EA028561B1

EA028561B1 - Твердые лекарственные формы тадалафила

Info

Publication number: EA028561B1
Application number: EA201650133A
Authority: EA
Inventors: Яэль Ротбарт
Original assignee: Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Priority date: 2016-12-28
Filing date: 2016-12-28
Publication date: 2017-11-30
Also published as: EA201650133A1

Abstract

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату в виде обладающей улучшенной растворимостью твердой лекарственной формы, содержащей селективный ингибитор PDE-5 тадалафил. Изобретение также раскрывает способ получения новых фармацевтических композиций тадалафила и их состав.

Description

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам селективного ингибитора ΡΌΕ-5, таким как таблетки, и к способам их изготовления. В частности, изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим действующее фармацевтически активное вещество с низкой растворимостью в воде, такое как тадалафил.

Предшествующий уровень техники

Предпочтительным способом введения соединений по данному изобретению, а именно селективного ингибитора ΡΌΕ-5 тадалафил, является пероральное введение, что обусловлено их биологической активностью вследствие проявляемого селективного ингибирования ΡΌΕ-5, повышается уровень сОМР, что, в свою очередь, способствует релаксации ткани кавернозного тела и обуславливают эффективность применения соединений этого класса в терапии и профилактики эректильной дисфункции. Пероральное введение является наиболее удобным и предпочтительным, поскольку позволяет избежать недостатков, связанных с другими видами введения при известных способах терапии и профилактики эректильной дисфункции.

Широкое распространение в настоящее время получили лекарственные средства, обеспечивающие пероральное введение такого ингибитора ΡΌΕ-5, как силденафил, в таблетированной форме, выпускаемый, в частности, под товарным знаком Виагра®. Несмотря на значительный коммерческий успех силденафила были выявлены значительные побочные эффекты, такие как приливы крови к лицу, нарушение зрения, приводящие к ограничениям применения указанного препарата у пациентов, особенно при гипертензии или применении препаратов органических нитратов (ОоИЧст с1 а1., ТНс №ν Εη^ίαηά 1оигиа1 οί Мейюше, ν.338, № 20, 1998, ОКЛЬ δΙΕΌΕΝΑΕΊΕ ΙΝ ΤΗΕ ΤΚΕΑΤΜΕΝΤ ОР ΕΚΕί'ΊΊΕΕ ΌΥδΡυΝΟΤΙΟΝ).

Альтернативным ингибитором ΡΌΕ-5, в значительной степени лишенным указанных недостатков, является тадалафил. Способ лечения сексуальной дисфункции и фармацевтические композиции, содержащие от 1 до 20 мг тадалафила, как описано в евразийском патенте ΕΑ5416, обладают значительно меньшими побочными эффектами. Существенным недостатком тадалафила, как одного из наиболее перспективных ингибитора ΡΌΕ-5, при создании твердых лекарственных форм для перорального применения стала его низкая растворимость и связанные с этим проблемы биодоступности.

Когда твердые лекарственные формы применяют перорально, во многих случаях лекарство должно растворяться в водных желудочно-кишечных соках, например в желудке пациента, перед тем как лекарство может проявить терапевтический эффект. Частой проблемой для прессованных пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, является то, что скорость растворения некоторых лекарств из лекарственной формы ограничивает их биологическую доступность. Эта проблема встречается особенно часто для лекарств, являющихся малыми органическими молекулами с низкой растворимостью в водных жидкостях.

Имеется несколько путей решения проблемы повышения растворимости для плохо растворимых лекарств. Например, можно модифицировать само лекарство. Физическая форма лекарства может быть изменена посредством различных методик для оптимизации скорости растворения лекарства. Из этих методик наиболее подходящей для настоящего изобретения является увеличение площади поверхности твердого вещества, являющейся прямо пропорциональной увеличению скорости растворения твердого вещества. Поскольку скорость растворения твердого вещества, как правило, зависит от площади поверхности, подвергающейся воздействию растворяющей среды; и поэтому площадь поверхности определенной массы вещества, как правило, обратно пропорциональна размеру частицы вещества, и снижение размера частицы порошка, как корпускулярного или гранулярного твердого вещества, в общем случае повышает скорость его растворения путем повышения площади поверхности, подвергающейся воздействию растворяющей среды.

Однако снижение размера частиц (путем повышения) не всегда эффективно для повышения скорости растворения лекарства в прессованной твердой лекарственной форме. Во время процесса производства лекарственной формы из измельченных частиц многие гидрофобные лекарства имеют выраженную тенденцию к агломерации измельченных частиц в частицы большего размера, что приводит к общему снижению эффективной площади поверхности и ухудшению растворимости и биодоступности Кешшдΐοη ЛНе §С1еисе аиб ΡπκΙ^ οί Ρ1ι;·ιπη;κν. 201Н ей. 656,657, Α.Κ. Оеииаго Εά., ЫрртсоЦ ХУППапъ & ΑίΙΕίηδ, Ρ1ιί1;·^1ρ1ιί;·ι 2000), включенный посредством ссылки в настоящей заявке, содержит более подробное обсуждение концепции эффективной площади поверхности и влияния размера частиц на растворение. Лекарство, которое было сначала измельчено (например, размолото) до частиц мелкого размера, иногда при применении его в виде твердой форме проявляет худшие характеристики растворения, свойственные частицам большего размера, из-за агломерации или подобного эффекта.

В уровне техники были предприняты различные технические приемы в попытке преодолеть наблюдаемую плохую растворимость тадалафила в воде. Например, патент США №6821975 относится к измельченной форме свободного лекарственного препарата тадалафила, содержащего частицы соединения, в котором по меньшей мере 90% частиц имеют размер менее чем приблизительно 40 мкм. Предпочтительно, когда по меньшей мере 90% частиц имеют размер менее 10 мкм.

- 1 028561

Вышеописанные способы увеличения биодоступности тадалафила страдают недостатками в экономическом отношении и в смысле безопасности. Например, проведение мелкого измельчения, как описано в патенте США № 6821975, может быть трудоемким, а также могут возникнуть проблемы, связанные с безопасностью, вследствие полученного из него тонкоизмельченного порошка. Патент США № 5985326 предлагает использовать значительные количества органического растворителя, который нежелателен для окружающей среды. Таким образом, способ, который использует большие частицы лекарственного препарата (с б(0.9)в 40 мкм или более) при сохранении нужной биодоступности, будет улучшать экономичность и безопасность процесса производства таблеток тадалафила.

Леви с сотр. (Беуу е! а1.) сообщил о влиянии крахмала на скорость растворения салициловой кислоты из таблеток, полученных двойным прессованием (Беуу С. е! а1., I. Рйагш. 5ег 1963, 52, 1047). Сообщалось, что увеличение содержания крахмала от 5 до 20% увеличивало скорость растворения салициловой кислоты в три раза. Это наблюдение приписывалось более быстрой распадаемости таблеток при более высоком содержании в них крахмала. В 1966 году Финхолт с сотр. (ΡίπΗοΙί е! а1.) наблюдали, что тонкоизмельченные частицы крахмала, прибавленные к таблеткам фенобарбитала, увеличивали скорость растворения фенобарбитала из таблеток. Приходя к другому заключению, чем это было предложено Леви с сотр. (Беуу е! а1.), Финхолт с сотр. (ΡίπΗοΐ! е! а1.) предположил, что крахмал действовал в качестве покрытия для кристаллов фенобарбитала и придавал ему гидрофильное свойство, которое улучшало контакт между частицами фенобарбитала и водной средой для растворения (ΡίπΗο1! Р. Мебб Ыогзк Рагш. 5еНк. 1966, 28, 238).

Крахмал является обычной составной частью таблеток, где он применяется по ряду причин. Он обычно применяется, например, в качестве разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя и вещества, способствующего скольжению. Разбавители увеличивают объем твердой фармацевтической композиции и могут делать фармацевтическую лекарственную форму, содержащую эту композицию, более удобной в обращении для больного и лица, осуществляющего уход за ним.

При этом в ряде случаев применение крахмала и его производных в твердых лекарственных формах является крайне нежелательным, например, у пациентов, страдающих диабетом, а также в связи с необходимостью минимизировать размеры дозированной лекарственной формы.

В связи с чем в основу создания настоящего изобретения положена задача создания не содержащих крахмал фармацевтических композиций твердых дозированных форм тадалафила для перорального применения при сохранение таких характеристик, как высокая биологическая доступность, активность и скорость растворения. Предполагаемый продукт может иметь также альтернативный способ введения, такой как парентеральное введение, например подъязычно или трасбуккально, применяемое у пациентов в случае расстройства глотательного рефлекса.

При разработке и изготовлении составов из лекарств, плохо растворимых в воде, когда необходима высокая биодоступность лекарства, обычно применяют комбинацию малых частиц лекарства (таких как микронизированные частицы лекарства) и подходящего способа производства (например, одного из способов, описанных выше). Однако способ микронизации может быть связан с высокими затратами времени и производительности обработки, и может также представлять проблему безопасности, поскольку процесс микронизации может приводить к получению тонкоизмельченного порошка лекарства.

Соответственно любая новая композиция и/или способ изготовления, обеспечивающие необходимое растворение и уровни биодоступности при использовании относительно больших частиц лекарства, могут обеспечить более безопасные и экономичные способы изготовления твердых лекарственных форм.

Тадалафил, активный ингредиент Сиалиса®, применяют для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Инструкция по применению Сиалиса® описывает продукт как покрытые оболочкой миндалевидные таблетки для перорального применения, содержащие тадалафил и следующие неактивные ингредиенты: кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, железа оксид, лактозы моногидрат, магния стеарат, микрокристаллическую целлюлозу, натрия лаурилсульфат, тальк, титана диоксид и триацетин (см. й!!р5://ртШ1у.сош/и5/с1аН5-рртрбГ).

Тадалафил имеет химическое наименование (6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино(1',2':1,6)пиридо(3,4-Ь)индол-1,4-дион. Структура тадалафила (СА5№ 171596-29-5) показана ниже

Тадалафил является твердым веществом и в обычной форме практически не растворимым в воде, и лишь очень слабо растворим в некоторых органических растворителях, таких как метанол, этанол и ацетон. В патенте США № 6841167 сообщается, что тадалафил имеет растворимость в воде около 2 мкг на

- 2 028561 мл воды при 25°С.

Различные методики применялись с целью преодоления явной плохой растворимостью тадалафила в воде. В ГО 6841167 говорится о фармацевтическом составе, содержащем тадалафил в форме свободного лекарства в смеси с разбавителем, любрикантом, гидрофильным связующим агентом и дезинтегрантом. Мягкие капсулы, содержащие тадалафил, суспендированный в фармацевтически пригодном растворителе, специально разработаны с целью получения составов тадалафила с вероятно улучшенной биодоступностью.

Другая методика, применяющаяся для улучшения растворимости, описана в патенте США № 5985326, и включает приготовление составов с применением совместных осадков тадалафила, где тщательно перемешанную смесь тадалафила и носителя в неводном смешиваемом с водой растворителе и при необходимости воды совместно осаждают из тщательно перемешанной смеси с применением водной среды для совместного осаждения, в которой носитель является, по существу, нерастворимым.

Евразийский патент № 4302 специально направлен на корпускулярную форму свободного лекарства тадалафила, содержащую частицы соединения, где по меньшей мере 90% частиц имеет размер меньше примерно 40 мкм. Предпочтительно по меньшей мере 90% частиц имеет размер меньше 10 мкм.

Вышеописанные способы повышения биодоступности тадалафила имеют экономические и связанные с безопасностью недостатки. Так изобретение по евразийскому патенту ЕА4302 требует микронизации, что может занимать много времени, а также может усугублять проблемы безопасности, связанные с получаемым тонкоизмельченным порошком. ГО 5985326 требует применения значительных количеств органического растворителя, что нежелательно для окружающей среды. Соответственно способ, в котором применяют крупные частицы лекарства (с 6(0.9) 40 мкм или больше) при сохранении необходимой биодоступности повысит экономичность и безопасность процесса изготовления таблеток тадалафила.

Российский патент № 2456989 нацелен на фармацевтическую композицию тадалафила, имеющую такое распределение по размеру частиц, что 6(0.9) составляет 40 мкм или больше, и крахмала.

Остается потребность в обеспечении усовершенствованных фармацевтических лекарственных форм тадалафила, обладающих стабильно высокой скоростью растворения, обеспечивающих хорошую биодоступность и не направленных на снижение размера частиц лекарства (например, путем микронизации), что позволяет исключить указанные выше недостатки (агломерацию) и обеспечить стабильность свойств формы при применении, а также при хранении. Данная задача решена, и технический результат достигнут за счет предложенного изобретения.

Изложение сущности изобретения

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую лекарственную форму, включающую:

a) от 3 до 5% тадалафила;

b) от 71 до 72% лактозы моногидрата;

c) от 0,5 до 0,7% натрия лаурилсульфата; б) от 10 до 11% повидона;

е) от 10 до 11% кросповидона;

ί) от 0,7 до 0,9% натрия стеарил-фумарата;

д) от 2,8 до 3,2% Орабгу II 85Р32782 желтого;

где частицы тадалафила, используемые при получении указанной лекарственной формы, имеют такое распределение по размеру частиц, что б(0.9) составляет больше 40 мкм.

В другом варианте осуществления обеспечивается профиль растворения фармацевтической лекарственной формы из настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает значения С_тах и АиС, для фармацевтического состава.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления указанного фармацевтического состава.

Краткое описание чертежа

Чертеж является графиком, на котором показано сравнение скорости растворения тадалафила в зависимости от времени для:

A) состава, содержащего тадалафил, где частицы тадалафила, используемые при получении указанного состава, имеют такое распределение по размеру частиц, что б(0.9) составляет больше 40 мкм;

B) Сиалиса®, 20 мг.

Подробное описание изобретения

Как применяется в настоящей заявке, термин б(0.9) означает 90-ный перцентиль распределения по размеру частиц. Значение б(0.9) является такой величиной распределения, с которой 90% частиц (по совокупному объему) имеют размер этого значения или меньше, когда распределение по размеру частиц измеряют общепринятым способом, таким как лазерная дифракция. Приборы для измерения распределения по размеру частиц могут быть получены из различных источников, таких как от Макет 1п51гитеи18 Ыб. (Соединенное Королевство).

Как применяется в настоящей заявке, термин ПВП или повидон означает поливинилпирроли- 3 028561 дон.

Как применяется в настоящей заявке, термин Орайгу II 85Р32782 желтый означает пленочную оболочку, содержащую частично гидролизованный поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид, тальк и желтый оксид железа (поставляемую Со1огеои®).

Как применяется в настоящей заявке, если не указано иное, все проценты являются массовыми процентами на основе общей массы твердой лекарственной формы.

Как применяется в настоящей заявке, продукт, обозначенный как Сиалис®, использовали в виде серии № А800709.

Как применяется в настоящей заявке, скорость растворения определяли по процентному содержанию тадалафила, растворенного в жидкой среде. Условия анализа были следующими: образец, содержащий 20 мг тадалафила, тестировали в 1000 мл водной среды, содержащей 0,5% натрия лаурилсульфата в воде, с применением блока из 6 сосудов для аппарата II (с лопастной мешалкой) со скоростью 50 об/мин.

Как применяется в настоящей заявке, схожая скорость растворения по Сиалису® означает отношение скорости растворения в тот же самый момент времени в тех же самых условиях анализа между лекарственной формой и Сиалисом® в одной и той же дозировке от 80 до 125%.

Как применяется в настоящей заявке, биоэквивалентность или биоэквивалент означает, что продукт соответствует или будет соответствовать требованиям Управления по контролю продуктов питания и лекарственных средств (ΡΌΑ) по биоэквивалентности. В соответствии с Кодексом Федеральных положений США, раздел 21, т.5, § 320.1 Биоэквивалентность означает отсутствие существенной разницы скорости и степени, в которой активный ингредиент или активный компонент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в месте действия лекарства при применении в одной и той же молярной дозе при схожих условиях в надлежащим образом выполненном исследовании. Например, один критерий, на который полагается ΡΌΑ, определен в статистических процедурах ΡΌΑ для определения биоэквивалентности с применением перекрестного исследования с двумя схемами лечения (1992), включенных в настоящую заявку посредством ссылки. Биоэквивалентность по Сиалису® означает 90% доверительный интервал отношения С_тах и/или отношения АИС_тах от 80 до 125%.

Как применяется в настоящей заявке, для тадалафила термин С_тах означает максимальную концентрацию тадалафила в плазме после приема дозы тадалафила; термин Т_тах означает время после приема, когда достигается С_тах; термин АИС_0-1 означает площадь под кривой концентрации тадалафила в плазме по времени после приема. Кривая обычно кончается, когда концентрация становится ниже предела обнаружения. Термин АИС_0-1 означает АИС во время I после приема. АИС_0-М означает общую площадь под кривой и является мерой общего воздействия тадалафила на пациента. Когда исследование проводят на множестве индивидуумов, С_тах означает среднее геометрическое от С_тах от множества индивидуумов, а АИС означает среднее геометрическое от АИС у множества индивидуумов в исследовании.

В одном варианте осуществления изобретения обеспечивается твердая фармацевтическая лекарственная форма, включающая:

1ι) от 3 до 5% тадалафила;

ί) от 71 до 72% лактозы моногидрата;

р от 0,5 до 0,7% натрия лаурилсульфата;

k) от 10 до 11% повидона;

l) от 10 до 11 % кросповидона;

т) от 0,7 до 0,9% натрия стеарил-фумарата; п) от 2,8 до 3,2% Орайгу II 85Р32782 желтого;

где частицы тадалафила, используемые при получении указанной лекарственной формы, имеют такое распределение по размеру частиц, что й(0.9) составляет больше 40 мкм.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма из изобретения включает:

a) 4% тадалафила;

b) от 71 до 72% лактозы моногидрата;

c) 0,6% натрия лаурилсульфата; й) от 10 до 11% повидона;

е) от 10 до 11 % кросповидона;

I) 0,8% натрия стеарил-фумарата;

д) от 2,8% до 3.2% Орайгу II 85Р32782 желтого;

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма из изобретения имеет скорость растворения больше 90% тадалафила за 30 мин, когда образец, содержащий 20 мг, тестируют в 1000 мл водной среды, содержащей 0,5% натрия лаурилсульфата в воде, с применением блока из 6 сосудов для аппарата II (с лопастной мешалкой) при скорости 50 об/мин.

- 4 028561

В одном варианте осуществления фармацевтическая твердая лекарственная форма из настоящего изобретения обеспечивает среднее геометрическое значение С_тах от 289 до 291 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила. Специалисту в данной области техники понятно, что значения С_тах варьируют в зависимости от применяемой дозы.

В предпочтительном варианте осуществления минимальное значение С_тах составляет от 216 до 217 нг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления максимальное значение С_тах составляет от 394 до 395 нг/мл. Оба значения получают, когда доза составляет 20 мг тадалафила.

В одном варианте осуществления фармацевтическая твердая лекарственная форма из изобретения обеспечивает среднее геометрическое значение ЛИС от 7236 до 7276 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила. Специалисту в данной области техники понятно, что значения ЛИС варьируют в зависимости от применяемой дозы.

В предпочтительном варианте осуществления минимальное значение ЛИС составляет от 2831 до 2832 нг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления максимальное значение ЛИС составляет от 13897 до 13898 нг/мл. Оба значения получены для дозы 20 мг тадалафила.

Один вариант осуществления изобретения обеспечивает способ приготовления вышеописанной твердой фармацевтической лекарственной формы, содержащей тадалафил.

Предпочтительный способ включает следующие этапы.

На первом этапе тадалафил, имеющий такое распределение по размеру частиц, что 6(0.9) составляет больше 40 мкм, гранулируют в миксере с высоким сдвиговым усилием, с лактозой и натрия лаурилсульфатом в присутствии ПВП в этаноле. Предпочтительно лактоза является лактозой, высушенной распылением.

На втором этапе влажный гранулят подвергают помолу, а затем сушат. Предпочтительно помол осуществляют с помощью ротационного измельчителя, а сушку осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Затем сухой гранулят подвергают помолу и смешивают с экстрагранулярными вспомогательными веществами: кросповидоном и натрия стеарил-фумаратом.

Наконец, пропорциональные таблетки 480, 240, 120 и 60 мг (20, 10, 5 и 2,5 мг тадалафила соответственно) прессуют, затем покрывают оболочкой из Орабгу II 85Т32782 желтого. Предпочтительно таблетки прессуют ротационной таблетирующей машиной.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую лекарственную форму из изобретения для применения в медицине.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение твердой фармацевтической лекарственной формы из изобретения в приготовлении медикамента для лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Следующие примеры составов являются только иллюстративными и не предназначаются для ограничения объема изобретения каким-либо образом.

Примеры

Пример 1 (а-6).

Примерную композицию готовили из ингредиентов, перечисленных в табл. 1-4 с помощью этапов, описанных ниже.

1. Тадалафил (РРЧ: 690>52 мкм) гранулировали в миксере с высоким сдвиговым усилием, с лактозой, высушенной распылением, и натрия лаурилсульфатом в присутствии 50 мас.% ПВП К-12 в этаноле.

2. Влажный гранулят подвергали помолу с применением ротационного измельчителя, а затем сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем.

3. Сухой гранулят подвергали помолу с применением ротационного измельчителя, и смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами: кросповидоном и натрия стеарил-фумаратом.

4. Пропорциональные таблетки 480, 240, 120 и 60 мг (20, 10, 5 и 2,5 мг тадалафила соответственно) прессовали ротационной таблетирующей машиной, затем покрывали оболочкой из Орабгу II 85Т32782 желтого (3 мас.% от таблетки).

а) 20 мг тадалафила

Таблица 1

Ингредиенты	Масса (мг/таблетку)	Содержание, масс.%
Г ранулирование
Лактозы моногидрат (высушенный распылением)	353	71,3
Тадалафил	20	4
Натрия лаурилсульфат	3	0,6
Повидон К-12	50	10,1
Этанол (96%)	*
Кросповидон (Ро1ур1азйопе ХЬ-10)	50	10,1
Натрия стеарил-фумарат (Ргиу)	4	0,8
Оболочка
Очищенная вода	*
Орас1гу II 85Р32782 желтый	15	3,0
Общая масса таблетки	495	100

- 5 028561

Ь) 10 мг тадалафила

Таблица 2

Ингредиенты	Масса (мг/таблетку)	Содержание, масс.%
Г ранулирование
Лактозы моногидрат (высушенный распылением)	176,5	71,5
Тадалафил	10	4
Натрия лаурилсульфат	1,5	0,6
Повидон К-12	25	10,1
Этанол (96%)	*
Кросповидон (Ро1ур1аз4опе ХЬ-10)	25	10,1
Натрия стеарил-фумарат (Ρηιν)	2	0,8
Оболочка
Очищенная вода	*
Орасйу II 85Р32782 желтый	7	2,8
Общая масса таблетки	247	100

с) 5 мг тадалафила

Таблица 3

Ингредиенты	Масса (мг/таблетку)	Содержание, масс.%
Г ранулирование
Лактозы моногидрат (высушенный распылением)	88,25	71,2
Тадалафил	5	4
Натрия лаурилсульфат	0,75	0,6
Повидон К-12	12,5	10,1
Этанол (96%)	*
Кросповидон (Ро1ур1аз4опе ХЬ-10)	12,5	10,1
Натрия стеарил-фумарат (Ρηιν) Оболочка	1	0,8
Очищенная вода	*
Орабгу II 85Р32782 желтый	4	3,2
Общая масса таблетки	124	100

б) 2,5 мг тадалафила

Таблица 4

Ингредиенты	Масса (мг/таблетку)	Содержание, масс.%
Г ранулирование
Лактозы моногидрат (высушенный распылением)	44,125	71,2
Тадалафил	2,5	4
Натрия лаурилсульфат	0,375	0,6
Повидон К-12	6,25	10,1
Этанол (96%)	*
Кросповидон (Ро1ур1аз4опе ХЬ-10)	6,25	10,1
Натрия стеарил-фумарат (Ρηιν)	0,5	0,8
Оболочка
Очищенная вода	*
Орабгу II 85Р32782 желтый	2	3,2
Общая масса таблетки	62	100

Результаты анализа растворения.

Таблица 5

Профиль растворения состава из примера 1а и контрольного продукта (% растворения). Контрольный продукт Сиалис®, таблетки 20 мг, покрытые оболочкой, поставляемый в Испании, и серия Теуа, использованная в анализе биодоступности

Таб.>	Растворенное вещество в % от указаннного количества
Тадалафил, таблетка 20 мг, серия К-48300 ори 0,5% НЛС в воде	СиалнсЩ), таблетка 20 мг, серия А800709 при 0,5% НЛС в воде
10	15	30	45	60	10	15	30	45	60
1	57	77	92 ί	96	97	44'	66	88	94	98
2	62	80	93	96	97	82	97	101	102	102
3	бб	83	93	96	97	97	98	99	100	100
4	61	79	93	96	97	84	94	100	101	101
5	46	65	93	96	97	61	79	94	9?	99
б	55	76	94	96	97	39	59	89	97	99
	57	79	92	94	96	45	66	73	95	97
§	47	71	91	94	95	80	94	96	97	96
9	61	82	93	95	96	59	82	98	100	101
10	72	85	93	95	96	87	97	99	98	98
11	46	66	92	95	96	61	86	97	97	98
11	65	85	95	97	98	95	100	100	100	100
Среднее	58	77	93	96	97	&	85	95	98	99
СКО(%)	146	8.8	1,1	1.1	0.9	29.1	16,9	8.6	23	1,6

Пример 2. Фармакокинетическое исследование.

Открытое с однократным приемом препарата рандомизированное, с двумя периодами, с двумя последовательностями, перекрестное, сравнительное исследование биодоступности проводили у 20 индивидуумов (из которых 3 исключили). Исследование было разработано для сравнения относительной био- 6 028561 доступности композиции с тадалафилом (пример 1а). Контрольным продуктом был Сиалис®, 20 мг. Фармакокинетические параметры тадалафила в состоянии натощак перечислены в табл. 6.

Таблица 6

Результаты фармакокинетического исследования примерных составов и контрольного продукта

	Пример 1а (нг/мл)	Сиалис®, серия № А800709 (нг/мл)
Среднее геометрическое Стах	290,25	318,44
Стах минимум	216,09	257,50
Стах максимум	394,86	592,42
Среднее геометрическое АиСг	7275,30	8077,63
АиСг минимум	2831,32	3367,36
АиС₁ максимум	13897,89	14809,34

Все значения АиС взяты при 1=72 ч.

Все значения С_тах и АиС представлены в виде среднего геометрического от множества индивидуумов.

Также в рамках настоящего изобретения проводилось изучение свойств предложенных твердых фармацевтических форм при хранении в течение различных периодов времени на различных моделях (6, 9, 12,18 месяцев - моделирование). Испытания показали стабильность состава препаратов в течение всего эксперимента, моделирующего хранение, что доказало решение задачи стабильности.

Хотя в настоящей заявке описаны некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения, специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение, понятно, что варианты и модификации описанных вариантов осуществления могут быть выполнены без сужения сущности и объема изобретения. Соответственно подразумевается, что изобретение ограничивается только до степени, установленной формулой изобретения и применяемыми правилами закона.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая:

a) от 3 до 5% тадалафила;

b) от 71 до 72% лактозы моногидрата;

c) от 0,5 до 0,7% натрия лаурилсульфата; ά) от 10 до 11 % повидона;

е) от 10 до 11 % кросповидона;

1) от 0,7 до 0,9% натрия стеарил-фумарата;

д) от 2,8 до 3,2% Орайгу II 85Е32782 желтого;

где частицы тадалафила, используемые при получении указанной лекарственной формы, имеют такое распределение по размеру частиц, что й(0.9) составляет больше 40 мкм.
2. Твердая фармацевтическая лекарственная форма по п.1, содержащая:

a) 4% тадалафила;

b) от 71 до 72% лактозы моногидрата;

c) 0,6% натрия лаурилсульфата; й) от 10 до 11% повидона;

е) от 10 до 11% кросповидона;

1) 0,8% натрия стеарил-фумарата;

д) от 2,8% до 3,2% Орайгу II 85Е32782 желтого;

где частицы тадалафила, используемые при получении указанной лекарственной формы, имеют такое распределение по размеру частиц, что й(0.9) составляет больше 40 мкм.
3. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая лекарственная форма проявляет скорость растворения более 90% тадалафила за 30 мин, когда образец, содержащий 20 мг тадалафила, тестируют в 1000 мл водной среды, содержащей 0,5% натрия лаурилсульфата в воде, с применением блока из 6 сосудов для аппарата II (с лопастной мешалкой) при скорости 50 об/мин.
4. Лекарственная форма по п.1, где среднее геометрическое значение С_тах составляет от 289 до 291 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила.
5. Лекарственная форма по п.1, где минимальное значение С_тах составляет от 216 до 217 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила.
6. Лекарственная форма по п.1, где максимальное значение С_тах составляет от 394 до 395 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила.
7. Лекарственная форма по п.1, где среднее геометрическое значение ЛЕС, составляет от 7236 до 7276 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила.
8. Лекарственная форма по п.1, где минимальное значение ЛЕС, составляет от 2831 до 2832 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила.
9. Лекарственная форма по п.1, где максимальное значение АИС₁ составляет от 13897 до 13898 нг/мл, когда доза составляет 20 мг тадалафила.

- 7 028561
10. Способ приготовления лекарственной формы по п.1, включающий следующие этапы:

a) гранулирование тадалафила, имеющего такое распределение по размеру частиц, что 6(90) составляет больше 40 мкм, в миксере с высоким сдвиговым усилием, с лактозой и натрия лаурилсульфатом в присутствии ПВП К-12 и этанола;

b) помол влажного гранулята;

c) сушка смеси;

6) помол смеси;

е) смешивание с кросповидоном и натрия стеарил-фумаратом;

ί) прессование смеси в таблетки;

д) нанесение оболочки из Орабгу II 85Р32782 желтого.
11. Применение лекарственной формы по пп. 1-9 в приготовлении медикамента для лечения эректильной дисфункции у мужчин.