CN110869008B - 药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的药物制剂包含活性成分和调节活性成分释放的控制释放剂，活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，控制释放剂为一种形成水凝胶的聚合物，该形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万。本发明具有抑制制剂中杂质生成且有效控制选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中至少一种的释放的优点。

Description

药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，更具体地，涉及一种易于控制米拉贝隆或其药学上允许使用的盐的释放并确保稳定性的药物制剂及其制备方法。
背景技术
(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺由安斯泰来(Astellas)公司开发，具有促进胰岛素分泌和增强胰岛素敏感性的作用，还具有抗肥胖和抗高血脂症的作用，据报道是一种对糖尿病的治疗有效的化合物(参考国际专利公开公报第WO1999/020607号)。
另外，据报道该化合物可以作为一种有效地治疗过敏性膀胱患者可能出现的尿急、尿频和/或急迫性尿失禁症状的治疗剂(参考国际专利公开公报第WO2004/041276号)。
(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺通常被称为米拉贝隆(Mirabegron)，现在它已被批准用于过敏性膀胱患者的治疗，以产品名为贝坦利的缓释片剂在市场销售。
在国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开了，米拉贝隆的半衰期长达约18至24小时，从而为了维持血液中浓度的调节释放必要性不大，但是由于常规的速释制剂会受饮食影响，有必要开发用于避免此类影响的制剂。另外，在同一文献中还公开了，能够维持4小时以上持续释放药物的制剂可以减少饮食的影响，为了将水渗透到制剂的内部而应用添加剂和形成水凝胶的聚合物物质的制剂就属于此列(参考国际专利公开公报第WO2010/038690号)。
本发明人在此类米拉贝隆制剂的相关研究过程中，认识到了改进的必要性。
【现有技术文献】
【专利文献】
(专利文献1)国际专利公开公报第WO1999/020607号，说明书
(专利文献2)国际专利公开公报第WO2004/041276号，说明书
(专利文献3)国际专利公开公报第WO2010/038690号，说明书
发明内容
本发明的目的是为了提供一种改进的药物制剂。
另外，本发明的目的是提供一种改进的药物制剂的制备方法。
本发明的目的不限于上述目的，根据以下的描述，本领域技术人员可以清楚地理解未提及到的其他目的。
本发明人在对米拉贝隆制剂的相关研究中发现，类似国际专利公开公报第WO2010/038690中公开的控制释放医药组合物的情况下，可能会生成杂质，为解决此类问题进行研究的结果，提供了本发明的解决方案。
作为本发明的一个实施例，药物制剂包含活性成分和用于调节上述活性成分释放的控制释放剂，上述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，上述控制释放剂为形成水凝胶的聚合物，上述形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万～800万。
上述控制释放剂仅由上述形成水凝胶的聚合物构成。
另外，上述控制释放剂不包含为了使水渗透到制剂内部的添加剂。
上述为了使水渗透到制剂内部的添加剂可以为亲水性基剂。
上述亲水性基剂可以为从由聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨糖醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸盐酸盐和葡甲胺组成的组合中选择的至少一种。
上述药物制剂可以进一步包含选自粘合剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种。
上述药物制剂可以形成包衣层，该包衣层包含在含有上述活性成分、控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂和润滑剂的核的表面上的包衣剂。
上述包衣层可以通过将上述包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中并在上述核的表面进行薄膜包衣形成。
上述挥发性溶剂可以为乙醇。
上述药物制剂可以包含5～25重量％的所述活性成分、60～90重量％的所述控制释放剂、1～5重量％的所述粘合剂、0.1～1重量％的所述抗氧化剂、1～6重量％的所述润滑剂、1～10重量％的所述包衣剂。
上述润滑剂由二氧化硅和硬脂酸镁构成，上述药物制剂中可以包含1～3重量％的上述二氧化硅、1～3重量％的上述硬脂酸镁。
上述二氧化硅可以为胶体二氧化硅。
上述包衣剂可以为薄膜包衣剂。
上述药物制剂的杂质含量可以在0.2重量％以下。
上述形成水凝胶的聚合物为聚环氧乙烷，且平均分子量可以为10万以上且不足100万。
上述形成水凝胶的聚合物为聚环氧乙烷，上述聚环氧乙烷可以包含平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷和平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷。
相对于100重量份的上述平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷，上述平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷，例如，可以为10至1000重量份，优选为50至500重量份，更优选为100至350重量份，进一步优选为250至350重量份，但并不限于此。
上述药物制剂可以为口服制剂。
上述活性成分可以为1～500mg。
上述药物制剂可以每天一次给药。
作为本发明的一个实施例，药物制剂的制备方法包括：(A)将粘合剂和抗氧化剂分散或溶解在溶剂中后，与混合了活性成分和控制释放剂的混合物一起混合后制备颗粒的步骤；以及(B)向上述颗粒中添加润滑剂并压片获得片剂的步骤，其中，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯，所述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，所述控制释放剂为形成水凝胶的聚合物，所述形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。
上述药物制剂的制备方法还可以包括(C)将薄膜包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中并在上述片剂上进行膜包衣的步骤。
上述挥发性溶剂可以为乙醇。
本发明具有抑制制剂中杂质生成且有效控制选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中至少一种的释放的效果。
附图说明
图1是用于说明作为本发明的一个实施例的药物制剂制备方法的流程图。
图2是在pH4.0的溶出液中比较溶出测试结果的示意图。
图3是在pH6.8的溶出液中比较溶出测试结果的示意图。
具体实施方式
结合附图，参考后述更加详细说明的实施例，本发明的优点和特征以及实现本发明的方法将变得显而易见。然而，本发明并不限定于以下公开的实施例，可以以互不相同的多种形式来体现，但是本发明的实施例是为了完整地公开本发明并向本发明所属领域中具有通常知识的人完整地说明发明的范畴而提供的，本发明仅由权利要求书定义。
作为本发明的一个实施例，药物制剂包括活性成分和用于调节上述活性成分释放的控制释放剂。
活性成分是选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种。
米拉贝隆的化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺，可以用以下结构式表示。
Figure BDA0002345709220000051
米拉贝隆的药学上允许使用的盐，例如可以为与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸等的酸加成盐形态，也可以为与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸等的酸加成盐形态，但并不限定于此。
尽管活性成分的给药量要考虑症状、给药对象的年龄、性别等根据各自的情况而适当地决定，但是通常口服给药的情况下，成人可以按照每天0.01mg/kg以上且100mg/kg以下，将其一次性给药。
一个实施例可以为口服给药。另外，可以为每天一次给药。
活性成分的含量优选为药物制剂总重量的5～28重量％，更优选为5～25重量％。在此范围内控制释放更加容易。药物制剂为单位制剂，每单位制剂的活性成分可以优选为1至500mg，更优选为10至300mg。
控制释放剂是指含有使制剂中活性成分延迟释放的延迟释放剂。控制释放剂为形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物为当与水溶性介质接触时表现出溶胀性质的聚合物，为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，平均分子量为10万至800万，更优选为10万以上且不足100万。优选地，形成水凝胶的聚合物可以为聚环氧乙烷。这类聚环氧乙烷可以包括平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷和平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷。此时，相对于100重量份的平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷，平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷，例如可以为10至1000重量份，优选为50至500重量份，更优选为100至350重量份，进一步优选为250至350重量份，但并不限于此。在此类的高分子的作用下，控制释放更加容易。平均分子量可以为数均分子量或者重均分子量。即，控制释放剂仅由上述形成水凝胶的聚合物构成。特别地，控制释放剂不包含为了使水渗透到制剂内部的添加剂。为了使水渗透到制剂内部的添加剂可以为亲水性基剂。已知在米拉贝隆制剂中通常使用亲水性基剂，在20±5摄氏度下溶解1g该亲水性基剂所需的水量为10mL以下，另一种形式为6mL以下，再另一种形式为5mL以下，或者另一种形式可以为4mL以下。这类亲水性基剂可以举出选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨糖醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸盐酸盐和葡甲胺组成的组合中的至少一种。通过不使用这种亲水性基剂，正如下文中被确认的，可以抑制杂质的生成。
优选地，控制释放剂的含量可以为药物制剂总重量的60～90重量％。低于或高于该范围，会存在不易控制释放活性成分的问题。
一个实施例可以进一步包括选自粘合剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种。
粘合剂可以选自例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻糖和支链淀粉中的至少一种，但不限于此，可以优选为羟丙基纤维素。粘合剂的含量可以优选为药物制剂总重量的1～5重量％。
抗氧化剂可以选自例如丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸和乙二胺四乙酸四钠中的至少一种，但不限于此，可以优选为丁基羟基甲苯(BHT)。
抗氧化剂的含量可以优选为药物制剂的总重量的0.1～1重量％。
润滑剂可以选自例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅和滑石中的至少一种，但不限于此。润滑剂的含量可以优选为药物制剂的总重量的1～6重量％，更优选为2～6重量％。优选地，润滑剂可以由二氧化硅和硬脂酸镁构成。药物制剂中，二氧化硅的含量可以优选为0.5～3重量％，更优选为1～3重量％，硬脂酸镁的含量可以优选为0.5～3重量％，更优选为1～3重量％。此时，二氧化硅可以为胶体二氧化硅。
一个实施例可以为口服制剂。
在粘合剂、抗氧化剂和润滑剂全部含有的情况下，一个实施例可以为包含活性成分、控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂和润滑剂形成的片剂形式。
在一个实施例中，可以包含药物制剂总重量的5～28重量％的活性成分、60～90重量％的控制释放剂、1～5重量％的粘合剂、0.1～1重量％的抗氧化剂和1～6％重量的润滑剂。低于或高于该范围，会存在不易控制释放活性成分的问题。
另外，在一个实施例中，药物制剂可以形成包衣层，该包衣层包含在含有活性成分、控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂和润滑剂的核的表面上的包衣剂。这类的包衣层可以是将包衣剂在挥发性溶剂中溶解或者分散，在核的表面上薄膜包衣形成的。可以看出，通过挥发性溶剂薄膜包衣形成的包衣层，可以进一步确保片剂的稳定性，并且可以进一步抑制杂质的生成。此时，对挥发性溶剂没有限制，只要其能够溶解或分散薄膜包衣剂并且具有挥发性即可，例如，可以为乙醇。此时，药物制剂可以为包衣片剂的形态。在一个实施例中，药物制剂可以含有药物制剂总重量的5～25重量％的活性成分、60～90重量％的控制释放剂、1～5重量％的粘合剂、0.1～1重量％的抗氧化剂、1～6重量％润滑剂、1～10重量％的包衣剂。如果低于或高于该范围，会存在不易控制释放活性成分的问题。
润滑剂由二氧化硅和硬脂酸镁构成，药物制剂中，二氧化硅的含量优选为0.5～3重量％，更优选为1～3重量％，硬脂酸镁的含量优选为0.5～3重量％，更优选为1～3重量％。
包衣剂可以为薄膜包衣剂。包衣剂没有限制，只要其可以在药物制剂的表面包衣即可，例如可以为欧巴代(Opadry)薄膜包衣剂。
欧巴代(Opadry)(注册商标)薄膜包衣剂(Coloron Incorporated销售)是一种1-阶薄膜-包衣体系，是由聚合剂、增塑剂和根据需要的颜料组合为无水浓缩物而形成的。
在一个实施例中，杂质含量可以为药物制剂总重量的0.2重量％以下。杂质是指其他单一杂质物质。其他单一杂质物质是指总杂质物质中除去(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇、2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2(苯乙基氨基)乙基)苯基)乙酰胺、(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2-((4-(2-((2-羟基-2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)氨基)-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙酰胺和(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)苯乙基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)乙酰胺的杂质物质。如上所述，可知，一个实施例是将杂质的生成大幅地控制在0.2重量％以下，从而确保稳定性的制剂。通过以下实验例也可以证实这一点。如在国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开的控制释放医药组合物，在使用亲水性基剂的情况下，杂质的生成超过了0.2重量％，通过这点也证实了本发明的优越性。
在下文中，作为本发明的一个实施例，将参照图1对药物制剂制备方法进行更详细地说明。图1是用于说明本发明一个实施例的药物制剂制备方法的流程图。
作为本发明的一个实施例，药物制剂的制备方法如图1所示，包括(A)颗粒制造步骤和(B)压片步骤。A)步骤是将粘合剂和抗氧化剂分散或溶解在溶剂中后，与混合了活性成分和控制释放剂的混合物一起混合后制备颗粒的步骤。(B)步骤是向颗粒中添加润滑剂并压片获得片剂的步骤。此时，粘合剂为羟丙基纤维素，抗氧化剂为丁基羟基甲苯，活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，控制释放剂为形成水凝胶的聚合物，形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万，润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。通过这样的过程，可以有效地获得片剂形式的药物制剂。
本发明的一个实施例可以进一步包括(C)将薄膜包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中，并在片剂上进行薄膜包衣的步骤。可以看出，通过用挥发性溶剂进行薄膜包衣的过程，可以进一步确保片剂的稳定性，并且可以进一步抑制杂质的生成。实验结果也证实了这一点。如国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开的控制释放医药组合物，可以看出，相比将水作为溶剂的情况，采用挥发性溶剂可以减少制剂中的水分量，从而进一步抑制杂质物质等杂质的生成。挥发性溶剂只要能够溶解或分散薄膜包衣剂，并具有挥发性即可，没有特别的限制，例如可以为乙醇。
除此之外，一个实施例可以通过本领域中适当的方法来制备制剂，例如，可以参考Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack Publishing Company,Easton PA。
为了避免重复，没有记载重复的内容，但是作为本发明的一个实施例，药物制剂和药物制剂制备方法中各自提及的内容只要不相互矛盾，各自可以应用于相同范围的内容。
在下文中，将通过实施例、比较例和实验例更加详细地说明本发明。在以下实施例、比较例和实验例中使用的材料为市售中的最高等级。
<实施例1至5>包衣片
<实施例1>
将75g的米拉贝隆和225g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR N-80，平均分子量20万)充分混合并放入高速混合机中，加入溶解了羟丙基纤维素(Nipponsoda公司制造，商品名HPC-L，以下相同)和丁基羟基甲苯(Spectrum Chemical公司制造，以下相同)的乙醇溶液后混合造粒。其结果，获得颗粒。获得的颗粒干燥、定型后，与7.5g的微粉碎的硬脂酸镁(FACI公司制造，以下相同)和7.5g的轻质无水硅酸(light anhydroussilicic acid)(Fuji Silysia公司制造，商品名Aerosil 200，胶体二氧化硅，以下相同)混合，并用旋转式压片机压片，得到片剂(每片重量216mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂{欧巴代；Opadry03F220071_Yellow(含有HPMC 60P，氧化铁黄，PEG8000)，以下相同}的乙醇分散液喷雾包衣，得到药物制剂(包衣片，每片重量224mg)。
<实施例2>
将75g的米拉贝隆和225g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR-1105，平均分子量90万)充分混合并放入高速混合机中，加入溶解了羟丙基纤维素和丁基羟基甲苯的乙醇溶液后混合造粒。其结果，得到颗粒。得到的颗粒干燥、定型后，与7.5g的微粉碎的硬脂酸镁和7.5g的轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid)混合，并用旋转式压片机压片，得到片剂(每片重量216mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到药物制剂(包衣片，每片重量224mg)。
<实施例3>
将75g的米拉贝隆、112.5g的聚环氧乙烷WSR N-80和112.5g的聚环氧乙烷WSR-1105充分混合并放入高速混合机中，加入溶解了羟丙基纤维素和丁基羟基甲苯的乙醇溶液后混合造粒。其结果，得到颗粒。得到的颗粒干燥、定型后，与7.5g的微粉碎的硬脂酸镁和7.5g的轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid)混合，并用旋转式压片机压片，得到片剂(每片重量216mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到药物制剂(包衣片，每片重量224mg)。
<实施例4>
将75g的米拉贝隆、101.25g的聚环氧乙烷WSR N-80和123.75g的聚环氧乙烷WSR-1105充分混合并放入高速混合机中，加入溶解了羟丙基纤维素和丁基羟基甲苯的乙醇溶液后混合造粒。其结果，得到颗粒。得到的颗粒干燥、定型后，与7.5g的微粉碎的硬脂酸镁和7.5g的轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid)混合，并用旋转式压片机压片，得到片剂(每片重量216mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到药物制剂(包衣片，每片重量224mg)。
<实施例5>
将75g的米拉贝隆、56.25g的聚环氧乙烷WSR N-80和168.75g的聚环氧乙烷WSR-1105充分混合并放入高速混合机中，加入溶解了羟丙基纤维素和丁基羟基甲苯的乙醇溶液后混合造粒。其结果，得到颗粒。得到的颗粒干燥、定型后，与7.5g的微粉碎的硬脂酸镁和7.5g的轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid)混合，并用旋转式压片机压片，得到片剂(每片重量216mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到药物制剂(包衣片，每片重量224mg)。
实施例1至5的各配比如表1所示。
【表1】
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
米拉贝隆(g) 75 75 75 75 75
聚环氧乙烷(WSR N-80，g) 225 - 112.5 101.25 56.25
聚环氧乙烷(WSR-1105，g) - 225 112.5 123.75 168.75
HPC-L(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
丁基羟基甲苯(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
硬脂酸镁(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
Aerosil 200(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
薄膜包衣剂(g) 适量 适量 适量 适量 适量
<比较例1至5>包衣片
与国际专利公开公报第WO2010/038690号相同地，在比较例1至5中准备了通过将使水渗透到制剂内部的添加剂和形成水凝胶的高分子一起使用来制备的制剂。
<比较例1>
将75g的米拉贝隆、38.79g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR-301，平均分子量400万)、45g的聚乙二醇(Sanyo chemical公司制造，PEG 6000，以下相同)、133.71g的一水乳糖(DFE pharma公司制造，以下相同)、0.15g的丁基羟基甲苯和2.85g的硬脂酸镁充分混合，并使用小型辊压机压缩成型后定型得到颗粒。将得到的颗粒与45g的微粉碎的Prosolv HD90(JRS pharma公司制造，由微晶纤维素和胶态二氧化硅组成的硅化高密度微晶纤维素，以下相同)和7.5g的硬脂酸镁混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量232mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的水分散液喷雾包衣，得到包衣片(每片重量240mg)。
<比较例2>
将75g的米拉贝隆、44.925g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR-301)、45g的聚乙二醇、127.575g的一水乳糖、0.15g的丁基羟基甲苯和2.85g的硬脂酸镁充分混合，并使用小型辊压机压缩成型后定型得到颗粒。将得到的颗粒与45g的微粉碎的Prosolv HD90和7.5g的硬脂酸镁混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量232mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的水分散液喷雾包衣，得到包衣片(每片重量240mg)。
<比较例3>
将75g的米拉贝隆、44.925g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR-301)、45g的聚乙二醇、172.575g的无水乳糖(DFE pharma公司制造，以下相同)、0.15g的丁基羟基甲苯和2.85g的硬脂酸镁充分混合，并使用小型辊压机压缩成型后定型得到颗粒。将得到的颗粒与7.5克的微粉碎的硬脂酸镁混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量232mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的水分散液喷雾包衣，得到包衣片(每片重量240mg)。
<比较例4>
将75g的米拉贝隆、45g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR-301)、45g的聚乙二醇、127.65g的一水乳糖、45g的Prosolv HD90、1.5g的丁基羟基甲苯和2.85g的硬脂酸镁充分混合，并使用小型辊压机压缩成型后定型得到颗粒。将得到的颗粒与7.5克的微粉碎的硬脂酸镁混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量233mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到包衣片(每片重量241mg)。
<比较例5>
将75g的米拉贝隆、135g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR N-60K，平均分子量200万)、75g的聚乙二醇、15g的羟丙基纤维素、1.5g的丁基羟基甲苯和2.85g的硬脂酸镁充分混合，并使用小型辊压机压缩成型后定型得到颗粒。将得到的颗粒与7.5克的微粉碎的硬脂酸镁混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量207.9mg)。利用包衣机，在得到的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到包衣片(每片重量215.9mg)。
比较例1至5的各配比如表2所示。
【表2】
比较例 比较例1 比较例2 比较例3 比较例4 比较例5
米拉贝隆(g) 75 75 75 75 75
聚环氧乙烷(WSR N-60K，g) - - - - 135
聚环氧乙烷(WSR-301，g) 38.79 44.925 44.925 45 -
PEG 6000(g) 45 45 45 45 75
一水乳糖(g) 133.71 127.575 - 127.65 -
无水乳糖(g) - - 172.575 - -
Prosolv HD90(g) - - - 45 -
HPC-L(g) - - - - 15
丁基羟基甲苯(g) 0.15 0.15 0.15 1.5 1.5
硬脂酸镁(g) 2.85 2.85 2.85 2.85 2.85
Prosolv HD90(g) 45 45 - - -
硬脂酸镁(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
薄膜包衣剂(g) 适量 适量 适量 适量 适量
<比较例6>
准备市售的米拉贝隆制剂(贝坦利缓释片50mg，Lot编号：16C20/41，安斯泰来公司)。
<比较例7>
将75g的米拉贝隆、36.68g的聚环氧乙烷WSR N-80、110.05g的聚环氧乙烷WSR-1105和78.26g的聚乙二醇PEG 6000充分混合并放入高速混合机中，加入溶解有7.5g的羟丙基纤维素(HPC-L)和1.5g的丁基羟基甲苯(BHT)的乙醇溶液后混合造粒。其结果，得到颗粒。将得到的颗粒干燥定型后，与7.5g的微粉碎的硬脂酸镁和7.5g的轻质无水硅酸(lightanhydrous silicic acid)(Aerosil 200)混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量216mg)。使用包衣机，将获得的片剂用薄膜包衣剂(欧巴代)的乙醇分散液喷雾包衣，得到药物制剂(包衣片，每片重量224mg)。
<比较例8>
将50g的米拉贝隆、140g的聚环氧乙烷(Dow chemical公司制造，商品名WSR N-60K，平均分子量200万)、289.2g的聚乙二醇(PEG 6000)放入流化床造粒机(GPCG2，Glatt)中，在150g的10重量％羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液中造粒，得到颗粒。将得到的颗粒定型后，与5g的微粉碎的硬脂酸镁和0.8g的丁基羟基甲苯(BHT)混合，并用旋转压片机压片，得到片剂(每片重量250mg)。使用包衣机，在获得的片剂上用薄膜包衣剂(欧巴代)的水分散液喷雾包衣，得到包衣片(每片重量257.5mg)。
<实验例1>杂质物质测试
对比较例1至5以及实施例1、实施例5，通过分析杂质物质、特别是其他单一杂质物质，评估了杂质的生成量。其他单一杂质物质是指总杂质物质中除去(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇{MIR-1}、2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2(苯乙基氨基)乙基)苯基)乙酰胺{MIR脱羟基}、(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2-((4-(2-((2-羟基-2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)氨基)-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙酰胺{二酰胺-2}和(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)苯乙基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)乙酰胺{二酰胺-1}的杂质物质。评估方法是根据韩国药典一般试验法中的液相色谱法(HPLC)进行的。MIR-1为0.4％以下，MIR脱羟基为0.4％以下，二酰胺-2为0.4％以下，二酰胺-1为0.4％以下，其他单一杂质物质为0.2％以下，总杂质物质为1.8％以下，则判定为合格，如果超出上述范围，则不合格。
具体的测试方法如下。
(1)检测溶液的制备
分别制备比较例1至5、实施例1和实施例5的检测溶液。取5片片剂，放入200mL的容量瓶中，加入120mL水，搅拌至片剂完全崩解后再加入80mL乙腈，进行20分钟搅拌和10分钟超声波提取后冷却至室温，并用稀释液调节至标线。将该液体离心分离后，准确地取15mL上层的澄清液，置于25mL的容量瓶中，并用稀释液调节至标线。取适量该溶液，用膜过滤器{0.45μm}过滤，并弃去前2mL后，将滤液放入小瓶中作为检测溶液。稀释液是水和乙腈的混合液{水/乙腈(3/2)}。
(2)标准溶液的制备
精确地称取约15.0mg的米拉贝隆标准品，将其放入100mL容量瓶中，加入40mL稀释液后超声波提取5分钟，完全溶解后冷却至室温，用稀释液调节至标线。准确地取1mL该溶液，放入100mL的容量瓶中，用稀释液调节至标线，然后将用膜滤器{0.45μm}过滤的液体放入小瓶中制成标准溶液。稀释液是水和乙腈的混合液{水/乙腈(3/2)}。
(3)运行条件
HPLC的具体运行条件如下。用检测溶液和标准溶液的峰面积AT和AS来计算杂质物质的含量。
检测器：紫外线吸收光度计(测定波长：240nm)
色谱柱：XTerra RP8(4.6mm×250mm，5μm)或同等色谱柱
柱温：27℃
样品温度：10℃
进样量：10μL
流动相：如下改变流动相A和流动相B的混合比例，以控制浓度梯度。
流动相A：缓冲液(将1.56g的磷酸二氢钠二水合物和0.34g的硫酸氢四丁铵溶解在1000mL水中，并用5mol/L的氢氧化钠水溶液调节为pH7.2的溶液)
流动相B：乙腈和水的混合液{乙腈/水(3/2)}
【表3】
时间(分) 流量(mL/min) 流动相A(vol％) 流动相B(vol％)
0 0.8 75 25
5 0.8 75 25
45 0.8 20 80
50 0.8 0 100
55 1.5 75 25
63 1.5 75 25
65 0.8 75 25
70 0.8 75 25
(4)计算公式
Figure BDA0002345709220000171
Figure BDA0002345709220000172
(5)相对保持时间和相对响应因子
【表4】
物质 相对保持时间(RRT) 相对响应因子(RRF)
MIR-1<sup>*</sup> 0.49 0.80
Mirabegron 1.00 -
MIR deshydroxy<sup>*</sup> 1.11 0.94
Diamide-2<sup>*</sup> 1.44 0.67
Diamide-1<sup>*</sup> 1.68 0.78
其他单一杂质物质 - 1.00
实施例中，MIR-1、MIR脱羟基(MIR deshydroxy)、二酰胺-2(Diamide-2)和二酰胺-1(Diamide-l)的含量全部评价为合格，其他单一杂质物质的实验结果与比较例进行对比示于表5。
【表5】
Figure BDA0002345709220000173
通过表5可以确认，比较例1至5中的其他单一杂质物质全部超过0.2％，均不合格。比较例1至5全部是为使水渗透到制剂内部，控制释放剂中包含一种以上的亲水性基剂的制剂，其中比较例1至3是采用与国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开的相同方法，用水分散液进行喷雾包衣的例子，比较例4是使用乙醇分散液进行喷雾包衣的例子。另外，比较例5是与其他制剂相比，亲水性基剂中聚乙二醇含量明显高的例子。
可以看出，与比较例4相比，比较例1至3中包衣后的其他单一杂质物质与未包衣时比较呈现显著增加的趋势。从这样的结果中可以看出，与水分散液相比，用乙醇分散液进行薄膜包衣剂喷雾包衣时，可以进一步抑制杂质的生成。
可以确认，在比较例5中，亲水性基剂中聚乙二醇的含量明显高于其他制剂，并且从未包衣片剂开始其他单一杂质物质的含量已很高。这表明在国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开的多数实施例中，用作亲水性基剂的聚乙二醇可能会引起制剂稳定性的问题。
可以看出，与使用亲水性基剂作为控制释放剂的比较例不同，在仅由形成水凝胶的聚合物构成的控制释放剂的实施例中，极大地抑制了所有杂质的生成，从而确保了稳定性。即，本发明的药物制剂中，即使作为控制释放剂仅使用形成水凝胶的聚合物，而不使用亲水性基剂，反而可以得到更加优异的稳定性。
结果可以看出，本发明通过使用仅由形成水凝胶的聚合物组成的控制释放剂(且不使用亲水性基剂)、利用挥发性溶剂形成的包衣层等，可以抑制杂质生成等，从而提供可以保证稳定性的制剂。
<实验例2>溶出测试
根据USP溶出试验方法(桨法)，对比较例和实施例进行了溶出测试。测试溶液使用了900mL的pH4.0的乙酸缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液。在转速50rpm下进行。各结果如表6和表7所示。
【表6】
pH4.0 比较例1 实施例2 实施例3 实施例5
1小时 20％ 10％ 12％ 14％
3小时 51％ 31％ 43％ 43％
8.5小时 97％ 88％ 91％ 97％
12小时 99％ 95％ 91％ 98％
【表7】
pH6.8 比较例1 实施例2 实施例3 实施例5
1小时 11％ 5％ 7％ 7％
3小时 37％ 22％ 33％ 26％
8.5小时 98％ 79％ 89％ 87％
12小时 100％ 96％ 89％ 97％
从表6和表7可以看出，所有实施例中的溶出率在1小时内均小于20％。另一方面，比较例的组合物整体上显示出较高的溶出率。
<实验例3>比较溶出测试
另外，对实施例5和比较例6(贝坦利缓释片)也进行了与实验例2相同的溶出测试，比较了溶出模式。结果如表8、9和图2和图3所示。
【表8】
Figure BDA0002345709220000191
【表9】
Figure BDA0002345709220000192
另外，图2是在pH4.0的溶出液中比较溶出测试结果的示意图，图3是在pH6.8的溶出液中比较溶出测试结果的示意图。
如表8、表9和图2、图3所示，可以看出实施例显示出与市售制剂相同水平的溶出模式
因此，可以看出，本发明的药物制剂表现出与市售制剂相同的溶出模式，其结果显示出同等水准的药物动态，并最终表现出同等或更高的药效。
<实验例4>比较例7至8的杂质物质测试。
除了代替比较例1至5，使用比较例7至8之外，其他按照与实验例1相同的方式额外进行杂质物质测试。结果如表10所示。
【表10】
Figure BDA0002345709220000201
从表10可以看出，在比较例7至8中的其他单一杂质物质也超过了0.2％，结果为不合格。比较例7与其他比较例不同，使用了分子量不同的两种聚环氧乙烷，是与实施例3至5对应的例子。可以看出，即使在这种情况下，也和其他比较例一样，杂质的生成超过了预定基准。这些结果支持了根据控制释放剂中有无使用亲水基剂而杂质的生成会产生差异的结论。另外，与其他比较例相比，比较例8是与国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开的实施例更加一致地制备的例子。可以看出，在这种情况下，与其他比较例一样，杂质的生成也超过了预定基准。因此，这些结果更好地支持在使用亲水性基剂作为控制释放剂的情况下可能会导致制剂稳定性问题的事实。因此，根据对比例7至8的杂质物质的测试结果，也再次证实了本发明可以抑制杂质等的生成。
工业应用可能性
由于本发明可以抑制制剂中杂质的生成，并且可以有效地控制选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种的释放，因此可以在工业上应用。

Claims (8)

1.一种药物制剂，该药物制剂由活性成分、用于调节所述活性成分释放的控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂、润滑剂和包衣层组成；
其中，所述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种；
所述控制释放剂仅由形成水凝胶的聚合物构成；
所述形成水凝胶的聚合物为聚环氧乙烷，且平均分子量为10万以上且不足100万；
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻糖和支链淀粉中的至少一种；
所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸和乙二胺四乙酸四钠中的至少一种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅和滑石中的至少一种；
在含有所述活性成分、控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂和润滑剂的核的表面上形成有包衣层；
所述包衣层是通过将包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中并在所述核的表面进行薄膜包衣形成的；
所述药物制剂包含5～25重量％的所述活性成分、60～90重量％的所述控制释放剂、1～5重量％的所述粘合剂、0.1～1重量％的所述抗氧化剂、1～6重量％的所述润滑剂、1～10重量％的所述包衣剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述润滑剂由二氧化硅和硬脂酸镁构成，在所述药物制剂中，所述二氧化硅的含量为1～3重量％，所述硬脂酸镁的含量为1～3重量％。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中，所述二氧化硅为胶体二氧化硅。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述包衣剂为薄膜包衣剂。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，药物制剂的杂质含量为0.2重量％以下。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述聚环氧乙烷包含平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷和平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷。
7.权利要求1-6中任意一项所述的药物制剂的制备方法，其中，该方法包括：
(A)将粘合剂和抗氧化剂分散或溶解在溶剂中后，与混合了活性成分和控制释放剂的混合物一起混合后制备颗粒的步骤；
(B)向所述颗粒中添加润滑剂并压片获得片剂的步骤；以及
(C)将包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中并在所述片剂上进行薄膜包衣。
8.根据权利要求7所述的药物制剂的制备方法，其中，
所述粘合剂为羟丙基纤维素；
所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯；
所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021069944A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Alvogen Korea Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising mirabegron and process for manufacturing the same
KR102546923B1 (ko) 2020-03-03 2023-06-26 동광제약 주식회사 미라베그론을 포함하는 제어 방출 제제
WO2023113706A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Pharmaceutical composition comprising mirabegron in matrix form
WO2023228027A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 V-Ensure Pharma Technologies Private Limited A tablet composition of mirabegron
WO2024063734A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising mirabegron

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102170878A (zh) * 2008-09-30 2011-08-31 安斯泰来制药株式会社 控释药物组合物
CN104288116A (zh) * 2014-09-05 2015-01-21 南京华威医药科技开发有限公司 一种米拉贝隆缓释片组合物
CN105641706A (zh) * 2014-11-11 2016-06-08 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种米拉贝隆药物组合物及其制备方法
CN106361715A (zh) * 2016-09-02 2017-02-01 迪沙药业集团有限公司 米拉贝隆组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3193706B2 (ja) 1997-10-17 2001-07-30 山之内製薬株式会社 アミド誘導体又はその塩
ATE500827T1 (de) 2002-11-07 2011-03-15 Astellas Pharma Inc Mittel zur behandlung von blasenhyperaktivität mit einem essigsäureanilid-derivat als wirkstoff
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
WO2012156998A2 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
SG11201501415RA (en) 2012-08-31 2015-05-28 Astellas Pharma Inc Orally administered medical composition
WO2015120110A2 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
JP2017078023A (ja) * 2014-02-28 2017-04-27 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
JP2016188181A (ja) * 2015-03-30 2016-11-04 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有放出制御錠剤
TWI722988B (zh) * 2015-06-05 2021-04-01 瑩碩生技醫藥股份有限公司 緩釋性醫藥組合物及其製備方法
JP6618736B2 (ja) * 2015-09-01 2019-12-11 沢井製薬株式会社 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法
KR20170088783A (ko) 2017-07-07 2017-08-02 지엘팜텍주식회사 미라베그론의 습식과립 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102170878A (zh) * 2008-09-30 2011-08-31 安斯泰来制药株式会社 控释药物组合物
CN104288116A (zh) * 2014-09-05 2015-01-21 南京华威医药科技开发有限公司 一种米拉贝隆缓释片组合物
CN105641706A (zh) * 2014-11-11 2016-06-08 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种米拉贝隆药物组合物及其制备方法
CN106361715A (zh) * 2016-09-02 2017-02-01 迪沙药业集团有限公司 米拉贝隆组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
星点设计-响应面法优化米拉贝隆缓释片处方;徐斌等;《中国药房》;20170217;第28卷(第1期);第110-114页 *

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