JP7407364B2 - ラメルテオン含有固形製剤 - Google Patents
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本発明は、ラメルテオンを含有し、ばらつきがなく速やかな溶出性を示す錠剤に関する。
ラメルテオンは難溶性の睡眠誘発作用を示すメラトニン受容体作動薬である。難溶性の有効成分は錠剤からの溶出挙動にばらつきを生じやすく、このばらつきは消化管からの有効成分の吸収に影響する。したがって、ばらつきがなく速やかな溶出性を示すラメルテオン含有錠剤の提供は、医薬品の有効性および安全性を保証する上でも極めて重要である。
この点を考慮したラメルテオンの錠剤が既に上市されている。特許文献１はこの上市錠剤関連の特許であり、ラメルテオン含有錠剤にステアリン酸マグネシウムおよび粘度２～３．４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロ－スを使用することの有用性が示されている。
しかしながら、ステアリン酸マグネシウムおよび粘度２～３．４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロ－スの組合わせ以外については、いかなる添加剤の組合わせがラメルテオン含有錠剤のばらつきを抑え、速やかな溶出性を発揮するか知られておらず、ラメルテオン含有錠剤の製造において、課題となっていた。
本発明は、ラメルテオンを含有し、ばらつきがなく速やかな溶出性を示す錠剤に関する。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、ヒドロキシプロピルセルロースとフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸カルシウムを組合わせることで、ばらつきがなく速やかな溶出性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は＜１＞錠剤全体に対して３～３０重量％のラメルテオン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、および滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムもしくはステアリン酸カルシウムを含有する錠剤を提供する。
＜２＞錠剤全体に対して０．５～３重量％の滑沢剤を含有する前記＜１＞記載の錠剤を提供する。
＜３＞滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである前記＜１＞～＜２＞記載の錠剤を提供する。
＜４＞滑沢剤がステアリン酸カルシウムである前記＜１＞～＜２＞記載の錠剤を提供する。
＜２＞錠剤全体に対して０．５～３重量％の滑沢剤を含有する前記＜１＞記載の錠剤を提供する。
＜３＞滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである前記＜１＞～＜２＞記載の錠剤を提供する。
＜４＞滑沢剤がステアリン酸カルシウムである前記＜１＞～＜２＞記載の錠剤を提供する。
本発明によれば、ラメルテオンのばらつきが抑制された、ラメルテロン含有錠剤が提供される。
本発明において、ラメルテオン（Ｎ－｛２－［（８Ｓ）－１，６，７，８－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｉｎｄｅｎｏ［５，４－ｂ］ｆｕｒａｎ－８－ｙｌ］ｅｔｈｙｌ｝ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）は、以下の化学式により表される化合物である。ラメルテオンは、例えば、特許第２８８４１５３号公報に記載の方法によって製造されうる。また、ラメルテオンの含有量は、１錠剤あたり１～２０重量％が好ましく、５～１０重量％がより好ましい。
本発明において、ヒドロキシプロピルセルロ－スは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。
本発明において、滑沢剤とは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウムを言う。また、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウムは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。含有量は、１錠剤当たり０．５～３重量％が好ましい。
本発において、錠剤とは、素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠の形態をとりうる。また、コーティング錠は、素錠をコーティング剤で被覆したものをいう。
本発明において、コーティング剤とは、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体およびポリエチレングリコールなどが挙げられるが、ラメルテオンの安定性の観点から、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーが好ましく、ヒプロメロース、プロピレングリコールがより好ましい。
本発明において、遮光剤とは、例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用赤色１０２号が挙げられ、酸化チタン、黄色三二酸化鉄が好ましい。
本発明において、添加剤とは、賦形剤、結合剤、崩壊剤を言うが、特にこれらに制限されない。当該添加剤以外に、当技術分野で用いられる着色剤、抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などを本発明のフィルムコーティング錠剤に配合してもよい。甘味付与剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、マルチトール、グリセリン、ラクチトール、ガラクチトールなどが挙げられる。
本発明において、賦形剤とは、例えばＤ－マンニトール、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、トウモロコシデンプン、ショ糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられる。本発明においては、乳糖、トウモロコシデンプンが好ましい。
本発明において、崩壊剤とは、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等が挙げられる。
本発明の錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。
具体的には、本発明のラメルテオン含有錠剤は、例えば、ラメルテオンと賦形剤を混合し、結合剤を溶解した液を噴霧しながら、流動層造粒機で造粒後、ステンレス篩で整粒し、その整粒品に滑沢剤を混合後、打錠し、素錠を得えた後、その素錠に、被覆剤を噴霧することで、得られる。
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３８８ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒する。この整粒品１９３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを混合後、打錠する。さらに、ヒプロメロース１０４．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）２１ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で一錠当たり５ｍｇのコーティングを行い本発明の錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。これを各３回行い、各３ロット（Ｌｏｔ Ｎｏ．ＪＧ１８０９－２－１、Ｌｏｔ Ｎｏ．ＪＧ１８０９－３－３、Ｌｏｔ Ｎｏ．ＪＧ１８０９－３－４）の錠剤を得た。
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３７６ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒する。この整粒品２５２ｇにフマル酸ステアリルナトリウム８ｇを混合後、打錠する。さらに、ヒプロメロース１０４．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）２１ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で一錠当たり５ｍｇのコーティングを行い本発明の錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。これを各３回行い、各３ロット（Ｌｏｔ Ｎｏ．ＪＧ１８０９－１－１－１、Ｌｏｔ Ｎｏ．ＪＧ１８０９－３－１、Ｌｏｔ Ｎｏ．ＪＧ１８０９－３－２）の錠剤を得た。
実施例１～２の組成は表１の通り。
（試験例１）
実施例１（ＪＧ１８０９－２－１、ＪＧ１８０９－３－３、ＪＧ１８０９－３－４の３ロット）および実施例２（ＪＧ１８０９－１－１－１、ＪＧ１８０９－３－１、ＪＧ１８０９－３－２の３ロット）の錠剤からのラメルテオンの溶出性を溶出試験（水９００ｍＬ、３７℃、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、ｎ＝６）により評価した。その結果を下記グラフに示す。また、表２および表３に、それぞれの類似因子の計算結果を示す。
実施例１（ＪＧ１８０９－２－１、ＪＧ１８０９－３－３、ＪＧ１８０９－３－４の３ロット）および実施例２（ＪＧ１８０９－１－１－１、ＪＧ１８０９－３－１、ＪＧ１８０９－３－２の３ロット）の錠剤からのラメルテオンの溶出性を溶出試験（水９００ｍＬ、３７℃、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、ｎ＝６）により評価した。その結果を下記グラフに示す。また、表２および表３に、それぞれの類似因子の計算結果を示す。
溶出試験の結果、上記グラフに示す通り、実施例１～２は、速やかな溶出性を示した。
＜類似因子の計算方法＞
本明細書で溶出挙動の同等性の評価は、同一処方製剤の任意に選択した異なる２ロットにおける類似因子（ｆ２関数）において行う。この類似因子（ｆ２関数）の値が、１００に近づくほど２製剤の溶出挙動にばらつきが少ないとされ、５０以上のとき同等とされる。なお、類似因子（ｆ２関数）は，次式で表わされる．次式：
本明細書で溶出挙動の同等性の評価は、同一処方製剤の任意に選択した異なる２ロットにおける類似因子（ｆ２関数）において行う。この類似因子（ｆ２関数）の値が、１００に近づくほど２製剤の溶出挙動にばらつきが少ないとされ、５０以上のとき同等とされる。なお、類似因子（ｆ２関数）は，次式で表わされる．次式：
式中のＴｉおよびＲｉは各製剤の平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数である。溶出率比較時点とは、基準となる製剤が１５分～３０分に平均８５％以上溶出する場合は、１５分、３０分、４５分とする。基準となる製剤が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合は、基準となる製剤の平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４、２Ｔａ／４、３Ｔａ／４、Ｔａとする。規定された試験時間において基準となる製剤の平均溶出率が約８５％に達しない場合は、規定された試験時間における基準となる製剤の平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４、２Ｔａ／４、３Ｔａ／４、Ｔａとする。
また、類似因子より、表２および表３に示す通り、実施例１～２は、ロット間で溶出にばらつきの少ない錠剤であることが示された。
Claims (3)
- 錠剤全体に対して３～３０重量％のラメルテオン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、および滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含有する錠剤であって、ラメルテオンの消化管吸収のための錠剤（口腔内崩壊錠を除く）。
- 錠剤全体に対して０．５～３重量％の滑沢剤を含有する請求項１記載の錠剤。
- タルクを含有する、請求項１または２に記載の錠剤。
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