EA019381B1

EA019381B1 - Таблетка, содержащая ингибитор фосфодиэстеразы пятого типа, способ ее получения и ее применение

Info

Publication number: EA019381B1
Application number: EA201200961A
Authority: EA
Inventors: Анна Сземецка-Голабек; Рафал Лунио; Седзимир Чмуржынски; Миклос Тар
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2012-07-20
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2014-03-31
Also published as: EA201200961A1

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и обеспечивает таблетку, содержащую ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, 1-винил-2-пирролидинон полимер в качестве связывающего вещества, поперечно сшитый повидон в качестве дезинтегрирующего вещества и не менее чем один фармацевтически приемлемый наполнитель, характеризуемую тем, что поперечно сшитый повидон имеет площадь поверхности от 0,9 до 1,1 м/г и что 1-винил-2-пирролидинон полимер имеет показатель K в диапазоне от 29 до 32. Изобретение также предусматривает способ получения таблетки и применение таблетки для лечения эректильной дисфункции. Предлагаемая таблетка характеризуется минимальным временем дезинтеграции и одновременно высоким уровнем однородности и повышенной прочностью.

Description

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтике. Конкретно, изобретение относится к лекарственной форме ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа в виде таблетки, а также к способу ее изготовления. Изобретение также описывает процесс изготовления таблеток настоящего изобретения путем влажной грануляции и их применение. Таблетка согласно настоящему изобретению предназначена для перорального лечения эректильной дисфункции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа представляют собой класс продуктов, используемых для лечения эректильной дисфункции, включающий в себя силденафил, описанный в ЕР 463756, тадалафил, описанный в ЕР 740668, и варденафил, описанный в ЕР 1049695. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа применяются в форме таблеток.

Действие ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 связано с селективным ингибированием цГМФспецифической фосфодиэстеразы этого типа (ФДЭ5), которая в организме приурочена, в частности, к пещеристым телам, в которых она катализирует распад цГМФ. Помимо гладких мышц пещеристых тел ФДЭ5 в небольших количествах также встречается в тромбоцитах, гладкой мускулатуре сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Известно, что ключевая роль в механизме эрекции принадлежит оксиду азота N0, который высвобождается в пещеристых телах мужского полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота является активатором гуанилатциклазы - фермента, ответственного за образование цГМФ. Повышение уровня цГМФ приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и притоку к ним крови. Ингибитор ФДЭ5, селективно ингибируя активность ФДЭ5 фермента, ответственного за распад цГМФ, повышает тем самым уровень цГМФ и усиливает расслабляющий эффект оксида азота.

Известно также, что эректильный ответ, оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, зависит от концентрации ингибитора ФДЭ5 в плазме, и что его усиление может быть достигнуто либо увеличением дозировки действующего вещества, что не всегда приемлемо, либо ускорением высвобождения действующего вещества, например путем уменьшения времени распадаемости лекарственной формы.

На рынке представлены несколько составов таблеток, включающих ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа и 1-винил-2-пирролидинон полимер, например эрасилтон® (ЕтакШоп®) (выпускаемый компанией Актавис), экритен® (Естйеп®) (выпускаемый компанией Джелфа 8А), силдерек® (811бетес®) (выпускаемый компанией Гедеон Рихтер).

Другие имеющиеся на рынке формулировки таблеток включают в свой состав ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа и поперечно сшитый повидон. Такими препаратами, например, является левитра® (Ьеуйта®) (совместно выпускаемая компаниями Байер Фармасьютикалз, ГлаксоСмитКляйн и ШерингПлау).

Для сложных веществ, слабо растворяемых в воде, прямое сжатие является предпочтительным способом производства таблеток, в состав которых входят сложные вещества этого класса, так как уровень сжатия таблеток, получаемых прямым сжатием, является ниже в сравнении с таблетками, получаемыми другими способами, особенно влажной грануляцией. Поэтому время распадаемости таблеток, получаемых прямым сжатием, существенно меньше. Ввиду того, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа слабо растворяются в воде, способ прямого сжатия является предпочтительным перед другими способами, например влажной грануляцией. Однако последний способ имеет ряд неоспоримых преимуществ перед способом прямого прессования. Преимущества, в частности, состоят в том, что он обеспечивает более высокий уровень однородности содержания (меньшая сегрегация), лучшую механическую сопротивляемость и меньшую хрупкость таблеток.

Задача настоящего изобретения заключается в разработке таблеток ингибитора ФДЭ5 с минимальным временем дезинтеграции и одновременно высоким уровнем однородности и повышенной прочностью.

При разработке состава таблеток ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа неожиданно было найдено, что таблетки с низкой распадаемостью можно получить с использованием процесса влажной грануляции, если в формулу таблеток в качестве дезинтегрирующего агента входит поперечно сшитый повидон с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г и 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К в диапазоне от 29 до 32 в качестве связывающего вещества.

Данное изобретение описывает таблетку, в состав которой входит ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, поперечно сшитый повидон с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г, 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К в диапазоне от 29 до 32 и не менее чем один фармацевтически приемлемый наполнитель. Таблетка предпочтительно предназначена для орального лечения эректильной дисфункции у мужчин.

В предпочтительной реализации настоящего изобретения показатель К 1-винил-2-пирролидинон полимера составляет 30. Показатель К выражает вязкость 1-винил-2-пирролидинон полимеров в водном растворе и рассчитывается с помощью уравнения Файкенчера (см. Руководство по фармацевтическим наполнителям, шестое издание, под редакцией Р. Роуи, П. Шески и М. Квинн).

1-Винил-2-пирролидинон полимеры с показателем К в диапазоне от 29 до 32 предлагаются различными поставщиками фармацевтических наполнителей, например Пласдон К-30 от компании Интер- 1 019381 нешнл Спешалти Продакте.

В другой предпочтительной реализации настоящего изобретения кроеповидон имеет площадь поверхности около 1,0 м²/г. Площадь поверхности представляет собой конкретный показатель для различных видов находящихся в продаже повидонов с поперечной межмолекулярной связью (см. Руководство по фармацевтическим наполнителям, шестое издание, под редакцией Р. Роуи, П. Шески и М. Квинн). Для специалиста в данной обасти понятно, что площадь поверхности является не дискретным, а скорее средним показателем.

Повидоны с поперечной межмолекулярной связью с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г находятся в широком доступе и предлагаются различными поставщиками фармацевтических наполнителей, например Коллидон СЬ от компании ΒΆ8Ρ.

Описываемая в настоящем изобретении таблетка предпочтительно включает в свой состав ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа в количестве от 30 до 50% по весу состава, кросповидон с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г в количестве от 2 до 10% по весу состава и 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К в диапазоне от 29 до 32 в количестве от 2 до 10% по весу состава.

В предпочтительной реализации настоящего изобретения кукурузный крахмал используется в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя. В другой предпочтительной реализации настоящего изобретения в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя используется маннитол. В еще одной предпочтительной реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый наполнитель включает в себя смазывающий агент (лубрикант).

Используемый в настоящем изобретении ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа предпочтительно является силденафилом или его фармацевтически приемлемой солью, предпочтительно с размером частиц И₉₀ в диапазоне от 10 до 60 мкм.

В своем следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки, включающему в себя следующие этапы:

a) смешивание ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа, 1-винил-2-пирролидинон полимера с показателем К в диапазоне от 29 до 32 и не менее одного фармацевтически приемлемого наполнителя;

b) гранулирование смеси водой;

c) высушивание полученных таким образом гранул;

б) перемешивание полученных в результате этапа с) гранул с экстрагранулированными ингредиентами, в состав которых входит поперечно-сшитый повидон с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г;

е) перемешивание полученной таким образом смеси со смазывающим агентом;

ί) сжатие полученной в результате этапа е) смеси до таблеток.

В предпочтительной реализации настоящего изобретения 1-винил-2-пирролидинон полимер этапа

а) имеет показатель К, равный 30.

В другой предпочтительной реализации настоящего изобретения используемый на этапе а) фармацевтически приемлемый наполнитель является маннитолом.

В еще другой предпочтительной реализации настоящего изобретения используемый на этапе б) повидон с поперечной межмолекулярной связью имеет площадь поверхности около 1,0 м²/г.

В другой предпочтительной реализации настоящего изобретения в состав экстрагранулированных ингредиентов этапа б) входит кукурузный крахмал.

В еще другой предпочтительной реализации настоящего изобретения ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа представляет собой силденафил или его фармацевтически приемлемую соль.

В другой предпочтительной реализации настоящего изобретения полученные в результате этапа ί) таблетки могут быть покрыты суспензией, образующей пленку.

Изобретение далее описывает использование таблетки настоящего изобретения для орального лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Изобретение также описывает использование таблетки, произведенной в соответствии со способом по настоящему изобретению, для орального лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Фармакокинетические исследования при однократном пероральном введении ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа - силденафила показали, что таблетка согласно настоящему изобретению по сравнению с коммерчески доступной таблеткой (Виагра®) обеспечивала статистически достоверное более высокое максимальное значение С_тах (на 10%) при однократном пероральном введении и уменьшение времени ее достижения Т_тах (на 12%) при сохранении прочих основных фармакокинетических параметров (площадь под кривой концентрация - время), по существу, неизменными. Поскольку известно, что эректильный ответ (по данным фаллоплетизмографии) увеличивается с увеличением дозы вводимого силденафила и его концентрации в плазме, то таблетка настоящего изобретения позволяет улучшать эректильный ответ при сохранении терапевтически эффективных и клинически безопасных стандартных дозировок.

Следующие примеры иллюстрируют различные стороны настоящего изобретения. Они не должны пониматься как ограничивающие пункты формулы каким-либо образом.

- 2 019381

Пример 1.

Таблетка, в состав которой входит силденафила цитрат в дозе, эквивалентной 25 мг основы силденафила на таблетку, 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К 30 и поперечно сшитый повидон с площадью поверхности около 1 м²/г (табл. 1).

Силденафила цитрат, маннитол, пласдон К-30 и натрия лаурилсульфат в указанных выше количества подвергались грануляции в дистиллированной воде. Полученные таким образом гранулы высушивались, перемалывались и далее перемешивались с кукурузным крахмалом, кросповидоном СЬ и коллоидным ангидридным кремнием до получения однородной смеси. После добавления магния стеарата смесь перемешивали в течение 5 мин для получения таблетной массы, которую сжимали до таблеток на стандартном оборудовании.

Таблица 1

Ингредиент	Количество, [г]	Количество [мг/табл.]	% на таблетку
Силденафила цитрат	14,88	35,12	41,32
Маннитол	15,12	35,38	42,00
Кросповидон СЬ	1,30	3,00	3,62
Пласдон К-30	1,30	3,00	3,62
Кукурузный крахмал	2,00	5,00	5,56
Натрия лаурилсульфат	0,40	1,00	1,11
Коллоидный ангидридный кремний	0,40	1,00	1,11
Магния стеарат	0,60	1,50	1,66
Итого	36,00	85,00	100,00

Распадаемость таблеток, полученных в соответствии с описанном в примере 1 процессом, проверялась прибором ΌΙ8Ι-3, созданным д-ром Шлойнгером. Максимальный результат для шести проверяемых таблеток составил 1 мин 6 с, средний показатель составил 57 с.

Пример 2.

Таблетки, в состав которых входит силденафила цитрат в дозе, эквивалентной 25 мг основы силденафила на таблетку, 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К 30 и повидон с поперечной межмолекулярной связью с площадью поверхности около 1 м²/г, со следующим составом (табл. 2) были изготовлены согласно процессу, описанному в примере 1.

Распадаемость полученных таким образом таблеток проверялась прибором ΌΙ8Ι-3, созданным дром Шлойнгером. Максимальный результат для шести проверяемых таблеток составил 1 мин 36 с, средний показатель составил 1 мин 25 с.

Таблица 2

Ингредиент	Количество [г]	Количество [мг/табл.]	% на таблетку
Силденафила цитрат	14,87	35,12	41,32
Лактозы моногидрат	4,24	10,00	11,76
Маннитол	10,75	25,38	29,86
Кросповидон СЬ	1,27	3,00	3,53
Пласдон К-30	1,27	3,00	3,53
Кукурузный крахмал	2,12	5,00	5,88
Натрия лау рил сульфат	0,42	1,00	1,18
Коллоидный кремний диоксид	0,42	1,00	1,18
Магния стеарат	0,64	1,50	1,76
Итого	36,00	85,00	100,00

Пример 3.

Таблетки, в состав которых входит тадалафил в дозе, эквивалентной 5 мг, 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К 30 и повидон с поперечной межмолекулярной связью с площадью поверхности около 1 м²/г, со следующим составом (табл. 3) были изготовлены согласно процессу, описанному в примере 1.

Распадаемость полученных таким образом таблеток проверялась прибором ΌΙ8Ι-3, созданным д

- 3 019381 ром Шлойнгером. Максимальный результат для шести проверяемых таблеток составил 1 мин 1 с, средний показатель составил 55 с.

Таблица 3

Ингредиент	Количество [Г]	Количество [мг/табл.]	% на таблетку
Тадалафил	2,50	5,00	5,00
Лактозы моногидрат	27,50	55,00	55,00
Микрокристаллическая целлюлоза	10,00	20,00	20,00
Кросповидон СЬ	2,50	5,00	5,00
Пласдон К-30	1,50	3,00	3,00
Кукурузный крахмал	5,00	10,00	10,00
Полисорбат 80	0,25	0,50	0,50
Коллоидный кремний диоксид	0,25	0,50	0,50
Магния стеарат	0,50	1,00	1,00
Итого	50,00	100,00	100,00

Сравнительный пример.

Таблетки со следующими составами (табл. 4) были произведены согласно процессу, описанному в примере 1.

Распадаемость таблеток, полученных в соответствии с описанным в примере 1 способом и сравнительным примером, проверялась прибором ΌΙ8Ι-3, созданным д-ром Шлойнгером. Максимальный результат для шести проверяемых таблеток и средний показатель представлены ниже (табл. 5). Твердость таблеток измерялась с помощью анализатора текстуры ТЛ.ХТ.р1и8.

Таблица 4

Ингредиент/количество [Г]	Сравн. пример 1	Сравн. пример 2	Сравн. пример 3	Сравн. пример 4	Сравн. пример 5
Силденафила цитрат	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
Маннитол	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
Натрия лаурилсульфат	0,40	0,40	0,40	0,40	0,40
Пласдон К-30	1,30	1,30	-	-	-
Пласдон К-90^(1>	-	-	1,30	1,30	-
НРМС²	-	-	-	-	1,30
Коллидон СЬ	-	-	1,30	-	1,30
Коллидон СЬ-М¹’¹	1,30	-	-	1,30	-
Коллидон СЬ-Н'⁴¹	-	1,30	-	-	-
Кукурузный крахмал	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00
Коллоидный ангидридный кремний	0,40	0,40	0,40	0,40	0,40
Магния стеарат	0,60	0,60	0,60	0,60	0,60
Итого	36,00	36,00	36,00	36,00	36,00

⁽¹⁾ 1-Винил-2-пирролидинон полимер с показателем К в диапазоне от 85 до 95.

⁽²⁾ Гидроксипропил метилцеллюлоза.

⁽³⁾ Повидон с поперечной межмолекулярной связью с площадью поверхности 3,0-6,0 м²/г.

⁽⁴⁾ Повидон с поперечной межмолекулярной связью с площадью поверхности около 1,5 м²/г.

- 4 019381

Таблица 5

Проверяемая таблетка	Распадаемость [мин:сек]	Твердость [Ν]
средняя	максимальная	средняя
Пример 1	00:57	01:06	88,47
Пример 2	01:25	01:36	95,12
Пример 3	00:55	01:01	92,96
Сравнительный пример 1	09:52	11:08	97,22
Сравнительный пример 2	03:52	04:02	94,28
Сравнительный пример 3	03:03	03:08	91,59
Сравнительный пример 4	04:29	05:50	72,64
Сравнительный пример 5	03:20	03:34	88,80

Приведенные выше результаты ясно доказывают, что таблетка, в состав которой входит ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа или его фармацевтически приемлемая соль, 1-винил-2-пирролидинон полимер с показателем К в диапазоне от 29 до 32 и повидон с поперечной межмолекулярной связью с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г, гарантируют лучшую распадаемость в сравнении с другим сочетанием связывающих веществ и отвечающих за распадаемость агентов соответствующих классов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Таблетка, содержащая ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, 1-винил-2-пирролидинон полимер в качестве связывающего вещества, поперечно сшитый повидон в качестве дезинтегрирующего вещества и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, характеризующаяся тем, что поперечно сшитый повидон имеет площадь поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г, 1-винил-2-пирролидинон полимер имеет показатель К, характеризующий вязкость, в диапазоне от 29 до 32 и в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа содержит силденафил или его фармацевтически приемлемую соль с размером частиц И₉₀ в диапазоне от 10 до 60 мкм.
2. Таблетка по п.1, где 1-винил-2-пирролидинон полимер имеет показатель К, равный 30.
3. Таблетка по п.1, где повидон с поперечной межмолекулярной связью имеет площадь около 1,0 м²/г.
4. Таблетка по п.1, где ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа содержится в количестве от 30 до 50 вес.%, поперечно сшитый повидон содержится в количестве от 2 до 10 вес.% и 1-винил-2пирролидинон полимер содержится в количестве от 2 до 10 вес.%.
5. Таблетка по п.1, где в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя содержится кукурузный крахмал.
6. Таблетка по п.1, где в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя содержится маннитол.
7. Таблетка по п.6, где фармацевтически приемлемый наполнитель дополнительно включает смазывающее вещество.
8. Способ получения таблетки по любому из пп.1-7, характеризующийся тем, что включает следующие этапы:

a) смешивание ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа, 1-винил-2-пирролидинон полимера с показателем К в диапазоне от 29 до 32 и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя;

b) гранулирование полученной смеси водой;

c) высушивание полученных гранул;

й) перемешивание полученных в результате этапа с) гранул с экстрагранулированными наполнителями, в состав которых входит поперечно сшитый повидон с площадью поверхности от 0,9 до 1,1 м²/г;

е) перемешивание полученной смеси со смазывающим агентом;

ί) сжатие полученной в результате этапа е) смеси с получением таблеток.
9. Способ по п.8, где фармацевтически приемлемым наполнителем является маннитол.
10. Способ по п.9, где состав экстрагранулированных ингредиентов дополнительно включает кукурузный крахмал.
11. Способ по любому из пп.8-10, где ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа является силденафилом или его фармацевтически приемлемой солью.

- 5 019381
12. Способ по любому из пп.8-10, где 1-винил-2-пирролидинон полимер имеет показатель К, равный 30.
13. Способ по любому из пп.8-10, где поперечно сшитый повидон имеет площадь поверхности около 1,0 м²/г.
14. Способ по п.8, где полученные в результате этапа 1) таблетки покрывают суспензией, образующей пленку.
15. Применение таблетки по п.1 для орального лечения эректильной дисфункции у мужчин.
16. Применение таблетки, полученной способом по п.8, для орального лечения эректильной дисфункции у мужчин.

4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2