KR20080027783A - 난용성 활성 성분을 함유하는 정제 - Google Patents

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시게유키 마루나카
마코토 후쿠타
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

전체 정제에 대해, 약 3 내지 약 50 중량% (w/w) 의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 마그네슘 스테아레이트, 및 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하고 로트들 사이에 조절된 용해도 변동을 보이는 정제.

Description

난용성 활성 성분을 함유하는 정제{TABLET CONTAINING HARDLY SOLUBLE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 특히 난용성 활성 성분을 함유하는 정제에 관한 것이다.
난용성 활성 성분을 함유하는 정제에서, 일부 경우 활성 성분의 용해도(dissolution) 거동에는 변동이 야기된다. 이러한 변동은 활성 성분의 흡수 변동에 기인한 것이므로, 일정 범위 이상의 변동의 범위는 약제 효능의 변동을 야기할 수도 있다. 또한, 실질적인 문제가 없을 때에도, 제품의 품질에 변동이 없는 것이, 가능하다면 전혀 없는 것이 더 바람직하다. 이는 약제에만 제한된 것이 아니며, 모든 제품에서도 마찬가지이다.
본 발명에서 해결할 문제
본 발명의 발명자들은 예의 연구한 결과, 정제에 일반적으로 사용되는 바인더의 점도가 활성 성분의 용해도 거동의 변동과 관련이 있음을 발견하였고, 추가 연구를 통해 본 발명을 완결하였다.
문제 해결의 수단
본 발명은 다음을 제공한다:
[1] 전체 정제에 대해 약 3 내지 약 50 중량% (w/w) 의 난용성 활성 성분, 마그네슘 스테아레이트 및 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 정제,
[2] 난용성 활성 성분의 수용해도가 약 0.005 내지 약 1 g/L 인 [1] 에 따른 정제,
[3] 난용성 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 난용성 화합물 또는 이의 염인 [1] 에 따른 정제:
Figure 112007091645961-PCT00001
[식 중, R1 은 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기, 치환체를 임의로 가지는 아미노기 또는 치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타내고, R3 는 수소 원자, 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기 또는 치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, X 는 CHR4, NR4, O 또는 S (R4 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타냄) 를 나타내고, Y 는 C, CH 또는 N (X 가 CH2 일 때, Y 는 C 또는 CH 임), ­­­­ 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, A 고리는 치환체를 임의로 가지는 5- 내지 7-원 산소 원자-함유 헤테로사이클이고, B 고리는 치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리이고, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄],
[4] 난용성 활성 성분이 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드인, [1] 에 따른 정제,
[5] 1 내지 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 정제내로 제형화하는 것을 포함하는, 정제 중 난용성 활성 성분의 용해도 변동을 조절하는 방법,
[6] 1 내지 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하고, 무작위로 선택된 다른 2 개의 로트(lot) 의 동일한 제형을 가지는 제제 사이의 유사도가 하기 식으로 표시되고 그 값이 50 내지 100 인 [5] 에 따른 방법:
Figure 112007091645961-PCT00002
[식 중, At 및 Bt 는 각각 용해 비교 시점에서의 시험 제제 A 및 시험 제제 B 의 평균 용해도이고, n 은 평균 용해도가 비교되는 시점의 수이고, 이는 6 이상임].
시험 제제 A 및 시험 제제 B 는 무작위로 선택된 다른 2 개의 로트의 동일한 제형을 가지는 제제이고,
용해 비교 시점은 하기와 같이 설정된다:
(1) 시험 제제 A 내의 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 15 내지 30 분에 용리될 때:
15, 30, 45 분,
(2) 시험 제제 A 내의 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 30 분 이후이지만, 정의된 시험 시간내에 용리될 때:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, (식 중, Ta 는 시험 제제 A 의 평균 용해도가 약 85 % 를 달성하는 적절한 시점임),
(3) 시험 제제 A 에서 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 정의된 시험 시간에 용리되지 않을 때:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, (식 중, Ta 는 용해도가, 정의된 시험 시간내에 시험 제제 A 의 평균 용해도의 약 85 % 가 달성되는 적절한 시점임),
[7] 난용성 활성 성분, 마그네슘 스테아레이트, 및 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하고, 난용성 활성 성분의 용해 변동이 조절되는 정제,
[8] 하기식으로 표시되는 유사도가 50 내지 100 인 [1] 에 따른 정제:
Figure 112007091645961-PCT00003
[식 중, At 및 Bt 는 각 용해 비교 시점에서의 시험 제제 A 및 시험 제제 B 의 평균 용해도이고, n 은 평균 용해도가 비교되는 시점의 수이고, 이는 6 이상임],
시험 제제 A 및 시험 제제 B 는 무작위로 선택된 다른 2 개의 로트의 동일한 제형을 가지는 제제이고,
용해 비교 시점은 하기와 같이 설정된다:
(1) 시험 제제 A 내의 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 15 내지 30 분에 용리될 때:
15, 30, 45 분,
(2) 시험 제제 A 내의 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 30 분 이후이지만, 정의된 시험 시간내에 용리될 때:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, (식 중, Ta 는 시험 제제 A 의 평균 용해도가 약 85 % 를 달성하는 적절한 시점임),
(3) 시험 제제 A 에서 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 정의된 시험 시간에 용리되지 않을 때:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, (식 중, Ta 는 용해도가, 정의된 시험 시간내에 시험 제제 A 의 평균 용해도의 약 85 % 가 달성되는 적절한 시점임),
본 발명의 효과
본 발명에 따르면, 난용성 활성 성분의 조절된 용해도 변동을 보이는 정제가 제공된다.
본 발명을 수행하는 최량의 방식
본 발명에서, 용어 "난용성" 은 체액등과 같은 수성 용매에 활성 성분이 난용성인 것을 의미한다. 활성 성분이 난용성이 아니면, 원래 활성 성분의 용해도 거동 변동은 극히 작다. 따라서, 본 발명은 바람직하게 난용성 활성 성분에 적용된다. 본원에서, "난용성" 은 구체적으로 20 ℃ 의 물에서 약 1 g/l 이하의 용해도를 의미한다. 본 발명은 더 바람직하게 물(20 ℃) 에 대한 용해도가 약 0.7 g/L 이하, 더욱더 바람직하게 0.5 g/L 이하인 활성 성분에 적용된다. 난용성 정도의 상한 (즉 가용성의 하한) 은 제한되지 않으나, 본 발명의 주로 물에 대한 용해도가 약 0.005 g/L 이상인 활성 성분에 적용된다.
여기서 난용성 활성 성분은 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 난용성 화합물, 또는 이의 염 (이후, 일부 경우 간단하게 화학식 (Ⅰ) 의 화합물로 지칭함) 이다:
Figure 112007091645961-PCT00004
[식 중, R1 은 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기, 치환체를 임의로 가지는 아미노기 또는 치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타내고, R3 는 수소 원자, 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기 또는 치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, X 는 CHR4, NR4, O 또는 S (R4 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타냄) 를 나타내고, Y 는 C, CH 또는 N 를 나타내고, ­­­­ 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, A 고리는 치환체를 임의로 가지는 5- 내지 7-원 산소 원자-함유 헤테로사이클이고, B 고리는 치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리이고, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄]. X 가 CH2 를 나타낼 때, Y 는 바람직하게 C 또는 CH 이다.
본원의 용어 "치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예는 바람직하게 탄소수 1 내지 16 의 지방족 탄화수소기, 모노시클릭 포화 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 포함한다. 특히, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기 및 아릴기가 사용된다. "알킬기" 로서, 예를 들어, 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들어, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 및 헥실이 일반적으로 사용된다. "알케닐기" 로서, 예를 들어, 저급 알케닐기가 바람직하고, 예를 들어, C2-6 알케닐기, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐 및 이소부테닐이 일반적으로 사용된다. "알키닐기" 로서, 예를 들어, 저급 알키닐기가 바람직하고, 예를 들어, C2-6 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파길 및 1-프로피닐이 일반적으로 사용된다. "사이클로알킬기" 로서, 예를 들어, 저급 사이클로알킬기가 바람직하고, 예를 들어 C3-6 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 일반적으로 사용된다. "아릴기" 로서, 예를 들어, C6-14 아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐 및 2-안트릴이 바람직하고, 예를 들어, 페닐기가 일반적으로 사용된다.
"치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 치환체는 예를 들어, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의 할로겐화 저급 알킬기 (예, 임의 할로겐화 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실), 저급 알콕시기 (예, C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시), 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예, 모노-C1-6 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노 및 에틸아미노), 디-저급 알킬아미노기 (예, 디-C1-6 알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노 및 디에틸아미노), 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기 (예, C1-6 알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐), 저급 알콕시카르보닐기 (예, C1-6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐), 카르바모일기, 모노-저급 알킬카르바모일기 (예, 모노-C1-6 알킬-카르바모일기, 예컨대 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일), 디-저급 알킬카르바모일기 (예, 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 예컨대 디메틸카르바모일 및 디에틸카르바모일), 아릴카르바모일기 (예, C6-10 아릴-카르바모일기, 예컨대 페닐카르바모일 및 나프틸카르바모일), 아릴기 (예, C6-10 아릴기, 예컨대 페닐 및 나프틸), 아릴옥시기 (예, C6-10 아릴옥시기, 예컨대 페닐옥시 및 나프틸옥시), 임의 할로겐화 저급 알킬카르보닐아미노기 (예, 임의 할로겐화 C1-6 알킬-카르보닐아미노기, 예컨대 아세틸아미노 및 트리플루오로아세틸아미노), 및 옥소기가 사용된다. "치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 는 탄화수소기의 교체가능한 위치에 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 상기 치환체를 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상이면, 각 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 의 예는, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 또는 두 가지의 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게 5- 내지 10-원) 내지 (모노시클릭 내지 트리시클릭, 바람직하게 모노시클릭 또는 디시클릭) 헤테로사이클릭기이다. 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 시클릭기, 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이족사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H-테트라졸릴 등, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 시클릭기, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, N-옥사이드-2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, N-옥사이드-2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 티오피라닐, 1,4-옥사디닐, 1,4-티아디닐, 1,3-티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥사이드-3- 또는 4-피리다지닐 등, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 디시클릭 또는 트리시클릭 융합 시클릭기, 예컨대 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프티리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등 (바람직하게 5- 내지 6-원 고리와, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 시클릭기 1 또는 2 개를 축합하여 형성되는 기) 등이 사용된다. 이 중, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 (바람직하게 5- 또는 6-원) 헤테로사이클릭기가 바람직하다.
"치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 저급 알킬기 (예, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실), 사이클로알킬기 (예, C3-6 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실), 저급 알키닐기 (예, C2-6 알키닐기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐 및 프로파길), 저급 알케닐기 (예, C2-6 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐 및 이소부테닐), 아르알킬기 (예, C7-11 아르알킬기, 예컨대 벤질, α-메틸벤질 및 펜에틸), 아릴기 (예, C6-10 아릴기, 예컨대 페닐 및 나프틸, 바람직하게 페닐기), 저급 알콕시기 (예, C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시), 아릴옥시기 (예, C6-10 아릴옥시기, 예컨대 페녹시), 저급 알카노일기 (예, 포르밀; C1-6 알킬카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴), 아릴카르보닐기 (예, C1-6 아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일기 및 나프토일기), 저급 알카노일옥시기 (예, 포르밀옥시; C1-6 알킬-카르보닐옥시기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시), 아릴카르보닐옥시기 (예, C6-10 아릴-카르보닐옥시기, 예컨대 벤조일옥시 및 나프토일옥시), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예, C1-6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 아르알킬옥시카르보닐기 (예, C7-11 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 카르바모일기, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예, 모노-C1-4 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노), 디-저급 알킬아미노기 (예, 디-C1-4 알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노 및 메틸에틸아미노), 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 및 하나의 질소 원자를 임의 함유하는 3- 내지 6-원 시클릭 아미노기 (예, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노기, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디하이드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐 및 N-에틸피페라지닐), 알킬렌디옥시기 (예, C1-3 알킬렌디옥시기, 예컨대 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시), 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 설포기, 설피노기, 포스포노기, 설파모일기, 모노알킬설파모일기 (예, 모노-C1-6 알킬설파모일기, 예컨대 N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N-프로필설파모일, N-이소프로필설파모일 및 N-부틸설파모일), 디알킬설파모일기 (예, 디-C1-6 알킬설파모일기, 예컨대 N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N,N-디프로필설파모일 및 N,N-디부틸설파모일), 알킬티오기 (예, C1-6 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오), 아릴티오기 (예, C6-10 아릴티오기, 예컨대 페닐티오 및 나프틸티오), 저급 알킬설피닐기 (예, C1-6 알킬설피닐기, 예컨대 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐 및 부틸설피닐), 아릴설피닐기 (예, C6-10 아릴설피닐기, 예컨대 페닐설피닐 및 나프틸설피닐), 저급 알킬설포닐기 (예, C1-6 알킬설포닐기, 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 및 부틸설포닐), 아릴설포닐기 (예, C6-10 아릴설포닐기, 예컨대 페닐설포닐 및 나프틸설포닐)가 사용된다. "치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 는 헤테로사이클릭기의 교체가능한 위치에 상기 치환체 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개를 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상일 때, 각 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환체를 임의로 가지는 아미노기" 의 예는 치환체로서 예를 들어 상기 "치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 1 내지 2 개를 임의로 가지는 아미노기를 포함한다. "아미노기" 가 가질 수 있는 바람직한 치환체는 예를 들어, 치환체를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 및 치환체를 임의로 가지는 C6-10 아릴기이다. "C1-6 알킬기" 또는 "C6-10 아릴기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 상기 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 것과 동일한 치환체가 사용된다. 본원에 사용되는 용어 "치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기" 의 "저급 알킬기" 는 예를 들어 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 지칭하고, 예를 들어, 상기한 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치환체를 임의로 가지는 저급 알콕시기" 의 "저급 알콕시기" 는 예를 들어 C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 지칭하고, 예를 들어, 상기한 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리" 는 예를 들어, 교체가능한 위치에 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리, 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기, 치환체를 임의로 가지는 아미노기, 아미드기 (예, C1-3 아실아미노기, 예컨대 포름아미드 및 아세트아미드), 치환체를 임의로 가지는 저급 알콕시기, 및 저급 알킬렌디옥시기 (예, C1-3 알킬디옥시기, 예컨대 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시) 를 지칭한다. "치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 로서, "치환체를 임의로 가지는 아미노기" 및 "치환체를 임의로 가지는 저급 알콕시기", 예를 들어, 특히 상기한 것과 동일한 기가 사용된다. "탄화수소기", "아미노기" 및 "저급 알콕시기" 가 가질 수 있는 치환체의 수가 2 이상이면, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. "치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리" 로서, 예를 들어 할로겐 원자 (예, 불소, 염소), C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 및 모노-C1-6 알킬아미노기에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 임의 치환되는 벤젠 고리가 바람직하다.
상기 화학식에서, R1 은 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기, 치환체를 임의로 가지는 아미노기 또는 치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기를 나타낸다. R1 으로 나타내어지는 "치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 의 바람직한 "탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기 (예, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필), 알케닐기 (예, C2-6 알케닐기, 예컨대 비닐), 알키닐기 (예, C2-6 알키닐기, 예컨대 에티닐), 사이클로알킬기 (예, C3-6 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실) 및 아릴기 (예, C6-14 아릴기, 예컨대 페닐), 특히, 알킬기 (예, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸) 및 사이클로알킬기 (예, C3-6 사이클로프로필, 예컨대 사이클로프로필) 가 일반적으로 사용된다. "알킬기", "알케닐기", "알키닐기", "사이클로알킬기" 및 "아릴기" 는 예를 들어, 상기한 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체 (바람직하게, 할로겐 원자, 예컨대 불소) 를 가질 수 있다.
R1 으로 표시되는 "치환체를 임의로 가지는 아미노기" 의 바람직한 치환체로서, 예를 들어, 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기 및 치환체를 임의로 가지는 아릴기 1 또는 2 개가 사용되고, 특히 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기 중 하나가 사용된다. "저급 알킬기" 로서, 예를 들어, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 사용된다. "저급 알킬기" 는 상기한 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. "아릴기" 로서, 예를 들어, C6-10 아릴기, 예컨대 페닐기가 사용된다. "아릴기" 는 상기한 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다 (바람직하게, 할로겐 원자, 예컨대 불소 및 염소, 및 C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시 및 에톡시). "치환체를 임의로 가지는 아미노기" 로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 저급 알콕시기 (예, C1-4 알콕시기, 예컨대 메톡시) 로 치환되는 페닐아미노기, 또는 저급 알킬기 (예, C1-4 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 tert-부틸) 로 치환되는 모노알킬아미노기가 일반적으로 사용된다.
R1 으로 표시되는 "치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 바람직한 "헤테로사이클릭기" 로서, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭기가 사용된다. 구체적인 예는 1, 2 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-푸릴 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴 및 3-이족사졸릴을 포함한다. 특히 바람직하게, 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기 (예, 피리딜) 가 사용된다. R1 으로 표시되는 "치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 바람직한 치환체로서, 예를 들어 할로겐 원자 (예, 염소 및 불소), C1-6 알킬기 (예, 메틸 및 에틸), C1-6 알콕시기 (예, 메톡시 및 에톡시), 아르알킬옥시카르보닐기 (예, C7-12 아르알킬옥시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐) 등이 사용된다.
R1 로서, 예를 들어, (i) 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기, (ⅱ) 치환체를 임의로 가지는 저급 사이클로알킬기, (ⅲ) 치환체를 임의로 가지는 저급 알케닐기, (iv) 치환체를 임의로 가지는 아릴기, (v) 치환체를 임의로 가지는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노기, (ⅵ) 치환체를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기 또는 (ⅶ) 치환체를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기가 바람직하다. "저급 알킬기" 로서, 예를 들어, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 바람직하다. "저급 사이클로알킬기" 로서, 예를 들어, C3-6 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다. "저급 알케닐기" 로서, 예를 들어, C2-6 알케닐기, 예컨대 비닐, 1-프로페닐 및 부테닐이 바람직하다. "아릴기" 로서, 예를 들어, C6-10 아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 바람직하다. "저급 알킬아미노기" 로서, 예를 들어, 모노-또는 디-C1-6 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 바람직하다. "아릴아미노기" 로서, 예를 들어, C6-10 아릴아미노기, 예컨대 페닐아미노가 바람직하다. "5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기" 로서, 예를 들어, 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜이 바람직하다. 이들 기가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 상기 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 5 개의 치환체가 사용된다.
R1 의 추가로 바람직한 예는, i) 1 내지 4 개의 각 할로겐 또는 C1-6 알콕시기 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, ⅱ) C3-6 사이클로알킬기, ⅲ) C2-6 알케닐기, iv) 1 내지 4 개의 각 C1-6알콕시, 니트로, 할로게노 C1-6 알킬-카르보닐아미노 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 C6-10 아릴기, v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, ⅵ) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기로 임의 치환된 C6-10 아릴아미노기, 및 ⅶ) 1 내지 2 개의 C7-11 아르알킬옥시카르보닐기로 임의 치환된 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기를 포함한다. 특히, 임의 할로겐화 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 및 6,6,6-트리플루오로헥실), C3-6 사이클로알킬기 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실) 또는 모노-C1-6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노) 이 일반적으로 사용되고, 이 중, 임의 할로겐화 C1-6 알킬기 또는 모노-C1-6 알킬아미노기, 특히, 임의 할로겐화 C1-6 알킬기, 특히, C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸 및 프로필) 가 바람직하다.
상기 식에서 R2 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타낸다. R2 로서, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알킬기가 바람직하게 사용되고, 더 바람직하게, 수소 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기, 특히, 수소 원자가 일반적으로 사용된다. 상기 화학식에서, R3 는 수소 원자, 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기 또는 치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기를 나타낸다. "치환체를 임의로 가지는 탄화수소기" 의 바람직한 "탄화수소기" 로서 R3 는 예를 들어, 알킬기 (예, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필), 알케닐기 (예, C2-6 알케닐기, 예컨대 비닐), 알키닐기 (예, C2-6 알키닐기, 예컨대 에티닐), 및 사이클로알킬기 (예, C3-6 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실) 및 아릴기 (예, C6-14 아릴기, 예컨대 페닐), 특히, 알킬기 (예, C1-6 알킬기, 예컨대 메틸) 및 아릴기 (예, C6-14 아릴기, 예컨대 페닐) 가 일반적으로 사용된다. "알킬기", "알케닐기", "알키닐기", "사이클로알킬기", 및 "아릴기" 는, 예를 들어, 상기한 "탄화수소기" (바람직하게 할로겐 원자, 예컨대 불소) 가 가질 수 있는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
R3 으로 표시되는 "치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 바람직한 "헤테로사이클릭기" 로서, 예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭기 원자가 사용된다. 특히, 예로써 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 및 3-이족사졸릴이 포함된다. 특히 바람직하게, 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기 (예, 피리딜) 가 사용된다. R3 으로 표시되는 "치환체를 임의로 가지는 헤테로사이클릭기" 의 바람직한 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예, 염소 및 불소), C1-6 알킬기 (예, 메틸 및 에틸), C1-6 알콕시기 (예, 메톡시 및 에톡시), 아르알킬옥시카르보닐기 (예, C7-12 아르알킬옥시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐), 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노 및 에틸아미노), 디-C1-6 알킬아미노기 (예, 디메틸아미노 및 디에틸아미노)가 사용된다. R3 은 바람직하게, 예를 들어, (i) 수소 원자, (ⅱ) 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기, (ⅲ) 치환체를 임의로 가지는 아릴기, 및 (iv) 치환체를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭기이고, 예를 들어, (i) 수소 원자, (ⅱ) 저급 알킬기, (ⅲ) 치환체를 임의로 가지는 C6-10 아릴기, 및 (iv) 치환체를 임의로 가지는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기가 더 바람직하다. 치환체의 예는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기를 포함한다. 더 바람직하게, R3 은 수소 원자, 페닐기, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜기이다. 특히 바람직하게, 수소 원자이다.
상기 화학식에서, X 는 CHR4, NR4, O 또는 S (여기서 R4 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타냄) 를 나타낸다. Xa 는 CHR4a, NR4a, O 또는 S (여기서 R4a 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타냄) 를 나타낸다. R4 또는 R4a 로서, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알킬기가 바람직하고, 수소 원자가 일반적으로 사용된다. X 는 바람직하게 CHR4 (여기서 R4 는 상기 정의와 같음), O 또는 S 이다. 대안적으로, X 는 바람직하게 CHR4 또는 NR4 (여기서 R4 는 상기 정의와 같음). Xa 는 바람직하게 CHR4a 또는 NR4a (여기서 R4a 는 상기 정의와 같음) 이다. 상기 화학식에서, Y 는 C, CH 또는 N 를 나타낸다. 바람직하게, C 또는 CH 이다. Ya 는 C, CH 또는 N 을 나타낸다. 바람직하게, C 또는 CH 이다.
상기 화학식에서, A 고리 또는 A' 고리는 치환체를 임의로 가지는 5- 내지 7-원 산소 원자-함유 헤테로사이클을 나타낸다. "5- 내지 7-원 산소 원자-함유 헤테로사이클" 의 예는 탄화수소 원자 및 산소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 또는 2 가지 다른 원자 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 (바람직하게 5- 또는 6-원) 헤테로사이클을 포함한다. 고리는 바람직하게 하기 화학식으로 표시되는 고리이다:
Figure 112007091645961-PCT00005
상기 식 중, E 는 (i) CH2CH2, (ⅱ) CH=CH, (ⅲ) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2S(O)q' (여기서 q' 는 0 내지 2 의 정수임), (ⅵ) S(O)q'CH2 (여기서 q'는 상기 정의와 같음), (ⅶ) CH2NH, (ⅷ) NHCH2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH 또는 (xⅱ) CONH 를 나타내고, n' 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다. E 는 바람직하게 (i) CH2CH2, (ⅱ) CH=CH, (ⅲ) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (ⅵ) NHCH2, (ⅶ) N=N, (ⅷ) CH=N 또는 (ix) N=CH, 특히 (i) CH2CH2 또는 (ⅱ) CH=CH 를 나타낸다. 특히, 산소 원자-함유 5-원 헤테로사이클, 예컨대 2,3-디하이드로푸란, 푸란, 1,3-디옥솔, 옥사졸린, 이족사졸, 1,2,3-옥사디아졸 및 옥사졸, 및 산소 원자-함유 6-원 헤테로사이클, 예컨대 2H-3,4-디하이드로피란, 2H-피란, 2,3-데하이드로-1,4-디옥산 및 2,3-데하이드로모르폴린이 바람직하다. 더 바람직하게 고리는 하기 화학식으로 표시되는 고리이다:
Figure 112007091645961-PCT00006
.
상기 식 중 n 은 상기 정의와 같다. 특히 , 예를 들어, 2,3-디하이드로푸란, 푸란, 2H-3,4-디하이드로피란, 및 2H-피란이 일반적으로 사용된다.
A 고리 및 A' 고리의 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기, 치환체를 임의로 가지는 사이클로알킬기, 치환체를 임의로 가지는 저급 알키닐기, 치환체를 임의로 가지는 저급 알케닐기, 치환체를 임의로 가지는 아릴기, 저급 알콕시기 (예, C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시), 아릴옥시기 (예, C6-10 아릴옥시기, 예컨대 페녹시), 저급 알카노일기 (예, 포르밀; C1-6 알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴), 아릴카르보닐기 (예, C6-10 아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일기 및 나프토일기), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예, C1-6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 아르알킬옥시카르보닐 (예, C7-11 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예, 모노-C1-4 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노), 디-저급 알킬아미노기 (예, 디-C1-4 알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노 및 메틸에틸아미노), 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 및 하나의 질소 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 시클릭 아미노기 (예, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노기, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디하이드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐 및 N-에틸피페라지닐), 알킬렌디옥시기 (예, C1-3 알킬렌디옥시기, 예컨대 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시), 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 설포기, 설피노기, 포스포노기, 설파모일기, 모노알킬설파모일기 (예, 모노-C1-6 알킬설파모일기, 예컨대 N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N-프로필설파모일, N-이소프로필설파모일 및 N-부틸설파모일), 디알킬설파모일기 (예, 디-C1-6 알킬설파모일기, 예컨대 N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N,N-디프로필설파모일 및 N,N-디부틸설파모일), 알킬티오기 (예, C1-6 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오), 아릴티오기 (예, C6-10 아릴티오기, 예컨대 페닐티오 및 나프틸티오), 저급 알킬설피닐기 (예, C1-6 알킬설피닐기, 예컨대 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐 및 부틸설피닐), 아릴설피닐기 (예, C6-10 아릴설피닐기, 예컨대 페닐설피닐 및 나프틸설피닐), 저급 알킬설포닐기 (예, C1-6 알킬설포닐기, 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 및 부틸설포닐), 및 아릴설포닐기 (예, C6-10 아릴설포닐기, 예컨대 페닐설포닐 및 나프틸설포닐)가 사용된다. "저급 알킬기", "저급 알케닐기", "저급 알키닐기", "저급 사이클로알킬기", 및 "아릴기" 는 상기 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
A 고리 및 A' 고리의 바람직한 치환체는 할로겐 원자, 치환체를 임의로 가지는 C1-6 알킬기, 치환체를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환체를 임의로 가지는 아미노기, 및 옥소기를 포함한다. "치환체를 임의로 가지는 C1-6 알킬기", "치환체를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기", 및 "치환체를 임의로 가지는 아미노기" 의 "치환체" 는 예를 들어, 상기 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 치환체를 나타낸다. A 고리 및 A' 고리는 고리의 크기에 따라 교체가능 위치에 1 내지 4, 바람직하게 1 또는 2 개의 상기 치환체를 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상일 때 각 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. A 고리 및 A' 고리는 예를 들어 다음을 포함한다:
Figure 112007091645961-PCT00007
.
상기 식 중, n 은 상기 정의와 동일하고, R5 는 수소 원자 또는 상기 "A 고리 및 A' 고리의 바람직한 치환체" 에 기재되는 1 또는 2 개의 치환체를 나타낸다. 이 중, R5 가 수소 원자, 또는 치환체를 임의로 가지는 C1-6 알킬기, 특히, R5 가 수소 원자 (비치환 A 고리 및 비치환 A' 고리) 인 고리가 일반적으로 사용된다. 이 중, R5 가 수소 원자, 또는 치환체를 임의로 가지는 C1-6 알킬기, 특히, R5 가 수소 원자 (비치환 A 고리 및 비치환 A' 고리) 가 일반적으로 사용된다.
상기 화학식에서, B 고리는 치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리를 나타낸다. B 고리의 치환체는, 예를 들어, 상기한 "치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리" 의 "치환체" 를 포함한다. 이 중, 할로겐 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알킬기가 바람직하고, 특히, 할로겐 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기 (바람직하게 메틸) 가 일반적으로 사용된다. "치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알킬기" 의 "치환체" 는, 예를 들어, 상기한 "탄화수소기" 가 가질 수 있는 치환체를 포함한다. B 고리는 교체가능 위치에 1 또는 2, 바람직하게 1 개의 치환체를 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 일 때, 각 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 바람직하게 B 고리는 예를 들어 다음과 같다:
상기 식 중, R6 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알킬기 또는 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알콕시기를 나타낸다. R6 는 바람직하게, 예를 들어, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 (C1-6)알킬기 (바람직하게 메틸) 이다. 바람직하게, 수소 원자이다.
상기 화학식에서, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다. 바람직하게, m 은 1 내지 3 의 정수이다. 더 바람직하게, m 은 2 또는 3, 특히, m 는 바람직하게 2 이다. 상기 화학식에서, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다. 바람직하게, n 은 0 또는 1 의 정수이다. 특히, n 는 바람직하게 0 이다.
Figure 112007091645961-PCT00009
의 예에는
Figure 112007091645961-PCT00010
가 포함된다.
상기 식 중, R4' 는 치환체를 임의로 가지는 탄화수소기를 나타내고, 기타 각각의 기호는 상기 정의와 같다. 바람직하게, R4' 는 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-3) 알킬 치환체이다.
Figure 112007091645961-PCT00011
의 바람직한 예로서,
Figure 112007091645961-PCT00012
가 예시된다(상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
이 중
Figure 112007091645961-PCT00013
이 바람직하다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
또한
Figure 112007091645961-PCT00014
Figure 112007091645961-PCT00015
또는
Figure 112007091645961-PCT00016
이 바람직하게 사용된다(상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
이 중,
Figure 112007091645961-PCT00017
이 바람직하다(상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
특히,
Figure 112007091645961-PCT00018
이 바람직하다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
Figure 112007091645961-PCT00019
의 예는
를 포함한다(상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
Figure 112007091645961-PCT00021
의 바람직한 예로서,
Figure 112007091645961-PCT00022
가 예시된다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
이 중,
Figure 112007091645961-PCT00023
가 바람직하다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
또한,
Figure 112007091645961-PCT00024
Figure 112007091645961-PCT00025
또는
Figure 112007091645961-PCT00026
가 바람직하게 사용된다(상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
이 중,
Figure 112007091645961-PCT00027
가 바람직하다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
또한,
Figure 112007091645961-PCT00028
도 바람직하다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
특히,
Figure 112007091645961-PCT00029
가 바람직하다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
본 발명의 화합물(Ⅰ) 로서, 예를 들어 하기 구조식을 가지는 화합물이 특히 일반적으로 사용된다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음).
Figure 112007091645961-PCT00030
.
화합물 (Ⅰ) 의 바람직한 예는 하기식으로 표시되는 화합물을 포함한다 (상기 식에서 각 기호는 상기 정의와 같음):
Figure 112007091645961-PCT00031
.
또한, 화합물 (Ⅰ) 의 바람직한 예는 R1 이 (ⅰ) 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기, (ⅱ) 치환체를 임의로 가지는 저급 사이클로알킬기, (ⅲ) 치환체를 임의로 가지는 저급 알케닐기, (ⅳ) 치환체를 임의로 가지는 아릴기, (ⅴ) 치환체를 임의로 가지는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, (ⅵ) 치환체를 임의로 가지는 아릴기, (ⅶ) 치환체를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기를 나타내고, R2 가 수소 원자 또는 치환체를 임의로 가지는 저급 (C1-6) 알킬기를 나타내고, R3 가 (i) 수소 원자, (ⅱ) 치환체를 임의로 가지는 저급 알킬기 또는 (ⅲ) 치환체를 임의로 가지는 아릴기를 나타내고, X 가 CHR4 또는 NR4 를 나타내고 (여기서, R4 는 수소 원자 또는 옥소기로 임의 치환되는 저급 (C1-6) 알킬기임), Y 는 C, CH 또는 N (단, X 가 CH2 를 나타내면, Y 는 C 또는 CH 임) 을 나타내고, ­­­­ 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, A 고리는 치환체를 임의로 가지는 5- 내지 7-원 산소 원자-함유 헤테로사이클을 나타내고, B 고리는 치환체를 임의로 가지는 벤젠 고리를 나타내고, m 은 1 또는 2 인 화합물이다.
더 바람직하게, 상기 화합물은 R1 이 i) 1 내지 4 개의 각 할로겐 또는 C1-6 알콕시기로 임의 치환되는 C1-6 알킬기, ⅱ) C3-6 사이클로알킬기, ⅲ) C2-6 알케닐기, iv) 1 내지 4 개의 각 C1-6 알콕시, 니트로, 할로게노 C1-6 알킬-카르보닐아미노 또는 할로겐 원자로 임의 치환되는 C6-10 아릴기, v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, ⅵ) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기로 임의 치환되는 C6-10 아릴아미노기, ⅶ) 1 내지 2 개의 C7-11 아르알킬옥시카르보닐기로 임의 치환되는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기를 나타내고, R3 은 (i) 수소 원자, (ⅱ) 저급 (C1-6) 알킬기, 또는 (ⅲ) C6-14 아릴기를 나타내고, X 는 CHR4 또는 NR4 (여기서 R4 는 수소 원자 또는 옥소기로 임의치환 되는 저급 (C1-6) 알킬기를 나타냄) 를 나타내고, Y 는 C, CH 또는 N (단, X 가 CH2 를 나타내면, Y 는 C 또는 CH 를 나타냄) 을 나타내고, ­­­­ 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
A 고리는 다음을 나타내고:
Figure 112007091645961-PCT00032
,
B 고리는 다음을 나타내고 (각 기호는 상기 정의와 같음):
Figure 112007091645961-PCT00033
,
R6a 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 (C1-6)알킬기를 나타내고,
m 은 1 또는 2 인 화합물이다.
이 중, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염이 바람직하다:
Figure 112007091645961-PCT00034
[식 중, R1b 는 C1-6 알킬기를 나타내고, R6b 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 0 또는 1 이고,
Figure 112007091645961-PCT00035
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Xb 가 CH2 일 때,
Figure 112007091645961-PCT00036
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Xb 가 NH 일 때,
Figure 112007091645961-PCT00037
는 단일 결합을 나타냄].
또한 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염도 바람직하다:
Figure 112007091645961-PCT00038
[식 중, R1b 는 C1-6 알킬기를 나타내고,
X' 는 CH2, NH 또는 NCHO 를 나타내고,
R3a 는 수소 원자 또는 페닐기를 나타내고,
­­­­ 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
Ea 는 CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH 또는 CH2NH 를 나타내고,
na 는 0 또는 1 을 나타내고,
A" 고리는 하이드록시기로 임의 치환되는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 산소 원자-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고,
B' 고리는 할로겐 원자로 임의 치환되는 벤젠 고리를 나타냄].
이 중, X' 는 CH2 또는 NCHO 이고, ­­­­ 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, X' 가 NHO 일 때, ­­­­ 는 단일 결합인 화합물 또는 이의 염도 바람직하다.
화합물 (I) 은 특히 바람직하게, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 (일반 명칭: Ramelteon) (이후, 일부 경우 화합물 A 로 지칭됨) 이다.
화합물 (I) 은 JP-A-10-287665 에 기재된 수면 장애를 예방 또는 치료제로 유용한 것으로 공지된 화합물이고, 이는 공지된 방법, 예컨대 문헌 등에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 정제는 전체 정제에 대해 약 3 중량% (w/w) 이상의 난용성 활성 성분을 함유한다. 난용성 활성 성분의 함량이 상기 양 미만이면, 원래 활성 성분의 정제내 용해도 거동의 변동은 매우 작다. 본 발명의 정제는 바람직하게 약 5 중량% (w/w) 이상, 더 바람직하게 약 7 중량% (w/w) 이상, 특히 바람직하게 약 10 중량% (w/w) 이상의 양의 난용성 활성 성분을 함유한다. 또한 본 발명의 정제내 난용성 활성 성분의 함량은 주로 약 50 중량% (w/w) 이하이다.
본 발명의 정제는 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 마그네슘 스테아레이트는 일반용 윤활제이고, 시판용 제품으로서 입수가능하다. 이러한 마그네슘 스테아레이트의 시판 제품은 주로 마그네슘 스테아레이트 이외의 성분을 함유한다. 본 발명에서, 활성 성분의 용해도 변동을 조절하고, 용해 속도를 개선하는 관점에서, 지방산 분획 중 스테아르산의 비율 (스테아르산 함량 비율) 수치가 약 90 % 이상인 것이 적합하게 사용된다. 스테아르산 함량 비율은 일본 약전(제 14 판) 에 기재된 방법에 따라 계산된다. 본 발명의 정제는 바람직하게 전체 정제에 대해 약 0.7 중량% (w/w) 이상의 양으로 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 마그네슘 스테아레이트 함량의 상한은 특히 제한되지는 않으나, 주로 전체 정제에 대해 약 2 중량% (w/w) 이하이다.
본 발명의 정제는 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도(바람직하게 약 2 내지 약 3.4 mPa·s 의 점도) 를 가지는 하이드록시프로필하이드록시한다. 하이드록시프로필셀룰로오스는 일반적 용도 바인더이고, 주로 정제에 대한 바인더로 사용될 때, 더 높은 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스가 사용된다. 본 발명은 비교적 낮은 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 사용하는 것을 특징으로 한다.
이러한 하이드록시프로필셀룰로오스는 예를 들어 시판되는 제품으로 이용가능하다 (예, SSL 유형, SL 유형, Nippon Soda Co., Ltd.).
특히, 정제를 반복하여 수득되는 미네랄 함량이 낮은 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하고, 600±50 ℃ 에서의 발화후 측정시, 0.2 % 이하의 강열 잔분 (residue on ignition) 을 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 보통 온도에서 물 및 알코올과 같은 극성 유기 용매에 가용성이고, 물에 더 잘 용해되는 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
본원에서, 점도의 수치는 20 ℃ 에서 2% 수용액 유형 B 점도계를 사용하여 측정한 점도 수치이다.
본 발명의 정제는 바람직하게, 전체 정제에 대해 약 3 중량% (w/w) 의 이러한 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유한다.
본 발명의 정제는 기타 활성 성분, 기타 성분 예컨대 기타 첨가제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 정제는, 난용성 활성 성분, 마그네슘 스테아레이트 및 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스 뿐 아니라 기타 임의로 혼입되는 성분을 소정의 비율로 혼합하고, 제제에 사용되는 보통의 방법에 따라 혼합물을 정제로 압축하여 제조할 수 있다.
더 특히, 정제는 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
난용성 활성 성분 및 임의로 혼입된 성분 (부형제등) 들을 유동층 과립 건조기에서 균질하게 혼합한 후, 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스가 용해된 수용액과 함께 혼합물을 분사하여 건조기 내에서 과립화하고, 그 후 동일한 건조기 내에서 건조한다.
생성된 과립을 갈아서 입자 크기-조절된 분말을 수득한다.
마그네슘 스테아레이트 및 임의로 혼입된 성분 (붕해제 등) 을 입자 크기-조절된 분말에 첨가하고, 혼합하여 정제 제조를 위한 과립을 수득한다.
과립을 정제 프레스에서 정제로 압축하여, 미코팅 정제를 수득한다.
필름 코팅 장치내에서 생성된 미코팅 정제에 필름 코팅 용액을 분사하여 필름 코팅된 정제를 수득한다.
본 발명에 따르면, 난용성 활성 성분의 용해도가 개선되므로, 용해도는 대략 정의된 수치로 수렴하고, 본 발명의 정제는 난용성 활성 성분의 조절된 용해도 변동을 가진다. 본원에서 조절된 용해도 변동은 유사도 (f2 함수) 를 의미하는데, 이는 무작위로 선택된 상이한 2 개의 로트에서의 동일한 제형을 가지는 제제들 사이의 용해도 거동의 동일성을 평가하는 지수가 50 내지 100 인 것이다. 유사도 (f2 함수) 는 바람직하게 70 내지 100 이다.
동일한 제형은 혼입되는 성분의 명칭과 양이 실질적으로 동일하고, 혼입되는 성분의 로트가 동일 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
유사도는 하기 식으로 표현된다.
식:
Figure 112007091645961-PCT00039
[식 중, At 및 Bt 는 각각 용해 비교 시점에서의 시험 제제 A 및 시험 제제 B 의 평균 용해도이고, n 은 평균 용해도가 비교되는 시점의 수이고, 이는 6 이상임].
시험 제제 A 및 시험 제제 B 는 무작위로 선택한 상이한 2 개의 로트의 동일한 제형의 제제이고,
용해 비교 시점은 하기와 같이 설정된다:
(1) 시험 제제 A 내의 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 15 내지 30 분에 용리될 때:
15, 30, 45 분,
(2) 시험 제제 A 내의 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 30 분 이후이지만, 정의된 시험 시간내에 용리될 때:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, (식 중, Ta 는 시험 제제 A 의 평균 용해도가 약 85 % 를 달성하는 적절한 시점임),
(3) 시험 제제 A 에서 평균 85 % 이상의 난용성 활성 성분이 정의된 시험 시간에 용리되지 않을 때:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, (식 중, Ta 는 용해도가, 정의된 시험 시간내에 시험 제제 A 의 평균 용해도의 약 85 % 가 달성되는 적절한 시점임),
본 발명의 보통의 정제는 정제 투여 계획에 따라 경구 투여될 수 있다.
특히, 예를 들어, 4 내지 16 mg 의 난용성 활성 성분이 취침전 1회 경구 투여될 수 있다.
도 1 은 비교예의 제제의 용해도 거동을 보이는 그래프이다.
도 2 는 실시예의 제제의 용해도 거동을 보이는 그래프이다.
본 발명은 하기 참고예 및 실시예를 통해 더 자세하게 설명할 것이지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, 하이드록시프로필셀룰로오스 (2 내지 3.4 mPa·s 의 점도) 로서, 정확하게 칭량된 1 내지 2 g 의 하이드록시프로필셀룰로오스이고, 이는 600±5 ℃ 에서의 발화 후 측정된 강열 잔분이 0.2 % 이하인 것이 사용되었다.
하기 실시예 및 비교예에서, 제제 첨가제로서, 일본 약전 (제 14 판) 또는 "Pharmaceutical Excipients Standards 2003" 을 만족하는 제품을 사용하였으며, 단 제제 첨가제 중, 마그네슘 스테아레이트로서 일본 약전 (제 14 판) 을 만족하는 제품이 다른 제제 첨가제와 동일한 방식으로 사용되었고, 특히 스테아르산 함량 비율이 약 90% 이상 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) 인 마그네슘 스테아레이트가 사용되었다.
참고예 1
표 1 의 제형에 따라 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 유동층 과립화 건조기에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물에 하이드록시프로필셀룰로오스가 용해된 수용액을 분사하고, 건조기 내에서 용해시켜 과립화하고, 그 후 동일한 건조기 내에서 건조하였다. 파워밀을 사용하여 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로, 생성된 과립 을 갈아서 입자 크기-조절된 분말을 수득하였다. 옥수수 녹말 및 마그네슘 스테아레이트를 입자 크기-조절된 분말에 첨가하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하여, 정제 제조를 위한 과립을 수득하였다. 과립을 정제 프레스에서 7.0 mmφ 타구봉을 사용하여 130 mg 의 정제로 압축하여, 미코팅 정제를 수득하였다. 생성된 미코팅 정제에 티타늄 옥사이드, 황색 삼이산화철 (iron sesquioxide) 가 분산된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 코폴리비돈의 용액을 필름 코팅 장치내에서 분사하여 정제당 4 mg 또는 8 mg 의 화합물 A 를 함유하는 약 270000 개의 필름 코팅된 정제를 수득하였다.
[표 1]
4 mg 8 mg
미코팅 정제
화합물 A 4.0 8.0
락토오스 101.6 97.6
옥수수 녹말 19.4 19.4
하이드록시프로필셀룰로오스 (점도 6 내지 10 mPa·s) 4.0 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0
필름 코팅
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 3.75 3.74
코폴리비돈 0.75 0.75
티타늄 옥사이드 0.5 0.5
황색 산화철 - 0.01
합계 135.0 135.0
실시예 1
표 2 의 제형에 따라 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 유동층 과립화 건조기에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물에 하이드록시프로필셀룰로오스가 용해된 수용액을 분사하고, 그 후 동일한 건조기 내에서 건조하였다. 파워밀을 사용하 여 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로, 생성된 과립을 갈아서 입자 크기-조절된 분말을 수득하였다. 옥수수 녹말 및 마그네슘 스테아레이트를 입자 크기-조절된 분말에 첨가하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하여, 정제 제조를 위한 과립을 수득하였다. 과립을 정제 프레스에서 7.0 mmφ 타구봉을 사용하여 130 mg 의 정제로 압축하여, 미코팅 정제를 수득하였다. 생성된 미코팅 정제에 티타늄 옥사이드, 황색 산화철 또는 적색 산화철이 분산된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 코폴리비돈의 용액을 필름 코팅 장치내에서 분사하여 정제당 16 mg 의 화합물 A 를 함유하는 제제 A (비교예) 및 제제 B (실시예) 의 필름 코팅된 전제를 수득하였다.
이 공정을 3 회 반복하여 제제들의 각 3 로트 (제제 A: Lot No. Z515A01, Lot No. Z515A02, Lot No. Z515A03) (제제 B: Lot No. Z515G01, Lot No. Z515G02, Lot No. Z515G03) 를 수득하였다
표 2
제제 A (비교예) 제제 B (실시예)
미코팅 정제
화합물 A 16.0 16.0
락토오스 89.6 89.6
옥수수 전분 19.4 19.4
하이드록시프로필셀룰로오스 (점도 6 내지 10 mPa·s) 4.0
하이드록시프로필셀룰로오스 (점도 2 내지 3.4 mPa·s) 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0
필름 코팅
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 3.74 3.74
코폴리비돈 0.75 0.75
티타늄 옥사이드 0.5 0.5
황색 삼이산화철 0.01 -
삼이산화철 - 0.01
합계 135.0 135.0
시험예 1
일본 약전의 패들 방법 (50 rpm, 37 ℃, 900 mL 의 물, n=6) 에 따라, 제제 A (비교예) 및 제제 B (실시예) 의 각 3 로트 내의 화합물 A 의 용해도 거동을 측정하였다. 결과는 도 1 및 도 2 에 나타내었다. 또한 표 3 및 표 4 에는 각 유사도의 계산 결과를 나타내었다.
표 3
제제 A 의 유사도
Z515A01 및 Z515A02 의 비교 43
Z515A01 및 Z515A03 의 비교 29
Z515A02 및 Z515A03 의 비교 45
표 4
제제 B 의 유사도
Z515G01 및 Z515G02 의 비교 81
Z515G01 및 Z515G03 의 비교 98
Z515G02 및 Z515G03 의 비교 85
본 발명에 따르면, 난용성 활성 성분의 용해도가 조절된 변동을 보이는 정제가 수득된다.

Claims (1)

  1. 전체 정제에 대해 약 3 내지 약 50 중량% (w/w) 의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 마그네슘 스테아레이트, 및 약 1 내지 약 4 mPa·s 의 점도를 가지는 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 정제.
KR1020077029802A 2005-06-22 2006-06-21 난용성 활성 성분을 함유하는 정제 KR20080027783A (ko)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20125420B (en) * 2006-08-10 2012-03-26 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition comprising benzimidazole compound
WO2009084023A2 (en) * 2007-10-19 2009-07-09 Glenmark Generics Limited Amorphous ramelteon and process for the preparation thereof
ES2513415T3 (es) * 2009-01-21 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones farmacéuticas que comprenden un profármaco inhibidor de la polimerasa del VHC
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
CN103989643B (zh) * 2013-07-26 2018-10-30 武汉先路医药科技有限公司 含有雷美替胺和共聚维酮的片剂
CN104546746A (zh) * 2013-10-28 2015-04-29 南京长澳医药科技有限公司 一种雷美替胺片剂及其制备工艺
KR20190008265A (ko) 2016-05-06 2019-01-23 피지션즈 씰, 엘엘씨 발레리안 조성물 및 관련 방법
JP7407364B2 (ja) * 2019-02-12 2024-01-04 日本ジェネリック株式会社 ラメルテオン含有固形製剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US6034239A (en) * 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
JP2884153B2 (ja) * 1996-03-08 1999-04-19 武田薬品工業株式会社 三環性化合物、その製造法および剤
NZ330656A (en) * 1996-03-08 1999-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds, their production and use
JPH11322584A (ja) * 1998-05-07 1999-11-24 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ベザフィブラート徐放性製剤
WO1999063977A2 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone, triazolam and brotizolam for treating or preventing sleep disorders
CN1227001C (zh) * 1999-09-10 2005-11-16 兰贝克赛实验室有限公司 依托度酸的缓释制剂
WO2002040054A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation pharmaceutique contenant de la copolyvidone
JP4848558B2 (ja) * 2001-05-08 2011-12-28 トーアエイヨー株式会社 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤
JP4754211B2 (ja) 2004-12-28 2011-08-24 ライオン株式会社 粒状医薬組成物及びその製造方法

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