JPWO2006137443A1 - 難溶性の有効成分を含有する錠剤 - Google Patents
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Abstract
錠剤全体の約３〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する、ロット間の溶出変動が抑制された錠剤。
Description
本発明は、錠剤、特に難溶性の有効成分を含有する錠剤に関する。
難溶性の有効成分を含有する錠剤においては、有効成分の溶出挙動にばらつきが生じることがある。このばらつきは有効成分の吸収のばらつきに関連するので、その幅が一定以上になると、医薬の有効性にもばらつきを生じうる。また、たとえ、このような実質的な問題が無い場合においても、可能な限り、製品間の品質にばらつきがない方が、より望ましい。このことは、医薬品に限らず全ての製品について言えることである。
本発明者らは、鋭意検討の結果、錠剤に汎用される結合剤の粘度が、有効成分の溶出挙動にばらつきに関係していることをつきとめ、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
本発明は、
［１］錠剤全体に対して約３〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の難溶性の有効成分、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤、
［２］難溶性の有効成分の水への溶解度が約０．００５〜約１ｇ／Ｌである上記［１］記載の錠剤、
［３］難溶性の有効成分が、式
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＯまたはＳ（Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）を、・・・は単結合または二重結合を、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、およびｍは１ないし４の整数を示す］で表される難溶性の化合物またはその塩である上記［１］記載の錠剤、
［４］難溶性の有効成分が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［１］記載の錠剤、
［５］粘度１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、錠剤中の難溶性の有効成分の溶出変動を抑制する方法、
［６］粘度１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤の、次式：
［式中、Ａｔ及びＢｔはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤Ａ及び試験製剤Ｂの平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数であり、６以上とする。
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である上記［５］記載の方法、
［７］難溶性の有効成分、およびステアリン酸マグネシウムを含有し、更に粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤、
［８］次式：
［式中、Ａｔ及びＢｔはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤Ａ及び試験製剤Ｂの平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数であり、６以上とする。
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である、上記［１］記載の錠剤
等を提供するものである。
［１］錠剤全体に対して約３〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の難溶性の有効成分、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤、
［２］難溶性の有効成分の水への溶解度が約０．００５〜約１ｇ／Ｌである上記［１］記載の錠剤、
［３］難溶性の有効成分が、式
［４］難溶性の有効成分が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［１］記載の錠剤、
［５］粘度１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、錠剤中の難溶性の有効成分の溶出変動を抑制する方法、
［６］粘度１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤の、次式：
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である上記［５］記載の方法、
［７］難溶性の有効成分、およびステアリン酸マグネシウムを含有し、更に粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤、
［８］次式：
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である、上記［１］記載の錠剤
等を提供するものである。
本発明によれば、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤が提供される。
本発明において、「難溶性」なる用語は、体液等の水系溶媒に難溶性であることを意味する。有効成分が難溶性でない場合には、そもそも錠剤において有効成分の溶出挙動のばらつきは極めて小さい。したがって、本発明は難溶性の有効成分に好ましく適用される。本明細書において、「難溶性」とは、具体的には、２０℃の水への溶解度が約１ｇ／Ｌ以下であることを意味する。本発明は、より好ましくは、水（２０℃）への溶解度が約０．７ｇ／Ｌ以下、さらに好ましくは０．５ｇ／Ｌ以下の有効成分に適用される。難溶性の程度の上限（すなわち、溶解度の下限）は特に限定されないが、本発明は、通常、水（２０℃）への溶解度が約０．００５ｇ／Ｌ以上の有効成分に適用される。
本明細書における難溶性の有効成分は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＯまたはＳ（Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、ＹはＣ、ＣＨまたはＮを、・・・は単結合または二重結合を、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、およびｍは１ないし４の整数を示す］で表される難溶性化合物またはその塩（以下、単に式（Ｉ）の化合物と称する場合がある）である。ここで、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨであることが好ましい。
本明細書における難溶性の有効成分は、式（Ｉ）
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。「アルキル基」は、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが汎用される。「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基などが汎用される。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなどのＣ２−６アルキニル基などが汎用される。「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが汎用される。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基などが好ましく、例えばフェニル基などが汎用される。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ６−１０アリール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基など）、オキソ基などが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基などがあげられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上述の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基など）などが用いられる。該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１または２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。この「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基などである。該「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１０アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基などを示し、置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基などを示し、置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミドなどのＣ１−３アシルアミノ基など）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）などから選ばれる１ないし２個の置換基を置換可能な位置に有していてもよいベンゼン環を示す。これらの「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」および「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」としては、例えば前記で詳述したものと同様のものが用いられる。これらの「炭化水素基」、「アミノ基」および「低級アルコキシ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。該「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、およびモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれた１ないし２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環などが好ましい。
前記式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ３−６シクロプロピルなど）などが汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキル基などが１個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ６−１０アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メトキシなどのＣ１−４アルコキシ基など）で置換されたフェニルアミノ基、または低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−４アルキル基など）で置換されたモノアルキルアミノ基などが汎用される。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどがあげられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが用いられる。Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）等などが用いられる。
Ｒ１は、例えば（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（ｉｖ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｖ）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、（ｖｉ）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または（ｖｉｉ）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基などが好ましい。前記「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが好ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニルなどのＣ２−６アルケニル基などが好ましい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基などが好ましい。「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などが好ましい。「アリールアミノ基」は、例えばフェニルアミノなどのＣ６−１０アリールアミノ基などが好ましい。「５または６員含窒素複素環基」は、例えば２−、３−または４−ピリジルなどの５または６員含窒素複素環基などが好ましい。これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが１〜５個用いられる。
Ｒ１のさらに好ましい例は、ｉ）ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ｖｉ）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ基またはｖｉｉ）Ｃ７−１１アラルキルオキシカルボニル基で１〜２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基などである。特に、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）またはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなど）などが汎用され、中でも、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、とりわけＣ１−３アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピルなど）が好ましい。
前記式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ２としては水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく用いられ、より好ましくは、水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基、特に水素原子が汎用される。前記式中、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリール基など）などが汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどがあげられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが用いられる。Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等などが用いられる。Ｒ３は、例えば（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｉｖ）置換基を有していてもよい５または６員複素環基などが好ましく、さらに例えば（ｉ）水素原子、（ｉｉ）低級アルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、（ｉｖ）置換基を有していてもよい６員含窒素複素環基などが好ましい。該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ３は水素原子、フェニル基、２−、３−または４−ピリジル基である。特に好ましくは水素原子である。
前記式中、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＯまたはＳ（Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。ＸａはＣＨＲ４ａ、ＮＲ４ａ、ＯまたはＳ（Ｒ４ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。Ｒ４またはＲ４ａとしてはそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく、水素原子が汎用される。Ｘは好ましくは、ＣＨＲ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）、ＯまたはＳである。あるいは、ＸはＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）が好ましい。ＸａはＣＨＲ４ａまたはＮＲ４ａ（Ｒ４ａは前記と同意義を示す）が好ましい。前記式中、ＹはＣ、ＣＨまたはＮを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。ＹａはＣ、ＣＨまたはＮを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。
前記式中、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＯまたはＳ（Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。ＸａはＣＨＲ４ａ、ＮＲ４ａ、ＯまたはＳ（Ｒ４ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。Ｒ４またはＲ４ａとしてはそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく、水素原子が汎用される。Ｘは好ましくは、ＣＨＲ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）、ＯまたはＳである。あるいは、ＸはＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）が好ましい。ＸａはＣＨＲ４ａまたはＮＲ４ａ（Ｒ４ａは前記と同意義を示す）が好ましい。前記式中、ＹはＣ、ＣＨまたはＮを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。ＹａはＣ、ＣＨまたはＮを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。
前記式中、Ａ環またはＡ’環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示す。該「５ないし７員の酸素原子を含む複素環」とは、炭素原子および酸素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種を１ないし３個（好ましくは１または２個）含んでいてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環などがあげられる。該環としては、式
［式中、Ｅは（ｉ）ＣＨ２ＣＨ２、（ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｉｉｉ）ＣＨ２Ｏ、（ｉｖ）ＯＣＨ２、（ｖ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ’（ｑ’は０ないし２の整数）、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｑ’ＣＨ２（ｑ’は前記と同意義）、（ｖｉｉ）ＣＨ２ＮＨ、（ｖｉｉｉ）ＮＨＣＨ２、（ｉｘ）Ｎ＝Ｎ、（ｘ）ＣＨ＝Ｎ、（ｘｉ）Ｎ＝ＣＨまたは（ｘｉｉ）ＣＯＮＨを示し、ｎ’は０ないし２の整数を示す］で表わされる環が好ましい。Ｅは（ｉ）ＣＨ２ＣＨ２、（ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｉｉｉ）ＣＨ２Ｏ、（ｉｖ）ＯＣＨ２、（ｖ）ＣＨ２ＮＨ、（ｖｉ）ＮＨＣＨ２、（ｖｉｉ）Ｎ＝Ｎ、（ｖｉｉｉ）ＣＨ＝Ｎまたは（ｉｘ）Ｎ＝ＣＨが好ましく、特に（ｉ）ＣＨ２ＣＨ２または（ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨが好ましい。具体的には、例えば２，３−ジヒドロフラン、フラン、１，３−ジオキソール、オキサゾリン、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、オキサゾールなどの酸素原子を含む５員複素環、例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２，３−デヒドロ−１，４−ジオキサン、２，３−デヒドロモルホリンなどの酸素原子を含む６員複素環などが好ましい。更に好ましくは、式
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表わされる環である。具体的には、例えば、２，
３−ジヒドロフラン、フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピランが汎用される。
３−ジヒドロフラン、フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピランが汎用される。
Ａ環およびＡ’環の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基など）などが用いられる。該「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ａ環およびＡ’環の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、オキソ基などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。該Ａ環およびＡ’環は、前記の置換基を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ａ環およびＡ’環としては、例えば、
［ｎは前記と同意義を示し、Ｒ５は水素原子または上記「Ａ環およびＡ’環の好ましい置
換基」で表された置換基１または２個を示す］などが挙げられる。中でも、Ｒ５が水素原
子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であるもの、特にＲ５が水素原子であるもの（無置換Ａ環および無置換Ａ’環）が汎用される。
換基」で表された置換基１または２個を示す］などが挙げられる。中でも、Ｒ５が水素原
子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であるもの、特にＲ５が水素原子であるもの（無置換Ａ環および無置換Ａ’環）が汎用される。
前記式中、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。Ｂ環の置換基としては、例えば上記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく、特にハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が汎用される。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。Ｂ環は該置換基を置換可能な位置に１または２個、好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ｂ環としては、例えば、
［Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル
基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ基を示す］などが好まし
い。Ｒ６は、例えば水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が好ましい。さらに好ましくは水素原子である。
基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ基を示す］などが好まし
い。Ｒ６は、例えば水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が好ましい。さらに好ましくは水素原子である。
前記式中、ｍは１ないし４の整数を示す。ｍは１ないし３の整数が好ましい。さらに、ｍは２または３が好ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。前記式中、ｎは０ないし２の整数を示す。ｎは０または１の整数が好ましい。特に、ｎは０のときが好ましい。
〔式中、Ｒ４’は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す〕などがあげられる。Ｒ４’は好ましくは置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−３）アルキルである。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の構造式を有するものなどが特に汎用される。
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
化合物（Ｉ）の好ましい例として、式
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物などがあげられる。
化合物（Ｉ）の好ましい例として、式
また、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、Ｒ１が（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（ｉｖ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｖ）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、（ｖｉ）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または（ｖｉｉ）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基、Ｒ２が水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｒ３が（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアリール基、ＸがＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、‥
‥ は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、およびｍが１または２である化合物などが挙げられる。
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、‥
‥ は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、およびｍが１または２である化合物などが挙げられる。
さらに好ましくは、Ｒ１が ｉ）ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ｖｉ）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ基またはｖｉｉ）Ｃ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基で１〜２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ２が水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｒ３が、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）低級（Ｃ１−６）アルキル基または（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、ＸがＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、‥‥ は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
［各記号は前記と同意義を示す。］
Ｂ環が
［Ｒ６ａは水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す］、および
ｍが１または２である化合物などが挙げられる。
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、‥‥ は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
Ｂ環が
ｍが１または２である化合物などが挙げられる。
このうち、式
［式中、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、Ｒ６ｂは水素原子またはハロゲン原子、ｎは０ま
たは１、
は単結合または二重結合、ＸｂがＣＨ２の場合
は単結合または二重結合、ＸｂがＮＨの場合
は単結合を示す。］で表される化合物またはその塩が好ましい。
また、式
［式中、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、
Ｘ’はＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨＯ、
Ｒ３ａは水素原子またはフェニル基、
‥‥ は単結合または二重結合、
ＥａはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、ＣＯＮＨまたはＣＨ２ＮＨ、
ｎａは０または１、
Ａ”環はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基１または２個を有していてもよい酸素原子を含む５または６員複素環、および
Ｂ’環はハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩も好ましい。このうち、Ｘ’がＣＨ２またはＮＣＨＯの場合 ‥‥ が単結合または二重結合、およびＸ’がＮＨＯ場合 ‥‥ が単結合である化合物またはその塩も好ましい。
たは１、
また、式
Ｘ’はＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨＯ、
Ｒ３ａは水素原子またはフェニル基、
‥‥ は単結合または二重結合、
ＥａはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、ＣＯＮＨまたはＣＨ２ＮＨ、
ｎａは０または１、
Ａ”環はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基１または２個を有していてもよい酸素原子を含む５または６員複素環、および
Ｂ’環はハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩も好ましい。このうち、Ｘ’がＣＨ２またはＮＣＨＯの場合 ‥‥ が単結合または二重結合、およびＸ’がＮＨＯ場合 ‥‥ が単結合である化合物またはその塩も好ましい。
化合物（Ｉ）として、特に好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：Ramelteon）（以下、化合物Ａと称する場合がある）である。
化合物（Ｉ）は、特開平１０−２８７６６５号に記載の、睡眠障害の予防または治療剤として有用な公知化合物であり、当該公報等に記載の方法等の公知の方法に従って、製造することができる。
本発明の錠剤は、かかる難溶性の有効成分を、錠剤全体に対して、約３重量％（ｗ／ｗ）以上含有する。難溶性の有効成分の含有量がこれよりも小さい場合は、そもそも錠剤において有効成分の溶出挙動のばらつきは極めて小さい。本発明の錠剤は、かかる難溶性の有効成分を、好ましくは、約５重量％（ｗ／ｗ）以上、更に好ましくは、約７重量％（ｗ／ｗ）以上、特に好ましくは約１０重量％（ｗ／ｗ）以上含有する。また、本発明の錠剤における難溶性の有効成分の含有量は、通常、約５０重量％（ｗ／ｗ）以下である。
本発明の錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを含有する。ステアリン酸マグネシウムは汎用の滑沢剤であり、市販品にて入手可能である。このような市販品のステアリン酸マグネシウムは、通常、ステアリン酸マグネシウム以外の成分を含有する。本発明においては、有効成分の溶出の変動の抑制および速度の向上の観点から、脂肪酸分画中のステアリン酸の比率（ステアリン酸含量比）が約９０％以上であるステアリン酸マグネシウムが、好適に用いられる。ステアリン酸含量比は、第十四改正日本薬局方に記載の方法に従って計算される。本発明の錠剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムを錠剤全体の約０．７重量％（ｗ／ｗ）以上含有する。ステアリン酸マグネシウムの含有量の上限は特に限定されないが、通常、錠剤全体の約２重量％（ｗ／ｗ）以下である。
本発明の錠剤は、粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓ（好ましくは、粘度約２〜約３．４ｍＰａ・ｓ）のヒドロキシプロピルセルロースを含有する。ヒドロキシプロピルセルロースは汎用の結合剤であるが、通常、錠剤の結合剤に使用する場合には、より粘度が高いものが用いられる。本発明は、このように比較的低粘度のヒドロキシプロピルセルロースを用いていることに特徴を有する。
かかるヒドロキシプロピルセルロースは、例えば市販品にて入手可能である（例、日本曹達 ＳＳＬ型、ＳＬ型）。
なかでも、精製を繰り返し行った低灰分のものが好ましく、６００±５０℃で強熱して測定した強熱残分が約0.2%以下のものが好ましい。また、常温で水およびアルコールなどの極性有機溶媒に可溶であり、水への溶解度が大きいものが好ましい。
本明細書中、粘度の数値は、２０℃において２％水溶液Ｂ型粘度計を用いて測定される粘度の数値である。
本発明の錠剤は、好ましくは、かかるヒドロキシプロピルセルロースを錠剤全体の約３重量％（ｗ／ｗ）含有する。
かかるヒドロキシプロピルセルロースは、例えば市販品にて入手可能である（例、日本曹達 ＳＳＬ型、ＳＬ型）。
なかでも、精製を繰り返し行った低灰分のものが好ましく、６００±５０℃で強熱して測定した強熱残分が約0.2%以下のものが好ましい。また、常温で水およびアルコールなどの極性有機溶媒に可溶であり、水への溶解度が大きいものが好ましい。
本明細書中、粘度の数値は、２０℃において２％水溶液Ｂ型粘度計を用いて測定される粘度の数値である。
本発明の錠剤は、好ましくは、かかるヒドロキシプロピルセルロースを錠剤全体の約３重量％（ｗ／ｗ）含有する。
本発明の錠剤は、所望により、他の有効成分、および他の添加剤のような他の成分を含有しても良い。
本発明の錠剤は、製剤に用いられる通常の方法により、難溶性の有効成分、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓ、ならびに所望により配合される他の成分を、所定の比率で混合し、打錠すること等によって、製造することができる。
より具体的には、例えば、次の方法で製造することができる。
流動層造粒乾燥機中で、難溶性の有効成分および所望により配合される成分（賦形剤等）を均一に混合した後、機内で粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。
得られた造粒物を解砕して整粒末とする。
この整粒末にステアリン酸マグネシウムおよび所望により配合される成分（崩壊剤等）を加え、混合して打錠用顆粒とする。
この顆粒を打錠機で打錠して素錠とする。
得られた素錠に、フィルムコーティング機中でフィルムコーティング液を噴霧しフィルム錠を得る。
より具体的には、例えば、次の方法で製造することができる。
流動層造粒乾燥機中で、難溶性の有効成分および所望により配合される成分（賦形剤等）を均一に混合した後、機内で粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。
得られた造粒物を解砕して整粒末とする。
この整粒末にステアリン酸マグネシウムおよび所望により配合される成分（崩壊剤等）を加え、混合して打錠用顆粒とする。
この顆粒を打錠機で打錠して素錠とする。
得られた素錠に、フィルムコーティング機中でフィルムコーティング液を噴霧しフィルム錠を得る。
本発明によれば、難溶性の有効成分の溶出速度が向上するともに、溶出速度が一定の値の近傍に収束するため、本発明の錠剤は、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制されている。本明細書中、溶出変動が抑制されているとは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤についての、溶出挙動の同等性を評価する指標である類似因子(f2関数)が、５０〜１００のときをいう。類似因子(f2関数)は、好ましくは、７０〜１００である。
ここで、同一処方とは、配合する成分名および配合量が実質的に同一であることを意味し、配合成分のロットは同一であっても異なっていてもよい。
類似因子は、次の式で表わされる。
次式：
［式中、Ａｔ及びＢｔはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤Ａ及び試験製剤Ｂの平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数であり、６以上とする。
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
ここで、同一処方とは、配合する成分名および配合量が実質的に同一であることを意味し、配合成分のロットは同一であっても異なっていてもよい。
類似因子は、次の式で表わされる。
次式：
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
本発明の錠剤は、通常の錠剤の投与レジメンに従って、経口投与することができる。
具体的には、例えば、難溶性の有効成分として４〜１６ｍｇを１日１回、就寝前に経口投与する事ができる。
具体的には、例えば、難溶性の有効成分として４〜１６ｍｇを１日１回、就寝前に経口投与する事ができる。
以下に、参考例および実施例によって、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、下記実施例において、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度2-3.4mPa・s）としては、１〜２ｇを精密に測り、６００±５０℃で強熱して測定した強熱残分が0.2%以下のものを用いた。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤としては、日本薬局方第１４改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。ただし、製剤添加剤の中で、ステアリン酸マグネシウムも、他の製剤添加剤と同様に、日本薬局方第１４改正適合品を用いているが、特に、ステアリン酸含量比が約９０％以上のもの（太平化学産業）を用いている。
なお、下記実施例において、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度2-3.4mPa・s）としては、１〜２ｇを精密に測り、６００±５０℃で強熱して測定した強熱残分が0.2%以下のものを用いた。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤としては、日本薬局方第１４改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。ただし、製剤添加剤の中で、ステアリン酸マグネシウムも、他の製剤添加剤と同様に、日本薬局方第１４改正適合品を用いているが、特に、ステアリン酸含量比が約９０％以上のもの（太平化学産業）を用いている。
参考例１
流動層造粒乾燥機中で、表１の処方に従い、化合物Ａ、乳糖、およびトウモロコシデンプンを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末にトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機で混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇまたは８ｍｇ含有するフィルム錠を、それぞれ約２７００００錠を得た。
流動層造粒乾燥機中で、表１の処方に従い、化合物Ａ、乳糖、およびトウモロコシデンプンを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末にトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機で混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇまたは８ｍｇ含有するフィルム錠を、それぞれ約２７００００錠を得た。
実施例１
流動層造粒乾燥機中で、表２の処方に従い、化合物Ａ、乳糖、およびトウモロコシデンプンを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末にトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機で混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを１６ｍｇ含有する、製剤Ａ（比較例）および製剤Ｂ（実施例）のフィルム錠を得た。これを各３回行い、各３ロット（製剤Ａ：Lot No. Z515A01、Lot No. Z515A02、Lot No. Z515A03）（製剤Ｂ：Lot No. Z515G01、Lot No. Z515G02、Lot No. Z515G03）の製剤を得た。
流動層造粒乾燥機中で、表２の処方に従い、化合物Ａ、乳糖、およびトウモロコシデンプンを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末にトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機で混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを１６ｍｇ含有する、製剤Ａ（比較例）および製剤Ｂ（実施例）のフィルム錠を得た。これを各３回行い、各３ロット（製剤Ａ：Lot No. Z515A01、Lot No. Z515A02、Lot No. Z515A03）（製剤Ｂ：Lot No. Z515G01、Lot No. Z515G02、Lot No. Z515G03）の製剤を得た。
試験例１
日局パドル法（５０ｒｐｍ、３７℃、水 ９００ ｍＬ、ｎ＝６）に従い、製剤Ａ（比較例）および製剤Ｂ（実施例）の製剤（各３ロット）の、化合物Ａの溶出挙動を測定した。その結果を図１および図２に示す。また、表３および表４に、それぞれの類似因子の計算結果を示す。
日局パドル法（５０ｒｐｍ、３７℃、水 ９００ ｍＬ、ｎ＝６）に従い、製剤Ａ（比較例）および製剤Ｂ（実施例）の製剤（各３ロット）の、化合物Ａの溶出挙動を測定した。その結果を図１および図２に示す。また、表３および表４に、それぞれの類似因子の計算結果を示す。
本発明によれば、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤が得られる。
本発明は、
［１］錠剤全体に対して約３〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の難溶性の有効成分、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤、
［２］難溶性の有効成分の水への溶解度が約０．００５〜約１ｇ／Ｌである上記［１］記載の錠剤、
［３］難溶性の有効成分が、式
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＯまたはＳ（Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）を、・・・は単結合または二重結合を、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、およびｍは１ないし４の整数を示す］で表される難溶性の化合物またはその塩である上記［１］記載の錠剤、
［４］難溶性の有効成分が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［１］記載の錠剤、
［５］粘度１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、錠剤中の難溶性の有効成分の溶出変動を抑制する方法、
［６］任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤の、次式：
［式中、Ａｔ及びＢｔはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤Ａ及び試験製剤Ｂの平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数であり、６以上とする。
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である上記［５］記載の方法、
［７］難溶性の有効成分、およびステアリン酸マグネシウムを含有し、更に粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤、
［８］次式：
［式中、Ａｔ及びＢｔはそれぞれ各溶出比較時点における試験製剤Ａ及び試験製剤Ｂの平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数であり、６以上とする。
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である、上記［１］記載の錠剤
等を提供するものである。
［１］錠剤全体に対して約３〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の難溶性の有効成分、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤、
［２］難溶性の有効成分の水への溶解度が約０．００５〜約１ｇ／Ｌである上記［１］記載の錠剤、
［３］難溶性の有効成分が、式
［４］難溶性の有効成分が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［１］記載の錠剤、
［５］粘度１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有させることを特徴とする、錠剤中の難溶性の有効成分の溶出変動を抑制する方法、
［６］任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤の、次式：
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である上記［５］記載の方法、
［７］難溶性の有効成分、およびステアリン酸マグネシウムを含有し、更に粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、難溶性の有効成分の溶出変動が抑制された錠剤、
［８］次式：
試験製剤Ａおよび試験製剤Ｂは、任意に選択した異なる２ロットの、同一処方の製剤である。
溶出比較時点は、次のように設定される。
（１）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が１５〜３０分に平均８５％以上溶出する場合：１５，３０，４５分
（２）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合：
試験製剤Ａの平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ
（３）試験製剤Ａ中の難溶性の有効成分が規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出しない場合：
規定された試験時間における試験製剤Ａの平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４，２Ｔａ／４，３Ｔａ／４，Ｔａ］
で表わされる類似因子が５０〜１００である、上記［１］記載の錠剤
等を提供するものである。
本発明において、「難溶性」なる用語は、体液等の水系溶媒に難溶性であることを意味する。有効成分が難溶性でない場合には、そもそも錠剤において有効成分の溶出挙動のばらつきは極めて小さい。したがって、本発明は難溶性の有効成分に好ましく適用される。本明細書において、「難溶性」とは、具体的には、２０℃の水への溶解度が約１ｇ／Ｌ以下であることを意味する。本発明は、より好ましくは、水（２０℃）への溶解度が約０．７ｇ／Ｌ以下、さらに好ましくは０．５ｇ／Ｌ以下の有効成分に適用される。難溶性の程度の上限（すなわち、溶解度の下限）は特に限定されないが、本発明は、通常、水（２０℃）への溶解度が約０．００５ｇ／Ｌ以上の有効成分に適用される。
本明細書における難溶性の有効成分は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＯまたはＳ（Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、ＹはＣ、ＣＨまたはＮを、・・・は単結合または二重結合を、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、およびｍは１ないし４の整数を示す］で表される難溶性化合物またはその塩（以下、単に式（Ｉ）の化合物と称する場合がある）である。ここで、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨであることが好ましい。
本明細書における難溶性の有効成分は、式（Ｉ）
また、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、Ｒ１が（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（ｉｖ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｖ）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、（ｖｉ）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または（ｖｉｉ）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基、Ｒ２が水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｒ３が（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアリール基、ＸがＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、・・・は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、およびｍが１または２である化合物などが挙げられる。
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、・・・は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、およびｍが１または２である化合物などが挙げられる。
さらに好ましくは、Ｒ１が ｉ）ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ｖｉ）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ基またはｖｉｉ）Ｃ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基で１〜２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ２が水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｒ３が、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）低級（Ｃ１−６）アルキル基または（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、ＸがＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、・・・は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
［各記号は前記と同意義を示す。］
Ｂ環が
［Ｒ６ａは水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す］、および
ｍが１または２である化合物などが挙げられる。
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（ただし、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、・・・は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
Ｂ環が
ｍが１または２である化合物などが挙げられる。
このうち、式
［式中、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、Ｒ６ｂは水素原子またはハロゲン原子、ｎは０ま
たは１、
は単結合または二重結合、ＸｂがＣＨ２の場合
は単結合または二重結合、ＸｂがＮＨの場合
は単結合を示す。］で表される化合物またはその塩が好ましい。
また、式
［式中、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、
Ｘ’はＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨＯ、
Ｒ３ａは水素原子またはフェニル基、
・・・は単結合または二重結合、
ＥａはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、ＣＯＮＨまたはＣＨ２ＮＨ、
ｎａは０または１、
Ａ”環はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基１または２個を有していてもよい酸素原子を含む５または６員複素環、および
Ｂ’環はハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩も好ましい。このうち、Ｘ’がＣＨ２またはＮＣＨＯの場合 ・・・が単結合または二重結合、およびＸ’がＮＨＯ場合 ・・・が単結合である化合物またはその塩も好ましい。
たは１、
また、式
Ｘ’はＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨＯ、
Ｒ３ａは水素原子またはフェニル基、
・・・は単結合または二重結合、
ＥａはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、ＣＯＮＨまたはＣＨ２ＮＨ、
ｎａは０または１、
Ａ”環はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基１または２個を有していてもよい酸素原子を含む５または６員複素環、および
Ｂ’環はハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩も好ましい。このうち、Ｘ’がＣＨ２またはＮＣＨＯの場合 ・・・が単結合または二重結合、およびＸ’がＮＨＯ場合 ・・・が単結合である化合物またはその塩も好ましい。
Claims (1)
- 錠剤全体に対して約３〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、ステアリン酸マグネシウム、および粘度約１〜約４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤。
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