparation A When the poorly soluble active ingredient in test preparation A elutes on average over 85% in 15 to 30 minutes : 15, 30, 45 minutes
  • test preparation A When a poorly soluble active ingredient in test preparation A elutes on average 85% or more within the specified test time after 30 minutes:
  • Ta is the appropriate time when the average dissolution rate of test preparation A is about 85%
  • test preparation A When the poorly soluble active ingredient in test preparation A does not elute more than 85% on average within the specified test time:
  • a tablet in which the dissolution variation of a poorly soluble active ingredient is suppressed.
  • Fig. 1 is a graph showing the dissolution behavior of a preparation of Comparative Example.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution behavior of the preparations of Examples.
  • the term “slightly soluble” means that it is hardly soluble in an aqueous solvent such as a body fluid. If the active ingredient is not sparingly soluble, the variation in the dissolution behavior of the active ingredient in the tablet is extremely small in the first place. Therefore, the present invention is preferably applied to hardly soluble active ingredients.
  • “slightly soluble” specifically means that the solubility in water at 20 ° C. is about lgZL or less.
  • the present invention is more preferably applied to an active ingredient having a solubility in water (20 ° C.) of about 0.7 gZL or less, more preferably 0.5 gZL or less.
  • the present invention usually has a solubility in water (20 ° C) of about 0.0005 gZL or more (preferably about 0.005 g ZL). Applicable to an active ingredient of (above) or water (37 ° C) above about 0.005gZL.
  • R 1 has a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent or a substituent! /, Or a heterocyclic group
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent
  • X represents CHR 4 , NR 4 , O or S (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)
  • Y represents C, CH or N
  • Nini represents A single bond or a double bond
  • ring A is optionally substituted with a 5- to 7-membered heterocycle containing an oxygen atom
  • ring B is optionally substituted with a benzene ring
  • X is CH
  • hydrocarbon group of the term “hydrocarbon group having a substituent” used in the present specification includes, for example, an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and Examples thereof include aromatic hydrocarbon groups, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group and an aryl group are used.
  • alkyl group for example, a lower alkyl group is preferred, and for example, a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. are widely used.
  • a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a lower alkenyl group is preferred, for example, a C alkenyl group such as vinyl, 1 probe, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl.
  • alkynyl group is preferably a lower alkynyl group, for example, a C alkyl group such as ethynyl, propargyl and 1-propyl, etc. It is. “Cycloalkyl group” is preferably a lower cycloalkyl group, for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Alkyl groups are widely used.
  • aryl group for example, C aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphthyl and 2-anthryl are preferable.
  • a phenyl group is widely used.
  • the “hydrocarbon group” of “having a substituent may be a hydrocarbon group”! / May have, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, Iodine, etc.), nitro group, cyano group, hydroxy group, lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2, 2 , 2 Trifluoroethyl, Pentafluoroethyl, Propinole, 3, 3, 3-Trifluoropropyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec Butyl, tert-butyl, 4, 4, 4 Trifluorobutyl, Pentyl, Halogenated, such as isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexy
  • alkoxy groups such as xoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • amino groups for example,
  • Mono-C alkylamino groups such as methylamino, ethylamino, etc.
  • di-lower alkyl such as methylamino, ethylamino, etc.
  • Killamino groups eg, di-C alkylamino such as dimethylamino-containing ethylamino
  • carboxyl group lower alkyl carbo yl group (for example, acetyl, propio)
  • C alkyl carbo yl groups such as -l), lower alkoxy carbo yl groups (eg
  • methoxy carb methoxy carb
  • ethoxy carbo propoxy carbo
  • Kill power ruberamoyl group (for example, monocarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.)
  • Di-C alkyl carbamo such as dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl
  • aryl group rubermoyl group for example, vinylcarbamoyl, naphtylcarbamoyl, etc. c aryl group rubermoyl group
  • aryl group for example, file
  • aryl groups such as naphthyl
  • aryloxy groups eg, phenyl, naphthyl
  • C aryloxy group such as thyloxy
  • halogenated! / May! /
  • a carboxy-lumino group eg, a halogenated acetylamino-containing trifluoroacetylamino group or a C alkyl-carbolumino group
  • an oxo group etc.
  • the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is the above-mentioned substituent in 1 to 5, preferably 1 to 3 at the substitutable position of the hydrocarbon group. V, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different, and the term “having a substituent may be used” as used herein.
  • substituents for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom in addition to carbon atom 1 or 4 (preferably 1 !, 3) 5 or 14-membered (preferably 5- or 10-membered) (monocyclic!
  • Tricyclic, preferably monocyclic or bicyclic) heterocycles Group For example, 2 or 3 chails, 2 or 3 furyl, 1-, 2 or 3 pyrrolyl, 1—, 2 or 3 pyrrolidinyl, 2—, 4 or 5—oxazolyl, 3—, 4 or 5 isoxazolyl, 2—, 4 or 5 thiazolyl, 3-, 4 or 5—isothiazolyl, 3—, 4 or 5 pyrazolyl, 2—, 3 or 4 —virazolidyl, 2—, 4 or 5—imidazolyl, 1, 2, 3 triazolyl, 1 , 2, 4—Triazolyl, 1H— or 2H—tetrazolyl, etc., in addition to carbon atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atomic energy 5-membered ring groups containing 1 to 4 selected heteroatoms, such as 2-, 3 or 4 Pyridyl, N-oxide 2—, 3 or 4 Pyridyl
  • heterocyclic group of the “having a substituent may be a heterocyclic group”! / May have, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine). , Iodine, etc.), lower alkyl groups (eg, C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), cycloalkyl
  • a kill group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C alkyl groups such as propargyl
  • lower alkyl groups eg, bur,
  • Kill groups eg C aralkyl groups such as benzyl, ⁇ -methylbenzyl, phenethyl, etc.
  • aryl groups eg C aryl groups such as phenyl, naphthyl etc., preferably
  • Phenyl group for example, C alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, etc.
  • Aryloxy groups for example, C aryloxy groups such as phenoxy, etc.
  • lower alkyl for example, C aryloxy groups such as phenoxy, etc.
  • Canoyl groups eg, formyl; c alkyl carbonyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), arylcarbonyl (eg, benzoyl group, naphthyl, etc.)
  • C-aryl-carbol group such as toyl group
  • lower alkanoyloxy group eg.
  • Si group for example, C-aryl carboyl such as benzoyloxy and naphthoyloxy
  • Oxy group, etc. carboxyl group, lower alkoxy carbonate group (for example, methoxycarboninole, ethoxycanoleboninole, propoxycanenoboninole, isopropoxynoleboninole, butto C alcohols such as xoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert butoxycarbonyl, etc.
  • aralkyloxy carboxylic groups eg, c aralkyl carboxy groups such as benzyloxy polol
  • force rubamoyl groups mono-
  • Di- or tri-halogeno-lower alkyl groups eg mono-, di- or tri-halogeno-C alkyl groups such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc.
  • Oxo amidino, imino, amino, mono-lower alk
  • a ruamino group for example, a mono-c alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino-containing isopropylamino-containing butyramino, etc.
  • a di-lower alkylamino group for example,
  • Di-C alkylamino groups such as dimethylamino, diethylami, dipropylami, diisopropylami, dibutylami, methylethylamino, etc.), carbon atom and 1 nitrogen
  • oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen nuclear atoms may contain one or three selected heteroatoms 3 to 6-membered cyclic amino groups (for example, aziridinyl, azetidyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, Pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazyl, etc. 3-6 membered cyclic amino groups), alkylenedioxy group (For example, C alkylenedioxy groups such as methylenedioxy and ethylenedioxy), hydro
  • Xyl group nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N- Mono C alkylsulfamoyl groups such as propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl), dial
  • Kill sulfamoyl groups eg, C-alkyl sulfamoyl groups such as N, N dimethyl sulfamoyl, N, N decyl sulfamoyl, N, N dipropyl sulfamoyl, N, N-dibutyl sulfamoyl
  • alkylthio A group eg methylthio
  • Ethinoretio propylthio, isopropylthio, butinoretio, sec butinoretio, C alkylthio groups such as tert-butylthio, etc.), arylthio groups (eg phenylthio)
  • arylthio groups such as naphthylthio
  • lower alkylsulfier groups eg
  • a methyl alkyl sulfiel group such as methyl sulfiel, ethyl sulfyl, propyl sulfiel, butyl sulfyl, etc.
  • an arylsulfyl group for example, phenol
  • Nylsulfyl, C arylsulfier groups such as naphthylsulfuric groups
  • Secondary alkyl sulfo group eg, C alkyl sulfo group such as methyl sulfole, ethyl sulfone, propyl sulfone, butyl sulfone, etc.
  • aryl sulfo group eg, C alkyl sulfo group such as methyl sulfole, ethyl sulfone, propyl sulfone, butyl sulfone, etc.
  • C arylsulfol such as phenolsulfol, naphthylsulfol, etc.
  • heterocyclic group of the “having a substituent, which may have a substituent”, is 1 to 5, preferably 1 or less of the above-mentioned substituents at substitutable positions of the heterocyclic group.
  • the number of substituents which may be 3 is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • amino group optionally having substituent (s) used in the present specification includes, for example, the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as a substituent. Having one or two may include an amino group.
  • This “amino group” has! /! /, Preferable substituents! / ⁇
  • a C alkyl group and a substituent may be used.
  • dialkyl group and “c aryl group” are present.
  • lower alkyl group of the “lower alkyl group having a substituent” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl. And a C alkyl group such as tert-butyl.
  • hydrocarbon group may have! /, Or may have 1 or 3 substituents.
  • lower alkoxy group of the term “having a substituent, may be lower alkoxy group” means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy And C alkoxy groups such as tert-butoxy
  • substituent for example, it may have 1 to 3 substituents that the “hydrocarbon group” may have.
  • the term “optionally substituted benzene ring” includes, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a substituent. May be a hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, an amide group (for example, formamide , C-acylamino groups such as acetoamide), have substituents! / /, Lower arco
  • Xyl group, lower alkylenedioxy group (for example, C alkylenedioxy group such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) etc. are also selected.
  • benzene ring Even if it has a possible position, it represents a benzene ring.
  • These “having a substituent, may be a hydrocarbon group”, “having a substituent, may be an amino group”, and “a lower alkoxy group optionally having a substituent” For example, those similar to those described in detail above are used. When these “hydrocarbon group”, “amino group” and “lower alkoxy group” have two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted benzene ring” is, for example, a nonogen atom (for example, fluorine, chlorine, etc.), C
  • alkyl groups eg methyl, ethyl, etc.
  • Preferred is a benzene ring or the like, substituted with one or two selected substituents.
  • R 1 has a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent! / Take it! ⁇ Indicates a heterocyclic group.
  • Those ⁇ favored represented by R 1 of the "good even ⁇ substituted ⁇ hydrocarbon group" of "hydrocarbon group" for example, an alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, C alkyl such as isopropyl Group), Al
  • a kenyl group eg, a C alkenyl group such as vinyl
  • an alkynyl group eg, a C alkenyl group such as vinyl
  • C alkyl groups such as tinyl
  • cycloalkyl groups eg cyclopropyl
  • C cycloalkyl groups such as chlorobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • alkyl groups e.g. C aryl groups such as full
  • a C alkyl group such as methyl
  • a cycloalkyl group eg, cyclo
  • the “kenyl group”, “alkyl group”, “cycloalkyl group”, and “aryl group” may have, for example, a substituent (preferably a halogen such as fluorine). 1 and so on, and preferably 5 !, preferably 1! And 3!
  • substituents of "having a substituent, which may be an amino group" represented by R 1 include, for example, a substituent having a lower alkyl group and One or two aryl groups may be used if they have a substituent, and in particular, one lower alkyl group or the like may be used if they have a substituent.
  • the “lower alkyl group” is, for example, methyl, ethyl, propiyl. C such as ruthenium, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert butyl
  • Alkyl groups are used.
  • the “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents that the “hydrocarbon group” may have, for example.
  • aryl group for example, a C aryl group such as a phenyl group is used.
  • the “aryl group” is, for example,
  • hydrocarbon group may have (preferably a halogen atom such as fluorine or chlorine, a C alkoxy group such as methoxy or ethoxy), preferably
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include 1! And 3 lower alkoxy groups (eg, C alkoxy groups such as methoxy).
  • a monoalkylamino group substituted with a substituted phenylamino group or a lower alkyl group eg, a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, propyl, tert-butyl.
  • Preferred examples of the "heterocyclic group" in the "having a substituent, which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 selected heteroatoms is used.
  • a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group eg, pyridyl etc.
  • substituents of “having a substituent! Or heterocyclic group” represented by R 1 include, for example, a halogen atom (eg, chlorine, fluorine, etc.), a C alkyl group (eg, methyl , Ethyl, etc.), C alkoxy group (
  • aralkyloxycarbonyl groups for example, c-aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl
  • the like are used.
  • R 1 is, for example, (i) a lower alkyl group that may have a substituent! Or (ii) a lower cycloalkyl group that may have a substituent! A lower alkyl group optionally having a substituent, (iv) having a substituent !, an aryl group, or (V) a substituent, mono or A di-lower alkylamino group, (vi) with a substituent !, an arylamino group or (vii) Although having a substituent, a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group is preferred.
  • lower alkyl group is preferably a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Lower cycloalkyl group means, for example,
  • C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • a 3-6 kill group is preferred.
  • the “lower alkenyl group” is preferably a C alkenyl group such as bur, 1 probe and butenyl.
  • An “aryl group” is, for example, phenyl, 1
  • the “mino group” is preferably a mono- or di-C alkylamino group such as methylamino-containing ethylamino, propylamino-containing isopropylamino-containing propylamino, tertbutylamino-containing dimethylamino, jetylamino-containing methylethylamino and the like.
  • “Arylamino” is an example
  • heterocyclic group is preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as 2-, 3 or 4 pyridyl.
  • substituent that these groups may have, for example, the above-mentioned “hydrocarbon group” may be used, and 1 to 5 substituents may be used.
  • R 1 More preferred examples of R 1 include i) 1 to 4 halogen or C alkoxy groups, respectively.
  • Di-C alkylamino group vi) optionally substituted by 1 to 3 C alkoxy groups
  • C alkyl groups which may be halogenated (eg methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl,
  • Rifluoromethyl ethyl, 2-bromoethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propinole, 3, 3, 3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, 4, 4, 4 trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5, 5, 5-trifluoropentyl, hexyl, 6, 6, 6-trifluorohexyl, etc.), C cycloalkyl group (for example, Cyclopropyl, cyclobutyl
  • a 1-6 1-6 kill group particularly a C alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.) is preferred.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 2 has a hydrogen atom or a substituent, and is preferably a lower (C) alkyl group.
  • a hydrogen atom or a lower (C) alkyl group More preferably a hydrogen atom or a lower (C) alkyl group, in particular a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent, which may be a heterocyclic group.
  • Preferred examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by R 3 include an alkyl group (for example, a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). Etc.), alkell group (
  • C alkenyl groups such as vinyl
  • alkynyl groups eg ethynyl, etc.
  • Cycloalkyl group cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
  • C cycloalkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl
  • Groups e.g. C aryl groups such as phenyl
  • alkyl groups e.g.
  • C alkyl groups such as til
  • aryl groups eg C alkyl such as phenyl
  • alkyl group alkenyl group”, “alkyl group”, “cycloalkyl group”, and “aryl group” are, for example, the substituents that the “hydrocarbon group” may have (preferably 1 to 5, preferably 1 !, and 3 !!, or even! /, Etc.
  • heterocyclic group in the "having a substituent, which may have a substituent” represented by R 3 include, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear atom in addition to the carbon atom
  • R 3 a substituent represented by R 3
  • 6-membered nitrogen Elemental heterocyclic groups eg, pyridyl, etc.
  • substituent of the “optionally substituted or heterocyclic group” represented by R 3 include a halogen atom (for example, chlorine, fluorine and the like), a C alkyl group (for example, methyl, ethyl and the like). Etc.), C alkoxy groups (eg
  • aralkyloxycarbonyl group eg, c-aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl
  • amino group mono-C alkyl
  • R 3 is, for example, (i) a hydrogen atom, (ii) a substituted, also by, a lower alkyl group, (iii) substituted, also by, Ari Le group, (iv) Further preferred examples include an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, for example: (i) a hydrogen atom, (ii) a lower alkyl group, and (iii) an optionally substituted C Ally
  • a 6-10 group, (iv) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, and the like are preferable.
  • substituents include a halogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, an amino group, and a mono-C group.
  • Examples include 1-6 1-6 1-6 alkylamino group, di-C alkylamino group and the like. More preferably, R 3 is
  • X is shows a CHR 4, NR 4, O or S (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group).
  • X a represents CHR 4a , NR 4a , O or S (R 4a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • R 4 and R 4a each have a hydrogen atom or a substituent, and are preferably a lower (C) alkyl group.
  • Hydrogen atoms are widely used.
  • X is preferably CHR 4 (R 4 is as defined above), O or S.
  • X is preferably CHR 4 or NR 4 (R 4 is as defined above).
  • X a is preferably CHR 4a or NR 4a (R 4a is as defined above).
  • Y represents C, CH or N. C or CH is preferred.
  • Y a represents C, CH or N. C or CH is preferred.
  • ring A or ring A represents a heterocyclic ring containing a 5- to 7-membered oxygen atom which may have a substituent.
  • the “heterocycle containing a 5- to 7-membered oxygen atom” is one or two selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms and oxygen atoms. (Preferably 1 or 2), including 5 or 7 members (preferably 5 or less) Or a 6-membered heterocycle.
  • the ring includes the formula
  • n ′ represents an integer of 0 to 2] is preferred.
  • E is (i) CH CH, (ii) CH
  • 5-membered heterocycles containing oxygen atoms such as 2,3 dihydrofuran, furan, 1,3 diquinol, oxazoline, isoxazole, 1,2,3 oxaziazole, oxazole, for example 2H-3, 4
  • 6-membered heterocycles containing oxygen atoms such as dihydropyran, 2H pyran, 2,3 dehydro 1,4 dioxane and 2,3 dehydromorpholine. More preferably, the formula
  • n is as defined above.
  • a ring represented by Specifically, for example, 2,3 dihydrofuran, furan, 2H-3,4 dihydropyran, and 2H pyran are widely used.
  • substituent on the A ring and the A ′ ring include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, fluorine, iodine, etc.), a lower alkyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a good cycloalkyl group a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a lower alcohol Groups (eg C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, etc.), aryloxy groups (eg For example, a c-aryloxy group such as phenoxy), a lower alkanol group (for example,
  • C alkyl carbonyl such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl
  • aryl carbonate groups for example, C such as benzoyl group, naphthoyl group
  • lower alkanoyloxy groups eg, formyloxy; C, such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.
  • aryl carboxy-oxy groups eg C-aryl carboxy-oxy groups such as benzoyloxy, naphthooxy, etc.
  • a boxyl group, a lower alkoxycarbo group for example, a methoxycarbon, an ethoxycanoleboninole, a propoxycanenoboninore, an isopropoxynoleboninore, a butoxycanenobononole, an isobutoxycarbonyl, a tertbutoxycarbonyl, etc.
  • aralkyloxycarbol for example, C aralkyloxycarbol group such as benzyloxycarbol
  • force rubamoyl group mono, di or tri
  • Halogeno lower alkyl groups eg mono-, di- or tri-halogeno C alkyls such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl
  • oxo groups amidino groups, imino groups, amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C alkylamino groups such as methinoreamino, ethinoreamino, propylamino-containing butylamino-containing butinoreamino, etc.), di —Lower alkylamino groups (eg dimethyla
  • Di-C-alkylamino groups such as di-ethylamino, di-propylamino-containing diisopropylami-containing dibutylami-containing methyl-ethylamino, etc.), other than carbon atom and one nitrogen atom
  • cyclic amino group for example, aziridyl, azetidyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, Pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, 3- to 6-membered cyclic amino groups such as N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazyl, etc.), alkylenedioxy groups ( For example, C alkylene dioxy groups such as methylenedioxy and ethylenedioxy), hydroxy groups,
  • Toro group cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropyl Sulfamoyl, N Mono-cylsulfamoyl groups such as tilsulfamoyl), dialkylsulfamoyl etc.
  • monoalkylsulfamoyl group for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropyl Sulfamoyl, N Mono-cylsulfamoyl groups such as tilsulfamoyl), dialkylsulf
  • Famoyl group for example, di-C alkylsulfamoyl groups such as N, N dimethylsulfamoyl, N, N jetylsulfamoyl, N, N dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl
  • An alkylthio group for example, methylthio
  • alkylthio groups such as thio, propylthio, isopropylthio, butinorethio, sec butinorethio, tert butinorethio, etc.
  • arylthio groups eg, phenolthio, naphthi
  • a c-arylthio group such as ruthio), a lower alkyl sulfier group (for example, methyl)
  • Rusulfol groups (eg methylsulfol, ethylsulfol, propylsulfol)
  • C alkylsulfol groups such as butylsulfol
  • arylsulfol groups eg
  • C arylsulfol groups such as phenolsulfol and naphthylsulfol
  • lower alkyl group “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “lower cycloalkyl group”, and “aryl group” may have, for example, the “hydrocarbon group”! /, 1 substituent etc! There are 5 and preferably 1! And 3 you have.
  • a substituent of the A ring and the A ′ ring preferably a halogen atom, a substituent may be! / May be an alkyl group, an optionally substituted C alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group
  • Substituent in “1-6 1-6 group” and “amino group optionally having substituent (s)” represents, for example, a substituent that the above “hydrocarbon group” may have.
  • the A ring and A ′ ring have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents at the substitutable positions, depending on the size of the ring. In the case of two or more, each substituent may be the same or different. Examples of A ring and A 'ring include:
  • R 5 represents a hydrogen atom or one or two substituents represented by the above-mentioned “preferred substituents for the A ring and A ′ ring”].
  • R 5 has a hydrogen atom and a substituent, and may be a C alkyl group, particularly R 5 may be a hydrogen atom.
  • ring B represents a benzene ring which may have a substituent.
  • substituent of the B ring include the above-mentioned “substituent” of the “benzene ring, which may have a substituent”. Among them, it may have a halogen atom or a substituent, and may be lower (C)
  • a 1-6 alkyl group is preferred, and a halogen atom or a lower (C) alkyl group (preferably methyl) is particularly popular.
  • the above-mentioned “hydrocarbon group” has a substituent.
  • the ring B may have 1 or 2, preferably 1, substituents at positions where the substituents can be substituted. When the number of substituents is 2, the substituents may be the same or different.
  • the B ring for example,
  • R 6 has a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent! /, Or may be a lower (C) alkyl group.
  • Is for example, a hydrogen atom, a halogen atom or a lower (C 1) alkyl group (preferably methyl
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • n is preferably an integer of 0 or 1.
  • n is preferably 0.
  • R 4 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols are as defined above].
  • R 4 ' is a lower preferably may have a substituent
  • R 1 may have (i) a substituent, may be a lower alkyl group, ( ⁇ ) have a substituent.
  • a lower cycloalkyl group (iii) an optionally substituted lower alkenyl group, (iv) an optionally substituted aryl group, (V) a substituted group,
  • it may be a mono or di-lower alkylamino group, (vi) with a substituent! /, Or may! /, An arylamino group or (vii) with a substituent! /, Or 5 Or a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 2 has a hydrogen atom or a substituent, and may be a lower (C) alkyl group,
  • Y is C, CH or N (where X is CH, Y is C or CH),
  • ring A may have a substituent
  • ring B may have a substituent.
  • substituents include a good benzene ring and a compound in which m is 1 or 2.
  • R 1 is i) 1 to 4 halogen atoms or C alkoxy groups.
  • Di-C alkylamino group vi) optionally substituted by 1 to 3 C alkoxy groups
  • R 2 is a hydrogen atom or lower (C) alkyl
  • R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) a lower (C) alkyl group or (iii) a C aryl group, X
  • Nini represents a single bond or a double bond
  • [R ° a represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower (C 3) alkyl group]
  • Examples include compounds in which m is 1 or 2.
  • R lb is a C alkyl group
  • R 6b is a hydrogen atom or a halogen atom
  • n is 0 or 1
  • X b is CH
  • R lb is a C alkyl group
  • X ' is CH, NH or NCHO
  • R is a hydrogen atom or a phenol group
  • a "ring is substituted with a hydroxy group ! may! /, Have 1 or 2 C alkyl groups! / ⁇
  • a 5- or 6-membered heterocycle containing an oxygen atom A 5- or 6-membered heterocycle containing an oxygen atom
  • a compound represented by the following formula or a salt thereof is also preferable:
  • B ′ ring represents a benzene ring optionally substituted with a halogen atom.
  • X is CH or NCHO ...
  • the compound (I) is particularly preferably (S) —N— [2- (1, 6, 7, 8-tetrahydro-2H indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propion.
  • Amide (generic name: Ramelteon)
  • Compound (I) is a known compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for sleep disorders described in JP-A-10-287665, and according to a known method such as the method described in the publication, etc. Can be manufactured.
  • the tablet of the present invention contains about 3% by weight (w Zw) or more of the poorly soluble active ingredient based on the whole tablet. If the content of the sparingly soluble active ingredient is smaller than this, the variation in the dissolution behavior of the active ingredient in the tablet is extremely small.
  • the tablet of the present invention preferably contains about 5% by weight (wZw) or more, more preferably about 7% by weight (wZw) or more, particularly preferably about 10% by weight (wZw). Contains above.
  • the content of the hardly soluble active ingredient in the tablet of the present invention is usually about 50% by weight (wZw) or less.
  • the tablet of the present invention contains magnesium stearate.
  • Magnesium stearate is a general-purpose lubricant and is commercially available. Such commercially available magnesium stearate usually contains components other than magnesium stearate.
  • stearic acid in which the ratio of stearic acid in the fatty acid fraction (stearic acid content ratio) is about 90% or more from the viewpoint of suppressing fluctuations in elution of the active ingredient and improving the speed.
  • Magnesium is preferably used.
  • the stearic acid content ratio is calculated according to the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the tablet of the present invention preferably contains at least about 0.7% by weight (wZw) of magnesium stearate.
  • the upper limit of the content of magnesium stearate is not particularly limited, but is usually about 2% by weight (wZw) or less of the whole tablet.
  • the tablet of the present invention contains hydroxypropylcellulose having a viscosity of about 1 to about 4 mPa's (preferably, a viscosity of about 2 to about 3.4 mPa's).
  • Hydroxypropylcellulose is a general-purpose binder. Usually, when used as a tablet binder, a higher viscosity is used.
  • the present invention is characterized in that hydroxypropylcellulose having a relatively low viscosity is used.
  • Powerful hydroxypropyl cellulose is available, for example, as a commercial product (eg, Nippon Soda SSL type, SL type).
  • the viscosity value is a viscosity value measured using a 2% aqueous B-type viscometer at 20 ° C.
  • the tablet of the present invention preferably contains about 3% by weight (w / w) of hydroxypropylcellulose, which is a rich form of tablet.
  • the tablet of the present invention may contain other active ingredients and other ingredients such as other additives.
  • the tablet of the present invention is prepared by an ordinary method used in the preparation, a sparingly soluble active ingredient, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose having a viscosity of about 1 to about 4 mPa's, and other ingredients that are optionally blended. These components can be produced by mixing at a predetermined ratio and tableting.
  • hydroxypropylcellulose with a viscosity of about 1 to about 4 mPa's in the machine.
  • the dissolved aqueous solution is sprayed and granulated, and then dried in the same machine.
  • the obtained granulated product is crushed to obtain a sized powder.
  • This granule is tableted with a tableting machine to form an uncoated tablet.
  • the obtained uncoated tablet is sprayed with a film coating solution in a film coating machine to obtain a film tablet.
  • the dissolution rate of the poorly soluble active ingredient is improved and the dissolution rate converges to a certain value, so that the tablet of the present invention suppresses the dissolution variation of the poorly soluble active ingredient.
  • the fact that dissolution variation is suppressed means that a similar factor (12 function), which is an index for evaluating the equivalence of dissolution behavior, for two differently selected lots of the same formulation , 50 ⁇ : When LOO.
  • the similarity factor (12 function) is preferably 70-100.
  • the same prescription means that the names of components to be blended and the blending amounts are substantially the same, and the lots of the blended components may be the same or different.
  • the similarity factor is expressed by the following equation.
  • At and Bt are the average dissolution rates of test preparation A and test preparation B, respectively, at each elution comparison time point, and n is the number of time points when the average dissolution rate is compared, and should be 6 or more.
  • Test product A and test product B are two different lots of the same formulation, selected arbitrarily.
  • the elution comparison time point is set as follows.
  • test preparation A elutes on average over 85% in 15-30 minutes: 15, 30, 45 minutes
  • test product A When test product A elutes on average 85% or more within the specified test time after 30 minutes When Ta is the appropriate time when the average dissolution rate of test product A is about 85%, Ta / 4 , 2Ta / 4, 3Ta / 4, Ta (3) If test product A does not elute more than 85% on average within the specified test time: When Ta is set to an appropriate time point that is approximately 85% of the average dissolution rate of test product A during the specified test time, TaZ4, 2Ta / 4, 3Ta / 4, Ta]
  • the tablet of the present invention can be orally administered according to the usual tablet administration regimen. Specifically, for example, 4 to 16 mg as a poorly soluble active ingredient once a day orally before going to bed. Can be administered.
  • compound A In a fluid bed granulator / dryer, compound A, lactose, and corn starch are uniformly mixed according to the formulation shown in Table 1, sprayed with an aqueous solution in which hydroxypropylcellulose is dissolved in the machine, granulated, and then dried in the same machine. did.
  • the obtained granulated product was pulverized with a 1.5 mm ⁇ punching screen using a power mill to obtain a sized powder.
  • Corn denpene and magnesium stearate are added to the sized powder and mixed with a tumbler mixer to obtain granules for tableting. This granule was tableted to a weight of 130 mg with a tableting machine using a 7. Omm ⁇ punch to make an uncoated tablet.
  • the obtained uncoated tablets are sprayed with a solution of hydroxypropylmethylcellulose 2910 in which titanium dioxide and yellow ferric oxide are dispersed in a film coating machine and a copolyvidone solution, and film tablets containing 4 mg or 8 mg of compound A per tablet. About 270,000 tablets were obtained respectively.
  • Hydoxy D pill cell mouth (viscosity 6 lOffiPa's) 4.0 4.0
  • compound ⁇ , lactose, and corn starch are uniformly mixed according to the formulation shown in Table 2, and then sprayed and granulated with an aqueous solution of hydroxypropylcellulose dissolved in the machine, and then dried in the same machine. did.
  • the obtained granulated product was pulverized with a 1.5 mm ⁇ punching screen using a power mill to obtain a sized powder.
  • Corn denpene and magnesium stearate are added to the sized powder and mixed with a tumbler mixer to obtain granules for tableting. This granule was tableted to a weight of 130 mg with a tableting machine using a 7. Omm ⁇ punch to make an uncoated tablet.
  • the obtained uncoated tablets are sprayed with hydroxypropylmethylcellulose 2910, copolyvidone solution in which titanium oxide, yellow ferric oxide or ferric oxide is dispersed in a film coating machine, and contain 16 mg of compound A per tablet.
  • Film tablets of Preparation A (Comparative Example) and Preparation B (Example) were obtained. Repeat this 3 times for each 3 lots (Formulation A: Lot No. Z515A01, Lot No. Z515A02, Lot No. Z515A03) (Formulation B: Lot No. Z515G01, Lot No. Z515G02, Lot No. Z515G03) Got.

Abstract

　錠剤全体に対して約３～約５０重量％（ｗ／ｗ）の難溶性の有効成分、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１～約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する、ロット間の溶出変動が抑制された錠剤。

Description

明 細 書
難溶性の有効成分を含有する錠剤
技術分野
[0001] 本発明は、錠剤、特に難溶性の有効成分を含有する錠剤に関する。
背景技術
[0002] 難溶性の有効成分を含有する錠剤においては、有効成分の溶出挙動にばらつき が生じることがある。このばらつきは有効成分の吸収のばらつきに関連するので、そ の幅が一定以上になると、医薬の有効性にもばらつきを生じうる。また、たとえ、このよ うな実質的な問題が無い場合においても、可能な限り、製品間の品質にばらつきが ない方が、より望ましい。このことは、医薬品に限らず全ての製品について言えること である。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明者らは、鋭意検討の結果、錠剤に汎用される結合剤の粘度が、有効成分の 溶出挙動のばらつきに関係していることをつきとめ、更なる研究の結果、本発明を完 成するに至った。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、
[1]錠剤全体に対して約 3〜約 50重量％ (w/w)の難溶性の有効成分、ステアリン 酸マグネシウム、および粘度約 1〜約 4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有 する錠剤、
[2]難溶性の有効成分の水への溶解度が約 lgZL以下である請求項 1記載の錠剤
[3]難溶性の有効成分の水への溶解度が約 0. 005〜約 lgZLである上記 [ 1 ]記載 の錠剤、
[4]難溶性の有効成分が、式：
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいァミノ 基または置換基を有して!/、てもよ 、複素環基を、 R2は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基 または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは CHR4、 NR4、 Oまたは S (R4は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)を、 Yは C、 CHまたは N (但し、 X力CHを示す場合、 Yは Cまたは CHである）を、 · · ·は単結合または二重結
2
合を、 A環は置換基を有していてもよい 5ないし 7員の酸素原子を含む複素環、 B環 は置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を、および mは 1な!、し 4の整数を示す]で表 される難溶性の化合物またはその塩である上記 [ 1]記載の錠剤、
[5]難溶性の有効成分が（S)—N—[2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [ 5, 4-b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドである上記 [ 1]記載の錠剤、 [6]粘度 l〜4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、 錠剤中の難溶性の有効成分の溶出変動を抑制する方法、
[7]粘度 2〜3. 4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とす る、任意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製剤の、次式：
[数 1] f2=50 log{ [l+ (l/n)∑ (At-Bt)2]— 0 5 X 100}
[式中、 At及び Btはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤 A及び試験製剤 B の平均溶出率、 nは平均溶出率を比較する時点の数であり、 6以上とする。 試験製剤 Aおよび試験製剤 Bは、任意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製 剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
(1)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 15〜30分に平均 85%以上溶出する場合 : 15, 30, 45分
(2)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 30分以降、規定された試験時間以内に平 均 85%以上溶出する場合：
試験製剤 Aの平均溶出率が約 85%となる適当な時点を Taとするとき、 Ta/4, 2Ta /4, 3Ta/4, Ta
(3)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均 85%以 上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤 Aの平均溶出率の約 85%となる適当な時点 を Taとするとき、 TaZ4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta]
で表わされる類似因子を 50〜： LOOにする方法、
[8]難溶性の有効成分、およびステアリン酸マグネシウムを含有し、更に粘度約 1〜 約 4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、難溶性の有 効成分の溶出変動が抑制された錠剤、
[9]次式:
[数 2] f2=50 log{[l+(l/n)∑ (At-Bt)2]"0 5 X 100}
t = l
[式中、 At及び Btはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤 A及び試験製剤 B の平均溶出率、 nは平均溶出率を比較する時点の数であり、 6以上とする。
試験製剤 Aおよび試験製剤 Bは、任意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製 剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
(1)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 15〜30分に平均 85%以上溶出する場合 : 15, 30, 45分
(2)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 30分以降、規定された試験時間以内に平 均 85%以上溶出する場合：
試験製剤 Aの平均溶出率が約 85%となる適当な時点を Taとするとき、 Ta/4, 2Ta /4, 3Ta/4, Ta
(3)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均 85%以 上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤 Aの平均溶出率の約 85%となる適当な時点 を Taとするとき、 TaZ4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta]
で表わされる類似因子が 50〜： LOOである、上記 [1]記載の錠剤等を提供するもので ある。
発明の効果
[0005] 本発明によれば、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]比較例の製剤の溶出挙動を示すグラフである。
[図 2]実施例の製剤の溶出挙動を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明にお 、て、「難溶性」なる用語は、体液等の水系溶媒に難溶性であることを 意味する。有効成分が難溶性でない場合には、そもそも錠剤において有効成分の溶 出挙動のばらつきは極めて小さい。したがって、本発明は難溶性の有効成分に好ま しく適用される。本明細書において、「難溶性」とは、具体的には、 20°Cの水への溶 解度が約 lgZL以下であることを意味する。本発明は、より好ましくは、水（20°C)へ の溶解度が約 0. 7gZL以下、さらに好ましくは 0. 5gZL以下の有効成分に適用さ れる。難溶性の程度の上限 (すなわち、溶解度の下限)は特に限定されないが、本発 明は、通常、水（20°C)への溶解度が約 0. 0005gZL以上 (好ましくは、約 0. 005g ZL以上）の有効成分、あるいは水（37°C)への溶解度が約 0. 005gZL以上に適用 される。
難溶性の有効成分としては、例えば、式 (I)： [化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいァミノ 基または置換基を有して!/、てもよ 、複素環基を、 R2は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基 または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは CHR4、 NR4、 Oまたは S (R4は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)を、 Yは C、 CHまたは N を、ニニは単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していてもよい 5ないし 7員の 酸素原子を含む複素環、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、および mは 1な!、し 4の整数を示す]で表される難溶性化合物またはその塩 (以下、単に式 (I)の 化合物と称する場合がある）が挙げられる。ここで、 Xが CHを示す場合、 Yは Cまた
2
は CHであることが好まし!/、。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水 素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族 炭化水素基などがあげられ、炭素数 1ないし 16個のものが好ましい。具体的には、例 えばアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基およびァリール基 などが用いられる。「アルキル基」は、例えば低級アルキル基などが好ましぐ例えば メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチルおよび te rtーブチル、ペンチル、へキシルなどの C アルキル基などが汎用される。「ァルケ
1-6
-ル基」は、例えば低級ァルケ-ル基などが好ましぐ例えばビニル、 1 プロべ-ル 、ァリル、イソプロぺニル、ブテニルおよびイソブテニルなどの C アルケニル基など
2-6
が汎用される。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基などが好ましぐ例えば ェチニル、プロパルギルおよび 1 プロピ-ルなどの C アルキ-ル基などが汎用さ れる。「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基などが好ましぐ例えばシ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルなどの C シクロ
3-6 アルキル基などが汎用される。「ァリール基」は、例えばフエニル、 1—ナフチル、 2— ナフチル、ビフヱ-リルおよび 2—アンスリルなどの C ァリール基などが好ましぐ
6- 14
例えばフエニル基などが汎用される。
「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」が有して!/、てもよ 、置換 基としては、例えばハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基 、シァノ基、ヒドロキシ基、ハロゲンィ匕されていてもよい低級アルキル基 (例えば、メチ ル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2 ーブロモェチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、プロピノレ、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ーブチル、 4, 4, 4 トリフルォロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5 , 5, 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルなどのハロ ゲン化されて 、てもよ 、C アルキル基）、低級アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エト
1 -6
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルォキシ、へキシル ォキシなどの C アルコキシ基など）、アミノ基、モノ—低級アルキルアミノ基 (例えば
1 -6
、メチルァミノ、ェチルァミノなどのモノ C アルキルアミノ基など）、ジ—低級アル
1 -6
キルアミノ基（例えば、ジメチルアミ入ジェチルァミノなどのジー C アルキルアミノ
1 -6
基など）、カルボキシル基、低級アルキルカルボ-ル基（例えば、ァセチル、プロピオ
-ルなどの C アルキル カルボ-ル基など）、低級アルコキシカルボ-ル基（例え
1 -6
ば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブトキシカルボ
-ルなどの C アルコキシ カルボ-ル基など）、力ルバモイル基、モノー低級アル
1 -6
キル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなどのモノ
-C アルキル一力ルバモイル基など）、ジ—低級アルキル力ルバモイル基（例えば
1 -6
、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイルなどのジ C アルキル カルバモ
1 - 6
ィル基など）、ァリール力ルバモイル基（例えば、フエ-ルカルバモイル、ナフチルカ ルバモイルなどの c ァリール一力ルバモイル基）、ァリール基（例えば、フエ-ル、
6- 10
ナフチルなどの C ァリール基）、ァリールォキシ基（例えば、フエ-ルォキシ、ナフ チルォキシなどの C ァリールォキシ基）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、低級アルキ
6- 10
ルカルボ-ルァミノ基（例えば、ァセチルアミ入トリフルォロアセチルァミノなどのハロ ゲン化されて 、てもよ 、C アルキル—カルボ-ルァミノ基など）、ォキソ基などが用
1 -6
いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置 換基を、炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有して V、てもよく、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なって 、てもよ ヽ 本明細書中で用いられる用語「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」 としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれた 1種または 2種 1な 、し 4個（好ましくは 1な!、し 3個）のへテロ原子を含む 5な 、し 14員 (好ましくは 5な 、し 10員）の（単環式な!/、し 3環式、好ましくは単環式または 2環式） 複素環基などがあげられる。例えば 2 または 3 チェ-ル、 2 または 3 フリル、 1 ―、 2 または 3 ピロリル、 1—、 2 または 3 ピロリジニル、 2—、 4 または 5—ォ キサゾリル、 3—、 4 または 5 イソォキサゾリル、 2—、 4 または 5 チアゾリル、 3 ―、 4 または 5—イソチアゾリル、 3—、 4 または 5 ピラゾリル、 2—、 3 または 4 —ビラゾリジ -ル、 2—、 4 または 5—イミダゾリル、 1, 2, 3 トリァゾリル、 1, 2, 4— トリァゾリル、 1H—または 2H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原 子および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基、例えば 2— 、 3 または 4 ピリジル、 N—ォキシドー 2—、 3 または 4 ピリジル、 2—、 4 また は 5 ピリミジニル、 N—ォキシドー 2—、 4 または 5 ピリミジニル、チオモルホリニ ノレ、モノレホリニノレ、ピペリジノ、 2—、 3 また ίま 4ーピペリジノレ、チ才ピラニノレ、 1, 4 ォキサジニル、 1, 4ーチアジニル、 1, 3 チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、 3 または 4 ピリダジ -ル、ピラジ -ル、 Ν ォキシドー 3—または 4 ピリダジ -ル等 の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ ォキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、キナゾリニル 、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、 1, 8 ナフチリジニル、ジベンゾフラ ニル、カルバゾリル、アタリジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フエノチアジニル 、フエノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選 ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 (好ましくは、上述 の 5ないし 6員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれ るへテロ原子を 1な 、し 4個含んで 、てもよ 、5な 、し 6員環基 1な 、し 2個と縮合して 形成される基)等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および 窒素原子力も選ばれるヘテロ原子を 1な 、し 3個含む 5な 、し 7員（好ましくは 5または 6員）の複素環基が好ましい。
該「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」が有して!/、てもよ 、置換基 としては、例えばハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アル キル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシルなどの C アルキル基など）、シクロアル
1-6
キル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の
C シクロアルキル基など）、低級アルキ-ル基（例えば、ェチュル、 1—プロピ-ル
3-6
、プロパルギル等の c アルキ-ル基など）、低級アルケ-ル基（例えば、ビュル、ァ
2-6
リル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニルなどの C アルケニル基など）、ァラル
2-6
キル基（例えばベンジル、 α メチルベンジル、フエネチル等の C ァラルキル基
7-11
など）、ァリール基 (例えば、フエニル、ナフチルなどの C ァリール基等、好ましくは
6-10
フエニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等の C アルコキシ基など
1-6
)、ァリールォキシ基 (例えば、フエノキシ等の C ァリールォキシ基等）、低級アル
6- 10
カノィル基（例えば、ホルミル；ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の c アルキル カルボニル基など）、ァリールカルボニル（例えば、ベンゾィル基、ナフ
1 -6
トイル基等の c ァリール—カルボ-ル基など）、低級アルカノィルォキシ基 (例え
6- 10
ば、ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチ リルォキシ等の C アルキル カルボ-ルォキシ基など）、ァリールカルボ-ルォキ
1-6
シ基（例えば、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ等の C ァリール カルボ-ル
6-10
ォキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカル ボニノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブト キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等の C アルコ
1 -6 キシーカルボ-ル基など）、ァラルキルォキシカルボ-ル（例えば、ベンジルォキシカ ルポ-ル等の c ァラルキルォキシカルボ-ル基など）、力ルバモイル基、モノ一、
7- 11
ジ一またはトリ一ハロゲノ一低級アルキル基 (例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ト リフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル等のモノ一、ジ一またはトリ一ハロゲノ — C アルキル基など）、ォキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ—低級アルキ
1 -4
ルァミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブ チルァミノ等のモノ— c アルキルアミノ基など）、ジ—低級アルキルアミノ基 (例えば
1 -4
、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジイソプロピルアミ入ジブチルァ ミ入メチルェチルァミノ等のジ— C アルキルアミノ基など）、炭素原子と 1個の窒素
1 -4
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、ァゼチジュ ル、ピロリジ -ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジ -ル、ピ ペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、 N—メチルピペラジニル、 N ェ チルピペラジ-ル等の 3ないし 6員の環状アミノ基など）、アルキレンジォキシ基 (例え ば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等の C アルキレンジォキシ基など）、ヒドロ
1 -3
キシ基、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルフ ァモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、 N—メチルスルファモイル、 N- ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル 、 N ブチルスルファモイル等のモノ C アルキルスルファモイル基など）、ジアル
1 -6
キルスルファモイル基（例えば、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N ジェチルス ルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル等 のジー C アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、
1 -6
ェチノレチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチノレチォ、 sec ブチノレチォ、 tert ーブチルチオ等の C アルキルチオ基など）、ァリールチオ基 (例えば、フエニルチ
1 -6
ォ、ナフチルチオ等の C ァリールチオ基など）、低級アルキルスルフィエル基 (例
6 - 10
えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、プロピルスルフィエル、ブチルスルフ ィ-ル等の c アルキルスルフィエル基など）、ァリールスルフィ -ル基（例えば、フエ ニルスルフィ -ル、ナフチルスルフィ-ル等の C ァリールスルフィエル基など）、低
6- 10
級アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピルス ルホニル、ブチルスルホ -ル等の C アルキルスルホ-ル基など）、ァリールスルホ
1 -6
-ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等の C ァリールスルホ
6- 10
-ル基など)などが用いられる。該「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環 基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1な いし 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異な つていてもよい。
[0012] 本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基とし て例えば前記「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」などを 1または 2個有して 、て もよ ヽァミノ基などがあげられる。この「ァミノ基」が有して!/、てもよ！/、置換基の好まし!/ヽ ものとしては、例えば置換基を有して 、てもよ 、C アルキル基、置換基を有して ヽ
1 -6
てもよい C ァリール基などである。該「じ アルキル基」、「c ァリール基」が有
6- 10 1 -6 6 - 10 して 、てもよ 、置換基としては、前記「炭化水素基」が有して!/、てもよ 、置換基と同様 のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル基」の「低 級アルキル基」は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、 sec—ブチルおよび tert—ブチルなどの C アルキル基などを示し、置換基とし
1 -6
て、例えば前記「炭化水素基」が有して!/、てもよ 、置換基などを 1な 、し 3個有して ヽ てもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ基」の「低 級アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシおよび tert—ブトキシなどの C アルコキシ基などを示し
1 -6
、置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを 1ないし 3個有していてもよい。
[0013] 本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、例 えばハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していても よい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基 (例えば、ホルムアミド 、ァセトアミドなどの C ァシルァミノ基など）、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルコ
1-3
キシ基、低級アルキレンジォキシ基（例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシな どの C アルキレンジォキシ基など）など力も選ばれる 1な 、し 2個の置換基を置換
1-3
可能な位置に有して 、てもよ 、ベンゼン環を示す。これらの「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」、「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」および「置換基を有して ヽても よい低級アルコキシ基」としては、例えば前記で詳述したものと同様のものが用いられ る。これらの「炭化水素基」、「ァミノ基」および「低級アルコキシ基」が有する置換基の 数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。該「置換基を有し ていてもよいベンゼン環」は、例えばノヽロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、 C
1-6 アルキル基（例えば、メチル、ェチルなど）、およびモノー C アルキルアミノ基から
1 -6
選ばれた 1な 、し 2個の置換基で置換されて 、てもよ 、ベンゼン環などが好まし 、。
[0014] 前記式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい アミノ基または置換基を有して！/ヽてもよ！ヽ複素環基を示す。 R1で示される「置換基を 有して ヽてもよ ヽ炭化水素基」の「炭化水素基」の好ま ヽものは、例えばアルキル基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C アルキル基など）、アル
1-6
ケニル基（例えば、ビニルなどの C アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、ェ
2-6
チニルなどの C アルキ-ル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
2-6
クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C シクロアルキル基など）およ
3-6
びァリール基 (例えば、フ -ルなどの C ァリール基など）など、特にアルキル基（
6-14
例えば、メチルなどの C アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロ
1-6
プロピルなどの c シクロプロピルなど）などが汎用される。該「アルキル基」、「アル
3-6
ケニル基」、「アルキ-ル基」、「シクロアルキル基」、「ァリール基」は、例えば前記「炭 化水素基」が有して ヽてもよ 、置換基 (好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など)な どを 1な!、し 5個、好ましくは 1な!、し 3個有して!/、てもよ!/、。
[0015] R1で示される「置換基を有して 、てもよ ヽァミノ基」の置換基の好まし 、ものとしては 、例えば置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル基および置換基を有して 、てもよ ヽ ァリール基などが 1または 2個用いられ、特に置換基を有して!/、てもよ 、低級アルキ ル基などが 1個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチルおよび tert ブチルなどの C
1-6 アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が 有していてもよい置換基などを 1ないし 3個有していてもよい。該「ァリール基」は、例 えばフエニル基などの C ァリール基などが用いられる。該「ァリール基」は、例えば
6-10
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基 (好ましくは、フッ素、塩素などのハロ ゲン原子、メトキシ、エトキシなどの C アルコキシ基など）を 1ないし 5個、好ましくは
1-6
1ないし 3個有していてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例え ば 1な!、し 3個の低級アルコキシ基（例、メトキシなどの C アルコキシ基など）で置換
1-4
されたフエ-ルァミノ基、または低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、プチ ル、 tert -ブチルなどの C アルキル基など）で置換されたモノアルキルアミノ基な
1-4
どが汎用される。
[0016] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」の好ま 、もの としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員複素環基などが用いられる。具体的に は、例えば 1— , 2 または 3 ピロリジ -ル、 2 または 4—イミダゾリ-ル、 2—、 3— または 4—ビラゾリジニル、ピペリジ入 2—、 3 または 4ーピペリジル、 1 または 2— ピペラジニル、モルホリニル、 2 または 3 チェニル、 2—、 3 または 4 ピリジル、 2 フリルまたは 3 フリル、ピラジ -ル、 2 ピリミジ -ル、 3 ピロリル、 3 ピリダジ -ル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリルなどがあげられる。特に好ましくは、 6 員含窒素複素環基 (例、ピリジル等)などが用いられる。 R1で示される「置換基を有し て!、てもよ 、複素環基」の置換基の好ま 、ものとしては、例えばハロゲン原子 (例え ば塩素、フッ素等）、 C アルキル基 (例えばメチル、ェチル等）、 C アルコキシ基（
1-6 1 -6
例えばメトキシ、エトキシ等）、ァラルキルォキシカルボ-ル基 (例えばべンジルォキシ カルボニル等の c ァラルキルォキシ カルボニル等）等などが用いられる。
7-12
[0017] R1は、例えば (i)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ低級アルキル基、 (ii)置換基を有して!/ヽ てもよい低級シクロアルキル基、（iii)置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル基、（ iv)置換基を有して!、てもよ 、ァリール基、（V)置換基を有して 、てもよ 、モノまたは ジ低級アルキルアミノ基、（vi)置換基を有して!、てもよ 、ァリールアミノ基または (vii) 置換基を有して 、てもよ 、5または 6員含窒素複素環基などが好まし 、。前記「低級 アルキル基」は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、 へキシルなどの C アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えば
1-6
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C シクロアル
3-6 キル基などが好ましい。「低級ァルケ-ル基」は、例えばビュル、 1 プロべ-ル、ブ テニルなどの C アルケニル基などが好ましい。「ァリール基」は、例えばフエニル、 1
2-6
ナフチル、 2—ナフチルなどの C ァリール基などが好ましい。「低級アルキルァ
6- 10
ミノ基」は、例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入プチ ルァミノ、 tert ブチルアミ入ジメチルァミノ、ジェチルアミ入メチルェチルァミノなど のモノ一またはジ一 C アルキルアミノ基などが好ましい。「ァリールアミノ基」は、例
1-6
えばフエ-ルァミノなどの C ァリールアミノ基などが好ましい。「5または 6員含窒素
6-10
複素環基」は、例えば 2—、 3 または 4 ピリジルなどの 5または 6員含窒素複素環 基などが好ましい。これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化 水素基」が有して 、てもよ 、置換基などが 1〜5個用いられる。
R1のさらに好ましい例は、 i)ハロゲンまたは C アルコキシ基でそれぞれ 1〜4個置
1-6
換されていてもよい C アルキル基、 ii) C シクロアルキル基、 iii) C ァルケ-ル
1-6 3-6 2-6
基、 iv) C アルコキシ、ニトロ、ハロゲノ C アルキル—カルボ-ルァミノまたはハロ
1 -6 1-6
ゲン原子でそれぞれ 1〜4個置換されていてもよい C ァリール基、 V)モノーまたは
6- 10
ジ—C アルキルアミノ基、 vi) 1〜3個の C アルコキシ基で置換されていてもよい
1-6 1-6
C ァリールアミノ基または vii) C ァラルキルォキシカルボニル基で 1〜2個置換
6-10 7-11
されていてもよい 6員含窒素複素環基などである。特に、ハロゲンィ匕されていてもよい C アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、ト
1 -6
リフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、ペンタフ ルォロェチル、プロピノレ、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、 4, 4, 4 トリフルォロブチル、ペンチル、イソ ペンチル、ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6, 6, 6—トリフ ルォ口へキシルなど）、 C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル
3-6
、シクロペンチル、シクロへキシルなど）またはモノー C アルキルアミノ基（例えば、 メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチノレアミノ、 tert— ブチルァミノなど）などが汎用され、中でも、ハロゲン化されて!/ヽてもよ！/ヽ C アルキ
1-6 ル基またはモノー C アルキルアミノ基、特にハロゲン化されていてもよい C アル
1 -6 1 -6 キル基、とりわけ C アルキル基（例えばメチル、ェチル、プロピルなど）が好ましい。
1 -3
[0019] 前記式中、 R2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 R2 としては水素原子または置換基を有して 、てもよ 、低級 (C )アルキル基が好ましく
1-6
用いられ、より好ましくは、水素原子または低級 (C )アルキル基、特に水素原子が
1-6
汎用される。前記式中、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有して 、てもよ 、複素環基を示す。 R3で示される「置換基を有して 、ても よい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基 (例えば、メ チル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C アルキル基など）、ァルケ-ル基（
1-6
例えば、ビニルなどの C アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、ェチニルなど
2-6
のじ アルキ-ル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル
2-6
、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C シクロアルキル基など）およびァリール
3-6
基 (例えば、フエニルなどの C ァリール基など)など、特にアルキル基 (例えば、メ
6-14
チルなどの C アルキル基など）およびァリール基（例えば、フエニルなどの C ァ
1 -6 6-14 リール基など)などが汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキ-ル基 」、「シクロアルキル基」、「ァリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有して ヽても よい置換基 (好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など)などを 1ないし 5個、好ましく は 1な!、し 3個有して!/、てもよ!/、。
[0020] R3で示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」の好ま 、もの としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員複素環基などが用いられる。具体的に は、例えば 1— , 2 または 3 ピロリジ -ル、 2 または 4—イミダゾリ-ル、 2—、 3— または 4—ビラゾリジニル、ピペリジ入 2—、 3 または 4ーピペリジル、 1 または 2— ピペラジニル、モルホリニル、 2 または 3 チェニル、 2—、 3 または 4 ピリジル、 2 または 3 フリル、ピラジュル、 2 ピリミジ -ル、 3 ピロリル、 3 ピリダジ -ル、 3 —イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリルなどがあげられる。特に好ましくは、 6員含窒 素複素環基 (例、ピリジル等)などが用いられる。 R3で示される「置換基を有していて もよ 、複素環基」の置換基の好ま 、ものとしては、例えばハロゲン原子 (例えば塩 素、フッ素等）、 C アルキル基 (例えばメチル、ェチル等）、 C アルコキシ基 (例え
1 -6 1 -6 ばメトキシ、エトキシ等）、ァラルキルォキシカルボニル基（例えばべンジルォキシカル ボニル等の c ァラルキルォキシ カルボニル等）、アミノ基、モノー C アルキル
7- 12 1 - 6 アミノ基 (例えばメチルアミ入ェチルァミノ等）、ジ— C アルキルアミノ基 (例えばジ
1 -6
メチルアミ入ジェチルァミノ等)等などが用いられる。 R3は、例えば (i)水素原子、 (ii )置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル基、 (iii)置換基を有して 、てもよ 、ァリー ル基、（iv)置換基を有していてもよい 5または 6員複素環基などが好ましぐさらに例 えば (i)水素原子、（ii)低級アルキル基、（iii)置換基を有していてもよい C ァリー
6 - 10 ル基、（iv)置換基を有していてもよい 6員含窒素複素環基などが好ましい。該置換基 としてはハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C ァ
1 -6 1 -6 1 -6 ルキルアミノ基、ジ一 C アルキルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、 R3は
1 -6
水素原子、フエ-ル基、 2—、 3 または 4 ピリジル基である。特に好ましくは水素原 子である。
前記式中、 Xは CHR4、 NR4、 Oまたは S (R4は水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す)を示す。 Xaは CHR4a、 NR4a、 Oまたは S (R4aは水素原子ま たは置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素基を示す)を示す。 R4または R4aとしてはそ れぞれ水素原子または置換基を有して 、てもよ 、低級 (C )アルキル基が好ましく
1 -6
、水素原子が汎用される。 Xは好ましくは、 CHR4 (R4は前記と同意義を示す)、 Oまた は Sである。あるいは、 Xは CHR4または NR4 (R4は前記と同意義を示す）が好ましい 。 Xaは CHR4aまたは NR4a(R4aは前記と同意義を示す)が好ましい。前記式中、 Yは C 、 CHまたは Nを示す。好ましくは Cまたは CHである。 Yaは C、 CHまたは Nを示す。 好ましくは Cまたは CHである。
前記式中、 A環または A，環は置換基を有していてもよい 5ないし 7員の酸素原子を 含む複素環を示す。該「5ないし 7員の酸素原子を含む複素環」とは、炭素原子およ び酸素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1種または 2種 を 1な 、し 3個（好ましくは 1または 2個）含んで 、てもよ 、5な 、し 7員（好ましくは 5ま たは 6員）の複素環などがあげられる。該環としては、式
[化 3]
Figure imgf000017_0001
[式中、 Eは（i)CH CH、（ii)CH = CH、 (iii)CH 0、 (iv)OCH、 (v)CH S(0)q
2 2 2 2 2
，（q，は 0ないし 2の整数）、 (vi)S(0)q'CH (q，は前記と同意義）、 (vii)CH NH、 (
2 2 viii)NHCH、（ix)N = N、（x)CH = N、（xi)N = CHまたは（xii)CONH を示し、
2
n'は 0ないし 2の整数を示す]で表わされる環が好ましい。 Eは（i)CH CH、 (ii)CH
2 2
= CH、（iii)CH 0、（iv)OCH、 (v) CH NH、（vi)NHCH、（vii)N=N、（viii)C
2 2 2 2
H = Nまたは（ix)N = CHが好ましぐ特に（i)CH CHまたは（ii) CH = CHが好まし
2 2
い。具体的には、例えば 2, 3 ジヒドロフラン、フラン、 1, 3 ジォキノール、ォキサ ゾリン、イソォキサゾール、 1, 2, 3 ォキサジァゾール、ォキサゾールなどの酸素原 子を含む 5員複素環、例えば 2H— 3, 4 ジヒドロピラン、 2H ピラン、 2, 3 デヒド ロー 1, 4 ジォキサン、 2, 3 デヒドロモルホリンなどの酸素原子を含む 6員複素環 などが好ましい。更に好ましくは、式
[化 4]
Figure imgf000017_0002
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ]で表わされる環である。具体的には、例えば、 2, 3 ジヒドロフラン、フラン、 2H— 3, 4 ジヒドロピラン、 2H ピランが汎用される。 A環および A'環の置換基としては、例えばハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキ-ル基、置換基を有し ていてもよい低級ァルケ-ル基、置換基を有していてもよいァリール基、低級アルコ キシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ 、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等の C アルコキシ基など）、ァリールォキシ基（例 えば、フエノキシ等の c ァリールォキシ基等）、低級アルカノィル基 (例えば、ホル
6- 10
ミル；ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の C アルキル カルボ二
1 -6
ル基など）、ァリールカルボ-ル基（例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基などの C
6- 10 ァリール カルボ-ル基など）、低級アルカノィルォキシ基（例えば、ホルミルォキシ； ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ等の C
1 -6 アルキル カルボ-ルォキシ基など）、ァリールカルボ-ルォキシ基（例えば、ベンゾ ィルォキシ、ナフトイルォキシ等の C ァリール カルボ-ルォキシ基など）、カル
6- 10
ボキシル基、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカ ノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブトキシカノレボニノレ、 イソブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等の C アルコキシ カルボ二
1 -6
ル基など）、ァラルキルォキシカルボ-ル（例えば、ベンジルォキシカルボ-ル等の C ァラルキルォキシ カルボ-ル基など）、力ルバモイル基、モノー、ジーまたはトリ
7- 11
ハロゲノー低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルォロメチ ル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル等のモノ—、ジ—またはトリ—ハロゲノ C アルキ
1 -4 ル基など）、ォキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノー低級アルキルアミノ基 (例 えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチノレアミノ等 のモノ C アルキルアミノ基など）、ジ—低級アルキルアミノ基 (例えば、ジメチルァ
1 -4
ミ入ジェチルァミノ、ジプロピルアミ入ジイソプロピルアミ入ジブチルアミ入メチル ェチルァミノ等のジー C アルキルアミノ基など）、炭素原子と 1個の窒素原子以外
1 -4
に酸素原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 3個含ん でいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基（例えば、アジリジ -ル、ァゼチジュル、ピロリ ジ -ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジ -ル、ピペリジル、 モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、 N—メチルピペラジニル、 N ェチルピペラ ジ-ル等の 3ないし 6員の環状アミノ基など）、アルキレンジォキシ基 (例えば、メチレ ンジォキシ、エチレンジォキシ等の C アルキレンジォキシ基など）、ヒドロキシ基、二
1 -3
トロ基、シァノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル 基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、 N—メチルスルファモイル、 N ェチルス ルファモイル、 N プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N ブ チルスルファモイル等のモノ c アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスル
1 -6
ファモイル基（例えば、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルファモ ィル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル等のジ C アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチ
1 -6
ォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチノレチォ、 sec ブチノレチォ、 tert ブチノレ チォ等の C アルキルチオ基など）、ァリールチオ基 (例えば、フエ-ルチオ、ナフチ
1 -6
ルチオ等の c ァリールチオ基など）、低級アルキルスルフィエル基 (例えば、メチ
6- 10
ノレスノレフィニノレ、ェチノレスノレフィ-ノレ、プロピノレスノレフィ-ノレ、ブチノレスノレフィ-ノレ等 のじ アルキルスルフィエル基など）、ァリールスルフィ -ル基（例えば、フエ-ルスル
1 -6
フィエル、ナフチルスルフィ-ル等の c ァリールスルフィエル基など）、低級アルキ
6- 10
ルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピルスルホ-ル
、ブチルスルホ -ル等の C アルキルスルホ-ル基など）、ァリ一ルスルホ -ル基（例
1 -6
えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等の C ァリールスルホ-ル基など
6- 10
)などが用いられる。該「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル 基」、「低級シクロアルキル基」、「ァリール基」は、例えば、前記「炭化水素基」が有し て!、てもよ！/、置換基などを 1な！、し 5個、好ましくは 1な!、し 3個有して 、てもよ 、。
A環および A'環の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有して!/ヽてもよ いじ アルキル基、置換基を有していてもよい C アルコキシ基、水酸基、ニトロ基
1 -6 1 -6
、シァノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ォキソ基などが挙げられる。該「置換 基を有していてもよい C アルキル基」、「置換基を有していてもよい C アルコキシ
1 -6 1 - 6 基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」 が有していてもよい置換基を示す。該 A環および A'環は、前記の置換基を、環の大 きさに応じて、置換可能な位置に 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 2個有していてもよ ぐ置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。 A環お よび A'環としては、例えば、
[化 5]
Figure imgf000020_0001
[nは前記と同意義し、 R5は水素原子または上記「A環および A'環の好ましい置換基 」で表された置換基 1または 2個を示す]などが挙げられる。中でも、 R5が水素原子、 置換基を有して 、てもよ 、C アルキル基であるもの、特に R5が水素原子であるも
1 -6
の（無置換 A環および無置換 A '環）が汎用される。
[0024] 前記式中、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。 B環の置換基とし ては、例えば上記「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」の「置換基」が挙げられる 。中でも、ハロゲン原子または置換基を有して 、てもよ 、低級 (C )
1 -6アルキル基が好 ましぐ特にハロゲン原子または低級 (C )アルキル基 (好ましくはメチル）が汎用さ
1 -6
れる。該「置換基を有して 、てもよ 、低級 (C )アルキル基」の「置換基」は例えば、
1 -6
前記「炭化水素基」が有して!/ヽてもよ!ヽ置換基を示す。 B環は該置換基を置換可能な 位置に 1または 2個、好ましくは 1個有していてもよぐ置換基数が 2個の場合は各置 換基は同一または異なっていてもよい。 B環としては、例えば、
[化 6]
Figure imgf000020_0002
[R6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ 、低級 (C )アルキル基ま
1 -6
たは置換基を有して ヽてもよ 、低級 (C )アルコキシ基を示す]などが好まし ヽ。 R6
1 -6
は、例えば水素原子、ハロゲン原子または低級 (C )アルキル基 (好ましくはメチル
1 -6
)が好ましい。さらに好ましくは水素原子である。
[0025] 前記式中、 mは 1ないし 4の整数を示す。 mは 1ないし 3の整数が好ましい。さらに、 mは 2または 3が好ましぐ特に、 mは 2のときが好ましい。前記式中、 nは 0ないし 2の 整数を示す。 nは 0または 1の整数が好ましい。特に、 nは 0のときが好ましい。 [化 7]
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R4，は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その他の各記号は前記 と同意義を示す〕などがあげられる。 R4'は好ましくは置換基を有していてもよい低級
(C )ァノレキノレである。
1 -3
[化 8]
Figure imgf000021_0002
[式中、各記号は前記と同意義を示す]などが示される。中でも、
[化 9]
Figure imgf000022_0001
[式中、各記号は前記と同意義を示す]などが好ましい。
[化 10]
Figure imgf000022_0002
Iよ
Figure imgf000022_0003
[式中、各記号は前記と同意義を示す]などが好ましく用いられる。このうち、
[化 11]
Figure imgf000022_0004
[式中、各記号は前記と同意義を示す]などが好ましい。特に好ましくは [化 12]
Figure imgf000023_0001
[式中、各記号は前記と同意義を示す]である。
[化 13]
Figure imgf000023_0002
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕などがあげられる。
[化 14]
©#ま い筒として
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
[式中、各記号は前記と同意義を示す]が好ましい。
[化 16]
Figure imgf000025_0001
[式中、各記号は前記と同意義を示す]などが好ましい。また、
[化 18]
Figure imgf000026_0001
[式中、各記号は前記と同意義を示す]も好ましい。特に好ましくは
[化 19]
Figure imgf000026_0002
[式中、各記号は前記と同意義を示す]である。
本発明の化合物 (I)は、例えば以下の構造式を有するものなどが特に汎用される [化 20]
Figure imgf000027_0001
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕 化合物 (I)の好ましレヽ例として、式 [化 21]
Figure imgf000028_0001
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物などがあげられる。
また、化合物 (I)の好ましレ、例としては、 R1が（i)置換基を有して 、てもよ!、低級ァ ルキル基、 (π)置換基を有してレ、てもよ 、低級シクロアルキル基、（iii)置換基を有し ていてもよい低級アルケニル基、（iv)置換基を有していてもよいァリール基、（V)置 換基を有して 、てもよ 、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、（vi)置換基を有して!/、て もよ!/、ァリールアミノ基または (vii)置換基を有して!/、てもよ 、5または 6員含窒素複素 環基、 R2が水素原子または置換基を有して 、てもよレ、低級 (C )アルキル基、 が
1 -6
(1)水素原子、 (ii)置換基を有して!/、てもよ 、低級アルキル基または (iii)置換基を有 して!/、てもよ 、ァリール基、 X力 SCHR4または NR4 (R4は水素原子またはォキソ基で置 換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル基を示す）、
1-6
Yは C、 CHまたは N (ただし、 Xが CHを示す場合、 Yは Cまたは CHである）、 · · · ·
2
は単結合または二重結合を示し、 A環が置換基を有して 、てもよ 、5な 、し 7員の酸 素原子を含む複素環、 B環が置換基を有していてもよいベンゼン環、および mが 1ま たは 2である化合物などが挙げられる。
さらに好ましくは、 R1が i)ハロゲンまたは C アルコキシ基でそれぞれ 1〜4個置
1-6
換されていてもよい C アルキル基、 ii) C シクロアルキル基、 iii) C アルケニル
1-6 3-6 2-6 基、 iv) C アルコキシ、ニトロ、ハロゲノ C アルキル—カルボニルァミノまたはハロ
1 -6 1-6
ゲン原子でそれぞれ 1〜4個置換されていてもよい C ァリール基、 V)モノーまたは
6- 10
ジ—C アルキルアミノ基、 vi) 1〜3個の C アルコキシ基で置換されていてもよい
1-6 1-6
C ァリールアミノ基または vii) C ァラルキルォキシ カルボニル基で 1〜2個置
6-10 7-11
換されて 、てもよ 、6員含窒素複素環基、 R2が水素原子または低級 (C )アルキル
1-6 基、 R3が、（i)水素原子、 (ii)低級 (C )アルキル基または (iii) C ァリール基、 X
1-6 6-14
力 SCHR4または NR4 (R4は水素原子またはォキソ基で置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル基を示す）、 Yは C、 CHまたは N (ただし、 Xが CHを示す場合、 Yは Cま
-6 2
たは CHである）、ニニは単結合または二重結合を示し、
A環が
[化 22]
Figure imgf000029_0001
[各記号は前記と同意義を示す。 ]、
B環が
[化 23]
Figure imgf000029_0002
[R°aは水素原子、ハロゲン原子または低級 (C )アルキル基を示す]、および
1-6
mが 1または 2である化合物などが挙げられる。
このうち、式
[化 24]
Figure imgf000030_0001
[式中、 Rlbは C アルキル基、 R6bは水素原子またはハロゲン原子、 nは 0または 1、
1-6
[化 25]
b は単結合または二重結合、 Xbが CHの場合
2
[化 26]
は単結合または二重結合、 Xbが NHの場合
[化 27]
は単結合を示す。 ]で表される化合物またはその塩が好ま 、。
ま 7こ、式
[化 28]
Figure imgf000030_0002
[式中、 Rlbは C アルキル基、
1-6
X'は CH、 NHまたは NCHO、 R は水素原子またはフエ-ル基、
· · · · は単結合または二重結合、
Eaは CH CH、 CH = CH、 CH 0、 CH = N、 CONHまたは CH NH、
2 2 2 2 naは 0または 1、
A"環はヒドロキシ基で置換されて!、てもよ!/、C アルキル基 1または 2個を有して!/ヽ
1 -6
てもよい酸素原子を含む 5または 6員複素環、および
B'環はハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す]で表される化合物 またはその塩も好ましい。このうち、 X，が CHまたは NCHOの場合 · · · ·が単結合ま
2
たは二重結合、および X'が NHO場合ニニが単結合である化合物またはその塩も 好ましい。
[0033] 化合物（I)として、特に好ましくは、 (S)— N— [2—（1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H インデノ [5, 4—b]フランー8—ィル）ェチル]プロピオンアミド（一般名： Ramelteon)
(以下、化合物 Aと称する場合がある）である。
[0034] 化合物 (I)は、特開平 10— 287665号に記載の、睡眠障害の予防または治療剤と して有用な公知化合物であり、当該公報等に記載の方法等の公知の方法に従って、 製造することができる。
[0035] 本発明の錠剤は、カゝかる難溶性の有効成分を、錠剤全体に対して、約 3重量％ (w Zw)以上含有する。難溶性の有効成分の含有量がこれよりも小さい場合は、そもそ も錠剤において有効成分の溶出挙動のばらつきは極めて小さい。本発明の錠剤は、 力かる難溶性の有効成分を、好ましくは、約 5重量％(wZw)以上、更に好ましくは、 約 7重量％(wZw)以上、特に好ましくは約 10重量％(wZw)以上含有する。また、 本発明の錠剤における難溶性の有効成分の含有量は、通常、約 50重量％(wZw) 以下である。
[0036] 本発明の錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを含有する。ステアリン酸マグネシウム は汎用の滑沢剤であり、市販品にて入手可能である。このような市販品のステアリン 酸マグネシウムは、通常、ステアリン酸マグネシウム以外の成分を含有する。本発明 においては、有効成分の溶出の変動の抑制および速度の向上の観点から、脂肪酸 分画中のステアリン酸の比率 (ステアリン酸含量比）が約 90%以上であるステアリン酸 マグネシウムが、好適に用いられる。ステアリン酸含量比は、第十四改正日本薬局方 に記載の方法に従って計算される。本発明の錠剤は、好ましくはステアリン酸マグネ シゥムを錠剤全体の約 0. 7重量％(wZw)以上含有する。ステアリン酸マグネシウム の含有量の上限は特に限定されないが、通常、錠剤全体の約 2重量％(wZw)以下 である。
[0037] 本発明の錠剤は、粘度約 1〜約 4mPa' s (好ましくは、粘度約 2〜約 3. 4mPa' s)の ヒドロキシプロピルセルロースを含有する。ヒドロキシプロピルセルロースは汎用の結 合剤である力 通常、錠剤の結合剤に使用する場合には、より粘度が高いものが用 いられる。本発明は、このように比較的低粘度のヒドロキシプロピルセルロースを用い ていることに特徴を有する。
力かるヒドロキシプロピルセルロースは、例えば巿販品にて入手可能である（例、 日 本曹達 SSL型、 SL型）。
本明細書中、粘度の数値は、 20°Cにおいて 2%水溶液 B型粘度計を用いて測定さ れる粘度の数値である。
本発明の錠剤は、好ましくは、カゝかるヒドロキシプロピルセルロースを錠剤全体の約 3重量％ (w/w)含有する。
[0038] 本発明の錠剤は、所望により、他の有効成分、および他の添加剤のような他の成分 を含有しても良い。
[0039] 本発明の錠剤は、製剤に用いられる通常の方法により、難溶性の有効成分、ステア リン酸マグネシウム、および粘度約 1〜約 4mPa ' sのヒドロキシプロピルセルロース、 ならびに所望により配合される他の成分を、所定の比率で混合し、打錠すること等に よって、製造することができる。
より具体的には、例えば、次の方法で製造することができる。
流動層造粒乾燥機中で、難溶性の有効成分および所望により配合される成分 (賦 形剤等）を均一に混合した後、機内で粘度約 1〜約 4mPa ' sのヒドロキシプロピルセ ルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、っ 、で同機で乾燥する。
得られた造粒物を解砕して整粒末とする。
この整粒末にステアリン酸マグネシウムおよび所望により配合される成分 (崩壊剤等 )を加え、混合して打錠用顆粒とする。
この顆粒を打錠機で打錠して素錠とする。
得られた素錠に、フィルムコーティング機中でフィルムコーティング液を噴霧しフィル ム錠を得る。
本発明によれば、難溶性の有効成分の溶出速度が向上するともに、溶出速度が一 定の値の近傍に収束するため、本発明の錠剤は、難溶性の有効成分の溶出変動が 抑制されている。本明細書中、溶出変動が抑制されているとは、任意に選択した異な る 2ロットの、同一処方の製剤についての、溶出挙動の同等性を評価する指標である 類似因子 (12関数)が、 50〜： LOOのときをいう。類似因子 (12関数)は、好ましくは、 70〜 100である。
ここで、同一処方とは、配合する成分名および配合量が実質的に同一であることを 意味し、配合成分のロットは同一であっても異なって 、てもよ 、。
類似因子は、次の式で表わされる。
次式：
[数 3] f2=50 log{ [l+ (l/n)∑ (At-Bt)2]— 0 5 X 100}
t = l
[式中、 At及び Btはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤 A及び試験製剤 B の平均溶出率、 nは平均溶出率を比較する時点の数であり、 6以上とする。
試験製剤 Aおよび試験製剤 Bは、任意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製 剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
(1)試験製剤 Aが 15〜30分に平均 85%以上溶出する場合： 15, 30, 45分
(2)試験製剤 Aが 30分以降、規定された試験時間以内に平均 85%以上溶出する場 試験製剤 Aの平均溶出率が約 85%となる適当な時点を Taとするとき、 Ta/4, 2Ta /4, 3Ta/4, Ta (3)試験製剤 Aが規定された試験時間以内に平均 85%以上溶出しない場合： 規定された試験時間における試験製剤 Aの平均溶出率の約 85%となる適当な時点 を Taとするとき、 TaZ4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta]
[0041] 本発明の錠剤は、通常の錠剤の投与レジメンに従って、経口投与することができる 具体的には、例えば、難溶性の有効成分として 4〜16mgを 1日 1回、就寝前に経 口投与する事ができる。
実施例
[0042] 以下に、参考例および実施例によって、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明 はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤としては、 日本薬局方第 14改正あるいは医薬品添加物規格 2003適合品を用いた。ただし、製剤添加剤の中 で、ステアリン酸マグネシウムも、他の製剤添加剤と同様に、 日本薬局方第 14改正適 合品を用いている力 特に、ステアリン酸含量比が約 90%以上のもの（太平ィ匕学産 業)を用いている。
[0043] 参考例 1
流動層造粒乾燥機中で、表 1の処方に従い、化合物 A、乳糖、およびトウモロコシ デンプンを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液噴 霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、 1. 5m m φパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末にトウモロコシデンプ ンとステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラ一混合機で混合して打錠用顆粒とする 。この顆粒を打錠機で 7. Omm φの杵を用いて重量 130mgに打錠し素錠とした。得 られた素錠はフィルムコーティング機中で酸ィ匕チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910、コポリビドン溶液を噴霧し、 1錠当たり化合 物 Aを 4mgまたは 8mg含有するフィルム錠を、それぞれ約 270000錠を得た。
[表 1] 4mg 8mg ―
素錠
化合物 A 4.0 8.0
乳糖 101.6 97.6
卜ゥモロコシデンフ。ン 19. 19.4
ヒド Πキシ Dピルセル口 ス （粘度 6 lOffiPa's) 4.0 4.0
ステアリン酸マク'ネシゥム 1.0 1.0
フィルムコ一ト
ヒドロキシフ° ϋピル ルセルロ-ス 2910 3.75 3.74
コホ°リビドン 0.75 0.75
酸化チタン 0.5 0.5
黄色三二酸化鉄 ― 0.01
合計 135.0 135.0 実施例 1
流動層造粒乾燥機中で、表 2の処方に従い、化合物 Α、乳糖、およびトウモロコシ デンプンを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液噴 霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、 1. 5m m φパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末にトウモロコシデンプ ンとステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラ一混合機で混合して打錠用顆粒とする 。この顆粒を打錠機で 7. Omm φの杵を用いて重量 130mgに打錠し素錠とした。得 られた素錠はフィルムコーティング機中で酸ィ匕チタン、黄色三二酸化鉄あるいは三二 酸ィ匕鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、コポリビドン溶液を噴霧 し、 1錠当たり化合物 Aを 16mg含有する、製剤 A (比較例）および製剤 B (実施例）の フィルム錠を得た。これを各 3回行い、各 3ロット（製剤 A:Lot No. Z515A01、 Lot No. Z515A02、 Lot No. Z515A03) (製剤 B: Lot No. Z515G01、 Lot No. Z515G02、 Lot No. Z515G03)の製剤を得た。
[表 2] . ― 製剤 A (比較例） 製剤 B (実施伊 i) 累餘
化合物 A 16.0 16.0
乳糖 89.6 89.6
トウ iD〕シテ'ンフ'ン 19.4 19.4
tに πキシ： T口ピルセル α-ス （粘度 6- lOraPa's) 4.0
tド Dキシフ' Dピルセル d-ス (粘度 2-3. Pa-s) 4.0
ステアリン酸マク'ネシゥム 1.0 1.0
フィルムコート
ヒド キシフ。 Dピル; ίチルセル。-ス 2910 3.74 3.74
コホ"リビ ン 0.75 0.75
酸化チタン 0.5 0.5
黄色三二酸化鉄 0,01
三二酸化鉄 0.01
合計 135.0 135.0
[0045] 試験例 1
日局パドル法（50rpm、 37°C、水 900 mL、 n=6)に従い、製剤 A (比較例）およ ぴ製剤 B (実施例）の製剤 (各 3ロット)の、化合物 Aの溶出挙動を測定した。その結果 を図 1および図 2に示す。また、表 3および表 4に、それぞれの類似因子の計算結果 を示す。
[表 3] 製剤 Aの類似因子
^Ϊ5Α01と Z5i5A02の比較 43
Z515A01と Z515A03の比較 29
Z515A02と Z515A03の比較 45 關 製剤 Bの類似因子
^lSGOlと Z515G02の比較 81
Z515G01と Z515G03の比較 98
Z515G02と Z515G03の比較 85 産業上の利用可能性
[0046] 本発明によれば、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤が得られる。

Claims

請求の範囲
[1] 錠剤全体に対して約 3〜約 50重量％ (w/w)の難溶性の有効成分、ステアリン酸 マグネシウム、および粘度約 1〜約 4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有す る錠剤。
[2] 難溶性の有効成分の水への溶解度が約 lgZL以下である請求項 1記載の錠剤。
[3] 難溶性の有効成分の水への溶解度が約 0. 005〜約 lgZLである請求項 1記載の 錠剤。
[4] 難溶性の有効成分が、式
[化 1]
Figure imgf000037_0001
[式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいァミノ 基または置換基を有して!/、てもよ 、複素環基を、 R2は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基 または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは CHR4、 NR4、 Oまたは S (R4は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)を、 Yは C、 CHまたは N (但し、 X力CHを示す場合、 Yは Cまたは CHである）を、 · · ·は単結合または二重結
2
合を、 A環は置換基を有していてもよい 5ないし 7員の酸素原子を含む複素環、 B環 は置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を、および mは 1な!、し 4の整数を示す]で表 される難溶性の化合物またはその塩である請求項 1記載の錠剤。
[5] 難溶性の有効成分が（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 2H—インデノ [5 , 4-b]フラン 8 ィル)ェチル]プロピオンアミドである請求項 1記載の錠剤。
[6] 粘度 l〜4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、錠 剤中の難溶性の有効成分の溶出変動を抑制する方法。
[7] 粘度 l〜4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、任 意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製剤の、次式：
[数 1] n
f2=50 log{[l+(l/n)∑ (At-Bt)2] °· 5 X 100}
[式中、 At及び Btはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤 A及び試験製剤 B の平均溶出率、 nは平均溶出率を比較する時点の数であり、 6以上とする。
試験製剤 Aおよび試験製剤 Bは、任意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製 剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
(1)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 15〜30分に平均 85%以上溶出する場合 : 15, 30, 45分
(2)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 30分以降、規定された試験時間以内に平 均 85%以上溶出する場合：
試験製剤 Aの平均溶出率が約 85%となる適当な時点を Taとするとき、 Ta/4, 2Ta /4, 3Ta/4, Ta
(3)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均 85%以 上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤 Aの平均溶出率の約 85%となる適当な時点 を Taとするとき、 TaZ4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta]
で表わされる類似因子を 50〜： LOOにする方法。
[8] 難溶性の有効成分、およびステアリン酸マグネシウムを含有し、更に粘度約 2〜約 3
. 4mPa' sのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、難溶性の有 効成分の溶出変動が抑制された錠剤。
[9] 次式：
[数 2] f2=50 log{[l+(l/n)∑ (At-Bt)2]-0 5 X 100}
[式中、 At及び Btはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤 A及び試験製剤 B の平均溶出率、 nは平均溶出率を比較する時点の数であり、 6以上とする。
試験製剤 Aおよび試験製剤 Bは、任意に選択した異なる 2ロットの、同一処方の製 剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
(1)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 15〜30分に平均 85%以上溶出する場合 : 15, 30, 45分
(2)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が 30分以降、規定された試験時間以内に平 均 85%以上溶出する場合：
試験製剤 Aの平均溶出率が約 85%となる適当な時点を Taとするとき、 Ta/4, 2Ta /4, 3Ta/4, Ta
(3)試験製剤 A中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均 85%以 上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤 Aの平均溶出率の約 85%となる適当な時点 を Taとするとき、 TaZ4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta]
で表わされる類似因子が 50〜： LOOである請求項 1記載の錠剤。
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