WO2006095783A1 - 新規なｈｓｐ９０阻害剤 - Google Patents

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WO2006095783A1
WO2006095783A1 PCT/JP2006/304496 JP2006304496W WO2006095783A1 WO 2006095783 A1 WO2006095783 A1 WO 2006095783A1 JP 2006304496 W JP2006304496 W JP 2006304496W WO 2006095783 A1 WO2006095783 A1 WO 2006095783A1
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triazol
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Hiroshi Kuramochi
Setsuko Niitsuma
Masaharu Nakamura
Yoshitaka Sato
Seiichi Saito
Arihiro Tomura
Yuh-Ichiro Ichikawa
Yousuke Kasuga
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a novel triazole derivative and an HSP 90 inhibitor containing a triazole derivative as an active ingredient.
  • the triazole derivative of the present invention inhibits its function by binding to the ATP binding site of HSP90, inhibits the binding of HSP90 and the target protein, and finally suppresses cell proliferation.
  • Molecular chaperone is a general term for proteins that temporarily form a complex with a target protein in order to promote the formation of a functional higher-order structure of the protein.
  • Protein chaperones that broadly refer to proteins that have the activity of helping protein folding and association and suppress aggregation are called molecular chaperones, and are classified into several families according to their molecular weight (HSP90, HSP70, HSP60, HSP40, small HSPs).
  • HSP90 is known to interact with many molecules involved in the intracellular signal transduction system, and HSP90 is deeply involved in cell cycle control and cell carcinogenesis / proliferation / survival signals. It is becoming clear.
  • HSP90 is a molecular chaperone that is abundant in cells (occupies 1-2% of the total soluble protein), is uniformly distributed in the cytoplasm, and exists mainly as a dimer.
  • the activity of HSP90 alone in protein folding is weakly folding and functions in cooperation with other molecular chaperones such as HSP70 and p23 (hereinafter referred to as co-chaperones).
  • HS P90 is often required for functional expression of complex target proteins, and its mechanism of action is the biochemical property that HSP90 specifically recognizes and binds proteins in an unstable folded state. Based on. HSP90 relies on ATP to (re) fold proteins that are not denatured or folded.
  • Non-patent Document 1 Pubent Document 1
  • GM and! Is a natural ansamycin-based natural product that was also found to be a tyrosine kinase inhibitor, but its direct inhibitory activity against tyrosine kinase is weak. Later, it was found that this drug acts specifically on HSP90.
  • RD Radicicol
  • HSP90 contains an ATPZADP binding site at the N-terminus that plays an important role in regulating chaperone function. This site is specific and well conserved for the HSP90 family and is absent from other molecular chaperones. Crystal structure analysis reveals that GM, RD, etc. directly bind to this ATPZADP binding site as an antagonist (Non-patent Documents 2 and 3).
  • HSP90 antagonist is folded into HSP90 and acts selectively on the target protein expressing the function, and does not affect the function and expression level of the other proteins at all.
  • multiple gene abnormalities have accumulated, and in tumor cells, it has been reported that mutant proteins require more chaperone activity than normal proteins, and the expression level of HSP90 has increased in various cancers.
  • the pharmacokinetic analysis in the animal model of 17-AAG, a GM derivative has been reported that the accumulation of 17-AAG is higher in cancerous parts than in normal tissues. From these facts, it can be expected that HSP90 antagonist acts specifically on cancer cells, not on normal cells.
  • cancer cells that are under stress such as abnormal protein expression, hypoxia, and nutrient starvation, are dependent on HSP90, so the sensitivity of cancer cells to HSP90 antagonists is high. It is considered high.
  • Non-patent Document 4 RD derivatives are being studied. All have problems in terms of physical properties such as molecular weight, stability, and water solubility. There is a need for water-soluble small molecule HSP90 inhibitors that are useful as pharmaceuticals.
  • PU3 which is an adenosine derivative and its derivatives (Patent Document 1, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, and Non-Patent Document 7) have been reported.
  • Patent Document 2 1,3-dihydroxybenzene derivatives bonded to a 5-membered ring have been reported as HSP90 inhibitors
  • Patent Document 3 Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 6, and Patent Reference 7
  • Patent Document 8 there is no disclosure of data on HSP90 inhibitory activity of derivatives in which a benzene derivative to which a 5-membered ring is bonded is described in Patent Document 8 as an HSP90 antagonist in which a 5-membered ring is a triazole skeleton.
  • Patent Document 8 it is not known in the literature that the triazole derivatives of the present invention have HSP90 inhibitory activity.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z036075
  • Patent Document 2 International Publication No. 03Z055860
  • Patent Document 3 International Publication No. 04Z050087
  • Patent Document 4 International Publication No.04Z056782
  • Patent Document 5 International Publication No.04Z096212
  • Patent Document 6 International Publication No.04Z072051
  • Patent Document 7 International Publication No. 05Z000300
  • Patent Document 8 International Publication No. 05Z041879
  • Non-patent literature 1 Hsp90 mhioitors as novel cancer chemotherapeutic age nts. Trends Mol Med. 2002; 8 (4 Suppl.): P. S55—61.
  • Non-Patent Document 2 Inhibition of heat shock protein HSP90— pp60v— src he teroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essent ial role for stress proteins in oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91 (18): p. 8324— 8328 .
  • Non-Patent Document 3 Crystal structure of an Hsp90—geldanamycin complex: Cell 199 7 Apr 18; 89 (2): p. 239- 250. targeting of a protein chaperone by an antitumor agent.
  • Non-Patent Document 4 The clinical applications of heat shock protein inhibitor s in cancer ⁇ present and future. Curr. Cancer Drug Targets. 2 003 Oct; 3 (5): p. 385- 390.
  • Non-Patent Document 5 A small molecule designed to bind to the adenine nuc leotide pocket of Hsp90 causes Her 2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells.G. Chiosis et al., Chem. Biol. 2001 Mar; 8 ( 3): p. 289—299.
  • Non-Patent Document 6 Targeting Wide— Range Oncogenic Transformation via P U24FC1, a Specific Inhibitor of Tumor Hsp90. M. Vilenchik et al., Chem. Biol., 11, p. 787-797 (2004).
  • Non-Patent Document 7 Adenine derived inhibitors of the molecular chaperone HSP90—SAR explained through multiple X—ray structures. D. Dy mock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (02), p. 325—328 (2004). Disclosure of the Invention
  • HSP90 inhibitors of HSP90 that are involved in cell proliferation are expected to show selective effects on cancer cells, and some of them are being developed.
  • an HSP90 inhibitor that can be used as a pharmaceutical.
  • the present invention provides:
  • N represents a nitrogen atom
  • X represents a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • / May have an alkyl sulfier group, with a substituent, an aryl sulfier group, substituted Has a group! /, May! /, An alkylsulfonyl group, an optionally substituted arylsulfonyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, and a substituent.
  • An optionally substituted alkoxyl group, an optionally substituted aryloxy group, a substituent May have an acyloxy group, a substituent! /, May have an alkoxycarboxoxy group, have a substituent!
  • / May have a carbamoyloxy group, have a substituent
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted acylamino group, an optionally substituted alkoxycarbonylamino group, an optionally substituted ureido group, and a substituent.
  • a sulfo-lumino group optionally having a substituent
  • a sulfamoylamino group optionally having a substituent
  • a formyl group optionally having a substituent, and a substituent.
  • An acyl group a carboxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted rubamoyl group, or an optionally substituted silyl group;
  • Y Is a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, It may have a substituent, may be a sulfo group, may have a substituent! /, May! /,
  • An alkylsulfur group which may be substituted, an arylsulfyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • It may have a sulfamoyl group, an alkoxyl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or a substituent! /, May have an alkoxycarboxoxy group and a substituent! /, May have a carbamoyloxy group, an amino group which may have a substituent, and may have a substituent
  • R is an optionally substituted carbocyclic ring. Or a heterocyclic aryl group or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkyl group or amino group] or a pharmacologically acceptable derivative thereof. Salt,
  • X is an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, or a halogen atom which may have a substituent.
  • R and Y represent the same meaning as R and Y in the general formula (1) described in the above (1).
  • X a represents a methylene group which may have a substituent.
  • n represents an integer of 0 to 3.
  • X b is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkenyl group or an alkyl group, an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl group, halogen Atom, sulfamoyl group, formyl group, acyl group, carboxyl group, carbamo A silyl group or a silyl group.
  • n is 1, the triazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in (4),
  • Y is a mercapto group.
  • R may have a substituent Or a triazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) or (9), which is a heterocyclic aryl group;
  • R represents the following general formula (2)
  • m represents an integer of 0 to 5.
  • A represents a cyclic or acyclic amino group, an acylamino group, or a sulfo-lumino group which may have a substituent.
  • the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) and (10) above,
  • R represents the following general formula (2-2)
  • n a represents an integer of 1 to 5.
  • a a may have a substituent, and if na is 2, or in the case of 5, an adjacent substituent may form a ring, or a C 1 alkyl group having 6 carbon atoms. Indicates. Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10),
  • X represents a chlorine atom, an ethyl group, an isopropyl group, a tert butyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, a 2-propyl group, or a 2-butyl group.
  • Y represents a mercapto group, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, or a hydroxyl group.
  • m represents 0 or 1;
  • A represents a cyclic amino group.
  • X represents a chlorine atom, an ethyl group, an isopropyl group, a tert butyl group, a 2,2 dimethylpropyl group, a 2 propyl group, or a 2 butyr group.
  • Ar a is 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group, or 3,4-methylenedioxyphenyl group.
  • -Re represents a ru group.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) and (15),
  • X represents a chlorine atom, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, a 2-propyl group, or a 2-butyl group.
  • Alk has a substituent! Or may represent an alkyl group.
  • a medicament comprising the prodrug of the triazole derivative according to any one of (1) and (18) above, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An HSP90 inhibitor comprising the triazole derivative according to any one of (1) and (18), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An anticancer agent comprising the triazole derivative according to any one of (1) and (18), a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • a pharmaceutical composition particularly a cancer therapeutic agent, containing a compound having excellent HSP90 inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • an alkyl group means a chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • Examples of the chain alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n butyl group, an n pentyl group, and an n monohexyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include isopropyl group, tert-butyl group, 2,2-dimethylpropyl group and the like.
  • the cyclic alkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and an adamantyl group.
  • an alkenyl group is a chain, branched, or cyclic alkenyl having a carbon-carbon double bond at any one or more positions, and having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
  • the chain alkenyl group include, for example, an ether group, a 1 probe group, or a 1 alkenyl group such as a 1-butur group, a 2-buture group, or a 2-pentale group.
  • -An alkenyl group etc. are mentioned.
  • Examples of the branched alkenyl group include an isopropenyl group, a 3- methyl-1-butenyl group, and a gel group.
  • the alkynyl group means an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, having a carbon-carbon triple bond at any one or more positions.
  • 1 alkyl group such as ethyl group, 1 propyl group, 3, 3 dimethyl-1-propyl group, 2 propyl group, 2-propyl group, 3 phenol 2 propylene
  • 2-alkyl groups such as 4,4-dimethyl-2-pentyl group and 3-trimethylsilyl-2-propyl group.
  • examples of the carbocyclic aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • examples of the heterocyclic aryl group include pyridyl group, pyrimidyl group, quinolyl group, quinazolyl group, naphthyridinyl group, furyl group, pyrrolyl group, indolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, and triazolyl group. Group etc.
  • examples of the substituent in the case where it has a substituent! / May be, for example, a hydrogen atom, a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, Cyano group, alkyl group, alkyl group, alkynyl group, carbocyclic or heterocyclic aryl group, alkylthio group, arylthio group, alkylsulfuryl group, arylsulfuryl group, alkylsulfol group, arylsulfol group Group, sulfamoyl group, alkoxyl group, aryloxy group, acyloxy group, alkoxycarboxoxy group, strong rubamoyloxy group, substituted or unsubstituted amino group, acylamino group, alkoxycarbolamamino group, ureido group, sulfo-luamino group , S
  • the alkylthio group represents an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an isopropylthio group, and a benzylthio group.
  • arylthio groups include furthio groups, naphthylthio groups, pyridylthio groups, and the like.
  • the alkyl sulfiel group is an alkyl sulfiel group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methyl sulfiel group, an isopropyl sulfiel group, and a benzyl sulfyl group.
  • arylsulfyl groups include a phenylsulfuryl group, a naphthylsulfinyl group, a pyridylsulfyl group, and the like.
  • the sulfo group which may have a substituent include an alkyl sulfo group, an alkenyl sulfo group, an alkyl sulfo group, and an aryl sulfo group.
  • the alkylsulfol group is an alkylsulfo group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an isopropylsulfol group, and a benzylsulfol group.
  • Examples of the arylsulfol group include a phenolsulfol group, a naphthylsulfol group, a pyridylsulfonyl group, and the like.
  • Examples of the sulfamoyl group include a dimethylsulfamoyl group and a phenylsulfamoyl group.
  • the alkoxyl group represents an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methoxyl group, an isopropoxyl group, and a benzyloxy group.
  • the aryloxy group include a phenoxyl group, a naphthyloxy group, and a pyridyloxy group.
  • the acyloxy group is an acyl group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include an acetoxyl group and a benzoyloxy group.
  • the alkoxycarboxoxy group is an alkoxycarboxoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methoxycarbonyloxy group, a trifluoromethoxycarbo ol group and the like.
  • Examples of the strong ruberamoyloxy group include a dimethylcarbamoyloxy group and a phenylcarbamoyloxy group.
  • examples of the amino group include an unsubstituted amino group, a dimethylamino group, a morpholino group, a piperidyl group, a 4 -methylbiperazine 1-yl group, and a phenolamino group.
  • examples of the acylamino group include an acetylamino group and a benzoylamino group.
  • examples of the alkoxycarboamino group include a methoxycarboamino group, an ethoxycarboamino group, a benzyloxycarboamino group, and the like.
  • Examples of the ureido group include a trimethylureido group and a 1-methyl-3-phenol ureido group.
  • Examples of the sulfo-amino group include a methanesulfoamino group and a benzenesulfonylamino group.
  • Examples thereof include a dimethylsulfamoylamino group.
  • examples of the acyl group include an acetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a pyridinecarbonyl group, and the like.
  • examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • Examples of the strong rubermoyl group include a dimethylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, and the like.
  • examples of the silyl group include a trimethylsilyl group, a triisopropylpropyl group, a tertbutyl diphenylsilyl group, and the like.
  • R is a carbocyclic or heterocyclic aryl group which may have a substituent, or an alkyl group or a alkenyl group which may have a substituent. Or an alkynyl group and a substituted or unsubstituted amino group are mentioned.
  • Examples of the carbocyclic aryl group which may have a substituent represented by R include a phenyl group, a bromophenyl group, an aminophenyl group, a methylphenyl group, and the following general formula (2).
  • m represents an integer of 0 to 5.
  • A represents a cyclic or acyclic amino group, an acylamino group, or a sulfo-lumino group which may have a substituent.
  • n a represents an integer of 1 to 5.
  • a a may have a substituent, and if na is 2, or in the case of 5, an adjacent substituent may form a ring, or a C 1 alkyl group having 6 carbon atoms. Indicates. ] Etc. are mentioned.
  • m is particularly preferably 0 or 1.
  • A include an amino group, an acylamino group, and a sulfo-lumino group.
  • amino group cyclic amino A cyclic amino group such as a morpholino group, a piperidyl group, a piperazyl group, a 4 -methylbiperazine 1-yl group, a pyrrolidyl group, and the like.
  • Isotropic Acyclic amino groups include, for example, dimethylamino groups, isopropylamino groups, cyclohexylamino groups, 2-hydroxyethylamino groups, 2-methoxyethylamino groups, etc.
  • aromatic amino groups include, for example, phenylamino groups.
  • group isosylamino groups include, for example, acetylamino groups, benzoylamino groups, and sulfonylamino groups such as methanesulfonylamino groups, benzenesulfo-amino groups, and the like.
  • morpholino groups piperidyl groups Cyclic amino groups such as piperazyl group, 4-methylbiperazine 1-yl group and pyrrolidinyl group Preferably,.
  • Examples of the substituent represented by the general formula (2) include 4 (morpholine-4yl) -phenol group, 4 (morpholine-4-ylmethyl) phenol group, and 4 ( (4-methyl-piperazine 1-methyl) Phenyl group is particularly preferred.
  • n a is preferably 1 or 2.
  • a a include a methyl group, an ethyl group, a methylene group, and the like. Among them, a methyl group is particularly preferable.
  • the alkoxyphenyl group represented by the general formula (2-2) include 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenol group, 3,4-methylenedioyl group. Of these, a 4-methoxyphenol group is particularly preferred, although a xyphenyl group is preferred.
  • heterocyclic aryl group represented by R examples include a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a quinolyl group, a quinazolyl group, a naphthyridinyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an indolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, and an oxazolyl group.
  • the heterocyclic aryl group having a substituent examples include 2 morpholine-4-yl-pyrimidine-15-yl group and the like.
  • Examples of the alkyl group represented by R include a chain alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a propyl group, and a branched chain such as an isopropyl group, a 2-methylpropyl group, and a tert butyl group.
  • Examples thereof include cyclic alkyl groups such as an alkyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. May have a substituent represented by R!
  • Examples of the substituent of the alkyl group include a chain alkoxyl such as a hydroxyl group, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • a cyclic alkoxyl group such as a tetrahydrofuryl group, an amino group such as a morpholino group, and a cyclic acylamino group such as a 2-oxopyrrolidine 1yl group.
  • R an isopropyl group is particularly preferable.
  • Examples of the amino group represented by R include a chain amino group such as a dimethylamino group, and a cyclic amino group such as a piperidino group and a morpholino group. Among them, a cyclic amino group such as a piperidino group is preferable. .
  • the substituent represented by R may have a substituent! /, May have a carbocyclic or heterocyclic aryl group, and may have a substituent.
  • Good alkyl groups are preferred. Among them, it may have a substituent represented by general formula (2) and general formula (2-2), and may have a carbocyclic aryl group and a substituent.
  • Alkyl groups are preferred 4-methoxyphenyl group, 4 (morpholine-4yl) -phenol group, and 4 (morpholine-4-ylmethyl) phenol group, 4- (4-methyl-piperazine 1-methyl) ) Phenol group and isopropyl group force are particularly preferred.
  • examples of the substituent represented by Y include a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a sulfo group optionally having a substituent, an alkylthio group, an arylthio group, Alkylsulfiel group, arylsulfyl group, sulfamoyl group, alkoxyl group, aryloxy group, acyloxy group, alkoxycarboxoxy group, strong ruberyloxy group, substituted or unsubstituted amino group, acylamino group, alkoxycarbamino group Group, ureido group, sulfo-lumino group, sulfamoylamino group, formyl group, acyl group or silyl group.
  • alkylsulfonyl group having a substituent represented by Y may be, for example, 3
  • Examples of the sulfo-lamino group represented by Y include methanesulfo-lamino group and ethane. Examples thereof include a sulfo-lamino group and a benzene sulfo-lamino group. Among them, a methanesulfonylamino group is preferable.
  • the substituent represented by Y is preferably a hydroxyl group, a mercapto group, an optionally substituted alkylsulfol group, or a sulfolamino group.
  • a hydroxyl group is particularly preferred.
  • the substituent represented by Y is Y'—H ( ⁇ 'represents S: a sulfur atom, ⁇ : an oxygen atom, or ⁇ : a nitrogen atom,
  • ⁇ ' represents S: a sulfur atom, ⁇ : an oxygen atom, or ⁇ : a nitrogen atom
  • a compound of the general formula (1 Y ′ ⁇ ) which is a hydrogen atom is often described as a general formula (l′-Y′H).
  • (1—Y′H) and (1 ′ Y′H) are tautomers and are the same compound.
  • X represents a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyan group, an alkyl group, a alkenyl group or an alkyl group which may have a substituent.
  • the substituent represented by X! / May be, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert butyl group, or a 2,2-dimethylpropyl group.
  • Cyclopropyl group N, N dimethylaminomethyl group, N, N dimethylaminoethyl group, morpholylmethyl group, piverylmethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxy Examples include droxychetyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxyethyl group, methoxymethyl group, benzyl group, 2-phenylethyl group, pyridylmethyl group, and the like. Ethyl group, isopropyl group, tert butyl group, and 2, 2- A dimethylpropyl group is preferred
  • Examples of the isyl group represented by X include a acetyl group, a propiol group, a bivaloyl group, a benzoyl group, and the like. Among these, an acetyl group is preferable.
  • Examples of the strong rubamoyl group represented by X include a dimethylcarbamoyl group, a 1-piperidinecarbol group, and a 4 morpholinecarbol group, and among them, a dimethylcarbamoyl group is preferable.
  • the alkenyl group includes a 1-alkenyl group, a 2-alkenyl group, etc.
  • Examples of the 1 alkenyl group include: , Ethane group, isopropylene group, 3 hydroxy 1 prop group, 2 acetyl tert group, 2-ferroethyl group isosteric 2-alkell group includes, for example, aryl group, 2 —Butyl group and the like can be mentioned.
  • the alkyl group includes 1 alkyl group, 2 alkynyl group and the like, and 1 alkyl group includes For example, ethynyl group, 3,3 dimethyl-1-propyl group, 2-feature group, 2-trimethylsilyl 1-ethynyl group, and 2-alkynyl group include, for example, 2-propynyl group, 2-butyl group, 3 Examples thereof include a 2-propyl group, a 4,4-dimethyl-2-pentyl group, a 3-trimethylsilyl 2-propynyl group, and a 2-propyl group and a 2-butynyl group are preferable.
  • Examples of the carbocyclic aryl group that may have a substituent represented by X include a phenyl group, a naphthyl group, a chlorophenyl group, a methoxyphenyl group, and the like.
  • the heterocyclic aromatic substituent may be, for example, a pyridyl group, a quinolyl group, a pyrimidyl group, a furyl group, or the like. It is done.
  • the position of X on the 2,4-dihydroxyphenol group may be mono-substituted, di-substituted, or tri-substituted at any of the 3, 5, and 6 positions.
  • X when X is substituted at the 5-position of a 2,4 dihydroxyphenol group, it means a 5-mono-substituted product represented by the following general formula (3).
  • Examples of the compound represented by the general formula (11) include the following general formula (3-1)
  • R and Y are the same as R and Y described in the general formula (1).
  • X 1 , X 2 , and X 3 each independently represent the same meaning as X in the general formula (1)], or
  • X 1 and X 2 may be the same or different, and are preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a 1 propynyl group.
  • X 3 and X 4 are preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Examples of the substituent represented by X in the general formula (1) include a chlorine atom, an ethyl group, and an isopropyl group. Particularly preferred are a pyr group, a tert butyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, a 2-propyl group, or a 2-butynyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) includes, among others, the following general formula (4)
  • X represents a chlorine atom, an ethyl group, an isopropyl group, a tert butyl group, a 2,2 dimethylpropyl group, a 2-propyl group, or a 2-butyl group.
  • Y represents a mercapto group, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, or a hydroxyl group.
  • m represents 0 or 1;
  • A represents a cyclic amino group.
  • X represents a chlorine atom, an ethyl group, an isopropyl group, a tert butyl group, a 2,2 dimethylpropyl group, a 2 propyl group, or a 2 butyr group.
  • Am is 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group, or 3,4-methylenedioxyphenyl group. The ru group is shown.
  • X represents a chlorine atom, an ethyl group, an isopropyl group, a tert butyl group, a 2, 2 dimethyl group, A rupropyl group, a 2-propyl group, or a 2-buture group is shown.
  • Alk may have a substituent and represents an alkyl group. ] Is preferred.
  • R 2 represents a substituent that readily releases a hydroxyl group due to dissociation of an O—R 1 bond and an O—IT bond in vivo, and one of R 2 may be a hydrogen atom.
  • phosphoryl group methyl group
  • methyl group such as an alkoxycarbo group
  • methoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group
  • Examples include alkoxymethyl groups such as a xymethyl group.
  • the triazole derivative of the present invention may form a salt with an acid or a base, and the present invention provides an HSP90 inhibitor and a cancer therapeutic agent containing a salt of the compound represented by the general formula (1) as an active ingredient.
  • the salt with an acid include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, and salts with organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the salt with a base include sodium salt. These salts can be produced by a conventional method, and specific examples thereof include the following compounds.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • X and R represent the same meaning as X and R in general formula (1).
  • Hal represents a halogen atom.
  • Pro represents a hydroxyl-protecting group.
  • Z represents an oxygen atom or sulfur atom To express.
  • R 3 represents an alkyl group.
  • R 4 represents an alkyl group or an aryl group. Each process is described below.
  • Step A A step of halogenating a resorcinol derivative represented by the general formula (IM0).
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among them, a bromine atom is preferable.
  • the halogen atom is a bromine atom
  • examples of the brominating agent include N-butyl moussuccinimide, benzyl trimethyl ammonium mutamide, bromine, and the like. Among them, benzyl trimethyl ammonium mutimide amide is preferable.
  • This step is preferably carried out in a halogen-based solvent at a temperature of 0 ° C to 50 ° C using benzyltrimethylammohumb tribamide as a halogenating agent!
  • Step B A step of protecting the hydroxyl group of the resorcinol derivative represented by the general formula (IM1).
  • the protective group Pro that can be used in this step include an alkoxymethyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, and a silyl group. Of these, an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and a benzyloxymethyl group is preferable, and a methoxymethyl group is particularly preferable.
  • Pro is a methoxymethyl group
  • methoxymethyl chloride is used as a methoxymethylating agent
  • a halogen solvent such as dimethylformamide
  • a polar aprotic solvent such as dimethylformamide
  • a -tolyl solvent such as acetonitrile
  • an ether solvent in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, or potassium carbonate, a ⁇ 20 ° C. force can be carried out at a temperature of 60 ° C.
  • Step C This is a step in which the halogen atom of the halogen-substituted resorcinol derivative represented by the general formula (IM2) is exchanged with a metal atom such as lithium and then converted into a carboxyl group.
  • a metal atom such as lithium
  • n-butyllithium is used in an ether solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, and a halogen-lithium exchange reaction is performed at a temperature of 100 ° C to 0 ° C, preferably 60 ° C to 30 ° C, and then dry. It can be carried out by adding ice and reacting at a temperature of 80 ° C to 50 ° C.
  • Step D A step of synthesizing an acyl hydrazide derivative represented by the general formula (IM4) by reacting a carboxylic acid derivative represented by the general formula (IM3) with hydrazine.
  • a carboxylic acid derivative represented by the general formula (IM3) for example, carbodidiimidazole or the like is used, and after adding benzylbumidamide or the like in a tetrahydrofuran solution to give 1-acyl 3 benzylimidazolium salt as necessary. , By reacting with hydrazine.
  • dicyclohexyl carbodiimide or carbodiimide such as 1 (3 dimethylaminopropyl) 3 ethyl carbodiimide is used, and in the presence of an activator such as 1-hydroxybenzotriazole as necessary, dimethyl It can be carried out by reacting with hydrazine in a solvent such as formamide.
  • the compound represented by the general formula (IM5—S) and the general formula (IM5—O) has the ability to synthesize the acyl hydrazide derivative represented by the general formula (IM4) by the step E or the general formula It can be synthesized by Step F from a carboxylic acid derivative represented by (IM3).
  • an acyl hydrazide derivative and an isothiocyanate or isocyanate in a solvent such as ethanol, tert-butanol, dimethylformamide, etc. are heated at 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C. It can be carried out by reacting at a temperature.
  • Step F Synthesis of a derivative represented by general formula (IM5) by reacting a carboxylic acid derivative represented by general formula (IM3) with a compound represented by general formula (IM9)
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide
  • the reaction can be carried out by using the above carbodiimide and reacting at a temperature of 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. in the presence of an activator such as 1-hydroxybenzotriazole, if necessary.
  • the compound represented by the general formula (IM6—S) or the general formula (IM6—O) may be synthesized by the process G from the acyl hydrazide derivative represented by the general formula (IM4) or the general formula It can be synthesized by the process H from a compound represented by (IM5-S) or the general formula (IM50).
  • Step G By reacting a acyl hydrazide derivative represented by the general formula (IM4) with a thiocarbamate derivative or a carbamate derivative represented by the general formula (IM10), the general formula (IM5-S), Alternatively, it is a step of synthesizing a derivative represented by the general formula (IM5-O).
  • a acyl hydrazide derivative and a thiocarbamate derivative or a carbamate derivative represented by the general formula (IM10) in a solvent such as ethanol, tert-butanol, dimethylformamide, etc. preferably at 0 ° C to 150 ° C. Can be carried out by reacting at 50 ° C to 100 ° C.
  • Step H represented by general formula (IM6-S) or general formula (IM6-O) by ring-closing reaction of a compound represented by general formula (IM5-S) or general formula (IM5-O)
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as water or ethanol
  • Step I By alkylating a triazolethione derivative represented by the general formula (IM6-S) using an alkylating agent V, an alkylsulfurate represented by the general formula (IM7-SR3) -A step of synthesizing a rutriazole derivative.
  • the alkylating agent include alkyl halides such as methyl iodide, sulfonic acid alkyl esters, and the like. This step is carried out in a solvent such as an ether solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, a polar solvent such as dimethylformamide, a halogen solvent such as dichloromethane, or a hydrocarbon solvent such as toluene.
  • a solvent such as an ether solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, a polar solvent such as dimethylformamide, a halogen solvent such as dichloromethane, or a hydrocarbon solvent such as toluene.
  • Acid catalysts include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluorosulfonic acid, carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and strong acids such as pyridinium paratoluenesulfonate. Any catalyst that is known to be able to deprotect the methoxymethyl group, such as a weak base salt, can be used as long as it does not affect the portion other than the protecting group.
  • the protecting group is a methoxymethyl group
  • 0.5 to 5.0 N hydrochloric acid is used as the acid catalyst, and a temperature of 10 ° C to 40 ° C in a mixed solvent of water and ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc. With a reaction time of 3 hours to 3 days It is preferable to do this.
  • the triazole derivative of the present invention a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an anticancer agent, it is used alone or as a carrier, excipient, disintegrant, binder, lubricant, fluid, Powders, granules mixed with pharmaceutically acceptable additives such as mobilizing agents, coating agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, diluents, solubilizers, etc.
  • pharmaceutically acceptable additives such as mobilizing agents, coating agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, diluents, solubilizers, etc.
  • the active ingredient is 0.01 mg to 2000 mg per day, preferably 0.1 mg to: LOOOmg Can be administered once or several times a day.
  • the triazole derivatives, prodrugs thereof, and pharmacologically acceptable salts thereof of the present invention have an HSP90 inhibitory action and are useful as cancer therapeutic agents.
  • the LCZMS measurement conditions for the example compounds are as follows.
  • Mobile phase B water Z formic acid (99.9 / 0.1)
  • Mobile phase B water Z formic acid (99.9 / 0.1)
  • IM0-a 4 isopropyl benzene 1,3 diol
  • Second Step 5 (5-Isopropyl-1,2,4 bis-methoxymethoxy-phenyl) 4-- [4 —- (Morpholine 4-ylmethyl) monophenyl 2,4 Dihydro- 1,2, , 4] Triazo One Lou 3 Thion (IM6—S—a02)
  • Step 3 4-Isopropyl-6-Monomercapto4- [4 -— (Morpholine 4-ylmethyl) -phenol] — 4H— [1, 2, 4] Triazol 3-yl ⁇ — Production of benzene-1,3diol (SH-a02)
  • Step 2 5 Production of bromo-2,4 bis-methoxymethoxybenzoic acid hydrazide (IM4 d)
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., and a suspension of 1- (3 dimethylaminopropyl) 3 ethylcarbodiimide (11.5 g, 60 mmol) in dimethylformamide (lOOmL) was added to the solution while returning to room temperature. Stir for hours. After completion of the reaction, saturated brine (500 mL) was added to the reaction solution, and twice with ethyl acetate (500 mL). Extracted. The obtained organic layer was washed 4 times with saturated saline (500 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2-13 Substituting isobutyl isothiocyanate for isopropyl isothiocyanate and using the same procedure as in Example 2-13, the title compound (SH-a22) bis (SH A methoxymethyl) protector was obtained. This was deprotected by the same operation as in the fourth step of Example 1-6 to obtain the title compound (SH-a22).
  • Example 2-13 Using cyclohexyl isothiocyanate instead of isopropyl isothiocyanate, the same procedure as in Example 2-13 was followed to protect the title compound (SH-a23) in bis (methoxymethyl) in 3 steps. Got the body. This was deprotected by the same operation as in the fourth step of Example 1-6 to obtain the title compound (SH-a23).
  • Second Step 4 (1-Benzyl-piperidine 1-yl) 5-— (5-Isopropyl 1, 2, 4 Bis-methoxymethoxy 1-phenyl) 1, 2, 4 Dihydro 1 [1, 2, 4] Manufacture of triazol 3 on (F66-03)
  • Example 2-2 Substituting tetrahydrofurfurylamine in place of 4-morpholine 4-methylmethylphenylamine (F45-000) in (B), using the same steps as in Example 2-2 (B), A protected bis (methoxymethyl) of the compound (SH-a31) was obtained. This was deprotected by the same operation as in the seventh step of Example 2-13 to obtain the title compound (SH-a31).
  • Second step 5- (5-Isopropyl-1,4 Bis-methoxymethoxy-phenol) 4— [4— (Morpholine-4 yl) file] —4 ⁇ — [1, 2, 4] Triazol-3 ol (IM6 — 0— manufacture of aOl)
  • Example 2-2 (A)
  • Triethylamine (4.5 mL, 65.4 mmol) was added to a tetrahydrofuran (500 mL) solution of 4-monoreforin 4-inoremethinolephenolamine (F45-000, 5.16 g, 26.8 mmol). After cooling with ice, thiophosgene (2.45 mL, 32. lmmol) was added. After stirring at room temperature overnight, an aqueous sodium hydroxide solution was added until basic. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and then with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. The obtained solid was purified by suspension (hexane, ethyl acetate), collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain F45-02 (white solid, 3.39 g, 82%).
  • F45-02 (3.39 g, 6.36 mmol) was charged with 10% potassium hydroxide aqueous solution (20 mL) and 5% potassium hydroxide ethanol solution (12 mL). Heated to reflux for 11 hours. After reaching room temperature, saturated brine was added and stirred for a while. Thereafter, the reaction solution was extracted with black mouth form, and the extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. Purify by silica gel column chromatography (NH silica, hexane, ethyl acetate, chloroform, methanol).
  • Second step 2 4 Production of bis-arloxy-5 (butyne 2 yl) N— [4 (morpholine 4 ylmethyl) phenol] thiobenzamide (F470-IM10)
  • F59-05 (2135mg, 4.45mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20mL) in a lOOmL two-necked flask under nitrogen flow, and cooled to 78 ° C.
  • N-Butyllithium (3.08mL, 1.59M I) Xanthone, 4.90 mmol) was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring for 15 minutes.
  • a large excess of solid carbon dioxide was quickly added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 10% aqueous solution of potassium hydrogensulfate (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (1 OOmL).
  • F59-10 (101 mg, 0.15 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) in a 50 mL flask, tetraptylammonium fluoride (0.16 mL, 1.0 M / tetrahydrofuran) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • hydrazine monohydrate (1) was dissolved in a solution of 1 (4 isothiocyanatobenzyl) -4-methylbiperazine (F652-03, 2.64 g, 10.7 mmol) in ethanol (15 mL). (07 g, 21.3 mmol) in ethanol (2 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solid was collected from the suspension solution and washed with ethanol and hexane. The obtained solid was dried under reduced pressure to obtain F652-04 (pale yellow solid, 2.69 g, 90%).
  • F652-05 (4.02 g, 7.38 mmol) obtained in the fifth step was mixed with 10% hydroxide.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow foam. Jetyl ether was added and insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with water and then washed with saturated brine.
  • the solid obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform, methanol) to give 3- (5-isopropyl-1,2,4bismethoxymethoxyphenyl) —4— [4- (4-methylpiperazine-1 1— Yilmethyl) phenol] —5-methanesulfol [1, 2, 4] triazole (F652-08, pale yellow foamy solid, 1.08 g, 50%) was obtained.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate and chloroform, washed twice with water, and then with saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then washed with a saturated saline solution.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow camel-like substance.
  • Purification by silica gel column chromatography (hexane, ethyl acetate, chloroform, methanol) gave F61-02 (pale yellow foamy solid, 1.14 g 89%).
  • Triethylamine (10.6 ⁇ 76.1 mol) was added and stirred for 2.5 hours. After adding water to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. Acetic acid solution The extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then with a saturated saline solution. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oily substance.
  • Second Step 3 (5-Isopropyl-1,2,4 bis-methoxymethoxy monophenyl) -one 5-Methanesulfol 4 -— (4-Methoxy monophenyl) one 4H— [1, 2 , 4] Triazol (F60-0 2) manufacture
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and then with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was dried under reduced pressure to obtain F63-02 (white solid, 2.82 g, 100%).
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow camel-like substance.
  • reaction solution was stirred overnight while slowly returning to room temperature.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed 4 times with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride Z methanol) followed by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate) to give the title compound (F67-02: 198 mg, 86.4%).
  • Second Step 2 4 Production of bis-benzyloxy-1-5-isopropyl-1-N-piperidine-1-1-thiothiobenzamide (F67-03)
  • Example 2-15 5- (2,4-Dihydroxy-1,5-isopropylphenol) 4 (2-morpholine-1-4-ruetyl) -1,2,4 dihydro [1,2,4] triazol-3-one (OH a26) l hydrochloric acid Salt production
  • Example 2-16 (2 morpholine-4-yl-ethyl) -thiocarbamate O-phenol ester was used in the same manner as in Example 2-16.
  • a compound (OH-a26 ⁇ 1 hydrochloride) was synthesized.
  • IM3 a (1137mg 4mmol), hydrazine monohydrate (240mg 4.8mmol) and dimethylformamide (15mL) were added, and this was added to 1-hydroxy benzotriazole monohydrate ( 656mg 4.8mmol) and 1-ethyl 3- (3'dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (932mg 4.86mmol) Stir.
  • Water (lOOmL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (lOOmL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title crude compound (F93-01: 1302 mg).
  • Example 2-2 In place of 4-morpholine 4-methylmethylamine (F45-000) in (B) instead of N- (3 aminopropyl) 2 pyrrolidinone, the same process as in Example 2-2 (B), In one step, N— (3 isothiocyanatopropyl) 2 pyrrolidinone was obtained. Using this, the title compound (OH-a30) was obtained in 7 steps by the same steps as in Example 2-13.
  • a solution of IM4-a (180 mg, 0.63 mmol) and F77-02 [161 mg, 0.63 mmol] in dimethylformamide (2 mL) is heated on an oil bath at a bath temperature of 100 ° C. for 1.5 hours. Stir. Brine was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Methyl iodide (0 mL) was suspended in a suspension of F77-04 (133 mg, 0.293 mmol) and solid potassium carbonate (40.5 mg, 0.393 mmol) in ethanol (2 mL) under argon atmosphere at room temperature. 0182 mL, 42 mg, 0.293 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. below freezing, To the reaction solution, an aqueous solution of ammonium chloride was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (F77-05: yellow foam, 125 mg, 91%).

Description

明 細 書
新規な HSP90阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、新規トリァゾール誘導体及びトリァゾール誘導体を有効成分とする HSP 90阻害剤に関する。本発明のトリァゾール誘導体は、 HSP90の ATP結合部位に結 合することで、その機能を阻害し、 HSP90と標的蛋白質の結合を阻害し、最終的に 細胞増殖を抑制する。
背景技術
[0002] 分子シャペロンとは、蛋白質の機能的高次構造の形成を促進するため標的蛋白質 と一時的に複合体を形成する蛋白質の総称である。蛋白質の折り畳みや会合を助け 、凝集を抑止する活性を持つ蛋白質を幅広く指して分子シャペロンと呼んでおり、そ の分子量によって幾つかのファミリーに分類される（HSP90、 HSP70、 HSP60、 H SP40、 small HSPsなど）。特に HSP90は細胞内のシグナル伝達系に関わる多数 の分子と相互作用することが知られており、 HSP90が細胞周期の制御及び細胞の 癌化 ·増殖 ·生存シグナルに深く関与して 、ることが明らかになりつつある。
[0003] HSP90は細胞内に豊富に存在する（全可溶性蛋白質の 1〜2%を占めている）分 子シャペロンであり、細胞質に一様に分布しており、おもに 2量体として存在する。蛋 白質の折り畳みにおける HSP90単独の活性は弱ぐ折り畳み活性を持つ、 HSP70 、 p23など他の分子シャペロン（以下コシャペロンという。）と共同で機能している。 HS P90は複合体を形成した標的蛋白質の機能発現に必要な場合が多ぐその作用機 作は、 HSP90が不安定な折り畳み状態にある蛋白質を特異的に認識して結合する という生化学的特性に基づいている。 HSP90は ATPに依存して変性又は折り畳み 状態にない蛋白質の（再)折り畳みを行う。特に、癌関連のシグナル伝達に関わる多 様な key蛋白質 (ステロイドレセプター、 Raf セリンキナーゼ、チロシンキナーゼ類） の構造構築に必要とされる。最近の知見によると、ヒト腫瘍では多くの keyシグナル分 子の調節が失われており、これらは機能を維持するために HSP90を必要としている（ 非特許文献 1)。 [0004] ゲルダナマイシン（Geldanamycin) (以下 GMと!、う）は当初チロシンキナーゼ阻 害剤として微生物力も見出されたアンサマイシン系天然物である力 チロシンキナー ゼに対する直接の阻害活性は弱ぐその後この薬剤が HSP90に特異的に作用する ことが見出された。 GMとは構造の異なるマクロライド系天然物であるラデイシコール（ Radicicol) (以下 RDという）もやはり HSP90に作用しその機能を阻害する。 GMや R Dは in vitroで癌関連のシグナル伝達に関わる多様な key蛋白質 (ステロイドレセプ ターや Raf、 Her2など)の分解を引き起こすこと、各種癌細胞の増殖抑制を引き起こ すことが知られている。 HSP90は N末端にシャペロン機能の調節に重要な役割を果 たす ATPZADP結合部位を含んでいる。この部位は HSP90 ファミリーに特異的 でよく保存されており、他の分子シャペロンには存在しない。 GMや RDなどはこの A TPZADP結合部位にアンタゴニストとして直接結合することが結晶構造解析におい て明らかにされている（非特許文献 2及び 3)。また、これらのアンタゴニストが ATPZ ADP結合領域へ結合することにより、 p23などのコシャペロンとの会合が阻害される ことが知られている。その結果、標的蛋白質と HSP90を含むシャペロン複合体の構 成が変化し、最終的に標的蛋白質は複合体力 離脱して、主にュビキチン'プロテア ソ一ム系で分解される。したがって、 HSP90アンタゴ-ストによる癌細胞の増殖抑制 作用は、 HSP90の標的蛋白質量の減少とそれに伴う下流へのシグナル伝達の遮断 によるちのと考免られる。
[0005] HSP90アンタゴ-ストは HSP90中に折り畳まれ、機能を発現する標的蛋白質に対 して選択的に作用し、それ以外の蛋白質の機能及び発現量には全く影響を及ぼさな い。癌化する過程では複数の遺伝子異常が蓄積されており、腫瘍細胞では変異蛋 白質は正常蛋白質よりもシャペロン活性を必要としているという報告、 HSP90の発現 量が種々の癌で増加して 、る t\、う報告、 GM誘導体である 17— AAGの動物モデ ルにおける薬物動態の解析からは、正常組織と比較して癌部により 17— AAGの蓄 積性が高いという報告がなされている。これらのことから、 HSP90アンタゴ-ストは正 常細胞ではなく癌細胞に特異的に作用することが期待できる。また、異常な蛋白質 発現や低酸素、栄養飢餓と 、つた一種ストレス状態下にある癌細胞が HSP90に依 存して 、る度合 、が高 、ため、 HSP90アンタゴ-ストに対する癌細胞の感受性がよ り高いと考えられる。
[0006] HSP90アンタゴ-ストのうち、 17— AAGは第 ΙΖΠフェーズの臨床試験が進行中 であり、 RD誘導体の研究も行われているが（非特許文献 4)、医薬品として使用する には、何れも分子量、安定性、水溶性等の物性面で問題がある。医薬品として有用 な水溶性の低分子 HSP90阻害剤が求められている。低分子の HSP90阻害剤とし て、アデノシン誘導体である PU3及びその誘導体 (特許文献 1、非特許文献 5、非特 許文献 6、及び非特許文献 7)が報告されている。また、 5員環が結合した 1, 3—ジヒ ドロキシベンゼン誘導体が HSP90阻害剤として報告されている（特許文献 2、特許文 献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、及び特許文献 7)が、 in vitroにおける 癌細胞増殖抑制活性は弱い (特許文献 2)。さらに、 5員環が結合したベンゼン誘導 体が HSP90アンタゴ-ストとして特許文献 8に記載されている力 5員環がトリァゾー ル骨格である誘導体の HSP90阻害活性のデータは開示されていない。一方、本発 明のトリァゾール誘導体が HSP90阻害活性を有することは文献上知られていない。
[0007] 特許文献 1 :国際公開第 02Z036075号公報
特許文献 2：国際公開第 03Z055860号公報
特許文献 3：国際公開第 04Z050087号公報
特許文献 4:国際公開第 04Z056782号公報
特許文献 5 :国際公開第 04Z096212号公報
特許文献 6 :国際公開第 04Z072051号公報
特許文献 7 :国際公開第 05Z000300号公報
特許文献 8 :国際公開第 05Z041879号公報
[0008] 非特千文献 1 :Hsp90 mhioitors as novel cancer chemotherapeutic age nts. Trends Mol Med. 2002 ; 8 (4 Suppl. )： p. S55— 61.
非特許文献 2 : Inhibition of heat shock protein HSP90— pp60v— src he teroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins： essent ial role for stress proteins in oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 1994 ; 91 (18)： p. 8324— 8328.
非特許文献 3 : Crystal structure of an Hsp90— geldanamycin complex： targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell 199 7 Apr 18 ; 89 (2)： p. 239- 250.
非特許文献 4: The clinical applications of heat shock protein inhibitor s in cancer ― present and future. Curr. Cancer Drug Targets. 2 003 Oct; 3 (5)： p. 385- 390.
非特許文献 5 : A small molecule designed to bind to the adenine nuc leotide pocket of Hsp90 causes Her 2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells. G. Chiosis et al . , Chem. Biol. 2001 Mar; 8 (3)： p. 289— 299.
非特許文献 6 : Targeting Wide— Range Oncogenic Transformation via P U24FC1, a Specific Inhibitor of Tumor Hsp90. M. Vilenchik et al . , Chem. Biol. , 11, p. 787- 797 (2004) .
非特許文献 7 : Adenine derived inhibitors of the molecular chaperone HSP90— SAR explained through multiple X— ray structures. D. Dy mock et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 (02) , p. 325— 328 (2004) . 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 細胞増殖に関与している HSP90の阻害剤は上述のように癌細胞に選択的に効果 を表すことが期待されており、開発が進められているものもあるが、医薬として求めら れる安定性や効果を十分に発揮するものは得られておらず、医薬として使用可能な HSP90阻害剤が望まれて ヽる。
課題を解決するための手段
[0010] 上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ 1)
[0011] [化 1]
Figure imgf000006_0001
で表されるトリァゾール誘導体、そのプロドラッグ、又は、その薬理学的に許容されう る塩が、 HSP90を阻害することを見出し、本発明を完成した。
[0012] すなわち、本発明は、
(1)下記一般式 (1)
[0013] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0014] [式中、 Nは窒素原子を示し、 Xは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、 シァノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケ -ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよい炭素環 若しくは複素環ァリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有 して 、てもよ 、ァリールチオ基、置換基を有して!/、てもよ 、アルキルスルフィエル基、 置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルフィエル基、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキ ルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホ-ル基、置換基を有して いてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有 していてもよいァリールォキシ基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、置換基 を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボ-ルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、カル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいァ シルァミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルァミノ基、置換基を有 していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を 有していてもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有していてもよいホルミル基、置 換基を有していてもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアル コキシカルボニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、又は置換基を有し ていてもよいシリル基を示し、 Yは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、 置換基を有して 、てもよ 、スルホ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキルチオ基 、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルス ルフィ-ル基、置換基を有していてもよいァリールスルフィ-ル基、置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有し ていてもよいァリールォキシ基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、置換基 を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボ-ルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、カル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいァ シルァミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルァミノ基、置換基を有 していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を 有していてもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有していてもよいホルミル基、置 換基を有していてもよいァシル基、又は置換基を有していてもよいシリル基を示し、 R は、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリール基、又は置換基を有 していてもよい、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基若しくはアミノ基を示す] で表されるトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(2)前記（1)に記載の一般式（1)において、 Xの位置が、 1位でトリァゾール環と結合 している 2, 4 ジヒドロキシフエ-ル基の 5位である、前記（1)に記載のトリァゾール 誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(3)前記（1)に記載の一般式（1)において、 Xが、置換基を有していてもよい、アルキ ル基、ァルケ-ル基若しくはアルキ-ル基、又は、ハロゲン原子である、前記（1)又 は（2)に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(4)前記（1)に記載の一般式（1)で表される化合物が、下記一般式（1 1)
[0015] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0016] [式中、 R及び Yは、前記（1)に記載の一般式（1)の R及び Yと同じ意味を表す。 Xaは 、置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 nは、 0ないし 3のいずれかの整数を 示す。 Xbは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若し くはアルキ-ル基、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリール基、 ハロゲン原子、スルファモイル基、ホルミル基、ァシル基、カルボキシル基、カルバモ ィル基、又はシリル基を示す。 ]で表されるアセチレン誘導体である、前記（1)ないし（ 3)のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩
(5)前記 (4)に記載の一般式（1— 1)において、 nが 1である、前記 (4)に記載のトリア ゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(6)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)にお 、て、 Y 力 メルカプト基、水酸基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又はアルキルチ ォ基の 、ずれかである、前記（1)な 、し (5)の 、ずれか 1項に記載のトリァゾール誘 導体又はその薬理学的に許容される塩、
(7)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)にお 、て、 Y 力 アルキル基上に置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、又はァリール 基上に置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基である、前記（1)な 、し (6) のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(8)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)にお 、て、 Y がメルカプト基である、前記（1)な!、し (6)の 、ずれか 1項に記載のトリァゾール誘導 体又はその薬理学的に許容される塩、
(9)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)にお 、て、 Y が水酸基である、前記（1)な 、し (6)の 、ずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体又 はその薬理学的に許容される塩、
(10)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)にお!/、て、 Rが置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリール基である、前記（1)な いし（9)のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される 塩、
(11)前記（1)に記載の一般式（1)にお 、て、 Rが下記一般式 (2)
[化 4]
(2)
Figure imgf000009_0001
[0018] [式中、 mは 0ないし 5のいずれかの整数を表す。 Aは置換基を有していてもよい、環 状若しくは非環状のアミノ基、ァシルァミノ基、又は、スルホ -ルァミノ基を示す。 ] で表される、前記（1)な 、し（10)の 、ずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩、
(12)前記（11)に記載の一般式（2)において、 m力 ^又は 1であり、 Aが環状アミノ基 である、前記（11)に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(13)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)において、 Rが下記一般式（2— 2)
[0019] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[0020] [式中、 naは 1ないし 5のいずれかの整数を表す。 Aaは、置換基を有していてもよぐ n aが 2な 、し 5の場合は隣接する置換基同士で環を形成してもよ ヽ、炭素数 1な!ヽし 6 のアルキル基を示す。 ]で表される、前記（1)ないし（10)のいずれか 1項に記載のトリ ァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(14)前記（1)に記載の一般式（1)又は前記 (4)に記載の一般式（1 1)にお!/、て、 Rが置換基を有して 、てもよ 、アルキル基である、前記（1)な 、し (9)の!、ずれか 1項 に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(15)前記（1)に記載の一般式（1)で表される化合物が、下記一般式 (4)
[0021] [化 6]
Figure imgf000010_0002
[式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチ ルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2—ブチュル基を示す。 Yは、メルカプト基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、又は水酸基を示す。 mは 0又は 1 を示す。 Aは環状アミノ基を示す。 ]で表される前記（1)ないし（12)のいずれか 1項に 記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩、
(16)前記（1)に記載の一般式（1)で表される化合物が、下記一般式（1
[化 7]
Figure imgf000011_0001
[0024] [式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert プチル基、 2, 2 ジメチ ルプロピル基、 2 プロピ-ル基、又は、 2 ブチュル基を示す。 Araは、 4ーメトキシ フエ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 3, 4—ジメトキシフヱ-ル基、 3, 4, 5—トリメトキ シフエ-ル基、又は、 3, 4—メチレンジォキシフエ-ル基を示す。 ]で表される前記（1 )ないし（10)、 （15)のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学 的に許容される塩、
(17)前記（1)に記載の一般式（1)で表される化合物が、下記一般式（1— 3)
[0025] [化 8]
Figure imgf000011_0002
[式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert プチル基、 2, 2—ジメチ ルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2—ブチュル基を示す。 Alkは置換基を有し て！、てもよ 、アルキル基を示す。 ]で表される 1)な 、し（10)及び（14)の!、ずれか 1 項に記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩、
(18)
4—イソプロピル— 6— —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ- ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール (SH a01)、
4—イソプロピル一 6— 一メルカプト一 4— [4— (モルホリン一 4—ィルメチル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール (SH— a02)、
4— [4— (4 ブロモ—フエ-ル）— 5—メルカプト— 4H—[1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル ]ー6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール （SH— a03)、
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 4H—[1, 2, 4 ]トリァゾールー 3—ィル }— 6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール （OH— a 01)、
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [ 1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン—1, 3 ジオール（O H— a02)、
5— [5— (ブチン一 2—ィル） 2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホ リン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]卜リアゾール—3—ォ ン（OH— c02)、
4— (ブチン— 2—ィル）—6 —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジォ ール（SH— c02)、
4—ブロモ 6— {5—メノレカプト一 4— [4— (モノレホリン一 4—ィノレ）一フエ-ノレ]—4 H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SH dOl)
4 -イソプロピル -6- {5-メタンスルホ-ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジォ ール（SFN— a02)
4—イソプロピル一 6— [5—メチルスルフィエル一 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4 H—[l, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（SFX—a08)、
4—イソプロピル一 6— [5—メタンスルホ -ル一 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4H [1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（SFN— a08)、
5— [2, 4 ジヒドロキシ— 5— (プロピン— 2 -ル）—フエ-ル]—4— [4— (モル ホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾールー 3— オン（OH— e02)、 5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエニル） 4— (4—メトキシ一フエ二 ル） 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— a08)、
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (3—メトキシ一フエ- ル） 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— a09)、
5— (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4— (3, 4—ジメトキシ一 フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— alO)、
4— [ベンゾ [1, 3]ジォキソール 5—ィル]—5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプ 口ピル一フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4 ヒドロキシ一フエ -ル） 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— al l)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [2— (モルホリン一 4 —ィル）一ピリミジン一 5—ィル） ]—2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン (OH_al7)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [4— (4—メチル一ピ ペラジン一 1—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（OH— al3)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4—イソプロピル一 2, 4— ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— a21)、
4— [5— (3 ジメチルァミノ—プロパン— 1—スルホ -ル）—4— (4—メトキシ—フエ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール (SFN2- a08)、
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (3 ピぺリジン一 1—ィ ループロパンー1ースルホ-ル）—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル]一べンゼ ン—1, 3 ジオール（SFN3— a08)、及び
N— [5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一 フエ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—メタンスルホンアミド（Nl aO 8)、
力 なる群力 選択される、前記（1)に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学 的に許容される塩、
(19)前記（1)な 、し前記（18)の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体のプロド ラッグ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩、
(20)前記（1)な 、し前記（18)の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体のプロド ラッグ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬。
(21)前記（1)な 、し前記（18)の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体、そのプ ロドラッグ、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、 HSP90阻害 剤、
(22)前記（1)な 、し前記（18)の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体、そのプ ロドラッグ、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤、 に関する。
発明の効果
[0027] 本発明により、優れた HSP90阻害活性を有する化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する薬剤組成物、特に癌治療剤を提供することができ る。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 以下に本発明の詳細を述べる。
[0029] 本発明にお 、て、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ 素原子を示す。
[0030] 本発明において、アルキル基とは、特に記載しない場合は炭素数 1〜20、好ましく は炭素数 1〜8の鎖状、分岐状、又は、環状アルキル基を示す。鎖状アルキル基とし ては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、 n ブチル基、 n ペンチル基、 n 一へキシル基等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基 、 tert—ブチル基、 2, 2—ジメチルプロピル基等が挙げられる。環状アルキル基とし ては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル 基、ァダマンチル基等が挙げられる。
[0031] 本発明において、アルケニル基とは、いずれか 1力所以上に炭素 炭素二重結合 を有する、炭素数 2〜20、好ましくは炭素数 2〜8の鎖状、分岐状、又は環状アルケ -ル基を示す。鎖状ァルケ-ル基としては、例えば、ェテュル基、 1 プロべ-ル基、 又は、 1ーブテュル基等の 1ーァルケ-ル基、 2—ブテュル基、又は、 2—ペンテ-ル 基等の 2—アルケニル基等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、ィ ソプロぺニル基、 3ーメチルー 1ーブテニル基、又は、ゲラ -ル基等が挙げられる。
[0032] 本発明において、アルキニル基とは、いずれか 1力所以上に炭素—炭素三重結合 を有する、炭素数 2〜20、好ましくは炭素数 2〜8のアルキニル基を示す。例えば、ェ チュル基、 1 プロピ-ル基、 3, 3 ジメチルー 1—プチ-ル基等の 1 アルキ-ル 基、 2 プロピ-ル基、 2—プチ-ル基、 3 フエ-ルー 2 プロピ-ル基、 4, 4ージメ チル 2 ペンチ-ル基、 3 -トリメチルシリル 2 プロピ-ル基等の 2 -アルキ- ル基等が挙げられる。
[0033] 本発明において、炭素環ァリール基としては、例えば、フエ-ル基、ナフチル基等 が挙げられる。複素環ァリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジ -ル基、キノリ ル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリ ル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリァゾリル基等が挙げられる
[0034] 本発明にお 、て、置換基を有して!/、てもよ 、、と記載した場合の置換基としては、 例えば、水素原子、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、アルキ ル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、炭素環若しくは複素環ァリール基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基、アルキルスルフィエル基、ァリールスルフィ-ル基、アルキル スルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、スルファモイル基、アルコキシル基、ァリール ォキシ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ルォキシ基、力ルバモイルォキシ基 、置換若しくは無置換アミノ基、ァシルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノ基、ゥレイ ド基、スルホ -ルァミノ基、スルファモイルァミノ基、ホルミル基、ァシル基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、又はシリル基等が挙げられる。芳 香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、ノ ラ位でもよい。
[0035] 本発明にお 、て、アルキルチオ基としては炭素数 1〜8のアルキルチオ基を示し、 例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基等が挙げられる。ァリー ルチオ基としては、例えば、フ -ルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基等が 挙げられる。アルキルスルフィエル基としては炭素数 1〜8のアルキルスルフィエル基 を示し、例えば、メチルスルフィエル基、イソプロピルスルフィエル基、ベンジルスルフ ィ-ル基等が挙げられる。ァリールスルフィ-ル基としては、例えば、フエ-ルスルフィ -ル基、ナフチルスルフィニル基、ピリジルスルフィ -ル基等が挙げられる。置換基を 有していてもよいスルホ-ル基としては例えば、アルキルスルホ-ル基、アルケニルス ルホ-ル基、アルキ-ルスルホ -ル基、ァリールスルホ -ル基等が挙げられる。アル キルスルホ-ル基としては炭素数 1〜8のアルキルスルホ -ル基を示し、例えば、メチ ルスルホニル基、イソプロピルスルホ-ル基、ベンジルスルホ -ル基等が挙げられる 。ァリールスルホ-ル基としては、例えば、フエ-ルスルホ-ル基、ナフチルスルホ- ル基、ピリジルスルホニル基等が挙げられる。スルファモイル基としては、例えば、ジメ チルスルファモイル基、フエ-ルスルファモイル基等が挙げられる。
[0036] 本発明にお!/、て、アルコキシル基としては炭素数 1〜8のアルコキシル基を示し、例 えば、メトキシル基、イソプロボキシル基、ベンジルォキシ基等が挙げられる。ァリール ォキシ基としては、例えば、フエノキシル基、ナフチルォキシ基、ピリジルォキシ基等 が挙げられる。ァシルォキシ基としては炭素数 1〜8のァシルォキシ基を示し、例えば 、ァセトキシル基、ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボ-ルォキシ 基としては炭素数 1〜8のアルコキシカルボ-ルォキシ基を示し、例えば、メトキシカ ルボニルォキシ基、トリフロロメトキシカルボ-ル基等が挙げられる。力ルバモイルォ キシ基としては、例えば、ジメチルカルバモイルォキシ基、フエ-ルカルバモイルォキ シ基等が挙げられる。
[0037] 本発明において、アミノ基としては、例えば、無置換アミノ基、ジメチルァミノ基、モ ルホリノ基、ピベリジ-ル基、 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、フエ-ルァミノ基等 が挙げられる。ァシルァミノ基としては、例えば、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ 基等が挙げられる。アルコキシカルボ-ルァミノ基としては、例えば、メトキシカルボ- ルァミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、ベンジルォキシカルボ-ルァミノ基等が挙 げられる。ウレイド基としては、例えば、トリメチルウレイド基、 1—メチル 3 フエ-ル ウレイド基等が挙げられる。スルホ -ルァミノ基としては、例えば、メタンスルホ-ル アミノ基、ベンゼンスルホニルァミノ基等が挙げられる。スルファモイルァミノ基として は、例えば、ジメチルスルファモイルァミノ基等が挙げられる。
[0038] 本発明において、ァシル基としては、例えば、ァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィ ル基、ピリジンカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例え ば、メトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。力ルバモイ ル基としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、フエ二ルカルバモイル基等が挙げ られる。
[0039] 本発明において、シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロビルシ リル基、 tert ブチル ジフエ-ル シリル基等が挙げられる。
[0040] 本発明において Rとしては、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリ ール基、又は、置換基を有していてもよい、アルキル基、ァルケ-ル基若しくはアル キニル基、置換若しくは無置換アミノ基が挙げられる。 Rで表される置換基を有してい てもよい炭素環ァリール基としては、例えば、フエ-ル基、ブロモフエ-ル基、アミノフ ニル基、メチルフ ニル基、下記一般式（2)で表される基
[0041] [化 9]
Figure imgf000017_0001
[式中、 mは 0ないし 5のいずれかの整数を表す。 Aは置換基を有していてもよい、環 状若しくは非環状のアミノ基、ァシルァミノ基、又は、スルホ -ルァミノ基を示す。 ]、及 び下記一般式（2— 2)で表される基
[0042] [化 10]
Figure imgf000017_0002
[式中、 naは 1ないし 5のいずれかの整数を表す。 Aaは、置換基を有していてもよぐ n aが 2な 、し 5の場合は隣接する置換基同士で環を形成してもよ ヽ、炭素数 1な!ヽし 6 のアルキル基を示す。 ]等が挙げられる。
[0043] 一般式（2)で表される置換基中、 mとしては、 0又は 1が特に好ましい。 Aとしてはァ ミノ基、ァシルァミノ基、スルホ -ルァミノ基等が挙げられる。アミノ基としては環状アミ ノ基、非環状アミノ基、又は芳香族ァミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては例えば モルホリノ基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 ピロリジ-ル基等力 非環状アミノ基としては例えばジメチルァミノ基、イソプロピルァ ミノ基、シクロへキシルァミノ基、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、 2—メトキシェチルアミ ノ基等が、芳香族ァミノ基としては例えばフエニルァミノ基等力 ァシルァミノ基として は例えばァセチルァミノ基、ベンゾィルアミノ基等力 スルホニルァミノ基としては例え ばメタンスルホニルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基等がそれぞれ挙げられ、中 でも、モルホリノ基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、 4ーメチルビペラジン 1ーィ ル基、ピロリジニル基等の環状アミノ基が特に好まし 、。
[0044] 一般式（2)で表される置換基としては、 4 （モルホリン— 4 ィル）—フエ-ル基、 及び、 4 （モルホリン— 4 ィルメチル） フエ-ル基、及び、 4一（4ーメチルーピべ ラジン 1 ィルメチル） フエ-ル基が特に好まし 、。
[0045] 一般式（2— 2)で表される置換基中、 naとしては、 1及び 2が好ましい。 Aaとしては、 メチル基、ェチル基、メチレン基等が挙げられ、中でもメチル基が特に好ましい。一般 式（2— 2)で表されるアルコキシフエ-ル基としては、 4ーメトキシフエ-ル基、 3—メト キシフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル基、 3, 4—メチレンジォキシフエ-ル基が 好ましぐ中でも 4ーメトキシフエ-ル基が特に好ましい。
[0046] Rで表される複素環ァリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリ ル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリ ル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリァゾリル基等が挙げられ、 なかでも、ピリジル基、ピリミジ -ル基が好ましい。置換基を有する複素環ァリール基 としては、例えば、 2 モルホリン一 4—ィル一ピリミジン一 5—ィル基等が挙げられる
[0047] Rで表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、プチ ル基等の鎖状アルキル基、イソプロピル基、 2—メチルプロピル基、 tert ブチル基 等の分岐状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク 口へキシル基等の環状アルキル基が挙げられる。 Rで表される置換基を有してもよ!ヽ アルキル基の置換基としては、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の鎖状アルコキシル 基、テトラヒドロフリル基等の環状アルコキシル基、モルホリノ基等のアミノ基、 2—ォキ ソーピロリジン 1 ィル基等の環状ァシルァミノ基等が挙げられる。 Rで表されるァ ルキル基としては、なかでも、イソプロピル基が特に好ましい。
[0048] Rで表されるアミノ基としては、例えば、ジメチルァミノ基等の鎖状アミノ基、ピベリジ ノ基、モルホリノ基等の環状アミノ基が挙げられ、なかでもピペリジノ基等の環状アミノ 基が好ましい。
[0049] 本発明にお 、て、 Rで表される置換基としては、置換基を有して!/、てもよ 、炭素環 及び複素環ァリール基、及び、置換基を有してもよいアルキル基が好ましい。なかで も、一般式 (2)及び一般式 (2— 2)で表される置換基を有して 、てもよ 、炭素環ァリ ール基、及び、置換基を有してもよいアルキル基が好ましぐ 4ーメトキシフエ二ル基、 4 （モルホリン— 4 ィル）—フエ-ル基、及び、 4 （モルホリン— 4 ィルメチル） フエ-ル基、 4一（4ーメチルーピペラジン 1 ィルメチル） フエ-ル基、及び、 イソプロピル基力 特に好ましい。
[0050] 本発明にお 、て Yで表される置換基としては、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子 、シァノ基、置換基を有していてもよいスルホ-ル基、アルキルチオ基、ァリールチオ 基、アルキルスルフィエル基、ァリールスルフィ-ル基、スルファモイル基、アルコキシ ル基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ルォキシ基、力ルバ モイルォキシ基、置換若しくは無置換アミノ基、ァシルァミノ基、アルコキシカルボ- ルァミノ基、ウレイド基、スルホ -ルァミノ基、スルファモイルァミノ基、ホルミル基、ァシ ル基、又はシリル基が挙げられる。
[0051] Yで表される置換基を有して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基としては、例えば、 3
-ジメチルァミノ プロパン— 1—スルホ-ル基、 3 -ピぺリジン 1 ィル—プロパン 1ースルホ-ル基、ピリジン 3—ィルーメタンスルホ-ル基、ジメチルカルバモイ ルメチル基、テトラヒドローピラン一 2—ィルメタンスルホ-ル基、 2— (2—メトキシ一ェ トキシ） エタンスルホ-ル基等が挙げられ、なかでも、 3—ジメチルアミノープロパン 1ースルホ-ル基、 3 ピペリジン 1ーィループロパン 1ースルホ-ル基が好ま しい。
Yで表されるスルホ -ルァミノ基としては、例えば、メタンスルホ -ルァミノ基、ェタン スルホ -ルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基等が挙げられ、なかでも、メタンスル ホニノレアミノ基が好ましい。
[0052] 本発明にお ヽて、 Yで表される置換基としては、水酸基、メルカプト基、置換基を有 していてもよいアルキルスルホ-ル基、又はスルホ -ルァミノ基が好ましぐなかでも 水酸基が特に好ましい。
[0053] 一般式（1)で表される化合物中、 Yで表される置換基が Y'— H (Υ'は S：硫黄原子、 Ο :酸素原子、又は Ν:窒素原子を示し、 Ηは水素原子を示す)である一般式（1 Y' Η)の化合物は、一般式（l' -Y'H)のように記載されることが多い。 （1— Y'H)と（1' Y'H)は互変異性体であり、同一化合物である。
[0054] [化 11]
Figure imgf000020_0001
[0055] 前記一般式（1)において Xは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァ ノ基、置換基を有していてもよい、アルキル基、ァルケ-ル基若しくはアルキ-ル基、 置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリール基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基，アルキルスルフィエル基、ァリールスルフィ-ル基、アルキルスルホ-ル 基、ァリールスルホ-ル基、スルファモイル基、アルコキシル基、ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、置換若し くは無置換アミノ基、ァシルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノ基、ウレイド基、スル ホ-ルァミノ基、スルファモイルァミノ基、ホルミル基、ァシル基、カルボキシル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、又はシリル基をとることができる。
[0056] Xで表される、置換基を有して!/、てもよ 、アルキル基としては、例えば、メチル基、ェ チル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、シクロプロピ ル基、 N, N ジメチルァミノメチル基、 N, N ジメチルアミノエチル基、モルホリ -ル メチル基、ピベリジ-ルメチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー 1ーメチルーェチル基、メトキシェチル基、メトキシ メチル基、ベンジル基、 2—フエニルェチル基、ピリジルメチル基等が挙げられ、ェチ ル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、及び、 2, 2—ジメチルプロピル基が好ましい
[0057] Xで表されるァシル基としては、ァセチル基、プロピオ-ル基、ビバロイル基、ベンゾ ィル基等が挙げられ、なかでも、ァセチル基が好ましい。
[0058] Xで表される力ルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル基、 1ーピペリジンカル ボ-ル基、 4 モルホリンカルボ-ル基等が挙げられ、中でもジメチルカルバモイル 基が好ましい。
[0059] Xで表される、置換基を有して!/、てもよ 、ァルケ-ル基としては 1ーァルケ-ル基、 2 ーァルケ-ル基等が挙げられ、 1 アルケニル基としては例えば、ェテュル基、イソ プロぺ-ル基、 3 ヒドロキシ 1 プロぺ-ル基、 2 ァセチルーェテュル基、 2— フエ-ルーエテュル基等力 2—ァルケ-ル基としては例えば、ァリル基、 2—ブテ- ル基等が挙げられる。
[0060] Xで表される、置換基を有して!/、てもよ 、アルキ-ル基としては、 1 アルキ-ル基 、 2 アルキニル基等が挙げられ、 1 アルキ-ル基としては例えば、ェチニル基、 3 , 3 ジメチルー 1—プチ-ル基、 2 フエ-ルーェチュル基、 2 トリメチルシリル 1 ェチニル基等力 2—アルキニル基としては例えば、 2—プロピニル基、 2—ブチ -ル基、 3 フエ-ルー 2 プロピ-ル基、 4, 4 ジメチルー 2 ペンチ-ル基、 3— トリメチルシリル 2—プロピニル基等が挙げられ、 2—プロピ-ル基、及び、 2—ブチ ニル基が好ましい。
[0061] Xで表される、置換基を有していてもよい炭素環ァリール基としては、例えば、フエ -ル基、ナフチル基、クロロフヱ-ル基、メトキシフヱ-ル基等が挙げられる。
[0062] Xで表される、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ複素環芳香族置換基としては、例えば、ピ リジル基、キノリル基、ピリミジ -ル基、フリル基等が挙げられる。
[0063] 2, 4ージヒドロキシフエ-ル基上の Xの位置は、 3、 5、 6位の何れでもよぐモノ置換 、ジ置換、トリ置換のいずれでもよい。例えば、 2, 4 ジヒドロキシフエ-ル基の 5位に Xが置換して 、るものは下記一般式（3)で表される 5—モノ置換体を意味する。 [0064] [化 12]
Figure imgf000022_0001
[0065] [式中、 X、 R、及び Yは、前記一般式（1)記載の X、 R、及び Yに等しい。 ]
[0066] 一般式（1 1)で表される化合物としては、例えば、下記一般式（3— 1)
[0067] [化 13]
Figure imgf000022_0002
[0068] [式中、 R、及び Yは、上記一般式（1)記載の R、及び Yに等しい。 X1、 X2、及び X3は 、各々独立して、上記一般式（1)記載の Xと同じ意味を表す]で表される化合物、又 は、
[0069] 下記一般式（3— 2)
[0070] [化 14]
Figure imgf000022_0003
[0071] [式中、 R、及び Yは、上記一般式（1)記載の R、及び Yに等しい。 X4は、上記一般式
(1)記載の Xと同じ意味を表す]で表される化合物が挙げられる。
[0072] 上記一般式（3— 1)及び一般式（3— 2)において X1、及び X2は同一でも異なっても よぐ水素原子、メチル基、又は 1 プロピニル基が好ましい。 X3、及び X4としては、 水素原子又はメチル基が好ま U、。
[0073] 上記一般式（1)記載の Xで表される置換基としては、塩素原子、ェチル基、イソプロ ピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2— ブチニル基が特に好まし 、。
[0074] 一般式（1)で表される化合物としては、なかでも、下記一般式 (4)
[0075] [化 15]
Figure imgf000023_0001
[0076] [式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2 ジメチ ルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2—ブチュル基を示す。 Yは、メルカプト基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、又は水酸基を示す。 mは 0又は 1 を示す。 Aは環状アミノ基を示す。 ]で表される化合物、下記一般式（1 2)
[0077] [化 16]
Figure imgf000023_0002
[0078] [式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2 ジメチ ルプロピル基、 2 プロピ-ル基、又は、 2 ブチュル基を示す。 Amは、 4ーメトキシ フエ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 3, 4—ジメトキシフヱ-ル基、 3, 4, 5—トリメトキ シフエ-ル基、又は、 3, 4—メチレンジォキシフエ-ル基を示す。 ]で表される化合物 、及び、下記一般式（1 3)
[0079] [化 17]
Figure imgf000023_0003
[0080] [式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2 ジメチ ルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2—ブチュル基を示す。 Alkは置換基を有し て!ヽてもよ 、アルキル基を示す。 ]で表される化合物が好まし ヽ。
[0081] 一般式（1)で示される化合物の具体例は表 1〜表 3— 2に示す通りである。
[0082] 本発明のプロドラッグとしては、例えば下記一般式（5)
[0083] [化 18]
Figure imgf000024_0001
[0084] [上記式中、
Figure imgf000024_0002
及び R2は、生体内で O—R1結合及び O— IT結合が解離して水酸 基を遊離し易い置換基を示す 及び R2の何れか一方は水素原子でもよい。 ]で 表される化合物が挙げられる。
Figure imgf000024_0003
び R2としては、例えば、ァセチル基、トリフロロ ァセチル基等のァシル基、ジメチルカルバモイル基等の力ルバモイル基、メトキシカ ルポ-ル基等のアルコキシカルボ-ル基、（MeO) P ( = 0)—等のホスホリル基、メト
2
キシメチル基等のアルコキシメチル基等が挙げられる。
[0085] 本発明のトリァゾール誘導体は、酸、又は塩基と塩を形成する場合もあり、本発明 は一般式（1)で表される化合物の塩を有効成分とする HSP90阻害剤及び癌治療薬 も含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸 塩や、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を 挙げることができる。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩等を挙げることができる 。これらの塩は、定法によって製造することができ、具体例としては例えば、以下の化 合物等を挙げることができる。
[0086] 4— 一ヒドロキシ一 4— [4— (モルホリン一 4—ィル）一フエ-ル] 4H— [1, 2, 4 ]トリァゾールー 3—ィル }— 6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール （OH— a 01)塩酸塩、
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [ 1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン—1, 3 ジオール（O H— a02)塩酸塩、
5— [5— (ブチン一 2—ィル） 2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホ リン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]卜リアゾール—3—ォ ン（OH— c02)塩酸塩、
5- [2, 4 ジヒドロキシ— 5— (プロピン— 2 二ル）—フエ-ル]—4— [4— (モル ホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾールー 3— オン（OH— e02)塩酸塩、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [4— (4—メチル一ピ ペラジン一 1—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3 —オン（OH— al3) 2塩酸塩、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [2— (モルホリン一 4 —ィル）一ピリミジン一 5—ィル） ]—2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン (OH— al7)塩酸塩、
4 -イソプロピル -6- {5-メタンスルホ-ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジォ ール（SFN— a02)塩酸塩、
4— [5— (3 ジメチルァミノ—プロパン— 1—スルホ -ル）—4— (4—メトキシ—フエ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール (SFN2- a08)塩酸塩、
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (3 ピぺリジン一 1—ィ ループロパンー1ースルホ-ル）—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル]一べンゼ ンー 1, 3 ジオール（SFN3— a08)塩酸塩、
4— (ブチン— 2—ィル）—6 —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジォ ール トリフロロ酢酸塩（SH— c02— TF)、
4—イソプロピル— 6— メチルスルファ -ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジォ ール トリフロロ酢酸塩（SMe— a02— TF)、
4 -イソプロピル -6- {5-メチルスルフィエル— 4— [4— (モルホリン— 4—ォキシ ドー 4 ィルメチル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼ ン—1, 3—ジオール トリフロロ酢酸塩（SFX—a07—TF)、及び
4—ブロモ— 6— —メチルスルファ-ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ
-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3—ジオール トリ フロロ酢酸塩（SMe— dOl— TF)。
[0087] 本発明の化合物は、例えば以下のように製造することができる。
[0088] [化 19] スキーム（1 )
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
[0089] スキーム（1)中、 X及び Rは、一般式（1)の X及び Rと同じ意味を表す。 Halはハロ ゲン原子を表す。 Proは、水酸基の保護基を表す。 Zは酸素原子若しくは硫黄原子を 表す。 R3は、アルキル基を表す。 R4は、アルキル基若しくはァリール基を表す。以下 に各工程を説明する。
[0090] 工程 A：—般式（IM0)で表されるレゾルシノール誘導体をハロゲン化する工程であ る。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、中でも 、臭素原子が好ましい。ハロゲン原子が臭素原子の場合、臭素化剤としては、 N ブ 口モスクシンイミド、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、臭素等が挙げられ、中 でも、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミドが好ましい。本工程は、ハロゲン化剤 としてべンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミドを用い、ハロゲン系溶媒中、 0°Cから 50°Cの温度で実施するのが好まし!/、。
[0091] 工程 B:—般式 (IM1)で表されるレゾルシノール誘導体の水酸基を保護する工程 である。本工程で使用できる保護基 Proとしては、例えば、アルコキシメチル基、置換 又は無置換べンジル基、シリル基等が挙げられる。なかでも、メトキシメチル基、ベン ジルォキシメチル基等のアルコキシメチル基が好ましく、メトキシメチル基が特に好ま しい。 Proがメトキシメチル基の場合、例えば、メトキシメチル化剤としてメトキシメチル クロリドを用い、ハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、ァセ トニトリル等の-トリル系溶媒、又は、エーテル系溶媒等の溶媒中、トリェチルァミン、 ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、又は、炭酸カリウム等の塩基共存下、— 20°C 力も 60°Cの温度で実施できる。
[0092] 工程 C：一般式（IM2)で表されるハロゲン置換レゾルシノール誘導体のハロゲン原 子をリチウム等の金属原子と交換し、次 、でカルボキシル基に変換する工程である。 例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒中、 n—ブチルリ チウムを用い、 100°Cから 0°C、好ましくは 60°Cから 30°Cの温度でハロゲン リチウム交換反応を行い、次いでドライアイスを加え、 80°Cから 50°Cの温度で反応 させること〖こより実施できる。
[0093] 工程 D:—般式 (IM3)で表されるカルボン酸誘導体とヒドラジンを反応させることに より、一般式 (IM4)で表されるァシルヒドラジド誘導体を合成する工程である。本ェ 程は、例えば、カルボ-ルジイミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン溶液中、必要に 応じベンジルブ口ミド等を添カ卩し 1—ァシル 3 ベンジルイミダゾリゥム塩とした後に 、ヒドラジンと反応させることにより実施できる。或いは、縮合剤としてジシクロへキシル カーボジイミド、又は、 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカーボジイミド等 のカーボジイミドを用い、必要に応じ 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤 の共存下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でヒドラジンと反応させることにより実施で きる。
[0094] 一般式 (IM5— S)、及び一般式 (IM5— O)で表される化合物は、一般式 (IM4)で 表されるァシルヒドラジド誘導体から工程 Eにより合成する力 又は、一般式 (IM3)で 表されるカルボン酸誘導体から工程 Fにより合成することができる。
[0095] 工程 E：一般式 (IM4)で表されるァシルヒドラジド誘導体と一般式 (IM8、 Z =硫黄 原子)で表されるイソチオシァネート誘導体又は一般式 (IM8、 Z =酸素原子)で表さ れるイソシァネート誘導体とを反応させることにより、一般式 (IM5— S)、又は一般式 (IM5 0)で表される誘導体を合成する工程である。本工程は、例えば、エタノール 、 tert ブタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ァシルヒドラジド誘導体とイソ チオシァネート、又は、イソシァネートとを、 0°Cから 150°C、好ましくは 50°Cから 100 °Cの温度で反応させることにより実施できる。
[0096] 工程 F：一般式 (IM3)で表されるカルボン酸誘導体と一般式 (IM9)で表される化 合物とを反応させることにより、一般式 (IM5)で表される誘導体を合成する工程であ る。本工程は、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は N—メチルピロリ ドン等の溶媒中、縮合剤として例えば、ジシクロへキシルカーボジイミド、又は、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカーボジイミド等のカーボジイミドを用い、必 要に応じ 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤の共存下、 20°Cから 50°C 、好ましくは 0°Cから 30°Cの温度で反応させることにより実施できる。
[0097] 一般式 (IM6— S)又は一般式 (IM6— O)で表される化合物は、一般式 (IM4)で 表されるァシルヒドラジド誘導体から工程 Gにより合成する力、又は、一般式 (IM5— S)又は一般式 (IM5 0)で表される化合物から工程 Hにより合成することができる。
[0098] 工程 G：一般式 (IM4)で表されるァシルヒドラジド誘導体と一般式 (IM10)で表され るチォカーバメート誘導体又はカーバメート誘導体とを反応させることにより、一般式 (IM5— S)、又は一般式 (IM5— O)で表される誘導体を合成する工程である。本ェ 程は、例えば、エタノール、 tert ブタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ァ シルヒドラジド誘導体と、一般式 (IM10)で表されるチォカーバメート誘導体若しくは カーバメート誘導体とを、 0°Cから 150°C、好ましくは 50°Cから 100°Cで反応させるこ とにより実施できる。
[0099] 工程 H：一般式 (IM5— S)又は一般式 (IM5— O)で表される化合物の閉環反応に より、一般式 (IM6— S)又は一般式 (IM6— O)で表されるトリァゾール誘導体を合成 する工程である。本工程は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在 下、水、エタノール等の溶媒中、 20°Cから 150°C、好ましくは 70°Cから 120°Cの温度 で反応させることにより実施できる。
[0100] 工程 I：一般式 (IM6 - S)で表されるトリァゾールチオン誘導体をアルキル化剤を用 V、てアルキル化することにより、一般式（IM7— SR3)で表されるアルキルスルファ- ルトリアゾール誘導体を合成する工程である。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル等 のアルキルハライド、スルホン酸アルキルエステル等が挙げられる。本工程は、例え ば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド 等の極性溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、又は、トルエン等の炭化水素系 溶媒等の溶媒中、一般式 (IM6— S)で表されるトリァゾールチオン誘導体とヨウ化メ チル等のアルキルノヽライドとを反応させることにより実施できる。
[0101] ェ @J、及び工程 K:一般式（IM6— S)、 （IM6— 0)、又は（IM7— SR3)で表され る水酸基が保護された化合物の、水酸基の保護基を脱保護し、一般式（1) SH、 ( 1) -OH,又は（1) SR3、で表されるベンゼン 1, 3 ジオール誘導体を製造する 工程である。水酸基の保護基がメトキシメチル基の場合、酸性条件下で工程を実施 することができる。酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トルエンスルホン酸、メタ ンスルホン酸、トリフロロスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、トリフロロ酢酸等のカルボ ン酸、ピリジ-ゥムパラトルエンスルホネート等の強酸 弱塩基塩等、その他、メトキシ メチル基を脱保護できることが知られている触媒で保護基以外の部分に影響を与え ない触媒であれば、何でも使用できる。保護基がメトキシメチル基の場合、例えば、 酸触媒として 0. 5- 5. 0規定塩酸を用い、水とエタノール、メタノール、テトラヒドロフ ラン等の混合溶媒中、 10°Cから 40°Cの温度で、 3時間から 3日間の反応時間で実施 するのが好ましい。
[0102] 工程 Eで用いられるイソシァネート誘導体 (IM8 :Z =酸素原子）は、例えば Angew . Chem. Int. Ed. Engl. 26, 894 (1987)に記載の方法に準じて合成することがで きる。
[0103] 工程 Eで用いられるイソチオシァネート誘導体 (IM8 :Z=硫黄原子）は、例えば W 09921845に記載の方法に準じて合成することができる。
[0104] 工程 Fで用いられる誘導体 (IM9)及び工程 Gで用いられるカーバメート誘導体 (I M10)は、例えば Chem. Pharm. Bull. 48 (12) 1935— 1946 (2000)に記載の方 法に準じて合成することができる。
[0105] 本発明のトリァゾール誘導体、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容し得る塩を制 癌剤として使用する場合は、単独又は担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流 動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、 希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、 カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口又は非経口 的 (全身投与、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明のトリァゾール誘 導体、そのプロドラッグ、又は製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なる 力 通常 0. 1〜： LOO重量％であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢 並びに予防又は治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与 する場合、有効成分として 1日 0. 01mg〜2000mg、好ましくは 0. lmg〜： LOOOmg とすることができ、 1日 1回又は数回に分けて投与できる。
[0106] 本発明のトリァゾール誘導体、そのプロドラッグ、及びその薬理学的に許容される塩 は、 HSP90阻害作用を有し、癌治療剤として有用である。
実施例
[0107] 次に本発明を実施例により更に具体的に説明する力 本発明はこれらの例によつ て何ら制限されるものではない。また、本発明の化合物の有効性を示す本発明の代 表的な化合物の薬理試験結果を、表 4 1〜6— 4に示す。
実施例化合物の LCZMS測定条件は次のとおりである。
1) 機種：島津 LCMS— QP8000アルファ
カラム： Inertsil ODS—III、 2. lmm i. d. x 100mm,
移動相 A:ァセトニトリル Zギ酸 （99.9/0. 1)
移動相 B:水 Zギ酸 （99.9/0.1)
グラジェン卜：時間（分） 0.0 5.5 5.51 10.0
A濃度 a 100 a a
流速： 0.3mLZ分
測定条件 l)a = 20; 測定条件 2) a = 5
2)
機種：島津 LCMS— 2010A
カラム： Inertsil ODS—III、 2. lmm i. d. x 100mm,
移動相 A:ァセトニトリル Zギ酸 （99.9/0. 1)
移動相 B:水 Zギ酸 （99.9/0.1)
グラジェン卜：時間（分） 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
A濃度 a 90 90 a a
流速： 0.3mLZ分
測定条件 3) a = 20; 測定条件 4) a = 5; 測定条件 5)a = 40; 測定条件 6) a = 0;測定条件 7)a=60.
[0108] 実施例 1 1
4—イソプロピル一 6— 一メルカプト一 4— [4— (モルホリン一 4—ィル）一フエ-ル] —4H—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール（SH aOl )、及び、そのトリフロロ酢酸塩（SH aOl—TF)の製造
[0109] [化 20]
Figure imgf000032_0001
[0110] 第一工程 4ーブロモー 6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール（IMl— a)の 製造
500mLの三頸フラスコに 4 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール (IM0 - a： 9. 13g 60mmol)及びべンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブロミド（24.6g 63mm ol)、塩化メチレン 250mLを入れ、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水で 2回、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題ィ匕合物 (IM1— a:
10.5g 76%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI POS) :229, 231 [M+H] +；保持時間： 5. 68分。
'H-NMR (200MHz, CDCl TMS)ppm:7.21(1H s)、 6.48(1H s)、 5.3
3
3(1H s)、 4.87(1H s)、 3.10(1H sept J = 6.9Hz)、 1.22(6H d J = 6. 9Hz
原料化合物である 4 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール（IM0— a)は、 WO 04/072051 (特許文献 6)に記載の方法で合成した。
[0111] 第二工程 1—ブロモ 5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一ベンゼン（I M2— a)の製造
lOOmLナス型フラスコに、 4ーブロモー 6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジォ ール（IMl— a:10.5g、 45.5mmol)、ジメチルホルムアミド（50mL)、ェチルジイソ プロピルアミン（39.6mL、 227mmol)を入れ、溶液を 0°Cまで冷却し、メトキシメチ ルクロリド（17.3mL、 227mmol)をカ卩えた後、ゆっくり室温に戻し 12時間撹拌した 後、液温を 50°Cまで上昇させ、更に 6時間半撹拌した。反応終了後、酢酸ェチルを 加え、有機層を飽和食塩水で 4回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題ィ匕合物 (IM2— a: 12. lg、8 3. 1%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :318, 320[M+H] +；保持時間： 7. 72分。
'H-NMR (200MHz, CDC1、TMS)ppm:7.32(1H、 s)、6.93(1H、 s)、5.2
3
1(2H、 s)、 5. 18(2H、 s)、 3.53(3H、 s)、 3.49(3H、 s)、 3.24(1H、 sept, J = 6.8Hz), 1.19(6H、 d、J = 6.8Hz；)。
[0112] 第三工程 5 イソプロピル—2, 4 ビスーメトキシメトキシ—安息香酸（IM3— a)の 製造
300mLの三頸フラスコに 1 ブロモ 5 イソプロピル 2, 4 ビス一メトキシメト キシ一ベンゼン（IM2— a: 12. Og、 37.8mmol)、テトラヒドロフラン（150mL)をカロ え、—60°Cまで冷却し、ノルマルブチルリチウムのへキサン溶液（24mL、 1.59M) をゆっくり加えた後、液温を— 40°Cとし、 1時間撹拌した。反応液にドライアイスの粉 末を加え、ゆっくり室温へ戻した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチル で抽出を行った。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られ た固体をへキサンで懸濁精製し、標題化合物 (IM3— a: 6.6g、 62%)を得た。 LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :285[M+H] + ;保持時間： 5.83分。 'H-NMR (200MHz, CDC1、TMS)ppm:10.6(1H、 brs)、 8.03(1H、 s)、 7
3
.27(1H、 s)、 5.40(2H、 s)、 5.27(2H、 s)、 3.57(3H、 s)、 3.50(3H、 s)、 3. 26(1H、 sept, J = 6.9Hz)、 1.23(6H、 d、J = 6.9Hz)。
[0113] 第四工程 5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一安息香酸ヒドラジド (IM 4 a)の製造
300mLナス型フラスコに 5 イソプロピル 2, 4 ビス一メトキシメトキシ 安息香 酸（IM3— a : 2. 84g、 10mmol)、 N、 N'—カルボ-ルジイミダゾール（1. 62g、 10 mmol)及びテトラヒドロフラン lOOmLをカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液にベン ジルブロミド（1. 19mL、 lOmL)を加え、室温で更に 4時間撹拌した後、ヒドラジン一 水和物（0. 63mL、 13mmol)を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応 液を大部分減圧除去し、残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (IM4— a : 2. 44g、 82%)を 得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 299 [M+H] + ; 保持時間： 4. 54分 — NMR (200MHz、 CDC1、TMS) ppm: 8. 85 (1H、 brs)、 8. 05 (1H、 s)、 6
3
. 93 (1H、 s)、 5. 30 (2H、 s)、 5. 24 (2H、 s)、 3. 52 (3H、 s)、 3. 50 (3H、 s)、 3. 26 (1H、 sept, J = 6. 9Hz)、 1. 23 (6H、 d、J = 6. 9Hz)。
[0114] 第五工程 4 [4 （モルホリン 4 ィル） フエ-ル] 1一（5 イソプロピル 2 , 4 -ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（IM5— S— aO 1)の製造 試験管に 5 イソプロピル 2, 4 ビスーメトキシメトキシ一安息香酸ヒドラジド (IM 4— a ： 29. 8mg、0. lmmol)、4— (4—イソチオシァネート—フエ-ル）—モルホ リン（23. 4mg、 0. lmmol)及びエタノール（lmL)をカ卩え、 2時間加熱還流をした。 反応終了後、半応液を減圧濃縮し、 4一（4 モルホリンー4ーィルーフエ-ル） 1 - (5—イソプロピル一 2, 4 ビスメトキシメトキシ一ベンゾィル）チォセミカルバジド（I M5— S aOl)の粗結晶を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に 付すこととした。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS) : 519 [M+H] + ;保持時間： 6. 54分。
[0115] 第六工程 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4 （モルホリン— 4 ィル） フエ-ル ]ー 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チオン（IM6— S— aO 1 )の製造
試験管に 4 [4 （モルホリン— 4 ィル） フエ-ル ] 1 （5 イソプロピル 2 , 4 -ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（IM5— S— aO 1)の粗結 晶、及び、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)を加え、 2時間還流した。反応終了後 、塩化メチレンで抽出し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、 5- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— (4 モルホリ ンー 4ーィルーフエ-ル） 2, 4ージヒドロー [ ， 2, 4]トリァゾールー 3 チオン（IM
6— S aOl)の粗結晶を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に付 すこととした。
LCZMS (測定条件 1)： mZz (ESI、 NEG) :499 [M+H] _ ;保持時間： 6. 44分 [0116] 第七工程
4—イソプロピル一 6— 一メルカプト一 4— [4— (モルホリン一 4—ィル）一フエ-ル] —4H—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール（SH aOl )、及び、そのトリフロロ酢酸塩（SH aOl—TF)の製造
試験管に 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4 —(モルホリン一 4—ィル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3 —チオン (IM6 S— aOl)の粗結晶、及び、 5. 0規定塩酸水溶液（lmL)とエタノー ル (lmL)混合溶媒を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、 10規定水酸化ナ トリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、塩化メチレンで抽出し、集めた 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取 HPLC にて精製し、標題ィ匕合物（SH— aOl : 7. 6mg、 17% :IM4— aより三工程)を得た。 LCZMS (測定条件 1) :mZz (ESI、 POS) :413 [M+H] + ;保持時間： 5. 51分。 また、分取 HPLCによる精製過程で、溶媒として 0. 1%トリフロロ酢酸—ァセトニトリ ル Z水を用いることにより、同様にしてトリフロロ酢酸塩（SH aOl— TF)を得た。
[0117] 実施例 1—2
4—イソプロピル一 6— 一メルカプト一 4— [4— (モルホリン一 4—ィルメチル）一フ ェ-ル ]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジオール、 （S H— a02)の製造
[0118] [化 21] {1 -2}
Figure imgf000036_0001
[0119] 第一工程 4 [4 （モルホリン— 4 ィルメチル） フエ-ル ] 1 （5 イソプロピ ルー 2, 4 ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（IM5— S— a02)の 製造
lOOmLナス型フラスコに、 5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一安息 香酸ヒドラジド（IM4— a : l. 99g 6. 67mmol) 4 （4 イソチオシァネートーベン ジル）—モルホリン（1. 72g 7. 34mmol)及びエタノール（30mL)を加え、 2時間カロ 熱還流をした。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、 4 [4 （モルホリン 4 ィルメ チル）一フエ-ル 1— (5—イソプロピル一 2, 4 ビスメトキシメトキシ一ベンゾィル )チォセミカルバジド (IM5— S— a02)を得た。この粗生成物は特に精製することなし に、次反応に付すこととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI POS) : 533 [M+H] + ;保持時間： 3. 72分。
[0120] 第二工程 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4 —(モルホリン一 4—ィルメチル）一フエ-ル 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一 ルー 3 チオン（IM6— S— a02)の製造
lOOmLナス型フラスコに、 4 [4 （モルホリン一 4—ィルメチル）一フエ-ル 1 - (5—イソプロピル一 2, 4 ビスメトキシメトキシ一ベンゾィル）チォセミカルバジド（I M5— S— a02)の粗結晶、及び、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（30mL)をカ卩え、 2時 間還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を合せて硫酸ナトリウムで 乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 標題ィ匕合物（IM6— S— a02 : 1. 43g 41. 6%)を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :515[M+H] + ;保持時間： 3.42分。
[0121] 第三工程 4—イソプロピル一 6— 一メルカプト一 4— [4— (モルホリン一 4—ィルメ チル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジ オール（SH— a02)の製造
lOOmLナス型フラスコに、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 フエ-ル）—4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [ 1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チオン（IM6— S— a02)の結晶（1.43g、 2.77mmol)、 及び、 5.0規定塩酸水溶液（15mL)とエタノール（15mL)混合溶媒を加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応終了後、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸 ェチルで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得ら れた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（SH— a02： 647 mgゝ 54.7%)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) :427[M+H] + ;保持時間： 3.83; 1 H-NMR (200MHz, DMSO d、TMS)ppm:13.9(1H、 s)、 9.62(1H、 s)、
6
9.43(1H、 s)、 7.32(2H、 d、J = 8.1Hz), 7.18(2H、 d、J = 8. lHz)、 6.80(1 H、 s)、 6.23(1H、 s)、 3.62— 3.52(4H、 m)、 3.45(2H、 s)、 2.94(1H、 sept 、J = 6.8Hz)、 2.40-2.25(4H、 m)、 0.94(6H、 d、J=6.8Hz)。
[0122] 実施例 1—3
4— [4— (4 ブロモ一フエ-ル）一 5—メルカプト一 4H—[1, 2, 4]トリァゾーノレ一 3 —ィル] - 6 イソプロピル ベンゼン—1, 3 ジオール（SH - a03)の製造 実施例 1— 1と同様にして、標題化合物（SH— a03)を合成した.
LCZMS (測定条件 5)： mZz(ESI、 POS) :406、 408[M+H] + ;保持時間： 4.3 8分； 1H-NMR(200MHz, CDC1、TMS)ppm:9.25(lH、s)、 7.75(2H、
3
d、J = 8.7Hz)、 7.26(2H、 d、J = 8.7Hz)、 6.43(1H、 s)、 6.42(1H、 s)、 2.9 1(1H、 sept, J = 6.9Hz)、 0.81(6H、 d、J = 6.9Hz)。
[0123] 実施例 1—4
4— (ブチン— 2—ィル）—6 —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル）一フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール一 3—ィル]—ベンゼン一 1, 3 ジォ ール トリフロロ酢酸塩（SH— c02— TF)の製造
[0124] [化 22] スキーム（1 - 4)
Figure imgf000038_0001
F461 -1M02 SH-C02-TF
[0125] 第一工程 2, 4 ビスーァリルォキシ 5 ブロモー安息香酸 ァリルエステル（IM 02— c)の製造
窒素気流下、 500mLのフラスコに 5 ブロモー 2、 4ージヒドロキシ—安息香酸（IM 01— c : 6. 99g、 30mmol)、炭酸カリウム（16. 58g、 120mmol)及びジメチルホル ムアミド（60mL)を加え、室温撹拌下、ァリルブロミド（8. 6mL、 lOOmmol)を滴下し た。室温で 3時間攪拌後、反応液に水（600mL)をカ卩え、酢酸ェチル (600mL)で 2 回抽出した、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 し標題ィ匕合物 (IM02— c : 10. 4g、 98%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) : 355 [M + 2+H] + ;保持時間： 7. 79 分。
[0126] 第二工程 （2, 4 ビスーァリルォキシ 5 ブロモーフエ-ル)メタノール（IM03— c)の製造
窒素気流下、 300mLの 3頸フラスコに IM02— c(l.41g、 4mmol)、ジクロロメタン (20mL)を加え、 78度に冷却し、 1.01Mのジイソブチルアルミニウムヒドリドのトル ェン溶液 (8.8mL)を内温が— 70°C以上に上がらないように、ゆっくりと滴下した。 1 時間撹拌した後、メタノール (4mL)、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム溶液（20mL)をカ卩ぇゆつ くり室温へ戻し、クロ口ホルム（50mL)で 2回抽出した (この際、界面が分離するまで 2 Mの塩酸を加えた)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =2: 1) で精製し、標題化合物 (IM03— c:l.07g、 90%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :299[M+H] + ;保持時間： 6.3分。
— NMR(400MHz、 CDC1、 TMS)ppm:7.42(1H, s)、6.23(1H、 s)、5.9
3
7— 6.10(2H、 m)、 5.30— 5.51(4H、 m)、 4.61(2H、 s)、 4.60—4.55 (4H 、m)。
[0127] 第三工程 2, 4 ビスーァリルォキシ 5 ブロモーべンズアルデヒド（IM04— c)の 製造
300mLのフラスコに IM03— c(0.55g、 1.83mmol)、二酸ィ匕マンガン（5.2g、 5 9.8mmol)及びクロ口ホルム（50mL)をカ卩え、室温で 72時間撹拌した。反応液を濾 過した後、濾液と洗液を集め減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキ サンー酢酸ェチル=3:1〜2:1)で精製し、標題化合物（^^04—じ：0.42g、 78%) を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :299[M + 2+H] + ;保持時間： 7.2分 — NMR(400MHz、 CDC1、TMS)ppm:10.29(1H、 s)、 8.02(1H、 s)、 6.
3
43(1H、 s)、 6. 11— 6.07(2H、 m)、 5.54— 5.34(4H、 m)、 4.66(4H、 m)。
[0128] 第四工程 1— (2, 4 ビス—ァリルォキシ—5 ブロモ—フエ-ル）—ブチン— 2— ィルー 1 オール（IM05— c)の製造 窒素気流下、 30mLの 2頸フラスコに IM04— c (486mg、 1. 6mmol)及び無水テ トラヒドロフラン（5mL)をカ卩え、 0度で 1 プロピ-ルマグネシウム ブロミドの 0. 5M テトラヒドロフラン溶液 (8. OmL, 4. Ommol)を滴下した。 1時間撹拌後、飽和塩化ァ ンモ -ゥム溶液（4mL)と飽和食塩水（1 OmL)を加え、ェチルエーテル（20mL)で 2 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮 し粗標題ィ匕合物 (IM05— c : 0. 55g)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 321 [M + 2+H— H 0] +
2
；保持時間 : 6. 79分。
[0129] 第五工程 1, 5 ビス—ァリルォキシ—2 ブロモ—4— (ブチン— 2—ィル）—ベン ゼン（IM06— c)の製造
窒素気流下、 50mLの 2頸フラスコに粗 IM05— c (0. 55g)を無水ァセトニトリル（4 mL)に溶かし、氷冷下、トリェチルシラン（0. 28mL、 1. 76mmol)、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体 (0. 223mL、 1. 76mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液に 炭酸カリウム（553mg、 4mmol)と水（70mL)をカ卩え、酢酸ェチル（70mL)で 2回抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗 標題化合物（IM06— c : 0. 51g)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 321 [M+H] +
；保持時間 : 8. 22分。
[0130] 第六工程 2, 4 ビスーァリルォキシ 5 （ブチン 2 ィル） 安息香酸（IM07 c)の製造
窒素気流下、 50mLの 2頸フラスコ〖こ粗 IM06— c (0. 5 lg)を無水テトラヒドロフラン (6mL)に溶かし、—78度に冷却後、 n—ブチルリチウムの 1. 59Mへキサン溶液（1 . lmL、 1. 76mmol)を滴下した。 1時間攪拌し、ドライアイス（7g)を加えた後さらに 1時間攪拌した。反応液に 10%硫酸水素カリウム溶液を加え pH2. 5に調整し、酢酸 ェチル (40mL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、標題化合物 (IM07— c : 0. 28g、収率 62%、 3工程)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 287[M+H] + ;保持時間： 6. 52分。 H—NMR (400MHzゝ CDC1、 TMS) ppm: 10. 63 (1H、 brs)、8. 26 (1H、 s)、
3
6. 48 (1H、 s)、 6. 14- 5. 98 (2H、 m)、 5. 54— 5. 32 (4H、 m)、 4. 76 (2H、 m) 4. 61 (2H、 m)、 3. 46 (2H、 m)、 1. 85 (3H、 t、J = 2. 6Hz)。
[0131] 第七工程 4 [4 （モルホリン— 4 ィルメチル） フエ-ル ] 1 [5—(ブチン 2 ィル） - 2, 4 ビスメトキシメトキシ一べンゾィル]チォセミカルバジド（F461— IM 01)の製造
lOOmLナス型フラスコに、 2, 4 ビス一ァリルォキシ 5— (ブチン一 2—ィル）一 安息香酸（IM07— c : 286mg、 lmmol)、 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル） フエ-ル]チォセミカルバジド（266mg、 lmmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物（135mg、 lmmol)、及びジメチルホルムアミド（3mL)をカ卩えた。反応液を 0 °Cに冷却し、そこへ 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（23 0mg、 1. 2mmol)のジメチルホルムアミド溶液（2mL)をゆっくり滴下した。滴下終了 後、ゆっくり室温に戻しながら 4時間撹拌した。反応終了後、酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で有機層を洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製し、標題ィ匕合物 (F461— IM01 : 307mg、 57. 5%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 535 [M+H] + ;保持時間： 4. 06分。
[0132] 第八工程 5— [5— (ブチン一 2—ィル） 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル] —4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]ト リアゾ—ルー 3 チオン（F461—IM02)の製造
30mLナス型フラスコに、 4 [4 （モルホリン一 4—ィルメチル）一フエ-ル]— 1— [5— (ブチン一 2—ィル） 2, 4 ビスメトキシメトキシ一ベンゾィル]チォセミカルバ ジド（F461— IM01 : 71. 3mg、 0. 133mmol)、 5%水酸化ナトリウム水溶液（5mL) を加え、 2時間 30分加熱還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、減圧濃縮し た。得られた粗生成物 (F461— IM02)は特に精製することなしに、次反応に付すこ ととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 517[M+H] + ;保持時間： 3. 85分。
[0133] 第九工程 4ーブチンー2—ィルー 6— メルカプトー4 [4 （モルホリン— 4 ィルメチル）—フエ-ル] 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール トリフロロ酢酸塩（SH— c02—TF)の製造
30mLナス型フラスコに、第八工程で得られた、粗 5— [5— (ブチン— 2—ィル）—2 , 4—ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホリン一 4—ィルメチル）一フ ェ-ル ]—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ル— 3 チオン（F461— IM02)、炭 酸カリウム（110mg、 0. 8mmol)、卜リフエ-ルホスフィンパラジウム（7. 7mg、 0. 00 67mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 3時間 30分加熱還流した。反応終了後、 1規 定塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。得られた残渣を、分取 HPLCにて精製し 、標題ィ匕合物（SH— c02— TF: 10. 9mg、 18. 7% :二工程）を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz (ESI、 POS) :437[M+H] + ;保持時間： 3. 80分。 'H-NMR (400MHz, CD OD、 TMS) ppm: 7. 57 (2H、 d、J = 8. 4Hz)、 7. 44
3
(2H、 d、J = 8. 4Hz)、 7. 21 (1H、 S)、 6. 17 (1H、 S)、 4. 38 (2H, s)、 4. 12— 3 . 96 (2H、 br)、 3. 80— 3. 60 (2H、 br)、 3. 55— 3. 35 (2H、 br)、 3. 28— 3. 20 ( 2H、 m)、 3. 17- 3. 15 (2H、 br)、 1. 82 (3H、 t、J = 2. 4Hz)。
[0134] 実施例 1—5
4—ブロモ 6— 一メノレカプト一 4— [4— (モノレホリン一 4—ィノレ）一フエ-ノレ]—4 H—[l, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール（SH— dOl)の 製造
[0135] [化 23] スキーム（1—5)
Figure imgf000042_0001
[0136] 第一工程 5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチルエステル (IM3— d)の製造
500mL四頸フラスコに水素化ナトリウム（6g、 150mmol)、テトラヒドロフラン（100 mL)を入れ、 0°Cまで冷却した。そこに、 5 ブロモー 2, 4 ジヒドロキシ安息香酸一 水和物（12. 6g、 50mmol)のテトラヒドロフラン溶液（50mL)をゆっくり滴下し、 0°C を保ちながら 30分撹拌した。その後テトラヒドロフラン（30mL)で希釈したメトキシメチ ルクロリド（12. 4mL、 165mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、ゆっくり室温まで 戻し、一昼夜撹拌した。反応終了後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製し、標題ィ匕合物 (IM3 d: 6. 95g、 38%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)保持時間 : 6. 29分。
— NMR (400MHz、 CDC1、TMS) ppm: 8. 11 (1H、 s)、 7. 03 (1H、 s)、 5. 4
3
4 (2H、 s)、 5. 30 (2H、 s)、 5. 26 (2H、 s)、 3. 55 (3H、 s)、 3. 53 (3H、 s)、 3. 52 (3H、 s)。
[0137] 第二工程 5 ブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキシ安息香酸ヒドラジド（IM4 d)の 製造
lOOmLナス型フラスコに 5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシ安息香酸メトキ シメチルエステル（IM3 d:4. 36g、 11. 9mmol)、エタノール（15mL)及びヒドラ ジン一水和物（0. 96mL、 29. 8mmol)をカ卩え、 70°Cで 27時間撹拌した。反応終了 後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得ら れた固体をへキサンで懸濁精製し、標題化合物 (IM4— d: l. 8g、 46%)を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) : 336 [M+H] + ;保持時間： 4. 10分。
[0138] 第三工程 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 1— (5 ブロモ—2, 4— ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（IM5— S— dO 1)の製造
50mLナス型フラスコに、 5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一安息香酸ヒド ラジド（IM4 d ： 670mg、 2mmol)、 4— (4—イソチオシァネート一フエ-ル） モルホリン（441mg、 2mmol)及びエタノール（lOmL)をカ卩え、 2時間加熱還流をし た。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、 4 [4 （モルホリン— 4 ィル）—フエ-ル ]— 1— (5 ブロモ 2, 4 ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（I M5— S dOl)の粗結晶を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に 付すこととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 555 [M+H] + ;保持時間： 5. 80分。
[0139] 第四工程 5— (5 ブロモ 2, 4—ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4— [4— ( モルホリンー4 ィル） フエ-ル ]ー 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チ オン（IM6— S— dO 1)の製造
試験管に 4 [4 （モルホリン— 4 ィル） フエ-ル] 1 （5 ブロモー 2, 4— ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（IM5— S— dO 1)の粗結晶、及 び、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)を加え、 2時間還流した。反応終了後、塩ィ匕 メチレンで抽出し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、 5— (5 ーブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキシーフエ二ノレ） 4 [4 （モノレホリン 4ーィ ル） フエ-ル] 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ルー 3 チオン（IM6— S— d 01)の粗結晶（2工程、 35. 6%)を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次 反応に付すこととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 537[M+H] + ;保持時間： 4. 3分。
[0140] 第五工程
4—ブロモ 6— 一メノレカプト一 4— [4— (モノレホリン一 4—ィノレ）一フエ-ノレ]—4 H—[l, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール（SH dOl)の 製造
試験管に 5— (5 ブロモ—2, 4 ビス—メトキシメトキシ—フエ-ル）—4— [4— (モ ルホリンー4 ィル）—フエ-ル ]—2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チォ ン（IM6— S— dOl)の粗結晶、及び、 5. 0規定塩酸水溶液（lmL)とエタノール（lm L)混合溶媒を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、 10規定水酸化ナトリウム 水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、塩化メチレンで抽出し、集めた有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取 HPLCにて精 製し、標題ィ匕合物（SH— d01 : 8. 6mg、 34%)を得た。
LCZMS (測定条件 2)： mZz(ESI、 NEG) :447[M+H] _；保持時間： 4. 51分。 [0141] 実施例 1—6
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピノレーフエ-ノレ） 4— (4—メトキシ一フエ-ノレ )—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]—トリァゾ—ル— 3 チオン（SH— a08)の製造
[0142] [化 24]
Figure imgf000045_0001
[0143] 第一工程 4ーメトキシフエ-ルチオセミカルバジド (F53— 02)の製造
lOOmLナス型フラスコに 4—メトキシフエ-ルチオイソシァネート（10g、 60. 5mmo 1)、エタノール（18mL)を加えた後、反応液を 0°Cに冷却し、ヒドラジン一水和物（2. 9mL、 90. 8mmol)のエタノール溶液（18mL)をゆっくり滴下した。反応液を室温ま で上げながら 4時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を減圧濾過し、固体をへキ サンで洗浄し、標題ィ匕合物 (F53— 02 : 11. 3g、 94. 6%)を得た。
LCZMS (測定条件 1) :mZz (ESI、 POS) : 198 [M+H]+;保持時間： 3. 59分。
[0144] 第二工程 4—メトキシフエ-ルー 1— [5—イソプロピル一 2, 4 ビス（メトキシメトキシ )一べンゾィル]チォセミカルバジド（F53— 03)の製造
500mLナス型フラスコに、 5—イソプロピル一 2, 4 ビス（メトキシメトキシ）一安息 香酸（IM3— a : 16. 4g、 54. 5mmol)、 4—メトキシフエ-ルチオセミカルバジド（F5 3— 02 : 11. 3g、 57. 3mmol)、ジメチルホルムアミド（150mL)及び 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物（8. l lg、 60. Ommol)を加えた。反応液を 0度に冷却し、 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカーボジイミド（ 11. 5g、 60mmol)の ジメチルホルムアミド（lOOmL)の懸濁液をカ卩え、室温に戻しながら 4時間撹拌した。 反応終了後、反応液に飽和食塩水（500mL)を加え、酢酸ェチル（500mL)で二回 抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水（500mL)で 4回洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下溶媒を留去し、得られた固体をへキ サン（lOOOmL)で懸濁精製し、固体をろ取した。得られた個体を減圧乾燥し、標題 ィ匕合物（F53— 03 : 21. 9g、 83. 8%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :464[M+H]+;保持時間： 6. 46分。
[0145] 第三工程 5— (5—イソプロピル一 2, 4—ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4 —メトキシ一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ル一 3 チオン（F53 04)の製造
1Lナス型フラスコに 4—メトキシフエ-ル一 1— [5—イソプロピル一 2, 4 ビス（メト キシメトキシ）—ベンゾィル]チォセミカルバジド（F53— 03 : 24. 9g、 53. 7mmol)、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（500mL)を加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で中和し、析出した固体をろ取し、蒸留水で洗浄後、減 圧乾燥した。得られた粗生成物を、酢酸ェチル Zへキサンで懸濁精製し、減圧濃縮 することによって、標題ィ匕合物（F53— 04 : 20. 5g、 85. 4%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :446 [M+H]+;保持時間： 6. 33分。
— NMR(400MHz、 DMSO d、 TMS) ppm: 7. 19 (1H、 s)、7. 16 (2H、 d、J
6
= 9. 0Hz)、 6. 92 (2H、 d、J = 9. 0Hz)、 6. 75 (1H、 s)、 5. 20 (2H、 s)、 4. 94 (2 H、 s)、 3. 73 (3H、 s)、 3. 37 (3H、 s)、 3. 21 (3H、 s)、 3. 14 (1H、 sept, J = 6. 8 Hz)ゝ 1. 07 (6H、 d、J = 6. 8Hz)。
[0146] 第四工程
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエニル） 4— (4—メトキシ一フエ二 ル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]—トリァゾ—ル— 3 チオン（SH— a08)の製造
5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4— (モル ホリン 4 ィルメチル） フエ-ル ]ー 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ルー 3—ォ ンの代わりに、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ノレ）一 4 — [4—メトキシ一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ル一 3 チオン（F 53— 04、 24. lmg、 0. 054mmol)を用!ヽ、実施 ί列 2— 7の第四工程と同様に処理 することにより、標題ィ匕合物（SH— a08、 12mg、 62. 2%)を得た。 LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 358 [M+H]+;保持時間： 5. 31分。 NMR(400MHz、 CD OD、 TMS) ppm: 7. 19 (2H、 d、J = 9. 0Hz)、6. 99 (
3
2H、 d、J = 9. 0Hz)、 6. 73 (1H、 s)、 6. 26 (1H、 s)、 3. 82 (3H、 s)、 3. 04 (1H、 sept、J = 7. 0Hz)、 0. 94 (6H、 d、J = 7. 0Hz)。
[0147] 実施例 1—7
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピノレーフエ二ノレ）一 4 フエ二ノレ一 2, 4 ジヒド 口— [1, 2, 4]—トリァゾ—ル— 3—オン（SH— al5)の製造
実施例 1—6の F53— 01の代わりにフエ-ルイソチオシァネートを用い、実施例 1 6と同様の工程により 4工程にて表題ィ匕合物（SH— al5)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 328 [M+H]+;保持時間： 5. 27分。
[0148] 実施例 1 8
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4 ピリジン一 3—ィル一 2 , 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]—トリァゾ—ル— 3—オン（SH— al6)の製造
実施例 1—6の F53— 01の代わりに 3—イソチオシァネート一ピリジンを用い、実施 例 1—6と同様の工程により 4工程にて表題ィ匕合物（SH— al6)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 329 [M+H]+;保持時間： 4. 29分。
[0149] 実施例 1 9
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4—イソプロピル一 2, 4— ジヒドロ— [1, 2, 4]—トリァゾ—ル— 3 チオン（SH— a21)の製造
[0150] [化 25]
Figure imgf000047_0001
5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4— (モル ホリン 4 ィルメチル） フエ-ル ]ー 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ルー 3—ォ ンの代わりに、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ノレ）一 4 イソプロピル 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チオン（実施例 2—13 の中間体、 F63— 03)を用い、実施例 2— 7の第四工程と同様に処理することにより、 標題ィ匕合物 [SH— a21、 13.8mg、 IM4— a (実施例 1—2の出発原料)より三工程 で 47%]を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 294[M+H]+;保持時間： 5.04分。 ^-NMR (400MHz, CD OD、 TMS)ppm:
3
6.96(1H、 s)、 6.41(1H、 s)、 4.63(1H、 sept、J = 7.0Hz), 3.18(1H、 sept 、J = 6.8Hz), 1.21(6H、 d、J = 7.0Hz)l.18(6H、 d、J = 6.8Hz)
[0152] 実施例 1— 10
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4—イソブチル 2, 4 ジ ヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チオン（SH— a22)の製造
実施例 2— 13のイソプロピルイソチオシァネートの代わりにイソブチルイソチオシァ ネートを用い、実施例 2— 13と同様の工程により、 3工程にて標題ィ匕合物（SH— a22 )のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このものを、実施例 1—6の第四工程と同様 の操作により脱保護し、表題化合物 (SH— a22)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :308[M+H]+;保持時間： 5.39分。
[0153] 実施例 1 11
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4 シクロへキシル 2, 4 ージヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チオン（SH— a23)の製造
実施例 2— 13のイソプロピルイソチオシァネートの代わりにシクロへキシルイソチォ シァネートを用い、実施例 2— 13と同様の工程により、 3工程にて標題化合物（SH— a23)のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このものを、実施例 1—6の第四工程と同 様の操作により脱保護し、表題化合物 (SH— a23)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :334[M+H]+;保持時間： 5.71分。 ^-NMR (400MHz, CD OD、 TMS)ppm:
3
6.95(1H、 s)、 6.41(1H、 s)、 4.30—4.20(1H、 brs)、 3.31(1H、 sept、J = 7 .0Hz)、 2.40-2.20(2H、 brs), 1.85— 1.70(4H、 brs), 1.66— 1.55(1H 、 brs), 1.35-1.20(2H、 m)、 1.18(6H、 d、J = 7.0Hz), 1.10—1.00(1H、 m)。
[0154] 実施例 1— 12
4— (1—ベンジル一ピぺリジン一 4—ィル） 5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロ ピル—フエ-ル）— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ル— 3—オン（SH— a25)トリ フルォロ酢酸塩の製造
[0155] [化 26] スキーム
Figure imgf000049_0001
[0156] 第一工程 4— (1—ベンジルーピペリジン一 4—ィル） 1— (5—イソプロピル一 2, 4 ビスメトキシメトキシ ベンゾィル）チォセミカルバジド（F66— 02)の製造
10mLナス型フラスコに、テトラヒドロフラン（5mL)、トリエチルァミン（0. 086mL、 1 . 25mmol)、
チォホスゲン（0. 042mL、 0. 55mmol)、 4 アミノー 1—ベンジルーピペリジン（0. 112mL、 0. 55mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した後、 5—イソプロピル— 2, 4— ビス一メトキシメトキシ一安息香酸ヒドラジド（IM4— a、 149mg、 0. 5mmol)を加え、 室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣は、精 製することなく次反応へ付すこととした。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS) : 531 [M+H]+;保持時間： 3. 92分。
[0157] 第二工程 4— (1—ベンジルーピペリジン一 4—ィル） 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ル一 3 オン（F66— 03)の製造
10mLナス型フラスコに、 4— (1—ベンジル一ピぺリジン一 4—ィル） 1— (5—イソ プロピル 2, 4 ビスメトキシメトキシ一べンゾィル）チォセミカルバジド（前工程の未 精製品 F66— 02)、 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 3時間加熱還流した。反応 終了後、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られ た残渣は、精製することなく次反応へ付すこととした。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 513 [M+H]+;保持時間： 3. 94分。
[0158] 第三工程 4— (1—ベンジル一ピぺリジン一 4—ィル） 5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5 —イソプロピル一フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 1, 2, 4 トリァゾ一ル一 3—オン（SH -a25)トリフルォロ酢酸塩の製造
試験管に、 4— (1—ベンジルーピペリジン— 4—ィル）—5— (5—イソプロピル— 2 , 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（前工程の未精製品 F66— 03)、エタノール（3mL)、 5規定塩酸（3mL)を加 え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で 4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取 HPLCにて精製することにより、標題ィ匕合物（SH— a25トリフルォロ酢酸塩、 40mg、 14. 9%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :425 [M+H]+;保持時間： 3. 35分。
[0159] 実施例 1 13
5 (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4 (2—ピリジン一 3—ィルェ チル）ー2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 4ーチオン（SH— a28)の製造 実施例 2— 2 (B)の 4 -モルホリン 4 ィルメチルフエ-ルァミン（F45 - 000)の代 わりに 3— (2 アミノエチル)ピリジンを用い、実施例 2— 2 (B)と同様の工程により、 4 工程にて標題ィ匕合物（SH— a28)のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このものを、 実施例 2— 13の第七工程と同様の操作により脱保護し、表題ィ匕合物 (SH a28)を 得た。
LCZMS (測定条件 6) :mZz(ESI、 POS)： 357[M+H]+。；保持時間： 4. 32分。 iH—NMR [400MHzゝ CDC1— CD OD (3滴）] δ 1. 18 (d、J = 7. OHzゝ 6H)ゝ
3 3
3. 10- 3. 23 (m、 3H)、 4. 25 (t、J = 7. 7Hz、 2H)、 6. 39 (s、 1H)、 6. 95 (s、 1 H)、 7. 23 (dd、J=4. 9、 7. 9Hz、 1H)、 7. 57 (d、J = 7. 9Hz、 1H)、 8. 17 (s、 1 H)、 8. 36 (d、J=4. 9Hzゝ 1H)。 [0160] 実施例 1 14
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— (テトラヒドロフラン一 2— ィルメチル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾールー 3 チオン（SH— a31)の製 造
実施例 2— 2 (B)の 4 -モルホリン 4 ィルメチルフエ-ルァミン（F45 - 000)の代 わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用い、実施例 2— 2(B)と同様の工程により、 4ェ 程にて標題ィ匕合物（SH— a31)のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このものを、実 施例 2— 13の第七工程と同様の操作により脱保護し、表題ィ匕合物 (SH— a31)を得 た。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS)： 336[M+H]+。；保持時間： 5.21分。 'H-NMR [400MHz, CDC1— CDOD(3滴）] δ 1.20(d、J = 7.0Ηζ、 6Η)、
3 3
1.52-1.64 (m、 1Η)、 1.84(tt、J = 7.0、 7.0Ηζ、 2Η)、 1.96— 2.06 (m、 1 Η), 3.21 (sept.、J = 7.0Ηζ、 1Η), 3.63(dt、J = 2.6、 7.0Ηζ、 2Η)、 4.00 ( dd、J = 8.8、 14.0Ηζ、 1Η)、 4.24(dd、J=4.0、 14.0Ηζ、 1Η)、 4.42—4.52 (m、 1Η)、 6.38(s、 1Η)、 7.32(s、 1Η)。
[0161] 実施例 1— 15
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (2—メトキシ一ェチル） -2, 4ージヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 チオン（SH— a32)の製造 実施例 2— 12の G06— 02の代わりに（2—メトキシェチル）チォカルノミック ァシッ ド O—フエ-ルエステルを IM4— aと反応させ、順次、実施例 2—12と同様に行い、 IM4— aから 2工程で、標題化合物（SH— a32)のビス (メトキシメチル)保護体を得た 。このものを、実施例 1—1の第七工程と同様に脱保護し、標記化合物（SH— a32) を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 310[M+H]+;保持時間： 4.65分。 iH—NMR (400MHzゝ CDC1 :CD OD = 3: 1、 ppm) :7.24(1H、 s)、6.37(ls)
3 3
、 4.23(2H、 t、J = 5.86Hz) , 3.71(3H、 t、J = 5.86Hz) , 3.22(1H、 m)、 3. 20(3H、 s)、 1.20(6H、 d、J = 6.96Hz；)。
[0162] 実施例 1— 16 5- (2, 4 ジヒドロキシ— 5— tert—ブチル—フエ-ル）—4 ピリジン— 3—ィル— 2, 4ージヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 オン（SH—f08)の製造
[0163] [化 27]
Figure imgf000052_0001
[0164] 第一工程 5— tert—ブチルー 2, 4 ジヒドロキシー安息香酸（F71— 02)の製造 アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、 2, 4 ジヒドロキシ—安息香酸（F71— 01:231 2mg、 15. Ommol)の tert—ブタノール（14.3mL、 11.12g、 150mmol)懸濁液 中に、トリフロロ酢酸（8. OmL、 11.84g、 103.8mmol)及び硫酸（0.43mL、 0.7 9g、 8. Ommol)をこの順でカ卩え、室温で 10分、次いで浴温 75度で 6時間攪拌した。 トリフ口口醉酸（8. OmL、 11.84g、 103.8mmol)を追カロし、浴温 80oCで更に 2.5 時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水（160mL)中に加え、へキサン (20 mL)を加えて攪拌した。析出している固体を濾取し、水及びへキサンで洗浄して、表 題ィ匕合物 (F71— 02:淡桃色固体、 2.13g、 68%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 NEG) :209[M— H]—;保持時間： 5.55分。 iH—NMR (400MHzゝ DMSO— D、TMS)ppm:l.305 (9H、 s、 tert— Bu)、 6
6
.330(1H、 s、 Ar— H)、 7.558(1H、 s、 Ar— H)、 10.430(1H、 s)、 11.192(1 H、 bs), 12.0—14.0(b).
[0165] 5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5— tert—ブチル一フエ-ル） 4 ピリジン一 3—ィル一 2, 4ージヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 オン（SH—f08)の製造
IM3- aの代わりに 5— tert ブチル 2, 4 ビスーメトキシメトキシ 安息香酸（F 71-02)のビス (メトキシメチル)保護体を用い、実施例 1—6と同様に合成した。 LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :372[M+H]+;保持時間： 5.78分。
NMR(400MHz、 DMSO d、 TMS)ppm: 13.8(1H、 s)、 9.66(1H、 s)
6
、 9.44(1H、 s)、 7.15(2H、 d、J = 9. OHz)、 6.93(2H、 d、 J = 9. OHz)、 6.87( 1H、 s)、 6.25(1H、 s)、 3.75(3H、 s)、 1.18(9H、 s)。 [0166] 実施例 2— 1 A
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 4H—[1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール、（OH— aO 1)の製造 (A法）
[0167] [化 28] スキーム (2-1A)
Figure imgf000053_0001
[0168] 第一工程
4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 1— [5—イソプロピル— 2, 4 ビス（ メトキシメトキシ） -ベンゾィル]セミカルバジド（IM5— O— aO 1)の製造
4— [4 (モルホリン一 4 ィル） -フエ-ル]セミカルバジド（IM9— O— 01： 70. 9 mg、 0. 3mmol)及び 5—イソプロピル— 2, 4 ビス（メトキシメトキシ）—安息香酸（I M3— a : 85. 3mg、 0. 3mmol)のジメチルホルムアミド（4mL)溶液に N—メチルピロ リドン（0. 2mL)をカ卩え、さらに 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（60. 8mg、 0. 45mmol)を加えた。反応液に 1一（3 ジメチルァミノプロピル）ー3 ェチルカ一 ポジイミド（115. Omg、 0. 6mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェ チル（30mL)及び 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)を加え抽出し、得られた有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール = 30： 1〜20： 1) で精製し、標題化合物（IM5— O— aOl :無色シロップ、 104. 9mg、 70%}を得た。 LCZMS (測定条件 1)： mZz (ESI、 POS) : 503 [M+H] + ;保持時間： 5. 88分。
[0169] 第二工程 5- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4— (モルホ リンー4 ィル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 オール（IM6— 0— aOl)の製造
4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル] 1— [5—イソプロピル— 2, 4 ビス (メトキシメトキシ）—ベンゾィル]セミカルバジド（IM5— O— a01:104.9mg、 0.20 9mmol)に 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)をカ卩え、浴温 105°Cで 2時間攪拌した 。更に水酸ィ匕カリウム（lOOmg)を加え、浴温 130°Cで 3時間攪拌した。室温まで冷 却後、 2規定塩酸及び炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタン（50mL) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール 20:1)で精 製し、標題化合物（IM6— O— aOl:無色シロップ、 16.3mg、 16%}を得た。
LCZMS (測定条件 1)： mZz(ESI、 POS) :485[M+H] + ;保持時間： 5.89分。 第三工程
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 4H—[1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール、 （OH— aO 1)の製造
1, 3 ビスメトキシメトキシ一 4— {5 ヒドロキシ一 4— [4— (モノレホリン一 4—ィノレ） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル } 6 イソプロピルベンゼン（I M6-O-a01:16.3mg、 0.034mmol)のエタノール（2mL)溶液に、 5規定塩酸（ lmL)を加え、室温で 4時間反応させた。減圧下溶媒を留去し、残渣を 5%炭酸水素 ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（30mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン:メタノール 30:1〜20:1)で精製し、標題化合物（OH— aOl: 白色固体、 3. Omg、 22%}を得た。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS) :397[M+H] + ;保持時間： 5.10分。 1H—NMR (200MHzゝ CDC1 +CD OD=2: 1、 TMS)ppm:0.79(6H、 d、J = 6
3 3
.8Hz), 2.19(1H、 sept、J = 6.8Hz), 3.15— 3.24(4H、 m)、 3.80— 3.92( 4H、 m)、 6.39(1H、 s)、 6.54(1H、 s)、 7.03(2H、 d、J = 9. lHz)、 7.21 (2H 、 d、J = 9. 0Hz)。
[0171] 実施例 2— IB
4 { 5 ヒドロキシー 4 [4—(モルホリンー4ーィル）—フヱ-ル]ー41¾—[1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール、 （OH— aO
1)の製造 (B法）
[0172] [化 29] スキーム (2 - IB)
Figure imgf000055_0001
F370-I 5 OH-a01
[0173] 第一工程
2, 4 ビス—ベンジルォキシ— 5—イソプロピル— N— [4— (モルホリン— 4—ィル） フエニル]ベンズアミド（F370— IM2)の製造
2， 4 ビス一べンジルォキシー5 イソプロピル安息香酸（F370— IM1、 2g、 5. 3 lmmol)のジクロロメタン（30mL)溶液に，ジメチルホルムアミド（0. 053mL、 0. 05 mmoL)及びォキザリルクロリド（0. 61mL、 6. 38mmoL)を氷冷下加え終夜反応さ せた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣にテトラヒドロフラン（30mL)及びピリジン（1 OmL)をカ卩え、溶液とした後に、氷冷下 4一（4 モルホリノ）ァ-リン（1. 04g、 5. 84 mmoL)を加え室温で 1時間反応させた。反応液にジクロロメタン（50mL)及び 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL)を加え抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（3 OmL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒 を留去し得られる残渣に、酢酸ェチル（5mL)、トルエン（5mL)及びへキサン（20m L)を加え、室温で 1時間懸濁攪拌させた。結晶を濾取し、標題化合物 (F370— IM2 ：白色結晶、 2. 47g、 87%}を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 537[M+H] + ;保持時間： 8. 61分。
[0174] 第二工程
2, 4 ビス—ベンジルォキシ— 5—イソプロピル— N— [4— (モルホリン— 4—ィル） フエ-ル]チォベンズアミド（F370— IM3)の製造
2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N— [4— (モルホリン一 4—ィル )フエ-ル]ベンズアミド（F370— IM2、 2. 45g、 4. 60mmol)をトルエン（50mL)に 懸濁させ、ローソン試薬（2. 05g、 5. 06mmol)をカ卩え、 110°Cで 1時間反応させた。 反応の進行に伴い懸濁液から黄色溶液に変化した。反応液を室温まで冷却し、 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL)を加え分液し、得られる有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し得られる残渣にトルエン (20mL)及びへキサン（10mL)をカ卩ぇ室温で 1時間懸濁攪拌させた。結晶を濾取し 、得られた母液は濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン
2 : 1)で精製した。合わせて約 4. lgの標題ィ匕合物 (F370— IM3)の粗生成物を得 、そのまま次反応に用いた。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 553 [M+H] + ;保持時間： 8. 72分。
[0175] 第三工程
2, 4 ビス—ベンジルォキシ— 5—イソプロピル— N— [4— (モルホリン— 4—ィル） フエ-ル] ベンゼン カルボヒドラゾンアミド（F370—IM4)の製造
2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N— [ (4 モルホリン一 4—ィル )フエ-ル]チォベンズアミド（F370—IM3 ;粗生成物、 4. 2g)をエタノール（30mL) に懸濁させ、 80%ヒドラジン水溶液（15mL)をカ卩え、 4時間加熱還流を行った。この 際、着色が消え、均一な溶液になることが観測された。室温まで冷却後、減圧濃縮し て得られる残渣 (粗 F370— IM4)をそのまま次反応に用 ヽた。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 551 [M+H] + ;保持時間： 4. 67分。 [0176] 第四工程
5- (2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4 モルホ リンー4ーィルーフエ-ル）—4H—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 オール（F370—IM 5)の製造
2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N— [4— (モルホリン一 4—ィル )フエ-ル]ベンゼン一カルボヒドラゾンアミド（F370— IM4：濃縮残渣）をテトラヒドロ フラン（10mL)に懸濁し、 1, 1'—カルボ-ルジイミダゾール（1. 12g、 6. 9mmol)を 加え、室温で 2時間反応させた。反応液に酢酸ェチル（50mL)及び 5%炭酸水素ナ トリウム水溶液（50mL)を加え分液し、得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル 100%)で精製し、得られた画分を酢酸ェチルで懸濁精 製し、標題ィ匕合物（F370— IM5 :白色結晶、 1. 2g、45% in 3steps}を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) : 576 [M+H] + ;保持時間： 7. 37分。
[0177] 第五工程
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 4H—[1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール、 （OH— aO 1)の製造
5— (2, 4—ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [4— (モル ホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オール（1. 2g、 2 . 07mmol)をメタノール（lOOmL)、酢酸（50mL)及び、ジメチルホルムアミド（50m L)に懸濁し、パラジウム炭素（60mg)をカ卩え、水素気流下 80°Cで 1時間、室温で終 夜接触還元反応を行った。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を減圧濃縮した。残渣に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、中性とした後クロ口ホルムで 2回抽出を行った 。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶 媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノー ル 15 : 1〜10 : 1)で精製し得られる画分を、エタノールで懸濁精製し、標題化合物 ( OH— aOl :白色結晶、 489mg、 59%}を得た。なお各種機器分析データは、実施 例 2— 1 Aで得られた目的物と一致した。 [0178] 実施例 2— 2 (A)
4 —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル] 4H— [1 , 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }— 6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール、 （ OH-a02)の製造
[0179] [化 30] スキーム （2-2)
Figure imgf000058_0001
[0180] 第一工程
4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 1— [2, 4 ビス—ァリルォキシ - 5 イソプロピル—ベンゾィル]セミカルバジド (IM5 -0- a02 -Allyl)の製造
4一 [4一（モルホリン— 4一ィル）—フエ-ル]セミカルバジドの代わりに、 4一 [4一 ( モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]セミカルバジド（IM9— O— 02 : 125mg、 0 . 5mmol)、 5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一安息香酸の代わりに、 2, 4 ビスァリルォキシ、 5—イソプロピル—安息香酸（IM3— a— Allyl: 156mg、 0 . 5mmol)を用い、実施例 2— 1Aの第一工程と同様に処理することで、標題化合物（ IM5 O a02— Allyl:白色結晶、 232. 5mg、 90%}を得た。
[0181] 第二工程
5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一ァリルォキシ一フエ-ル） 4— [4— (モルホリ ンー4 ィルメチル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 オール（IM6 — O— a02— Allyl)の製造
4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル] 1— [5—イソプロピル— 2, 4 ビス ーメトキシメトキシ一べンゾィル]セミカルバジドの代わりに 4 [4 （モルホリン— 4 ィルメチル）一フエ-ル]— 1— [2, 4 ビス一ァリルォキシ 5—イソプロピル一ベン ゾィル]セミカルバジド（IM5 O a02— Allyl:165.6mg、 0.32mmol)、水酸ィ匕 ナトリウムの代わりに水酸ィ匕カリウムを用い、実施例 2— 1Aの第二工程と同様に処理 することで、標題化合物（IM6 O a02—Allyl:無色シロップ、 28.8mg、 18%}を 得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :485[M+H] + ;保持時間： 3. 96分。
[0182] 第三工程
4— [5 ヒドロキシ— 4— (4 モルホリン— 4—ィルメチル—フエ-ル） 4H— [1, 2 , 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール、 （OH a02)の製造
5— (5—イソプロピル— 2, 4 ビス—ァリルォキシ—フエ-ル）—4— [4— (モルホ リン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オール（37. 9mg、 0.077mmol)のメタノール溶液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（7mg、 0.007mmol)及び炭酸カリウム（64mg、 0.46mmol)を加え、 80。Cで 12 時間反応させた。濃縮後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口 メタン:メタノール 15:1〜10:1)で精製し、標題ィ匕合物（011— &02:白色固体、4. 5mg、 14%}を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :411[M+H] + ;保持時間：l.19分。 'H-NMR (200MHz, CDC1： CD OD=2: 1、 TMS)ppm:0.79(6H、 d、J = 6
3 3
.8Hz), 2.48-2.55(4H、 br), 2.99(1H、 sep、J = 6.8Hz), 3.58(2H、 s)、 3.74(4H、 t、J=4.6Hz)、 6.37(1H、 s)、 6.55(1H、 s)、 7.29(1H、 d、J = 8. 4Hz)、 7.50(1H、 d、J = 8.2Hz)。
[0183] 実施例 2— 2(B)
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィルメ チルフエ-ル）— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン (OH-a02)l 塩酸塩の製造
[0184] [化 31] スキ一ム 2-2 (B)
Figure imgf000060_0001
第一工程
4 モルホリン 4ーィルメチルフエ-ルァミン（F45— 000)の製造
氷冷撹拌下、塩化スズ 2水和物（97. 7g 402. 7mmol)の濃塩酸（115mL)溶液 中に、 4 （4 -トロベンジル） モルホリン（25. 6g 115. lmmol)の酢酸ェチル (400mL)溶液を 30分かけて滴下した。室温で終夜撹拌した後、塩基性になるまで 水酸ィ匕ナトリウムをカ卩えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した 。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し 、黄色個体を得た。ジェチルエーテルで懸濁精製し、得られた個体を減圧乾燥した。 濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマト（へキサン、酢酸ェチル)で精製した。合わせ て 4 モノレホリン 4—イノレメチノレ一フエ-ノレァミン（F45— 000、白色固体、 16. 2g、 7 3%)を得た。
LCZMS (測定条件 4) :mZz(ESI、 POS)： 193 [M+H]+。；保持時間： 1. 10分。
[0186] 第 2工程
4一（4 イソチオシアナトベンジル） モルホリン（F45— 00)の製造
4 モノレホリン 4—イノレメチノレフエニノレアミン（F45— 000、 5. 16g、 26. 8mmol)の テトラヒドロフラン（500mL)溶液に、トリェチルァミン（4. 5mL、 65. 4mmol)を加え た。氷冷した後、チォホスゲン（2. 45mL、 32. lmmol)をカ卩えた。室温で終夜撹拌 後、塩基性になるまで水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽 出し、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤色シロップ状物質を得た。シリカゲル カラムクロマト（へキサン、酢酸ェチル）で精製し、 4一（4 イソチオシアナトベンジル )—モルホリン（F45— 00、褐色オイル、 5. 72g、 91%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 235 [M+H]+。；保持時間： 1. 84分。
[0187] 第 3工程
F45— 01の製造
氷冷撹拌下、ヒドラジン 1水和物（1. 0g、 20. Ommol)のエタノール（4mL)溶液中 に、 4一（4 イソチ才シアナ卜べンジノレ） モノレホジン（F45— 00、 2. 34g、 10. Om mol)のエタノール（5mL)溶液をカ卩え、室温で 40分撹拌した。懸濁溶液から固体を 濾取し、へキサンで洗浄した。得られた個体を減圧乾燥し、 F45— 01 (淡黄色固体、 2. 34g、 88%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 267[M+H]+。；保持時間： 0. 94分。
[0188] 第 4工程
F45— 02の製造
室温下、 5 イソプロピル—2, 4 ビスーメトキシメトキシ安息香酸（2. 2g、 7. 74m 11101)と 45— 01 (2. 16g、8. 1 lmmol)のジメチルホルムアミド（10mL)、テトラヒド 口フラン（5mL)混合溶液に、 4— (4, 6 ジメトキシ— 1, 3, 5 トリァジン— 2—ィル） 4 メチルモルホリュウムクロリド n水和物（DMT—MM、 2. 55g)を加え、 5時間 撹拌した。反応溶液に水を加え反応を止めた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え中和した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し 、淡黄色固体を得た。得られた個体を懸濁精製 (へキサン、酢酸ェチル)し、濾取後 減圧乾燥することにより、 F45— 02 (白色固体、 3. 39g、 82%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 533 [M+H]+。；保持時間： 3. 80分。
[0189] 第 5工程
5- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4ーィルメチルフエ-ル） 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 チオン（F45 03)の製造
室温下、 F45— 02 (3. 39g、6. 36mmol)に、 10%水酸ィ匕カリウム水溶液（20mL )と 5%水酸ィ匕カリウムエタノール溶液（12mL)をカ卩えた。 11時間加熱還流した。室 温にした後、飽和食塩水を加えしばらく撹拌した。その後、反応溶液をクロ口ホルムで 抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリ ゥムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色個体を得た。シリカゲルカラムクロマト (NH シリカ、へキサン、酢酸ェチル、クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 5— (5—イソプロ ピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィルメチルフ ェ-ル）—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3 チオン（F45— 03、 白色固 体、 2. 43g、 74%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 515 [M+H]+。；保持時間： 3. 56分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. l l (d、J = 7. 0Ηζ、6Η)、2. 42 (t、J=4. 6
3
Ηζ、 4Η) , 3. 19 (sept.、J = 7. 0Hz、 1H) , 3. 26 (s、 3H) , 3. 46 (s、 3H) , 3. 4 7 (s、 2H)、 3. 70 (t、 J=4. 6Hz、 4H)、 4. 74 (s、 2H)、 5. 16 (s、 2H)、6. 81 (s、 1H)、 7. 09 (s、 1H)、 7. 23 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 35 (d、J = 8. 4Hz、 2H) .
[0190] 第 6工程
3- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィルメチルフエ-ル）— 5—メチルスルファ -ル— 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（F4
5— 04)の製造
反応容器に 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 —モルホリン 4—ィルメチルフエ-ル）— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3 —チオン（F45— 03、 2. 43g、4. 72mmol)と炭酸カリウム（653mg、 4. 72mmol) を量りとり、エタノール（30mL)を加えた後、ヨウ化メチル（0. 29mL、4. 72mmol) 加えた。 80度で 1時間加熱撹拌した後、室温に戻し減圧下溶媒を留去した。反応系 に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 3—（5— イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィルメ チルフエ-ル）ー5—メチルスルファ-ルー 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（F45— 04) を含む淡黄色泡状物質 (2. 18g)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 529 [M+H]+。；保持時間： 3. 47分。
— NMR(400MHz、 CDC1 ) δ 1. 13 (d、J = 7. 0Hz、6H)、2. 42 (t、J=4. 6
3
Hz、 4H) , 2. 73 (s、 3H) , 3. 19 (s、 3H) , 3. 21 (sept.、J = 7. 0Hz、 1H) , 3. 4
6 (s、 3H)、 3. 48 (s、 2H)、 3. 70 (t、 J=4. 6Hz、 4H)、 4. 70 (s、 2H)、5. 15 (s、 2H)、 6. 78 (s、 1H)、 7. 10 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 25 (s、 1H)、 7. 34 (d、J = 8 . 4Hzゝ 2H) .
第 7工程
3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4ーィルメチルフエ-ル） 5 メタンスルホ-ル 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（F45— 05)の製造
氷冷撹拌下、前工程で得られた 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキ シフエ-ル）—4— (4—モルホリン 4—ィルメチルフエ-ル）—5—メチルスルファ-ル — 4H— [1, 2, 4]トリァゾール（F45— 04)を含む粗生成物（2. 15g)の塩化メチレ ン（20mL)溶液に、 3 クロ口過安息香酸（3. 54g、 20. 5mmol)を加えた。室温で 3時間半撹拌した後、 3 クロ口過安息香酸（701mg、4. 06mmol)を追加でカロえ、 さらに 1時間半撹拌した。氷冷下とした後、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後 、 10%亜硫酸水素カリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え撹拌した後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗 浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を 留去し、 3- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モ ルホリン 4ーィルメチルフエ-ル） 5 メタンスルホ-ル 4H—[1, 2, 4]トリァゾール (F45-05)を含む赤褐色泡状物質（2. 49g)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 561 [M+H]+。；保持時間： 3. 63分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. l l (d、J = 7. 0Ηζ、6Η)、2. 41 (t、J=4. 6
3
Ηζ、 4Η) , 3. 20 (sept.、J = 7. 0Hz、 1H) , 3. 25 (s、 3H) , 3. 46 (s、 3H) , 3. 4 8 (s、 2H)、 3. 54 (s、 3H)、 3. 69 (t、 J=4. 6Hz、 4H)、 4. 78 (s、 2H)、 5. 17 (s、 2H)、 6. 82 (s、 1H)、 7. 18 (s、 1H)、 7. 26 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 36 (d、J = 8 . 4Hzゝ 2H) .
第 8工程
5- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4ーィルメチルフエ-ル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン（F45— 06)の製造
室温下、前工程で得られた 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフ ェニル）—4— (4—モルホリン 4—ィルメチルフエ-ル）—5—メタンスルホ-ル 4H— [ 1, 2, 4]トリァゾール（F45— 05)を含む粗生成物（1. Olg)のジメチルスルホキシド（ 7mL)溶液中に水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 0M水溶液、 7mL)を加えた。 90度で 5 時間半加熱撹拌した。室温とした後、反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、水で 2回洗 浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウ ムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色泡状物質を得た。再沈殿精製 (クロ口ホルム 、ジェチルエーテル）を行い、固体をジェチルエーテルで洗浄後減圧乾燥し、 5— (5 —イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィ ルメチルフエ-ル）— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（F45— 06、 淡黄色固体、 469mg、 53%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :499 [M+H]+。；保持時間： 3. 41分。 [0193] 第 9工程
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィルメ チルフエ-ル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— a02)の製 造
5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— (4 モルホリ ン 4ーィルメチルフエ-ル）ー 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（F45 06、 469mg、 0. 94mmol)のメタノール（5mL)溶液中に、 5規定塩酸（2mL)を 加え、室温下 3時間撹拌した。 5規定塩酸（2mL)を追加し、終夜撹拌した。反応溶 液を氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶液をクロロホ ルムーメタノール混合溶媒で抽出し、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色個 体を得た。得られた固体を、メタノール（20mL)、塩化メチレン（lOOmL)に溶解し、 不溶成分をろ別した。ろ過後の母液を減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマ ト (メタノール:塩化メチレン = 1： 9)で精製し、標題化合物（537. 7mg)を得た。 LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS) :411 [M+H]+。；保持時間： 1. 69分。
— NMR(400MHz、 DMSO d ) δ 0. 94 (d、J = 7. 0Hz、6H)、2. 33 (s、4
6
H) , 2. 96 (sept.、J = 7. OHz、 1H) , 3. 44 (s、 2H) , 3. 56 (t、J=4. 6Hz、 4H) 、 6. 32 (s、 1H)、 6. 76 (s、 1H)、 7. 13 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 30 (d、J = 8. 4H z、 2H)、 9. 45 (bs、 1H)、 9. 70 (bs、 1H)、 11. 93 (bs、 1H)。
[0194] 第 10工程
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— (4 モルホリン 4—ィルメ チルフエ-ル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— a02) l塩 酸塩 の製造
200mLナス型フラスコに、 5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4 一（4 モルホリン 4ーィルメチルフエ-ル）ー 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾール — 3—オン l (OH— a02、 532mg、 1. 3mmol)、 1, 4 ジォキサン（50mL)を加え 、室温で撹拌しながら、 4規定塩酸 Z1, 4 ジォキサン溶液（0. 33mL、 1. 3mmol )を加え、更に 2時間、室温で撹拌した。反応終了後、大部分の 1, 4 ジォキサンを 減圧除去し、ジェチルエーテルを加え、懸濁精製を行い、固体をろ取した。得られた 固体を減圧乾燥させることにより、標題ィ匕合物（OH— a02'l塩酸塩、 542. lmg)を 得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) :411 [M— HCl+H]+。；保持時間： 3. 81分。
NMR(400MHz、 DMSO— d) δ 1. 01(d、J = 6. 8Hz、6H)、3. 01 (sept
6
.、J = 6. 8Hz、 1H)、 3. 08 (m、 2H)、 3. 19 (m、 2H)、 3. 72 (m、 2H)、 3. 94 (m 、 2H)、 4. 32(m、 2H)、 6. 27 (s、 1H)、 6. 89(s、 1H)、 7. 25(d、J = 7. 7Hz、 2 H)、 7. 56(d、J = 7. 7Hz、 2H)、 9. 36(s、 1H)、 9. 64(s、 1H)、 10. 85(bs、 IH )、 11. 97(s、 1H)。
[0195] 実施例 2— 3A及び実施例 2— 3B
[0196] [化 32] スキーム（2 - 3)
Figure imgf000066_0001
[0197] 実施例 2— 3A
5-[5- (ブチン一 2—ィル） -2, 4—ジヒドロキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホリ ン一 4—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4—ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン (OH-c02)の製造 (A法）
実施例 2— 2と同様にして、 2, 4 ビス一ァリルォキシ 5— (ブチン一 2—ィル）一 安息香酸 (IM07 C)から、 F470—IM13を経由し、標題化合物（OH c02)を製 造した。標題ィ匕合物（OH— a02)の MS、 NMRデータは実施例 2— 3Bに記載する。
[0198] 実施例 2— 3B
5-[5- (ブチン一 2—ィル） -2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホリ ン一 4—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン (OH-c02)の製造（B法）
[0199] 第一工程 2, 4 ビスーァリルォキシー5—(ブチンー2 ィル）—N— [4 （モルホ リン 4 ィルメチル）—フエ-ル]一べンズアミド（F470—IM09)の製造
2, 4 ビス—ァリルォキシ—5— (ブチン— 2—ィル）—安息香酸 (実施例 1—4, I M07— c:287mg、 lmmol)と 4— (モルホリン一 4—ィルメチル）一フエ-ルァミン（I M08— 02:193mg, lmmol)をジメチルホルムアミド（4mL)に溶かし、氷冷下、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾール ·1水和物（176mg、 1.3mmol)と 1ーェチルー 3—（3 ージメチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩（249mg、 1.3mmol)をカ卩ぇ 4時間 攪拌した。反応液に水 (40mL)を加え、酢酸ェチル（50mL)で 2回抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル = 1： 2〜1： 5)で精製し、標題化合物 (F470 — IM09:0.40g、収率 82%)を得た。
LC/MS:m/z(ESI、 POS) :461[M+H]+。
'H-NMR (400MHz, CDC1、TMS)ppm:9.90(1H、 s)、8.39(1H、 s)、7.6
3
3(2H、 d、 J = 8.4Hz)、 7.36 (2H, d、 J = 8.4Hz)、 6.46(1H、 s)、 6. 18(2H、 m)、 6.05(2、 m)、 5.57— 5.31(4H、 m)、 4.70(2H、 m)、 4.61(2H、 m)、 3. 80 (4H, brs) , 3.65 (2H、 m)、 2.62 (4H、 brs)、4.61 (2H、 m)、 3.46 (2H、 m ), 1.85(3H、 t、J = 2.6Hz；)。
[0200] 第二工程 2, 4 ビスーァリルォキシ 5 （ブチン 2 ィル） N— [4 （モルホ リン 4 ィルメチル） フエ-ル]ーチォベンズアミド（F470—IM10)の製造
2, 4 ビス—ァリルォキシ—5— (ブチン— 2—ィル） N— [4— (モルホリン— 4— ィルメチル）—フエ-ル]—ベンズアミド（F470— IM09 :400mgゝ 0. 86mmol)と口 一ソン試薬（352mg、 0. 86 mmol)をトルエン（20mL)に溶かし 3時間、加熱還流 した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル (40mL)で 2回 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、粗標題化合物 (F470— IM1 0 : 240mg;>を得た。
LC/MS :m/z (ESI、 POS) :477[M+H] +。
[0201] 第三工程 2, 4 ビスーァリルォキシー5—(ブチンー2 ィル）—N— [4 （モルホ リン 4 ィル）一フエ-ル]—ベンゼン一カルボヒドラゾンアミド（F470— IM11)の 製造
粗 2, 4 ビス—ァリルォキシ—5— (ブチン— 2—ィル） N— [4— (モルホリン— 4 —ィルメチル）—フエ-ル]—チォベンズアミド（F470— IM10 : 240mgゝ 0. 86mmo 1)とヒドラジン' 1水和物（700mg、 14mmol)をエタノール（6mL)に溶かし 1時間、加 熱還流した後、濃縮し粗標題化合物 (F470— IM11： 243mg)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) :475 [M+H] + ;保持時間： 3. 88分。
[0202] 第四工程 5—[2, 4 ビスーァリルォキシー5—(ブチンー2 ィル） フエ-ル]
4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリ ァゾール 3 オン（F470— IM 12)の製造
粗 2, 4 ビス—ァリルォキシ—5— (ブチン— 2—ィル） N— [4— (モルホリン— 4 —ィル）一フエ-ル]—ベンゼン一カルボヒドラゾンアミド（F470— IM11： 243mg)を 無水テトラヒドロフラン（5mL)に溶かし、 1, 1'—カルボ-ルジイミダゾール（121mg、 0. 75mmol)を加え、 1. 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（15mL) を加え、酢酸ェチル（30mL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥後、濃縮し粗標題化合物 (F470-IM12 : 208mg)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) : 501 [M+H] + ;保持時間： 4. 90分。
[0203] 第五工程
5- [5 - (ブチン一 2—ィル） - 2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホリ ン一 4—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン (OH-c02)の製造
窒素気流下、粗 5— [2, 4 ビス—ァリルォキシ—5— (ブチン— 2—ィル）—フエ二 ル]— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]卜リアゾーノレ 3—才ン (F470-IM12: 208mg)をメタノーノレ（10mL)に溶力し、 炭酸カリウム（348mg、 2.52mmol)とテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（ 20mg、 0.016mmol)を加え、 3時間、加熱還流した。反応液に水（5mL)を加えた 後、 2Mの塩酸で pHを 6.5に調整した。これに、シリカゲル（2. Og)をカ卩ぇ濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール =30: 1〜10： 1)で精 製し、標題ィ匕合物（OH— c02:38mg、収率 10.4%、 4工程)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :421 (M+H) +；保持時間： 1.15分。 'H-NMR (400MHz, CDC1： CD OD=4: 1、 TMS)ppm: 7.46(2H、 d、J = 8
3 3
. 1)、 7.26(2H、 d、J = 8. 1)、 6.83(1H、 s)、 6.35(1H、 s)、 3.75(4H、 brs), 3.40(2H、 s)、 3.16(2H、 m)、 2.58(4H、 brs), 1.74(3H、 t、J = 2.6Hz)。
[0204] 実施例 2— 4
5-[2, 4 ジヒドロキシ— 5— (プロピン— 2—ィル）—フエ-ル]—4— [4— (モルホ リン 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]卜リアゾール—3—オン (OH— e02)の製造
[0205] [化 33]
スキーム 2-4
Figure imgf000070_0001
[0206] 第一工程 F59— 02の製造
窒素気流下、 1Lのフラスコに 2, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（F59— 01、 3. 0 g、 21. 72mmol)を無水ジクロロメタン（300mL)に懸濁し、これにべンジルトリメチ ルアンモ-ゥム トリブロミド（10. 0 g、 25. 64mmol)を加え、室温で 2. 5時間攪拌 した。反応液に水（200mL)、クロ口ホルム（lOOmL)をカ卩え、分液した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧濃縮し粗標題化合物 (F5 9— 02 : 5250mg)を得た。
[0207] 第二工程 F59— 03の製造
¾F59-02 (5250 mg)を無水ジメチルホルムアミド（50mL)に溶かし氷冷下、炭 酸カリウム（7. 56 g、 54. 68mmol)とベンジルブロミド（5. 42mL、 45. 57mmol) を加え、終夜攪拌した。反応液に水（500mL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mL)で 2回 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = :4 : 1)で精製し、標題化合 物（F59— 03 : 6. 2g、収率 72. 0%、 2工程通算）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 399 [M+H]+;保持時間： 7. 62分。
NMR(400MHz、 CDC1 、 ppm)： 10. 30 (1H、 s)、 8. 04 (1H、 s)、 7. 41— 7. 37 (12H、 m)、 6. 53 (1H、 s)、 5. 16 (2H、 s)、 5. 11 (2H、 s)
[0208] 第三工程 F59— 04の製造
窒素気流下、 lOOmLの 3頸フラスコにトリメチルシリルアセチレン（1. 04mL、 7. 5 mmol)及び無水テトラヒドロフラン（15mL)をカ卩え、一 78°Cに冷却下、 n—ブチルリ チウム（4. 72mL、 1. 59M /へキサン）を 30分間で滴下した後、 F59— 03 (1987 mg、 5mmol)のテトラヒドロフラン (30mL)溶液を 20分間で滴下した。氷冷下 3時間攪 拌後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（30mL)と水を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で 2 回抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫 酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧濃縮し粗標題ィ匕合物 (F59— 04、 2770mg)を得 た。
LCZMS (測定条件 7)： mZz (ESI、 POS) :477[M— H 0]+;保持時間： 7. 36分
2
[0209] 第四工程 F59— 05の製造
窒素気流下、 200mLの 2頸フラスコに粗 F59— 04 (2770mg)を無水ァセトニトリル (4mL)に溶力し、水冷下、トリエチノレシラン（0. 878mL、 5. 5mmol)、ボロントリフロ リド ジェチルエーテル (0. 697mL、 5. 5mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液に 炭酸カリウム（2000mg)と水（150mL)をカ卩え、酢酸ェチル（150mL)で 2回抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標題化合物 (F 59— 05 : 2135mg、収率 89%、 2工程;)を得た。
[0210] 第五工程 F59— 06の製造
窒素気流下、 lOOmLの 2頸フラスコに F59— 05 (2135mg、 4. 45mmol)を無水 テトラヒドロフラン（20mL)に溶かし、一 78°C冷却下、 n—ブチルリチウム（3. 08mL、 1. 59M Iへキサン、 4. 90mmol)を 10分間で滴下した後、 15分間攪拌した。反応 液に大過剰量の固体の二酸化炭素を素早く加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 10 %硫酸水素カリゥム水溶液 (50mL)をカ卩え、酢酸ェチル ( 1 OOmL)で 2回抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4： 1—2： 1)で精製し、 標題ィ匕合物（F59— 06 : 370mg、収率 18. 7%、）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :445 [M+H]+;保持時間： 8. 26分。
'H-NMR (400MHz, CDC1、 ppm)： 10. 52 (1H、 brs)、 8. 28 (1H、 s)、 7. 40 (
3
10H、 s)、 6. 56 (1H、 s)、 5. 19 (2H、 s)、 5. 12 (2H、 s)、 3. 58 (2H、 s)、 0. 19 ( 9H、 s)
[0211] 第六工程 F59— 07の製造
lOOmLのフラスコに F59— 06 (370mg、 0. 83mmol)と F59— 11 (192mg、 1. 0 mmol)をジメチルホルムアミド（5mL)に溶かし氷冷下、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール · 1水和物（146mg、 1. 08mmol)、 1ーェチルー 3—（3'—ジメチルァミノプロピ ル)カルポジイミド '塩酸塩（207mg、 1. 08mmol)を加え 20時間、攪拌した。反応液 に水（30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、酢酸ェチル (50mL )で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 30： 1)で精製 し、標題ィ匕合物（F59— 07 : 447mg、収率 87. 0%、）を得た。
LCZMS (測定条件 5)： mZz(ESI、 POS) : 619 [M+H]+;保持時間： 8. 26分。
[0212] 第七工程 F59— 08の製造
lOOmLのフラスコに F59— 07 (477mg、 0. 72mmol)とローソン試薬（Lawesson 's Reagent) (38 lmg、 0. 94 mmol)をトルエン（15mL)に溶かし 8時間加熱還 流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL )で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =40 : 1)で精製し、標 題化合物（F59— 08、 339mg、収率 74. 1%)を得た。
LCZMS (測定条件 5)： mZz(ESI、 POS) : 635 [M+H]+;保持時間： 4. 52分。
[0213] 第八工程 F59— 09の製造
F59— 08 (339mg、 0. 53mmol)とヒドラジン · 1水和物（0. 7mL)をエタノール（6 mL)に溶かし、 1時間加熱還流した後、濃縮し標題粗ィ匕合物 (F59— 09、 345mg) を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 633 [M+H]+;保持時間： 3. 79分。 [0214] 第九工程 F59— 10の製造
粗 F59— 09(345mg)を無水テトラヒドロフラン（6mL)に溶力し、 1— Γカルボジィ ミダゾール（130mg、 0.8mmol)を加え、 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリ ゥム溶液（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：アセトン =:8:1)で精製し、標題化合物（F59— 10: 101mg、収率 2 1.3%、 3工程通算)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :659[M+H]+;保持時間： 4.99分。 'H-NMR (400MHz, CDC1、 ppm)： 10.33(1H、 s)、 7.44(1H、 s)、 7.30—
3
7.08(10H、 m)、 6.93(2H、 d、J = 8.24Hz)、 6.84(2H、 m)、 6.13(1H、 s)、 4.80(2H、 s)、 4.47(2H、 s)、 3.59(4H、 s)、 3.49(2H、 s)、 3.37(2H、 s)、 2 .37(4H、 s)、 0.06(9H、 s)
[0215] 第十工程
5-[2, 4—ジヒドロキシ— 5— (プロピン— 2—ィル）—フエ-ル]—4— [4— (モルホ リン 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4—ジヒドロ— [1, 2, 4]卜リアゾール—3—オン (OH— e02)の製造
50mLのフラスコに F59— 10(101mg、 0.15mmol)を無水テトラヒドロフラン（5m L)に溶力し、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド（0.16mL、 1.0M /テトラヒドロフラ ン）を加え 1時間、攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)をカロ え、酢酸ェチル（20mL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、濾過後、濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（3mL)に溶解し、 -20 °Cに冷却下、ボロントリクロリド（3mL、 1.0M /ジクロロメタン）を加えた後、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液にメタノール（5mL)を加えた後、固体の炭酸水素ナトリウム を加え、 pH試験紙で pHが 7.0になるように調製した。反応液を濾過し、不溶部はク ロロホルム:メタノール（3:1)で十分に洗浄した。濾液と洗浄液を併せ濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =10: 1— 5: 1)で精製し、標 題化合物（OH— e02:21.5mg、収率 35.2%)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) :407[M+H]+;保持時間： 3.58分。 H— NMR(400MHz、 CDCl： CD OD = 3:l、 ppm) :7.47(2H、 d、J = 8.06H
3 3
z), 7.27(2H、 d、J = 8.06Hz)、 6.88(1H、 s)、 6.38(1H、 s)、 3.75(4H、 brs )、 3.59(2H、 s)、 3.22(2H、 m)、 2.54(4H、 brs), 1.94(1H、 s)
[0216] 実施例 2— 5
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [4— (4—メチルビペラジ ン一 1—ィルメチル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン（ OH— a 13) 2塩酸塩の製造
[0217] [化 34]
スキーム 2-5
Figure imgf000075_0001
OH-a13 · 2HCt 第 1工程
1—メチル— 4— (4—二トロベンジル）—ピペラジン（F652— 01)の製造
200mLナス型フラスコに、モノメチルビペラジン（15mL)、テトラヒドロフラン（60mL )を加え、室温で撹拌しながら、 4—二トロべンジルクロリド（8. 58g、 50mmol)のテト ラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、室温で一昼夜撹拌した。反応終 了後、反応液に蒸留水を加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標題 化合物（5. 9g、 50%)を得た。 LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 236 [M+H]+。；保持時間： 1. 28分。
[0219] 第 2工程
4— (4—メチルビペラジン— 1—ィルメチル）フエ-ルァミン（F652— 02)の製造 反応容器に、 1—メチル 4— (4 -トロベンジル）ーピペラジン（F652— 01、 4. 67g、 19. 9mmol)、メタノール（lOOmL)、亜鉛粉末（6. 5g、 99. 3mmol)、塩化ァ ンモ -ゥム (4. 3g、 79. 5mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。室温に戻した後、セ ライトを用いてろ過した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、個体を得た。ジェチルエー テルを加え、濾過で不溶成分を取り除いた。濾液の溶媒を留去することにより、 4— ( 4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）フエ-ルァミン（F652— 02、白色固体、 3. 1 6gゝ 77%)を得た。
LCZMS (測定条件 6) :mZz(ESI、 POS)： 206 [M+H]+。；保持時間： 1. 15分。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ 2. 12 (s、 3Η)、 2. 29 (bs、 8Η)、 3. 23 (
6
s、 2Η)、 4. 93 (s、 2Η)、 6. 49 (d、J = 8. 4Ηζ、 2Η)、 6. 89 (d、J = 8. 4Ηζ、 2Η) [0220] 第 3工程
1一（4 イソチオシアナトベンジル）ー4ーメチルビペラジン（F652— 03)の製造
4— (4—メチルビペラジン— 1—ィルメチル）フエ-ルァミン（F652— 02、 3. 14g、 15. 3mmol)のテトラヒドロフラン（250mL)溶液にトリェチルァミン（5. lmL、 36. 6 mmol)を加えた。氷冷した後、チォホスゲン（1. l lmL、 14. 6mmol)を加えた。室 温で終夜撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウム を濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色オイル状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（ クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 1— (4—イソチオシアナトベンジル） 4—メチル ピぺラジン（F652— 03、褐色オイル、 2. 64g、 70%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 248 [M+H]+。；保持時間： 2. 87分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 2. 29 (s、 3Η)、 2. 45 (bs、 8H)、 3. 48 (s、 2
3
H)、 7. 17 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 31 (d、J = 8. 4Hz、 2H)。
[0221] 第 4工程 F652— 04の製造
氷冷撹拌下、 1一（4 イソチオシアナトベンジル）ー4ーメチルビペラジン (F652— 03、 2. 64g、 10. 7mmol)のエタノール（15mL)溶液中に、ヒドラジン 1水和物（1. 07g、 21. 3mmol)のエタノール（2mL)溶液をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。懸濁溶 液から固体を濾取し、エタノールとへキサンで洗浄した。得られた個体を減圧乾燥し 、 F652— 04 (淡黄色固体、 2. 69g、 90%)を得た。
LCZMS (測定条件 4) :mZz(ESI、 POS)： 280[M+H]+。；保持時間： 1. 32分。
[0222] 第 5工程
F652— 05の製造
室温下、 5 イソプロピル—2, 4 ビスーメトキシメトキシ安息香酸（2. 54g、 8. 92 mmol)と第 4工程で得られた F652— 04 (2. 62g、 9. 37mmol)のジメチルホルムァ ミド（25mL)溶液に、 4— (4, 6 ジメトキシ— 1, 3, 5 トリアジン— 2—ィル）—4—メ チルモルホリニゥムクロリド n水和物（DMT—MM、 3. 22g)を加え、 4時間撹拌した 。反応溶液に水を加え反応を止めた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和 した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色 固体を得た。得られた個体を懸濁精製 (ジェチルエーテル)し、濾取後減圧乾燥する ことにより、 F652— 05 (淡黄色固体、 4. 02g、 83%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 546 [M+H]+。；保持時間： 3. 70分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 06 (d、J = 6. 8Ηζ、6Η)、2. 32 (s、3H)、 2
3
. 49 (bs、 8H) , 3. 16 (sept.、J = 6. 8Hz、 1H) , 3. 48 (s、 2H) , 3. 50 (s、 3H) , 3. 59 (s、 3H)、 5. 26 (s、 2H)、 5. 47 (s、 2H)、 6. 99 (s、 1H)、 7. 33 (d、J = 8. 3 Hz、 2H)、 7. 40 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 87 (s、 1H)。
[0223] 第 6工程
5- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチ ルビペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル ] 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 チオン（F652— 06)の製造
室温下、第 5工程で得られた F652— 05 (4. 02g、 7. 38mmol)に、 10%水酸ィ匕 カリウム水溶液（15mL)と 5%水酸ィ匕カリウム一エタノール溶液（5mL)をカ卩えた。 3時 間加熱還流し後、減圧下溶媒を留去した。飽和食塩水を加えしばらく撹拌した後、反 応溶液をクロ口ホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色個体を得た。シリカゲ ルカラムクロマト（クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 5— (5—イソプロピル一 2, 4— ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチルビペラジン一 1—ィルメチル） フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3 チオン（F652— 06、淡黄 色固体、 3. 19g、 82%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS)： 528 [M+H]+。；保持時間： 3. 54分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 11 (d、 J = 7. ΟΗζ、 6Η)、 2. 33 (s、 3Η)、 2
3
. 50 (bs、 8H) , 3. 20 (sept. 、 J = 7. OHz、 1H) , 3. 26 (s、 3H) , 3. 46 (s、 3H) , 3. 49 (s、 2H)、 4. 73 (s、 2H)、 5. 16 (s、 2H)、 6. 80 (s、 1H)、 7. 09 (s、 1H)、 7 . 23 (d、 J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 34 (d、 J = 8. 4Hz、 2H)。
第 7工程
3- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチ ルピペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル ] 5—メチルスルファ-ルー [1, 2, 4]トリア ゾール（F652— 07)
反応容器に 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4 一 （4ーメチルビペラジン一 1一ィルメチル）フエ-ル ]一 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]ト リアゾール 3 チオン（F652— 06、 3. 17g、 6. Olmmol)と炭酸カリウム（829mg 、 6. OOmmol)を量りとり、エタノール（30mL)をカ卩えた後、ヨウ化メチル（0. 374mL 、 6. Olmmol)加えた。 1時間加熱還流した後、室温に戻し減圧下溶媒を留去した。 反応系に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡 黄色泡状物質を得た。ジェチルエーテルを加え、不溶物をろ過で取り除いた。ろ液 に水を加え洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 3—（5—イソプロピル—2, 4—ビ ス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチルビペラジン一 1—ィルメチル）フエ -ル]—5—メチルスルファ -ル— [1, 2, 4]トリアゾール（F652— 07、淡黄色泡状 固体、 2. 05g、 63%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 542[M+H]+。；保持時間： 3. 68分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 14 (d、 J = 7. 0Ηζ、 6Η)、 2. 29 (s、3H)、 2
3
. 45 (bs、 8H) , 2. 73 (s、 3H) , 3. 19 (s、 3H) , 3. 21 (sept.、J = 7. 0Hz、 1H) , 3. 46 (s、 3H)、 3. 49 (s、 2H)、 4. 69 (s、 2H)、5. 15 (s、 2H)、 6. 78 (s、 1H)、 7 . 09 (d、J = 8. 3Hz、 2H)、 7. 26 (s、 1H)、 7. 33 (d、J = 8. 3Hz、 2H)。
第 8工程
3- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチ ルビペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル ] 5 メタンスルホ-ル [1, 2, 4]トリァゾー ル（F652— 08)
3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチ ルピペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル ] 5—メチルスルファ-ルー [1, 2, 4]トリア ゾール（F652— 07、 2. 05g、 3. 78mmol)の塩化メチレン（9mL)溶液に、 3 クロ 口過安息香酸（3. 91g、 22. 7mmol)を加えた。室温で 9時間半撹拌した後、 3 ク ロロ過安息香酸（717mg、 4. 15mmol)を追加でカ卩え、終夜撹拌した。氷冷下とした 後、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 10%亜硫酸水素カリウム水溶液を 加え、しばらく撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ク ロロホルムで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶 媒を留去し、淡褐色泡状固体を得た。ジェチルエーテル加えた後、ろ過で固体を除 去、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた個体をシリカゲルカラムクロマト (クロロホ ルム、メタノール）で精製し、 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ -ル）—4— [4— (4—メチルピペラジン一 1—ィルメチル）フエ-ル]— 5—メタンスル ホ-ル [1, 2, 4]トリアゾール（F652— 08、淡黄色泡状固体、 1. 08g、 50%)を得た
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 574[M+H]+。；保持時間： 3. 69分。
— NMR(400MHz、 CDC1 ) δ 1. 12 (d、J = 6. 8Hz、6H)、2. 29 (s、3H)、 2 . 44 (bs、 8H) , 3. 20 (sept.、J = 6. 8Hz、 1H) , 3. 25 (s、 3H) , 3. 47 (s、 3H) , 3. 48 (s、 2H)、 3. 54 (s、 3H)、 4. 77 (s、 2H)、 5. 17 (s、 2H)、 6. 82 (s、 1H)、 7 . 18 (s、 1H)、 7. 25 (d、J = 8. 5Hz、 2H)、 7. 35 (d、J = 8. 5Hz、 2H)。
[0226] 第 9工程
5- (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチ ルビペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル ] 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン（F652— 09)
室温下、 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4ーメチルピペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル ] 5 メタンスルホ-ル [1, 2, 4]ト リアゾール（F652— 08、 1. 07g、 1. 86mmol)のジメチルスルホキシド（5mL)溶液 中に水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 0M水溶液、 5mL)をカ卩えた。 3時間加熱還流した 後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 0M水溶液、 5mL)を追加し、再び 1時間加熱還流し た。室温とした後、反応溶液を酢酸ェチル及びクロ口ホルムで抽出し、水で 2回洗浄 後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを 濾去、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト (NHシリカ、クロ口ホルム、メ タノール）で精製し、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4 [4— (4ーメチルビペラジンー1 ィルメチル）フエ-ル ]—2, 4 ジヒドロー [1, 2 , 4]トリァゾール— 3—オン（F652— 09、淡黄色泡状固体、 900mg、 95%)を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 512[M+H]+。；保持時間： 3. 47分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 16 (d、J = 6. 9Ηζ、6Η)、2. 28 (s、3H)、 2
3
. 45 (br、 8H)、 3. 17 (s、 3H)、 3. 23 (sept.、J = 6. 9Hz、 1H)、 3. 44 (s、 2H)、 3. 48 (s、 3H)、 4. 63 (s、 2H)、 5. 17 (s、 2H)、 6. 81 (s、 1H)、 7. 13 (d、J = 8. 4 Hz、 2H)、 7. 21 (s、 1H)、 7. 29 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 9. 92 (bs、 1H)。
[0227] 第 10工程
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [4— (4—メチルビペラジ ン一 1—ィルメチル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン 2塩酸塩（F652— 10)
室温下、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 4— [4— (4—メチルビペラジン一 1—ィルメチル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリア ゾールー 3 オン（F652— 09、 644mg、 1. 26mmol)のメタノール（5mL)溶液に 4 規定塩酸 Z1, 4—ジォキサン溶液（5mL)を加えた。 40度で 1時間撹拌した後、減 圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にメタノールを加え、懸濁精製し、 5- (2, 4 —ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [4— (4—メチルビペラジン一 1—ィ ルメチル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— al3 ) 2塩酸塩（白色固体)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz (ESI、 POS) :424[M— 2HC1+H] +。；保持時間： 3. 81分。
FAB MS： m/z (POS)： 424 [M— 2HC1+H] +；融点： 276— 277度（dec. )。
— NMR(400MHz、 DMSO— d ) δ 1. 02 (d、J = 7. 0Ηζ、6Η)、2. 80 (bs、
6
3Η)、 3. 01 (sept.、J = 7. 0Hz、 1H)、 3. 38 (br、 4H)、 3. 81 (br、 4H)、 4. 24 ( br、 2H)、 6. 30 (s、 1H)、 6. 90 (s、 1H)、 7. 22 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 57 (bs、 2H)、 9. 34 (bs、 1H)、 9. 65 (bs、 1H)、 11. 97 (s、 1H)。
[0228] 実施例 2— 6
5 (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [4— (モルホリン 4—カル ボ -ル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン（OH— al4 )の製造
[0229] [化 35]
スキーム 2-6
Figure imgf000082_0001
[0230] 第 1工程
F61— 02の製造
室温下、 2, 4 ビスァリロキシー 5 イソプロピル安息香酸（676mg、 2. 45mmol) と F61— 01 (646mg、 2. 45mmol)のジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール n水和物（HOBt、 496mg)、 1— [3 (ジメチルァミノ）プロ ピル]— 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（EPCI、 938mg、 4. 89mmol)を順に加 え、 3時間半撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和 食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減 圧下溶媒を留去し、淡黄色ァメ状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト (へキサン、 酢酸ェチル、クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 F61— 02 (淡黄色泡状固体、 1. 1 4gゝ 89%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS)： 527[M+H]+。；保持時間： 6. 13分。
[0231] 第 2工程
4— [3— (2, 4 ビス一ァリロキシ一 5—イソプロピノレフエ-ノレ）一 5—ォキソ 1, 5- ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル] 安息香酸（F61— 03)の製造 第一工程で得られた F61— 02 (1. 14g、 2. 17mmol)の水（10mL)溶液に、水酸 化カリウム（999mg、 17. 8mmol)を加え、 14時間加熱還流した。室温とした後、溶 液が酸性 (PH4— 5)になるまで 1規定塩酸をカ卩えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽出 し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナ トリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト (へキサン、酢酸ェ チル、クロ口ホルム、メタノール)で精製した後、得られた個体をジェチルエーテルで 洗浄し、 4— [3— (2, 4—ビス—ァリロキシ— 5—イソプロピルフエ-ル）—5—ォキソ - 1, 5 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル] 安息香酸（F61— 03、白色 固体、 67. 9mg、 7%)を得た o
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS) :436 [M+H]+。；保持時間： 5. 95分。
— NMR(400MHz、 CDC1 ) δ 1. 21 (d、J = 7. OHz、6H)、3. 27 (sept.、J
3
= 7. OHz、 1H)、 4. 01 (d、J = 5. 3Hz、 2H)、 4. 49 (d、J=4. 9Hz、 2H)、 5. 05 (dd、J= l. 3、 17. 3Hz、 1H)、 5. l l (dd、J= l. 3、 10. 6Hz、 1H)、 5. 29 (dd、J = 1. 5、 10. 6Hz、 1H)、 5. 40 (dd、J= l. 5、 17. 3Hz、 1H)、 5. 50— 5. 62 (m、 1H)、 5. 98-6. 09 (m、 1H)、 6. 22 (s、 1H)、 7. 23 (d、J = 8. 7Hz、 2H)、 7. 31 (s、 1H)、 8. 00 (d、J = 8. 7Hzゝ 2H)。
第 3工程
5- (2, 4—ビス一ァリロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [4— (モルホリン 4— カルボ-ル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（F61— 0 4)の製造
室温下、反応容器に 4 [3— (2, 4 ビスーァリロキシー5 イソプロピルフエ-ル） 5 ォキソ—1, 5 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル] 安息香酸（F61 — 03、 30mg、 68. 9 μ mol)、 1— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]— 3 ェチルカル ボジイミド 塩酸塩（EPCI、 14. 6mg、 76. 2 μ mol) , 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル η水和物（HOBt、 10. 3mg)を量りとり、モルホリン（6. 4 レ 73. 5 mol)、テ トラヒドロフラン（0. 5mL)をカ卩えた。トリェチルァミン（10. 6 μ 76. 1 mol)を加 え、 2時間半撹拌した。反応液に水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。溶液を酢酸 ェチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色オイル状物質を得た。シリカゲル力 ラムクロマト（クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 5- (2, 4 ビス一ァリロキシ一 5— イソプロピルフエ-ル）—4— [4— (モルホリン 4—カルボ-ル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒ ドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（F61— 04)を含む粗生成物（34. 2mg)を得 た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 505 [M+H]+。；保持時間： 5. 89分。 第 4工程
5 (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [4— (モルホリン 4—カル ボ -ル）フエ-ル ]—2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（OH— al4) の製造
アルゴン雰囲気、—20度撹拌下、前工程で得られた 5—（2, 4 ビスーァリロキシ —5—イソプロピルフエ-ル）—4— [4— (モルホリン 4—カルボ-ル）フエ-ル]— 2, 4ージヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（F61— 04)を含む粗生成物（10. 2 mg)の塩化メチレン (0. 2mL)溶液に、トリクロロボラン（1. 0M 塩化メチレン溶液、 0. 2mL)を加え、 2時間撹拌した。その後、室温で終夜撹拌した。反応溶液にメタノ ールをカ卩えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇ中和した。溶液をクロ口ホル ムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫 酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。薄相クロマト（クロ口ホルム、メタノール） で荒く精製後、分取 HPLCで精製し、 5— (2, 4—ジヒドロキシ— 5—イソプロピルフエ -ル）—4— [4— (モルホリン 4—カルボ-ル）フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ [1, 2, 4] トリァゾール— 3—オン（OH— al4、 0. 9mgゝ 10%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :425 [M+H]+。；保持時間： 4. 11分。 iH—NMR [400MHzゝ CDC1— CD OD (4滴）] δ 0. 83 (d、J = 6. 8Hzゝ 6H)ゝ
3 3
3. 00 (sept. 、 J = 6. 8Hz、 1H)、 3. 50 (br、 2H)、 3. 64 (br、 2H)、 3. 79 (br、 4 H)、 6. 53 (s、 1H)、 6. 56 (s、 1H)、 7. 38 (d、J = 8. 4Hz、 2H)、 7. 53 (d、J = 8. 4Hzゝ 2H)。 [0234] 実施例 2— 7
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピノレーフエ-ノレ） 4— (4—メトキシ一フエ-ノレ )—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3—オン（OH— a08)の製造
[0235] [化 36]
Figure imgf000085_0001
[0236] 第一工程 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4— (4 —メトキシ—フエ-ル）— 5—メチルスルファ -ル— 4H—[1, 2, 4]トリァゾ—ル（F60 01)の製造
5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4— (モル ホリン 4 ィルメチル） フエ-ル ]ー 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ル一 3 チ オンの代わりに、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ノレ）一 4— [4—メトキシ一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ル一 3 チオン（ F53-04 : 3. 26g 7. 3mmol)を用い、実施例 3— 1の第一工程と同様に処理する ことにより、標題ィ匕合物 (F60— 01 : 2. 87g 85. 3%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI POS) :460[M+H]+;保持時間： 6. 54分。
[0237] 第二工程 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 5—メ タンスルホ-ル 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H—[1, 2, 4]トリァゾ一ル（F60— 0 2)の製造
200mLのナス型フラスコに 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチルスルファ -ル一 4H— [1, 2, 4 ]トリァゾール 60— 01 : 2. 87g 6. 3mmol)、塩化メチレン（60mL)を加え、 0度 に冷却し、メタクロ口過安息香酸（3.77g、21.9mmol)の塩化メチレン溶液を 4回に 分け徐々に加え、 9時間半撹拌した。反応終了後、 10%亜硫酸カリウム水溶液（100 mL)を加え、 10分間撹拌した。その後、有機層を抽出し、 1規定の水酸ィ匕ナトリウム（ 50mL)で二回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標題ィ匕合物 (F60— 02:2.67g、 87%)を得た。
— NMR(400MHz、 CDC1、 TMS)ppm: 7.22(2H、 d、J = 9.0Hz)、7.20(1
3
H、 s)、 6.86(2H、 d、J = 9.0Hz)、 6.83(1H、 s)、 5. 17(2H、 s)、 4.81(2H、 s )、 3.80(3H、 s)、 3.53(3H、 s)、 3.47(3H、 s)、 3.27(3H、 s)、 3.22(1H、 se pt、J = 7.0Hz)、 1.15(6H、 d、 J = 7.0Hz)
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :492[M+H]+;保持時間： 6.36分。
[0238] 第三工程 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4 （モルホリン 4 ィルメチル）—フエ-ル ] 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾール 3 オン（F60— 03)の製造
200mLのナス型フラスコに 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 フエ-ル）一 5—メタンスルホ-ル 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H—[1, 2, 4]トリ ァゾール 60— 02:2.5g、 5. lmmol)、ジメチルスルホキシド（50mL)、 5%水酸 化ナトリウム水溶液（10mL)を加え、 120度で 2時間撹拌した。反応終了後、 0度に 冷却し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で中和し、析出した個体をろ取した。得られた 固体をへキサンで懸濁精製し、標題ィ匕合物 (F60— 03:2.0g、 93%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :430[M+H]+;保持時間： 5.89分。
一 NMR(400MHzゝ DMSO d、 TMS)ppm: 12.0(1H、 brs)、 7.18(1H、 s
6
)、 7.07(2H、 d、J = 9.0Hz)、 6.90(2H、 d、J = 9.0Hz)、 6.75(2H、 s)5.20 ( 2H、 s)、 4.84(3H、 s)、 3.34(3H、 s)、 3.15(1H、 sept、J = 6.8Hz)、 3. 14(3 H、 s)、 1. 11(6H、 d、J = 6.8Hz)
[0239] 第四工程 5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4— (4—メトキ シ—フエ-ル）— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ル— 3—オン（OH— a08)の製 造 200mLのナス型フラスコに 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 フエ-ル）—4— [4— (モルホリン 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ル— 3—オン（F60— 03 : 1. 96g、 4. 6mmol)、エタノール（75mL) 、 6規定塩酸（75mL)を加え、室温で 6時間撹拌した。反応終了後、蒸留水 (400m L)を加え、析出した固体を減圧乾燥することにより、標題ィ匕合物（OH— a08 : l . 4g 、 91%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 342 [M+H]+ ;保持時間： 4. 94分。
— NMR (400MHz、 CD OD、 TMS) ppm: 7. 19 (2H、 d、J = 9. lHz)、7. 00 (
3
2H、 d、J = 9. lHz)、 6. 70 (1H、 s)、 6. 27 (1H、 s)、 3. 02 (1H、 sept, J = 6. 8H z)、 0. 91 (6H、 d、J = 6. 8Hz)
IR (KBr) : 1708、 1627、 1514、 1394、 1302、 1253、 1174、 604。
融点：272°C (分解）
[0240] 実施例 2— 8
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (3—メトキシ一フエ-ル )—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3—オン（OH— a09)の製造
実施例 1—6の F53— 01の代わりに、 3—メトキシ—フエ-ル イソチオシァネートを 用い、実施例 1—6と同様の工程により、 3工程で、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビ ス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [3—メトキシ一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1 , 2, 4]トリァゾ一ル一 3 チオンを得た。 このものを、実施例 2— 7と同様の工程によ り、 4工程で、表題ィ匕合物（OH— a09)に導いた。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS) : 342 [M+H]+ ;保持時間： 5. 39分。
[0241] 実施例 2— 9
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (3、 4 ジメトキシ一フ ェ -ル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3—オン（OH— alO)の製造 実施例 1—6の F53— 01の代わりに、 3, 4 ジメトキシ—フエ-ル イソチオシァネ ートを用い、実施例 1—6と同様の工程により、 3工程で、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 —ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 2, 4 ジ ヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ル一 3 チオンを得た。 このものを、実施例 2— 7と同様 の工程により、 4工程で、表題ィ匕合物（OH— alO)に導いた。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS) : 373 [M+H]+;保持時間： 4. 98分。
[0242] 実施例 2— 10
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— (4 ヒドロキシフエ-ル） — 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— al l)
300mLナス型フラスコに、三臭ィ匕ホウ素ジメチノレスノレフイド錯体（11. 65g、 37. 26 mol)及び 1, 2 ジクロロェタン（250mL)をカ卩えた懸濁液に、 5—（2, 4 ビス（メト キシメトキシ） 5—イソプロピルフエ-ル） 4— (4—メトキシフエ-ル） 4H— [1, 2 , 4]トリァゾールー 3 オン (F60— 03 :実施例 2— 7の中間体）の結晶（3. 30g、 7. 68mmol)を加え、室温で 2時間、さらに外温 80°Cで 1日攪拌した。反応終了後、反 応液を室温まで戻し、 n—へキサン（250mL)をカ卩えた。沈殿物を濾取し、ジェチル エーテルで洗浄した後、ダイヤイオン HP— 20カラムクロマトグラフィー（水〜メタノー ル勾配溶出）、ついで CHP— 20カラムクロマトグラフィー（水〜メタノール勾配溶出） にて精製し、標記化合物（OH— al l： 370mg、 14. 8%)を得た。また、 CHP— 20 カラムクロマトグラフィーにて分離精製が不十分のフラクションについて、分取 HPLC で精製し、標記化合物（OH— al 1： 300mg、合計 670mg、 26. 8%)を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 328 [M+H]+;保持時間： 4. 13分。 iH—NMR (400MHzゝ DMSO d、 TMS) ppm: 11. 84 (1H、 brs)、 9. 65 (1H
6
、 brs) , 9. 59 (1H、 brs)、 9. 44 (1H、 brs)、 6. 98 (2H、 d、J=8. 8Hz)、 6. 77 (1 H、 s)、 6. 73 (2H、 d、J = 8. 8Hz)、 6. 26 (1H、 s)、 2. 97 (1H、 m)、 0. 96 (6H、 d、J = 7. 0Hz)。
[0243] 実施例 2— 11
4 [3—（2, 4 ジヒドロキシー5 イソプロピルフエ-ル）ー5 ォキソ 1, 5 ジヒ ドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 4—ィル]—安息香酸 (OH— al2)の製造
[0244] [化 37] スキーム 2-11
Figure imgf000089_0001
F61-03 OH-a12
[0245] 実施例 2— 6の中間体である 4 [3— (2, 4 ビスーァリロキシー5 イソプロピルフ ェ-ル） 5 ォキソ 1, 5 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル] 安息香 酸（F61 03、 25mg、 57 mol)に、 25%臭ィ匕水素ー醉酸（3. 5mL)をカロえ、室温 で 1時間半撹拌した。その後、 45度で終夜撹拌した。減圧下溶媒をある程度留去し、 トルエン、ァセトニトリルを力卩ぇ共沸させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マト（クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 4— [3— (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロ ピルフエ-ル）一 5—ォキソ 1, 5 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル] 安息香酸 (OH— al2 : l l. 8mg、 58%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 356 [M+H]+。；保持時間： 4. 09分。 'H-NMR (400MHz, CDC1： CD OD = 3 : l) δ 0. 86 (d、J = 6. 8Hz、 6H)、3
3 3
. 02 (sept. 、J = 6. 8Hz、 1H)、 6. 33 (s、 1H)、 6. 61 (s、 1H)、 7. 39 (d、J = 8. 6
Hzゝ 2H)、 8. 14 (d、J = 8. 6Hzゝ 2H)。
[0246] 実施例 2— 12
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [2— (モルホリン 4—ィ ル） ピリミジン 5 ィル] 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH al7)の製造
[0247] [化 38]
Figure imgf000090_0001
[0248] 第一工程 G06— 02の製造
アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、 G06— 01 [Heterocycles 6卷（12号）、 1999 — 2004 (1977)。；161mg 0. 893mmol]、及び、 4— (ジメチル—ァミノ）—ベンゾ 二トリル（261mg 1. 79mmol)のジクロロメタン（5mL)溶液中に、フエ-ル クロロチ オノ一フオルメート（0. 180mL 231mg 1. 34mmol)をカ卩え、氷冷下 1時間攪拌し た。反応液に飽和食塩水（5mL)及び 5%炭酸水素ナトリウム（5mL)をカ卩え、酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた褐色固体を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン—メタノール）により精製し、表題 化合物（G06— 02 :黄色固体、 261mg 92%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI POS) : 317[M+H]+;保持時間： 5. 82分。
[0249] 第二工程 G06— 03の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、 G06— 02[261mg 0. 825mmol]のジメチルホ ルムアミド（3mL)溶液中に、 IM4— a(271mg、 0.908mmol)を加え、 90度で 45分 間加熱攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル 抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム を濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色固体をエーテル—へキサンで洗浄し、 表題ィ匕合物（G06— 03:白色固体、 388mg、 90%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 521 [M+H]+、 543[M+Na]+。；保 持時間：5.97分。
NMR[400MHz、 CDC1、TMS]ppm:l.000(6H、 d、 J = 7.0Hz)、3. 134(1H
3
、 sept.、J = 7.0Hz), 3.492(3H、 s)、 3.580(3H、 s)、 3.74— 3.82(8H、 m) 、 5.252 (2H、 s)、 5.468 (2H、 s)、 7.004 (1H、 s)、 7.743 (1H、 s)、 8.365(2 H、 s)、 9. 153(1H、 bs), 11.26(1H、 b)、 12.06(1H、 b)。
[0250] 第三工程 G06— 04の製造
G06— 03(380mg、 0.73mmol)、及び、 1.25M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10m L、 12.5mmol)の混合物を、 80°Cで 1.5時間加熱攪拌した。氷冷下、反応液に 1 M硫酸水素カリウム水溶液をカ卩え、炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて中性とし、酢 酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色固体 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン一酢酸ェチル）により精製し、表題ィ匕 合物（G06— 04:無色泡状、 220mg、 60%)を得た。
LC/MS (測定条件 3)： m/z(ESI、 POS)： 503[M+H]+、 525[M+Na]+。；保 持時間：6. 15分。
NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.181 (6H、 d、J = 7.0Hz)、3.23
3
2(1H、 sept.、J=7.0Hz)、 3.271(3H、 s)、 3.487(3H、 s)、 3.73— 3.83(8 H、 m)、 4.906(2H、 s)、 5.196(2H、 s)、 6.861(1H、 s)、 7.217(1H、 s)、 8. 227(2H、 s)、 11.745(1H、 s)。
[0251] 第四工程 G06— 05の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、 G06— 04(208mg、 0.414mmol)、固形炭酸 カリウム（57mg、 0.414mmol)、エタノール（3mL)、及び、テトラヒドロフラン（1.5 mL)の混合物中に、ヨウ化メチル（0. 026mL、 59mg、 0. 414mmol)をカ卩え、室温 で 40分間攪拌した。氷冷下、反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。酢酸ェチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質を力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 1.へキサン一酢酸ェチル；2.酢酸ェチル一メタ ノール）により精製し、表題ィ匕合物（G06— 05 :無色泡状、 193mg、 90%)を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 517[M+H]+、 539 [M+Na]+。；保 持時間：6. 29分。
— NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1. 185 (6H、 d、J = 7. 0Hz)、2. 74
3
5 (3H、 s)、 3. 228 (1H、 sept.、J = 7. 0Hz)、 3. 247 (3H、 s)、 3. 480 (3H、 s)、 3. 73- 3. 83 (8H、 m)、 4. 896 (2H、 s)、 5. 179 (2H、 s)、 6. 823 (1H、 s)、 7. 3 26 (1H、 s)、 8. 117 (2H、 s)。
第五工程 G06— 06 (スルホン）及び G06— 07 (スルフォキシド）の製造
ァノレゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、 G06— 05 (191mg、 0. 37mmol)のジクロ口メタ ン（3mL)溶液中に 3—クロ口過安息香酸（65mg、 0. 38mmol)をカ卩え、氷冷下 50 分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下、 3—クロ口過安息香酸（27mg、 0. 15mmol)を 追加し、氷冷下 70分間攪拌した。更に、氷冷攪拌下、 3—クロ口過安息香酸（36mg 、 0. 21mmol)をカ卩え、氷冷下 1時間 40分間、更に、室温で 3時間攪拌した。氷冷下 、反応液に亜硫酸ナトリウム（126mg、 lmmol)の水（5mL)溶液をカ卩え、氷冷下 10 分間攪拌した。最後に、固形炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、ジクロロメタ ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 1.へキ サン—酢酸ェチル；2.酢酸ェチル—メタノール）により精製し、表題スルホン（G06— 06 :無色泡状、 119mg、 59%)、及び、表題スルフォキシド（G06— 07 :無色泡状、 3 9mg、 20%)を得た。
G06— 06 (スノレホン）
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 549 [M+H]+、 571 [M+Na]+。；保 持時間：6. 20分。 H— NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.189(6H、 d、J = 7. OHz)、3.23
3
8(1H、 sept.、J=7. OHz), 3.279 (3H、 s)、 3.488 (3H、 s)、 3.565 (3H、 s)、 3.742 (4H、 t、 J=4.6Hz)、 3.814 (4H、 t、 J=4.6Hz)、 4.937 (2H、 s)、 5.1 99(2H、 s)、 6.867(1H、 s)、 7.296(1H、 s)、 8.226(2H、 s)。
G06— 07(スルホキシド）
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :533[M+H]+。；保持時間： 5.62分 — NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.191 (6H、 d、J = 7.0Hz)、3.24
3
1(1H、 sept.、J=7.0Hz), 3.260(3H、 s)、 3.320(3H、 s)、 3.489(3H、 s)、 3.73-3.77(4H、 m)、 3.80— 3.85(4H、 m)、 4.917(2H、 s)、 5.198(2H、 s)、 6.865(1H、 s)、 7.318(1H、 s)、 8.237(2H、 s)。
[0253] 第六工程 G06— 08の製造
室温攪拌下、 G06— 06(スルホン、 115mg、 0.21mmol)のジメチルスルホキシド (0.84mL)溶液中に、 1.25M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（0.84mL、 1.05mmol)を 加え、 70度で 40分間加熱攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に塩ィ匕アンモニ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出液を合して食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン 酢酸ェチ ル）により精製し、表題ィ匕合物（G06— 08:無色泡状、 89mg、 87%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :487[M+H]+。；保持時間： 5.605 分。
NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.194(6H、 d、J = 7.0Hz)、3.24
3
0(1H、 sept.、J=7.0Hz)、 3.245(3H、 s)、 3.486(3H、 s)、 3.710— 3.755 (4H、 m)、 3.755-3.800(4H、 m)、 4.884(2H、 s)、 5.190(2H、 s)、 6.850 (1H、 s)、 7.254(1H、 s)、 8.163(2H、 s)、 9.521(1H、 s)。
[0254] 第七工程
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [2— (モルホリン 4—ィ ル） ピリミジン 5 ィル] 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH al7)の製造
アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、 G06— 08(85mg、 0.175mmol)のメタノール（ 0.85mL)溶液中に、塩酸の 1, 4 ジォキサン溶液（4規定、 0.85mL、 3.4mmol )を加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷 5%炭酸水素ナトリウム水 溶液（10mL)—飽和食塩水中に注ぎ、混合物を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチ ル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを 濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた白色固体をエーテル一へキサンで洗浄して、 表題ィ匕合物（OH— al7:白色固体、 53mg、 76%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :399[M+H]+、 421[M+Na]+。；保 持時間： 4.400分。
— NMR[400MHz、 DMSO d、 TMS]ppm: 1.071 (6H、 d、J = 7.0Hz)、3
6
.022(1H、 sept.、J = 7.0Hz), 3.60— 3.68(8H、 m)、 6.248(1H、 s)、 6.9 84(1H、 s)、 8. 150(2H、 s)、 9.40— 9.70(2H、 b)、 11.94(1H、 b)。
[0255] 実施例 2— 13
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4—イソプロピル一 2, 4— ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— a21)の合成
[0256] [化 39]
スキーム 2-13
S
I HjNNH2-H20 f,
SCN人 M
EtOH 、人^
H H
第 1工程- F63-01
Figure imgf000095_0001
[0257] 第 1工程
F63— 01の合成
氷冷撹拌下、ヒドラジン 1水和物（2. 88g、 56. 4mmol)のエタノール（lOmL)溶液 中に、イソプロピノレイソシァネート（2—イソチオシアナトープロパン）（3. OmL、 28. 2 mmol)を加えた。室温で 30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。クロ口ホルムで 抽出し、抽出液を水で 2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた個体を減圧乾燥し、 F 63— 01 (白色固体、 3. 59g、 95. 8%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS)： 134[M+H]+。；保持時間： 2. 19分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 26 (d、 J = 6. 6Ηζ、 6Η)、3. 71 (s、 2H)、4
3
. 49-4. 58 (m、 1H)、 7. 14 (bs、 1H)、 7. 25 (br、 1H)。
[0258] 第 2工程
F63— 02の合成
室温下、 5—イソプロピル—2, 4—ビスーメトキシメトキシ安息香酸（2. 00g、 7. 05 mmol)と第 1工程で得られた F63— 01 (984. Omgゝ 7. 39mmol)のジメチルホルム アミド（lOmL)溶液に、 4— (4, 6 ジメトキシ— 1, 3, 5 トリァジン— 2—ィル）—4 メチルモルホリュウムクロリド n水和物（DMT—MM、 2. 34g)を加え、撹拌した。 3 時間後、 DMT—MM (250. 4mg)をさらに加えた。 1時間撹拌後、水を加え反応を 止め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。反応液を酢酸ェチルで抽出 し、抽出液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫 酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた個体を減圧乾燥し、 F63 -02 (白色固体、 2. 82g、 100%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 400 [M+H]+。；保持時間： 6. 32分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 23 (d、J = 7. 0Ηζ、6Η)、 1. 23 (d、J = 7. 0
3
Ηζ、 6Η) , 3. 26 (sept.、J = 7. OHz、 1H) , 3. 51 (s、 3H) , 3. 58 (s、 3H)、 4. 4 0-4. 49 (m、 1H)、 5. 27 (s、 2H)、 5. 43 (s、 2H)、 6. 99 (s、 1H)、 7. 97 (s、 1H
) o
第 3工程
4—イソプロピル一 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 2 , 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3 チオン（F63— 03)
室温下、第 2工程で得られた F63— 02 (2. 81g、 7. 04mmol)に、 10%水酸ィ匕カリ ゥム水溶液（20mL)と 5%水酸化カリウム エタノール溶液（5mL)を加えた。 90°C で 13時間撹拌した。室温にした後、クロ口ホルムと飽和食塩水をカ卩えしばらく撹拌し た。その後、反応溶液をクロ口ホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、橙色泡状 物質を得た。へキサン—酢酸ェチル (2 : 1)で懸濁精製後、固体を濾取し減圧乾燥し た。濾液は、減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト（へキサン、酢酸ェ チル）で精製した。合わせて 4—イソプロピル— 5— (5—イソプロピル— 2, 4 ビス— メトキシメトキシフエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3 チオン（F6 3— 03、白色固体、 1. 96g、 73%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 382 [M+H]+。；保持時間： 6. 59分。
— NMR (400MHz、 CDC1 ) δ 1. 20 (d、J = 7. 0Hz、6H)、 1. 50 (d、J = 7. 0 Hz、 6H) , 3. 29 (sept.、J = 7. OHz、 1H) , 3. 41 (s、 3H) , 3. 52 (s、 3H)、 4. 6 2 (sept.、J = 7. OHz、 1H) , 5. 12 (s、 2H) , 5. 26 (s、 2H) , 7. 00 (s、 1H) , 7. 1 0 (s、 1H)ゝ 10. 53 (s、 1H)。
[0260] 第 4工程
4—イソプロピル一 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5 ーメチルスルファ-ルー 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（F63— 04)
反応容器に 4—イソプロピル一 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ フエ-ル）— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3 チオン（F63— 03、 1. 96g 、 5. 14mmol)と炭酸カリウム（710. 4mg、 5. 14mmol)を量りとり、エタノーノレ（30 mL)をカ卩えた後、ヨウ化メチル（0. 32mL、 5. 14mmol)加えた。 80°Cで 1時間加熱 撹拌した後、室温に戻し減圧下溶媒を留去した。反応系に水を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色ァメ状物質を得た。シリカゲル カラムクロマト（クロ口ホルム、メタノール）で精製し、 4—イソプロピル一 3— (5—イソプ 口ピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5—メチルスルファ -ル一 4H— [1 , 2, 4]トリァゾール (F63— 04、淡黄色ァメ状物質、 1. 93g、 95%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 396 [M+H]+。；保持時間： 6. 49分。
[0261] 第 5工程
4—イソプロピル一 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5 —メチルスルホ -ル 4H— [1, 2, 4]トリアゾール（F63 05)
氷冷撹拌下、 4—イソプロピル一 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキ シフエ-ル）— 5—メチルスルファ -ル— 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（F63— 04、 1. 93g、 4. 87mmol)の塩化メチレン（10mL)溶液に、 3 クロ口過安息香酸（4. 20g 、 24. 4mmol)をカ卩えた。室温で 2時間撹拌後、再び氷冷し、飽和チォ硫酸ナトリウ ム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。しばらく撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色泡状物質を得た。 シリカゲルカラムクロマト（へキサン、酢酸ェチル）で精製し、 4 イソプロピルー3— (5 —イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエニル） 5—メチルスルホニル 4H -[1, 2, 4]トリァゾール（F63— 05、無色泡状物質、 1.65g、 79%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :428[M+H]+。；保持時間： 6.56分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.20(d、J = 7.0Ηζ、6Η)、 1.51(d、J = 7.0
3
Ηζ、 6Η), 3.30 (sept.、J = 7.0Hz、 1H), 3.39(s、 3H), 3.53(s、 3H), 3.6 3 (s、 3H)、 4.69 (sept.、 J= 7.0Hz、 1H)、 5.11 (s、 2H)、 5.27 (s、 2H)、 7.0 2(s、 1H)、 7. 16(s、 1H)。
[0262] 第 6工程
4—イソプロピル一 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 2 , 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（F63— 06)
室温下、 4—イソプロピル一 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフ ェ-ル）— 5—メチルスルホ -ル 4H— [1, 2, 4]トリアゾール（F63— 05、 1.63g、 3 .82mmol)のジメチルスルホキシド（llmL)溶液中に水酸化ナトリウム水溶液（1.0 M水溶液、 9mL)をカ卩えた。 90— 100°Cで 12時間加熱撹拌した。室温とした後、水 を加えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、水で 2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留 去し、白色固体を得た。ジェチルエーテルで懸濁精製後、濾過で得られた固体を減 圧乾燥し、 4—イソプロピル一 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフ ェ-ル）—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（F63— 06、白色固体、 1.09g、 78%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 366[M+H]+。；保持時間： 5.88分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.21(d、J = 7.0Ηζ、6Η)、 1.46(d、J = 7.0
3
Ηζ、 6Η), 3.28 (sept.、J = 7.0Hz、 1H), 3.43(s、 3H), 3.52(s、 3H), 3.9 3 (sept.、J = 7.0Hz、 1H) , 5.14(s、 2H), 5.25(s、 2H)、 6.99(s、 1H), 7.1 6(s、 1H)、 8.93 (s、 1H)。
[0263] 第 7工程
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル）一 4—イソプロピル一 2, 4 ジヒ ドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（F63 07) 4—イソプロピル一 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（F63— 06 1. 03g 2. 82mmol )のメタノール（13mL)溶液中に、 5規定塩酸（7mL)を加え、終夜撹拌した。反応溶 液を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶液を酢酸ェチル で抽出し、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色固体を得た。シリカゲルカラム クロマト（クロ口ホルム、メタノール)で荒く精製した後、シリカゲルカラムクロマト (NHシ リカ、ジェチルエーテル、メタノール）で精製し、 5— (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプ 口ピルフエ-ル）一 4—イソプロピル一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3— オン（OH— a21、白色固体、 581mg 74%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI POS)： 278 [M+H]+。；保持時間： 4. 38分。
FAB— MS :m/z (POS) : 278 [M+H]+;融点： 261— 262度（dec.；)。
— NMR(400MHz DMSO— d ) δ 1. 11 (d J = 7. ΟΗζ 6Η) 1. 31 (d J
6
=6. 8Hz 6H)、 3. 08 (sept. J = 7. OHz 1H)、 3. 80 (sept. J = 6. 8Hz 1 H)、 6. 45 (s 1H)、 6. 88 (s 1H)、 9. 69 (bs 2H)、 11. 47 (bs 1H)。
[0264] 実施例 2— 14
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4 ピぺリジン一 1—ィル一 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾ—ル— 3—オン（OH— a24)トリフロロ酢酸塩の製 造
[0265] [化 40]
Figure imgf000099_0001
[0266] 第一工程 2 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N ピぺリジン一 1—ィ ルーベンズアミド（F67— 02)の製造
試験管に 2, 4 ビス一べンジルォキシ 5 イソプロピル安息香酸（F67— 01： 18 8mg、 0. 5mmol)、ジメチルホルムアミド（2mL)、 1—ヒドロキシ一 1, 2, 3 ベンゾト リアゾール（72mg、 0. 55mmol)を加え、 1—アミノービペリジン（0. 059mL、 0. 55 mmol)を加えた。反応液を 0°Cで撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ImL)、 1—ェ チル— 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（105mg、 0. 55mm ol)、トリェチルァミン（0. 15mL、 1. lmmol)の混合溶液をゆっくり加えた。更に、反 応液をゆっくり室温に戻しながら、一昼夜撹拌した。反応終了後、酢酸ェチルで抽出 し、飽和食塩水で 4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール）、続いてシリカゲルクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、標題化合物（F67— 02 : 198mg、 86. 4 %)を得た。
LCZMS (測定条件 5)： mZz (ESI、 POS) :459 [M+H]+;保持時間： 7. 44分。
[0267] 第二工程 2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N ピぺリジン一 1—ィ ル チォベンズアミド（F67— 03)の製造
試験管に、 2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N ピぺリジン一 1— ィルーベンズアミド（F67— 02 : 198mg、 0. 43mmol)、トルエン（5mL)、ローソン試 薬（157mg、 2回に分けて加えた)を入れ、 2時間半加熱還流した。反応終了後、反 応液を減圧濃縮した。得られた泡状の物質は、精製することなく次反応へ付すことと した。
LCZMS (測定条件 5) :mZz (ESI、 POS) :475 [M+H]+;保持時間： 7. 86分。
[0268] 第三工程 2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N ピぺリジン一 1—ィ ル ベンゼン カルボヒドラゾンアミド（F67 04)の製造
試験管に、 2, 4 ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N ピぺリジン一 1— ィルーチォベンズアミド（前工程の未精製品： F67 03)、エタノール（5mL)、ヒドラ ジン一水和物（0. 5mL)を加え、 1時間半、加熱還流した。反応終了後、数回に渡り トルエンを加えながら、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣は、精製することなく次 反応へ付すこととした。 LCZMS (測定条件 5) :mZz(ESI、 POS) :473 [M+H]+;保持時間： 3. 51分。
[0269] 第四工程 5— (2, 4—ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4— ピぺリジンー1ーィルー 2, 4—ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3—チオン（F67— 05)の製造
試験管に、 2, 4—ビス一ベンジルォキシ一 5—イソプロピル一 N—ピぺリジン一 1— ィル一ベンゼン一カルボヒドラゾンアミド (前工程の未精製品： F67— 04)、テトラヒドロ フラン（3mL)、トリホスゲン (42mg)を加え、室温で撹拌した。反応終了後、メタノー ル、炭酸水素ナトリウムを加え、しばらく撹拌した後、固形物をろ別した。得られた母 液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精 製することにより、標題ィ匕合物 (F67— 05 : 92mg、 36. 7%)を得た。
LCZMS (測定条件 5)： mZz(ESI、 POS) :499 [M+H]+;保持時間： 7. 44分。
[0270] 第五工程 5— (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4—ピぺリジン — 1—ィル一 2, 4—ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ルー 3—オン（OH— a24) トリフ ルォロ酢酸塩の製造
試験管に、 5- (2, 4—ビス—ベンジルォキシ— 5—イソプロピル—フエ-ル）— 4— ピぺリジンー1ーィルー 2, 4—ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3—チオン（F67— 05 : 92mg、 0. 18mmol)、塩化メチレン（2mL)、三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液 (lmol/L, lmL)を加え、室温で 1時間、撹拌した。反応終了後、メタノール、炭酸 水素ナトリウムを加え、固形物をろ別した。得られた母液を減圧濃縮し、残渣を分取 HPLCにて精製し、標題化合物（OH—a24トリフルォロ酢酸塩、 9. 5mg、 16. 6%) を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 319 [M+H]+;保持時間： 5. 74分 ^-NMR (400MHz, DMSO— d、 TMS) ppm:
6
11. 8 (1H、 s)、 9. 94 (1H、 s)、 9. 75 (1H、 s)、 7. 74 (1H、 s)、 6. 38 (1H、 s)、 3 . 70- 3. 45 (2H、 brs) , 3. 12 (1H、 sept, J = 6. 6Hz) , 3. 20— 2. 90 (2H、 brs )、 1. 80- 1. 40 (6H、 brs) , 1. 15 (6H、 d、J = 6. 6Hz)
[0271] 実施例 2— 15 5- (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4 (2—モルホリン一 4—ィ ルーェチル）一2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン（OH a26)l塩酸 塩 の製造
実施例 2— 16の F93- 06の代わりに、（2 モルホリン— 4—ィル—ェチル）—チォ 力ルバミン酸 O フエ-ル エステルを用い、実施例 2— 16と同様にして、表題ィ匕 合物（OH - a26 · 1塩酸塩)を合成した。
LCZMS (測定条件 6)： mZz(ESI POS)： 349[M— HCl+H]+。；保持時間： 3. 86分。
— NMR(400MHz DMSO d) δ 1. 13(d J = 7.0Hz 6H)、2.96— 3.
6
14(m 3H)、 3.59— 3.74(m 2H)、 4.10(t J = 6. lHz 2H)、 3.94(bd J = 12.3Hz 2H)、 6.56 (s 1H)、 7.00 (s 1H)、 9.86 (s 1H)、 10.03 (s IH) 10.32(br 1H)、 11.92(s 1H)。
[0272] 実施例 2— 16
5 (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [3— (モルホリン 4—ィ ル）—プロピル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— a27)の 製造
[0273] [化 41]
Figure imgf000102_0001
[0274] 第一工程 F93— 01(IM4— a)の製造
lOOmLのフラスコに IM3— a(1137mg 4mmol)、ヒドラジン · 1水和物（240mg 4.8mmol)及びジメチルホルムアミド（15mL)をカ卩え、これに氷冷下、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール ·1水和物（656mg 4.8mmol)と 1ーェチルー 3—（3' ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩（932mg 4.86mmol)を加え 20時間攪 拌した。反応液に水（lOOmL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15mL)を加えた後 、酢酸ェチル（lOOmL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧濃縮し標題粗化合物 (F93— 01： 1302mg)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 299 [M+H]+;保持時間： 4. 69分。
[0275] 第二工程 F93— 02の製造
50mLのフラスコに粗 F93— 01 (298mg、 1. Ommol)、 F93— 06 (280mg、 1. 5 mmol)及びエタノール（15mL)を加え 2時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し 標題粗化合物 (F93— 02)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :485 [M+H]+;保持時間： 3. 36分。
[0276] F93— 06の製造
lOOmLのフラスコに 3—モノホリノプロピルアミン（288. 4mg、 2mmol)、無水ジク ロロメタン（10mL)をカ卩え、これに氷冷下、 O—フエ-ル クロロチオノホルメート（332 μ L、 2、 4mmol)とピリジン（232 μ L、 2、 88mmol)をカ卩ぇ 2時間攪拌した。反応液 に水（10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL)をカ卩ぇクロ口ホルム（15mL) で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製し ゝ標題ィ匕合物（F93— 06 :425mgゝ収率 75. 7%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 281 [M+H]+;保持時間： 1. 08分。
[0277] 第三工程 F93— 03の製造
第二工程で得られた粗ィ匕合物 (F93-02、 465mg)を 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (12mL)と 5%水酸ィ匕カリウムのエタノール溶液（6mL)に溶解し、 1. 5時間過熱還 流した。反応液を濃縮後、残渣に水（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で 2回抽 出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)で精製し、標題ィ匕合物 (F93— 03 : 247mg、収率 52. 0%、 3工程通算）を得 た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :467[M+H]+;保持時間： 3. 30分。
[0278] 第四工程 F93— 04の製造
F93— 03 (247mg、 0. 52mmol)をエタノール（8mL)に溶解し、炭酸カリウム（72 mg、0. 52mmol)、ようィ匕メチノレ（33 L、 0. 52mmol)をカロえ 1時間カロ熱還流した。 反応液を濃縮後、水（10mL)を加え、酢酸ェチル（15mL)で 2回抽出した。有機層 を減圧濃縮し標題粗化合物 (F93— 04、 234mg)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :481 [M+H] + ;保持時間： 3. 11分。
[0279] 第 5工程 F93— 05の製造
粗 F93— 04 (234mg)をジクロロメタン（10mL)に溶解した後、 m—クロ口過安息香 酸（345mg、 2mmol)をカ卩ぇ 20時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム（20mL)と 10 %亜硫酸水素カリウム溶液 (30mL)を加え 10分間攪拌後、分液した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)で精製し、標題化合物（F93— 05： 147 mg、収率 55. 1%、 2工程通算）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 513 [M+H]+;保持時間： 3. 40分。
[0280] 第六工程
5- (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [3— (モルホリン 4—ィ ル）—プロピル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— a27)の 製造
F93— 05 (91mg、 0. 177mmol)をジメチルスルホキシド（0. 5mL)に溶解した後 、 3規定の水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 5mL)を加え 90°Cで、 1. 5時間攪拌した。反 応液に水（15mL)を加えた後、酢酸ェチル（15mL)で 2回抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（2mL)に 溶解し、 5規定の塩酸（1. 5mL)を加え 55°Cで 1時間攪拌した。残渣を濃縮後、メタ ノール (6mL)に溶解し、シリカゲル（350mg)を加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1—3： 1)で精製し、標題化合物（ OH-a27 : 53mg,収率 82. 6%)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) : 363 [M+H]+;保持時間： 6. 42分。
NMR(400MHz、 CD OD、 ppm) : 7. 06 (1H、 s)、 6. 43 (1H、 s)、 4. 61 (2
3
H、 brs)、 3. 78 (2H、 brs)、 3. 75 (4H、 brs)、 3. 18 (1H、 m)、 2. 86 (4H、 brs)、
I. 98 (2H、 m)、 1. 19 (6H、 d、J = 6. 95) [0281] 実施例 2— 17
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [3— (2—ォキソ一ピロリ ジン一 1—ィル）プロピル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH a30)の製造
実施例 2— 2 (B)の 4 -モルホリン 4 ィルメチルフエ-ルァミン（F45 - 000)の代 わりに N— (3 ァミノプロピル） 2 ピロリジノンを用い、実施例 2— 2(B)と同様の 工程〖こより、 1工程にて N— (3 イソチオシアナトプロピル） 2 ピロリジノンを得た 。このものを用い、実施例 2— 13と同様の工程により、 7工程にて表題ィ匕合物（OH— a30)を得た。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS)： 361 [M+H]+。；保持時間： 4. 10分。 'H-NMR [400MHz, CDC1 +CD OD(3滴）] δ 1. 20(d、J = 7. 0Hz、 6Η)、
3 3
1. 82-2. 00(m、 4Η)、 2. 34(t、J = 7. 9Ηζ、 2Η)、 3. 14— 3. 28(m、 5Η)、 3. 62-3. 70(m、 2Η)、 6. 40(s、 1Η)、 7. 30(s、 1Η)。
[0282] 実施例 2— 18
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (2—メトキシ一ェチル） —2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH— a32)の製造
実施例 3— 14の化合物（SFN— a32)のビス (メトキシメチル)保護体から、実施例 2 — 12の第六工程と同様にして、表題化合物（OH— a32)のビス (メトキシメチル)保護 体を得た。このものを、実施例 1—1の第七工程と同様に脱保護し、標記化合物 (OH — a32)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 294[M+H]+;保持時間： 3. 99分。 iH—NMR (400MHzゝ CDC1： CD OD = 3:l、 ppm) :7. 25(1H、 s)、 6. 39(1H
3 3
、 s)、 3. 91(2H、 t、J = 5. 86Hz) , 3. 57(2H、 t、J = 5. 86Hz) , 3. 24(3H、 s)、 3. 23(1H、 m)、 1. 20(6H、 d、J = 6. 96Hz)
[0283] 実施例 2— 19
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (2—ヒドロキシ一 1—ヒ ドロキシメチル—ェチル）—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH a33)の製造 [0284] [化 42]
スキーム 2— 1
Figure imgf000106_0001
[0285] 第一工程 F77— 02の製造
文献（Chem. Pharm. Bull. 、 44卷、 12号、 2205— 2212、 1996年。；)既知の 5 —ァミノ— 2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン（F77— 01)から、実施例 2— 12の第 一工程と同様にして合成した。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS)： 268 [M+H]+、 210。；保持時間： 6. 007分。
NMR[400MHz、 CDC1 、 TMS]ppm: 1. 464 (3H、 s)、 1. 532 (3H、 s)、 3
3
. 875-4. 050 (2H、 m)、 4. 150—4. 270 (3H、 m)、 7. 07— 7. 13 (2H、 m)、 7 . 21 - 7. 36 (1H、 m)、 7. 38— 7. 47 (2H、 m)、 7. 595 (1H、 d、 J = 7. 7Hz)。
[0286] 第二工程 F77— 03の製造
アルゴン雰囲気中、 IM4— a (180mg、 0. 603mmol)、及び、 F77— 02[161mg 、 0. 603mmol]のジメチルホルムアミド（2mL)溶液を、油浴上、浴温 100度で 1. 5 時間加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽 出液を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去 、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色飴状物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル、へキサン—酢酸ェチル）により精製し、表題ィ匕合物 (F77— 03 :無色泡状、 194 mg、 68%)を得た。
LC/MS (測定条件 3)： m/z (ESI、 POS) :472[M+H]+、 494[M+Na]+、 41 4。；保持時間: 6. 31分。
NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1. 220 (6H、 d、J = 6. 9Hz)、 1. 44
3
6 (3H、 s)、 1. 641 (3H、 s)、 3. 243 (1H、 sept.、J = 6. 9Hz)、 3. 499 (3H、 s)、 3. 564 (3H、 s)、 3. 856 (2H、 m)、 4. 143 (2H、 m)、 4. 399 (1H、 dt、Jd=8. 3 Hz、Jt= 2. 5Hz)、 5. 256 (2H、 s)、 5. 408 (2H、 s)、 6. 967 (1H、 s)、 7. 496 (1 H、 d、J=8. 3Hz)、 8. 011 (1H、 s)、 8. 00—11. 5 (2H、 b)。
[0287] 第三工程 F77— 04の製造
F77— 03 (165mg、 0. 35mmol)、及び、 1. 25M水酸化ナトリウム水溶液（5mL 、 6. 25mmol)の混合物を、 3時間加熱還流した。氷冷下、反応液に 1M硫酸水素力 リウム水溶液 (6. 25mL)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出液を合し て飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧 下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、へキ サン—酢酸ェチル）により精製し、表題ィ匕合物 (F77— 04 :無色泡状、 113mg、 71 %)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) :454[M+H]+、 396。；保持時間： 6. 75分。
NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1. 206 (6H、 d、J = 7. 0Hz)、 1. 37
3
0 (3H、 s)、 1. 684 (3H、 s)、 3. 276 (1H、 sept.、J = 7. 0Hz)、 3. 435 (3H、 s)、 3. 533 (3H、 s)、 3. 75 (2H、 m)、 4. 311 (1H、 m)、 5. 159 (2H、 s)、 5. 281 (2 H、 s)、 5. 40 (2H、 m)、 7. 051 (1H、 s)、 7. 133 (1H、 s)。
[0288] 第四工程 F77— 05の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、 F77— 04 (133mg、 0. 293mmol)、及び、固形 炭酸カリウム（40. 5mg、0. 293mmol)のエタノール（2mL)懸濁液中に、ヨウ化メチ ル（0. 0182mL、 42mg、 0. 293mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。氷冷下、 反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出 液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾 去、減圧下溶媒を留去し、表題化合物 (F77— 05:黄色泡状、 125mg、 91%)を得 た。
NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.206(6H、 d、J = 7. OHz)、 1.36
3
9(3H、 s)、 1.573(3H、 s)、 2.837(3H、 s)、 3.275(1H、 sept.、J = 7. OHz)、 3.394(3H、 s)、 3.526(3H、 s)、 3.80(2H、 m)、 4.340(1H、 tt、J=ll.0、 5 .5Hz)、 4.510(2H、 t、J=ll. OHz)、 5. 104(2H、 s)、 5.267(2H、 s)、 7.01 7(1H、 s)、 7.232(1H、 s)。
[0289] 第五工程 F77— 06の製造
ァノレゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、 F77— 05(123mg、 0.263mmol)のジクロロメ タン（2mL)溶液中に 3—クロ口過安息香酸（95mg、 0.55mmol)をカ卩え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、 次いで食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減 圧下溶媒を留去し、得られた無色泡状物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 へキサン—酢酸ェチル）により精製して、表題ィ匕合物（F77— 06:無色泡状、 98mg 、 75%)を得た。
G06— 06(スノレホン）
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 500[M+H]+、 522[M+Na]+。；保 持時間：6.74分。
NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.217(6H、 d、J = 7.0Hz)、 1.35
3
3(3H、 s)、 1.501(3H、 s)、 3.296(1H、 sept.、J = 7.0Hz)、 3.412(3H、 s)、 3.533 (3H、 s)、 3.660 (3H、 s)、 3.84(2H、 m)、 4.57—4.70(3H、 m)、 5.1 38(2H、 s)、 5.289 (2H、 s)、 7.071 (1H、 s)、 7.208 (1H、 s)。
[0290] 第六工程 F77— 07の製造
室温攪拌下、 F77— 06(75mg、 0. 15mmol)のジメチルスルホキシド（0.6mL) 溶液中に、 1.25M水酸化ナトリウム水溶液（0.6mL、 0.75mmol)を加え、 90度で 1時間 15分間加熱攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に塩化アンモニゥム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた 無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン 酢酸ェチル）により 精製し、表題ィ匕合物 (F77— 07:無色泡状、 60mg、 92%)を得た。
LC/MS (測定条件 3)： m/z(ESI、 POS) :438[M+H]+、 460[M+Na]+、 38
0。；保持時間： 6.054分。
— NMR[400MHz、 CDC1、 TMS]ppm: 1.210 (6H、 d、J = 6.9Hz)、 1.36
3
0(3H、 s)、 1.635(3H、 s)、 3.271(1H、 sept.、J = 6.9Hz)、 3.453(3H、 s)、
3.531(3H、 s)、 3.69— 3.80(2H、 m)、 3.959(1H、 tt、J=ll.2、 5.5Hz),
4.816(2H、 t、J=ll.2Hz)、 5.169(2H、 s)、 5.269(2H、 s)、 7.022(1H、 s) 、 7.161(1H、 s)、 9.442(1H、 s)。
第七工程
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (2—ヒドロキシ一 1—ヒ ドロキシメチル—ェチル）—2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—オン（OH a33)の製造
氷冷攪拌下、 F77— 07(58mg、 0. 133mmol)のメタノーノレ（1. OmL)溶液中に、 6規定塩酸水溶液 (0.5mL、 3. Ommol)を加え、室温で 17.5時間攪拌した。氷冷 攪拌下、反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL)及び飽和食塩を加え、混合 物を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた白色 固体をエーテルで洗浄して、表題化合物（OH— a33:白色固体、 33mg、 80%)を 得た。
LC/MS (測定条件 1)： m/z(ESI、 POS)： 310[M + H]+、 332[M + Na]+。；保 持時間：2.54分。
NMR[400MHz、 DMSO d、 TMS]ppm: 1.108 (6H、 d、J = 6.8Hz)、3
6
.067(1H、 sept.、J = 6.8Hz)、 3.60— 3.80(5H、 m)、 4.81(2H、 bs)、 6.42 4(1H、 s)、 6.963(1H、 s)、 9.50— 9.70(1H、 b)、 9.612(1H、 s)、 11.624 ( 1H、 s)。 [0292] 実施例 3— 1
4—イソプロピル— 6— メチルスルファ -ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル )—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン一 1, 3 ジォー ル トロフロロ酢酸塩（SMe— a02— TF)の製造
[0293] [化 43] スキーム （3-1)
Figure imgf000110_0001
) R-S-a02 IM6-SMe-a02 SMe-a02-TF
[0294] 第一工程 4 {4 [3— (5 イソプロピル 2, 4—ビスーメトキシメトキシ一フエ-ル )—5—メチルスルファ -ル— [1, 2, 4]トリァゾールー 4—ィル]—ベンジル }—モル ホリン（IM6— SMe— a02)の製造
50mLナス型フラスコに、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フ ェ -ル） 4— [4— (モルホリン一 4—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1 , 2, 4]トリァゾ—ル— 3 チオン（IM6— S— a02 : 292mg、 0, 57mmol)、炭酸カリ ゥム（78. 6mg、 0, 57mmol)及びエタノール（5mL)を入れ、続いてヨウ化メチル（0 . 035mL、 0, 57mL)を加え、 2時間加熱還流した。反応液をろ過し、母液を減圧濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題ィ匕合物 (IM6— S Me a02 : 206mg、 39. 1%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) : 529 [M+H] + ;保持時間： 3. 34分。
[0295] 第二工程 4 イソプロピルー6— ーメチルスルファ二ルー 4 [4 （モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SMe— a02—TF)の製造
50mLナス型フラスコに、 4— {4— [3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメ トキシ一フエ-ル）一 5—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル]一べ ンジル}ーモルホリン（IM6— SMe— a02 : 150mg、 0. 284mmol)、エタノール（1. 5mL)、続いて 5規定塩酸（1. 5mL)を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、 10規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、集めた有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取 HPLCにて精 製し、標題化合物（SMe a02— TF:32.6mg、 20%)を得た。
LCZMS (測定条件 6)： mZz(ESI、 POS) :441[M+H] + ;保持時間： 4.25分。 1 H— NMR(400MHz、 CD OD、 TMS)ppm: 7.77(2H、 d、 J = 8.4Hz)、 7.61(
3
2H、 d、J = 8.4Hz)、 6.80(1H、 s)、 6.36(1H、 s)、 4.48(2H、 s)、 4.10— 3. 90(2H、 br), 3.90— 3.60(2H、 br), 2.72(1H、 sept, J = 6.4Hz；)。
[0296] 実施例 3— 2
4 -イソプロピル -6-{5-メチルスルフィエル— 4— [4— (モルホリン— 4—ォキシド — 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン -1, 3 ジオール トリフロロ酢酸塩（SFX—a07—TF)及び 4 イソプロピルー6— —メタンスルホ -ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ォキシドー 4—ィルメチル）—フエ -ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }ベンゼン—1, 3 ジオール（SFN a07)の製造
[0297] [化 44] スキーム （3-2)
Figure imgf000111_0001
S e-a02-TF SFX-a07-TF SFN-a07 試験管に 4 -イソプロピル -6-{5-メチルスルファ-ル— 4— [4— (モルホリン 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジオール トリフロロ酢酸塩（SMe a02—TF:41.4mg、 0.093mmol)、 塩化メチレン（2mL)を入れ、続いてメタクロ口過安息香酸（38mg、 0.372mmol)を 加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を 、分取 HPLCにて精製し、標題化合物（SFX— a07— TF:20.6mg、 37.8%)及び 標題ィ匕合物（SFN— a07:15.9mg、 35%)を得た。
SFX— a07— TF LCZMS (測定条件 6)： mZz(ESI、 POS) :473 [M+H] + ;保持時間： 3. 99分。
MS (FAB, POS) m/z :473 [M+H] +, 371 [M— morpholine N— oxide+H]
+
SFN-a07
LCZMS (測定条件 6)： mZz(ESI、 POS) :489 [M+H] + ;保持時間： 4. 16分。
[0298] 実施例 3— 3
4—ブロモ—6— メチルスルファ -ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル ] -4Η- [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール トリフロロ 酢酸塩（SMe dO 1— TF)の製造
[0299] [化 45] スキーム（3-3)
Figure imgf000112_0001
[0300] 第一工程 4 {4 [3— (5 ブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキシ—フエ-ル）ー5 ーメチルスルファ-ルー [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル]—フエ-ル}—モルホリン（ IM6— SMe dOl)の製造
試験管に 5— (5 ブロモ—2, 4 ビス—メトキシメトキシ—フエ-ル）—4— [4— (モ ルホリンー4 ィル）—フエ-ル ]—2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾ—ルー 3 チォ ン（実施例 1— 5, IM6— S— d01 : 54mg、 0. lmmol)、炭酸カリウム（13. 8mg、 0. 17mmol)及びエタノール（5mL)を入れ、続いてヨウ化メチル（14. 2mg、 0. lmmo 1)を加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、炭酸カリウムを濾過し、母液を濃縮した 。得られた粗生成物 (IM6— SMe dOl)は特に精製することなしに、次反応に付す こととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 551 [M+H] + ;保持時間： 5. 86分。
[0301] 第二工程 4ーブロモー 6— メチルスルファ-ルー 4 [4 （モルホリン— 4ーィル )—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジォー ル トリフロロ酢酸塩（SMe dOl TF)の製造
試験管に 4 {4 [3—（5 ブロモ 2, 4 ビスーメトキシメトキシ フエ-ル） 5 ーメチルスルファ-ルー [1, 2, 4]トリァゾールー 4 ィル]—フエ-ル}—モルホリン（ IM6— SMe dOl)の粗生成物、エタノール（lmL)、続いて 5規定塩酸（lmL)をカロ え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、 10規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し た後、酢酸ヱチルで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮 した。得られた残渣を、分取 HPLCにて精製し、標題ィ匕合物（SMe— dOl— TF : 1 8. 5mg、 32%)を得た Q
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 NEG) :461 [M+H] + ;保持時間： 5. 48分。
— NMR (400MHz、 CD OD、 TMS) ppm: 7. 23 (2H、 d、J = 9. 2)、 7. 09 (2
3
H、 d、J= 9. 2)、 6. 94 (1H、 s)、 6. 81 (1H、 s)、 4. 00— 3. 95 (4H、 br)、 3. 40
— 3. 30 (4H、 br)、 2. 70 (3H、 s)。
[0302] 実施例 3— 4 (A)
4 -イソプロピル -6- {5-メタンスルホ-ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル
)—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジォー ル（SFN— a02)の製造
[0303] [化 46] スキーム （3-4)
Figure imgf000113_0001
試験管に 4 -イソプロピル -6 - {5-メチルスルファ-ル— 4— [4— (モルホリン 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジオール トリフロロ酢酸塩（SMe a02— TF: 56. 8mg、 0. 129mmol)、 塩化メチレン（3mL)を入れ、続いてメタクロ口過安息香酸（112mg、 0. 645mmol) を加え、室温で 1時間夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残 渣に、エタノール（3mL)、ラネーニッケルのエタノール懸濁液（0. 3mL)を加え、反 応系中を水素で置換した後、室温で 5時間 30分撹拌した。
反応終了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分 取 HPLCにて精製し、標題ィ匕合物（SFN— a02:3.7mg、 6. 1%)を得た。
LCZMS (測定条件 1)： mZz(ESI、 POS) :473[M+H] + ;保持時間： 1.07分。 'H-NMR (400MHz, CDCL、 TMS)ppm:7.61(2H、 d、J = 8.0)、 7.46(2
3
H、 d、J=8.0)、 7.26(1H、 s)、 6.53(1H、 s)、 3.80— 3.72(4H、 m)、 3.64 ( 2H、 s)、 3.50(3H、 s)、 2.90(1H、 sept、J = 6.8)、 2.60— 2.50(4H、 br)、 0 .75(3H、 s)、 0.73(3H、 s)。
MS (FAB, POS)m/z:473[M+H]+, 387 [M - morpholine + H] + .
[0305] 実施例 3— 4(B)
4—イソプロピル— 6— —メタンスルホ-ル 4— [4— (モルホリン 4—ィルメチル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール（
SFN— a02)の製造
[0306] [化 47] スキーム: 5-4(13)
Figure imgf000114_0001
1, 3 ビス一ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 6— 一メタンスルホ-ル 4— [4 （モルホリン 4 ィルメチル）—フエ-ル]—4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル } ベンゼン（1.05g、 1.61mmol;実施例 2— 2(B)の中間体 F45— 05と同様にし て合成した.）の塩化メチレン (8mL)溶液を— 20度に冷却し、三塩化硼素の 1規定 塩化メチレン溶液（8mL、 8. OOmmoL)をカ卩え、室温まで 2時間かけて昇温し、終夜 反応させた。再度— 20度に冷却し、三塩ィ匕硼素の 1規定塩化メチレン溶液（lmL、 1 . OOmmoL)をカ卩え、室温まで 2時間かけて昇温し反応させた。反応終了後、 0°Cま で冷却し、炭酸水素ナトリウムを固体で pHが 7前後になるまで加えた。不溶物を濾別 し、塩化メチレン Zメタノール（10Z1)混合液 30mLで洗浄した。減圧濃縮後得られ る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール = 10Zl〜2 ZDで精製し、表題ィ匕合物（SFN— a02 : 672mg、 88. 1%)を白色固体として得た
LCZMS (測定条件 1)： mZz (ESI、 POS) :473 [M+H]+;保持時間： 2. 19分。
NMR(400MHz、 CDCL 、 TMS) ppm: 7. 61 (2H、 d、J = 8. 4Hz)、 7. 45 (
3
2H、 d、J = 8. 4Hz)、 6. 53 (1H、 s)、 6. 46 (1H、 s)、 3. 74 (4H、 brt、J=4. 6Hz ) , 3. 61 (2H、 s)、 3. 50 (3H、 s)、 2. 89 (1H、 sept, J = 6. 8Hz) , 2. 51 (4H、 br t、J=4. 6Hz)、 0. 74 (6H、 t、J = 7. OHz；)。
[0308] 実施例 3— 5
4—イソプロピル一 6— [5—メチルスルフィエル一 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4H — [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SFX— a08)、及 び、 4—イソプロピル一 6— [5—メタンスルホ -ル一 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4
H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル] ：ンゼン— 1, 3 ジオール（SFN— a08) の製造
[0309] [化 48] スキーム （3-5)
Figure imgf000115_0001
SFX-aOB SFN-a08
[0310] 実施例 1—2及び実施例 3—1に準じ、 5 イソプロピル 2, 4 ビスーメトキシメト キシ安息香酸ヒドラジド [IM4 - a (実施例 1— 2) ]より四工程で 4 イソプロピル一 6 — [4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチルスルファ -ル一 4H—[1, 2, 4]トリァゾ 一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオールを製造した。
試験管に 4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチルスルファ -ル— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（21. 2 mg、 0. 057mmol)、塩化メチレン（3mL)を入れ、続いてメタクロ口過安息香酸（29 . 5mg、 0. 171mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取 HPLCにて精 製し、標題化合物（SFX a08:2. Omg 9.1%)及び標題化合物（SFN a08:4 .6mg 20.0%)を得た。
SFX-a08
LCZMS (測定条件 1)： mZz(ESI POS) :388[M+H] + ;保持時間： 5.16分。 SFN-a08
LCZMS (測定条件 1)： mZz(ESI POS) :404[M+H] + ;保持時間： 5.77分。
[0311] 実施例 3— 7
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチルスルファ -ル一 4H
[1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオールの（SMe— a08) 製造
[0312] [化 49] 3
Figure imgf000116_0001
[0313] 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— [4— (モル ホリン 4 ィルメチル） フエ-ル ]ー 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ルー 3—ォ ンの代わりに、 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ノレ）一 4 — (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチルスルファ -ル一 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（ 実施 ί列 2— 7の中間体、 F60— 01:74.5mg 0.162mmol)を用!/、、実施 ί列 3— 9と 同様に処理することにより、標題ィ匕合物（SMe a08:23.7mg 39.4%)を得た。 LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI NEG) :370[M+H]+;保持時間： 6. 19分。
— NMR(400MHz CD3CN TMS)ppm: 7.19(2H d J = 9.0Hz)、6.99 (2H d J = 9.0Hz)、 6.73(1H s)、 6.26(1H s)、 3.82(3H s)、 2.91(1H sept J = 7.0Hz)、 2.63(3H s)、 0.94(6H d J = 7.0Hz)
[0314] 実施例 3— 8 4— [5— (3—ジメチルァミノ—ェチルスルファ -ル）—4— (4—メトキシ—フエ-ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジォ ール（SR2— a08)の製造
[0315] [化 50]
Figure imgf000117_0001
[0316] {2— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— (4— メトキシ—フエ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—スルファ-ル]—ェチル }— ジメチル—ァミン（F69— 01 )の製造：実施例 3— 16の 3 ジメチルァミノ プロピル クロリド 塩酸塩の代わりに 2—ジメチルァミノ—ェチル クロリド 塩酸塩を用い、実施 例 3— 16の第一工程と同様にして、 F69— 01を合成した。
[0317] 4— [5— (3 ジメチルァミノ一ェチルスルファ -ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジォ ール（SR2— a08)の製造
F69— 01 (72. 3mg、0. 054mmol)を用!/、、実施 ί列 3— 9と同様に処理することに より、標題ィ匕合物（SR2— a08 : 9. 3mg、 15. 5%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS) :429 [M+H]+;保持時間： 3. 66分。
[0318] 実施例 3— 9
4—イソプロピル一 6— (4—イソプロピル一 5—メタンスルホ-ル 4H—[1, 2, 4]トリア ゾールー 3 ィル） ベンゼン 1, 3 ジオール（SFN— a21)の製造
[0319] [化 51]
Figure imgf000117_0002
[0320] 4—イソプロピル一 3— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル）一 5—メチルスルホ -ル 4H—[1, 2, 4]トリァゾール（実施例 2—13の中間体 F63— 0 5 : 35mg、 82 mol)のメタノール（0. 5mL)溶液に、 5規定塩酸（0. 5mL)を加え、 8時間撹拌した。氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶 液を酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた個体を減圧乾 燥し、 4—イソプロピル一 6— (4—イソプロピル一 5—メタンスルホ-ル 4H—[1, 2, 4 ]トリアゾール—3—ィル）—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SFN— a21、白色固体、 20 . 8mgゝ 75%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS)： 340[M+H]+。；保持時間： 5. 12分。
— NMR[400MHz、 CDC1 +CD OD (9滴）] δ 1. 19 (d、J = 6. 8Hz、 6H)、
3 3
1. 55 (d、J = 7. OHz、 6H) , 3. 22 (sept.、J = 6. 8Hz、 1H) , 3. 60 (s、 3H)、 4. 80 (sept.、J = 7. OHz、 1H)、 6. 38 (s、 1H) , 7. 04 (s、 1H；)。
[0321] 実施例 3— 10
4—イソプロピル— 6— [5—メタンスルホ-ル 4— (2—モルホリン 4—ィルェチル）—4 H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SFN— a26) の製造
実施例 2— 2 (B)の 4 -モルホリン 4 ィルメチルフエ-ルァミン（F45 - 000)の代 わりに 4— (2—アミノエチル）一モルホリンを用い、実施例 2— 2 (B)と同様の工程によ り、 6工程にて標題ィ匕合物（SFN— a26)のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このも のを、実施例 3— 9と同様の操作により脱保護し、表題ィ匕合物 (SFN— a26)を得た。 LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :428 [M+H]+。；保持時間： 6. 56分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 25 (d、J = 6. 8Ηζ、6Η)、2. 40 (t、J=4. 6
3
Ηζ、 4Η) , 2. 86 (t、 J=6. 6Hz、 2H) , 3. 20 (sept.、J = 6. 8Hz、 1H) , 3. 58 (t 、J=4. 6Hz、 4H)、 3. 60 (s、 3H)、 4. 59 (t、J = 6. 6Hz、 2H)、 6. 51 (s、 1H)、 7 . 29 (s、 1H)。
[0322] 実施例 3— 11
4—イソプロピル一 6— [5—メタンスルホ-ル 4— [3- (モルホリン 4 ィル）一プロピ ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SFN a27)の製造
実施例 2— 16の中間体 F93— 05を、実施例 3— 9に準じて脱保護し、表題化合物 (SFN— a27)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI、 POS) :425[M+H]+;保持時間： 3.80分。
NMR(400MHz、 CD OD、 ppm) :7.09(1H、 s)、 6.47(1H、 s)、 4.37(2
3
H、 m)、 3.54 (3H、 s)、 3.52 (4H、 m)、 3.20 (1H、 m)、 2.24 (2H、 m)、 2. 16 (4H、 brs), 1.84(2H、 m)、 1. 19(6H、 d、J = 6.96Hz)
[0323] 実施例 3— 12
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 4— [2— (1—ォキソピリジン —3—ィル）ェチル ]—3—メタンスルホ-ル 4H—[1, 2, 4]トリアゾール（SFN— a29 )
実施例 2— 2 (B)の 4 -モルホリン 4 ィルメチルフエ-ルァミン（F45 - 000)の代 わりに 3— (2 アミノエチル)ピリジンを用い、実施例 2— 2(B)と同様の工程により、 6 工程にて標題ィ匕合物（SFN— a29)のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このものを 、実施例 3— 9と同様の操作により脱保護し、表題ィ匕合物 (SFN— a29)を得た。 LCZMS (測定条件 1)： mZz(ESI、 POS) :419[M+H]+;保持時間： 4.00分。 'H-NMR [400MHz, CDC1— CDOD(3滴）] δ 1.19(d、J = 6.8Ηζ、 6Η)、
3 3
3. 15-3.25(m、 3Η)、 3.61(s、 3Η)、 4.43—4.50(m、 2Η)、 6.44(s、 1Η) 、 7.09(s、 1H)、 7.25-7.27 (m、 2H)、 7.94(s、 1H)、 8.06— 8. 10(m、 1H
)o
[0324] 実施例 3— 13
1— {3— [3— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピルフエ-ル） 5—メタンスルホ- ル [1, 2, 4]トリァゾール— 4—ィル]—プロピル }—ピロリジン（SFN— a30)の製造 実施例 2— 2 (B)の 4 -モルホリン 4 ィルメチルフエ-ルァミン（F45 - 000)の代 わりに N— (3 ァミノプロピル） 2 ピロリジノンを用い、実施例 2— 2(B)と同様の 工程〖こより、 1工程にて N— (3 イソチオシアナトプロピル） 2 ピロリジノンを得た 。このものを用い、実施例 2— 13と同様の工程により、 5工程にて標題ィ匕合物（SFN — a30)のビス (メトキシメチル)保護体を得た。このものを、実施例 3— 9と同様の操作 により脱保護し、表題ィ匕合物（SFN— a30)を得た。
LCZMS (測定条件 1) :mZz(ESI、 POS) :423[M+H]+。；保持時間： 4.73分。 'H-NMR (400MHz, CDC1： CD OD = 5:l) δ 1.20(d、J = 6.8Hz、6H)ゝ 1
3 3
.90-2.00(m、 4H)、 2.33(t、J = 8. lHz、 2H)、 3.16— 3.27 (m、 5H)、 3.5 5(s、 3H)、 4. 19-4.26(m、 2H)、 6.42(s、 1H)、 7.12(s、 1H)。
[0325] 実施例 3— 14
4—イソプロピル一 6— [5—メタンスルホ-ル 4— (2—メトキシ一ェチル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（SFN— a32)の製造 実施例 1— 15の化合物（SH— a32)のビス (メトキシメチル)保護体から、実施例 2 —12の第四、第五工程と同様にして、表題ィ匕合物（SFN— a32)のビス (メトキシメチ ル)保護体を得た。このものを、実施例 3— 9と同様に脱保護し、標記化合物 (SFN— a32)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 356[M+H]+;保持時間： 4.69分。
一 NMR(400MHzゝ CDC1： CD OD = 3:l、 ppm) :7.27(1H、 s)、 6.44 (Is)
3 3
、 4.59(2H、 t、J = 5.49Hz)、 3.63(2H、 t、J = 5.49Hz)、 3.54(3H、 s)3.23 (1H、 m)、 3.20(3H、 s)、 1.20(6H、 d、J = 6.77Hz)
[0326] 実施例 3— 15
4— [4— (2 ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチル一ェチル） 5—メタンスルホ-ル 4H -[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジォー ル（SFN— a33)の製造
実施例 2— 19の中間体である F77— 06を、実施例 2— 19の第七工程と同様に脱 保護し、表題ィ匕合物（SFN— a33:白色固体、収率 82%)を得た。
LC/MS (測定条件 1)： m/z(ESI、 POS)： 372[M+H]+、 394[M+Na]+。；保 持時間：3.45分。
NMR[400MHz、 DMSO d、 TMS]ppm: 1.115(6H、 d、J = 7. OHz) , 3
6
. 101(1H、 sept.、J = 7. OHz), 3.598(3H、 s)、 3.674(4H、 bs), 4.58(1H、 b)、 5.007(2H、 bs), 6.480(1H、 s)、 7.019(1H、 s)、 9.705(1H、 s)、 9.74 7 (1H s)。
[0327] 実施例 3— 16
4— [5— (3 ジメチルァミノ一プロパン一 1—スルホ -ル） 4— (4—メトキシ一フエ
-ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1,
3 ジオール (SFN2- a08)塩酸塩の製造
[0328] [化 52]
Figure imgf000121_0001
[0329] 第一工程 {3— [5— (5—イソプロピル一 2 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾール一 3—ィルスルファ -ル] プロピル } ジメチルァミン（F68— 01)の製造
500mLナス型フラスコに、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 フエ二ノレ） 4 [4ーメトキシーフエ二ノレ 2, 4 ジヒドロー [1, 2, 4]トリァゾーノレ 3 チオン（F53— 04 : 3. 5g 7. 9mmol)、炭酸カリウム（2. 6g 18. 9mmol)及び ジメチルホルムアミド（ 150mL)を入れ、続 ヽて塩酸 3 ジメチルァミノプロピルクロリ ド（1. 49g 9. 4mmol)を加え、 100°Cで 2時間撹拌した。同様の操作を、同じ量の 原料を用い行い、反応終了後、放冷し、飽和食塩水（700mL)を加え、酢酸ェチル で 2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（500mL)で 4回洗浄した後、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン Z メタノール)で精製し、標題ィ匕合物 (F68— 01 : 5. lg 61%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI POS)： 531 [M+H]+;保持時間： 4. 07分。
— NMR(400MHz CDC1 TMS) ppm: 7. 27 (1H s)、 7. 06 (2H d J = 8
3
. 8Hz)、 6. 86 (2H d J = 8. 8Hz)、 6. 79 (1H s)、 5. 15 (2H s)、 4. 74 (2H s)、 3. 79 (3H、 s)、 3. 46 (3H、 s)、 3. 28 (2H、 d、J = 7. 1Hz) , 3. 22 (3H、 s)、 3 . 20 (1H、 sept、J = 7. 0Hz) , 2. 39 (2H、 d、J = 7. 1Hz) , 2. 22 (6H、 s)、 1. 96 (2H、 m)、 1. 16 (6H、 d、J = 7. OHz)
[0330] 第二工程 {3— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾール一 3—スルファ-ル]—プ 口ピル }ージメチルァミン（F68— 02)の製造
lOOOmLナス型フラスコに、 {3— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメト キシ一フエ-ル）一 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H—[1, 2, 4]トリァゾールー 3— ィルスルファ -ル]—プロピル }—ジメチルァミン（F68— 01 :4. 7g、8. 9mmol)、塩 化メチレン（350mL)をカ卩え、 0°Cに冷却し、メタクロ口過安息香酸（15. 3g、 88. 7m mol)の塩化メチレン溶液を 3回に分けて滴下し、反応終了後、 10%亜硫酸カリウム 水溶液（lOOmL)を加え、 15分間撹拌した。その後、有機層を抽出し、 1規定の水酸 化ナトリウム（50mL)で二回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色の固体 を得た。得られた個体は、精製することなしに、次反応に付すこととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 563 [M+H]+;保持時間： 4. 03分。
[0331] 第三工程 4 [5—（3—ジメチルァミノープロパンー1ースルホ-ル）ー4ー（4ーメト キシ—フエ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベン ゼン—1, 3 ジオール（SFN2 a08)の製造
200mLナス型フラスコに、 {3— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメトキ シ一フエ-ル）一 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H—[1, 2, 4]トリァゾール一 3—ス ルホ -ル] プロピル } ジメチルァミン（6. 8g、前工程で未精製 F68— 02)、ェタノ ール（50mL)、 3規定塩酸（50mL)をカ卩え、 50°Cで 5時間撹拌した。反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で 4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (塩化メチレン Zメタノール）、続、て塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (塩 ィ匕メチレン Zメタノール)で精製し、標題ィ匕合物 (F68— 03 : 1. 5g、二工程 35. 7%) を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :475 [M+H]+;保持時間： 3. 60分。 H— NMR(400MHz、 DMSO— d、 TMS)ppm: 7.37(2H、 d、J = 9.0Hz)、7.
6
00(2H、 d、 J = 9.0Hz)、 6.80(1H、 s)、 6.30(1H、 s)、 3.78(3H、 s)、 3.45 ( 2H、 d、 J = 7.7Hz)、 2.96(1H、 sept, J = 6.8Hz)、 2.27(2H、 d、J = 7.5Hz) 、 2.08(6H、 s)、 1.83(2H、 m)、 0.94(6H、 d、J = 6.8Hz)
[0332] 第四工程 4ー[5—（3—ジメチルァミノープロパンー1ースルホ-ル）ー4ー（4ーメト キシ—フエ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベン ゼンー 1, 3—ジオール （SFN2— a08)塩酸塩の製造
300mLナス型フラスコに、 4— [5— (3—ジメチルァミノ—プロパン— 1—スルホ-ル )— 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾール一 3—ィル]—6—イソ プロピル一ベンゼン一 1, 3—ジォーノレ（700mg、 1.5mmol)、 1, 4—ジォキサン（1 60mL)をカ卩え、室温で撹拌し、続いて 4規定塩酸 Zジォキサン溶液をゆっくり加え、 20分撹拌した。反応終了後、析出した固体をろ取し、
へキサンで数回洗い、減圧乾燥することで、標題ィ匕合物（SFN2— a08塩酸塩、 735 mg、 97.5%)を得た o
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :475[free体 M+H]+;保持時間： 3. 60分。
一 NMR(400MHzゝ DMSO— d、 TMS)ppm: 10.31(1H、 brs)、 10.01 (1H
6
、 s)、 9.83(1H、 s)、 6.80(2H、 d、J = 9.0Hz)、 7.01(2H、 d、J = 9.0Hz)、 6. 80(1H、 s)、 6.35(1H、 s)、 3.78(3H、 s)、 3.69(2H、 d、J = 7.5Hz)、 3.15( 2H、 d、J = 7.5Hz)、 2.96(1H、 sept, J = 6.8Hz)、 2.75(6H、 s)、 2.16(2H、 m)、0.93(6H、 d、J = 6.8Hz)、
IR(KBr) :2961、 1628、 1514、 1254、 1175、 1144、 623、 556。
融点：233°C (分解）
[0333] 実施例 3— 17
4— [5— (3—ジメチルァミノ—プロピルスルホ -ル）—4— (4—ヒドロキシーフエ-ル）
— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3—ジ オール（SFN— all)トリフルォロ酢酸塩の製造
[0334] [化 53] スキーム 3-17
Figure imgf000124_0001
SFN2-a08 SFN-all■ TFA
[0335] lOmLナス型フラスコに、 4— [5— (3 ジメチルァミノ一プロパン一 1—スルホ -ル） — 4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾール一 3—ィル]—6—イソ プロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール（実施例 3— 16、 SNF2-a08 :47. 5mg、 0 . lmmol)、塩化メチレン（5mL)をカ卩え、 78°Cに冷却し、三臭化ホウ素（0. 4mL) を加えた。
反応液を 7時間かけてゆっくり室温まで昇温した。反応終了後、メタノール、炭酸水素 ナトリウムを加え、無機物をろ過後、母液を濃縮し、得られた残渣を、分取 HPLCにて 精製し、標題ィ匕合物（SFN— al l 'トリフルォロ酢酸塩: 46. 9mg、 99%)を得た。 LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :461 [M+H]+;保持時間： 3. 02分。
[0336] 実施例 3— 18
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (3 ピぺリジン一 1—ィ ループロパンー1ースルホ-ル）—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル]一べンゼ ン— 1, 3 ジオール（SFN3— a08)塩酸塩の製造
実施例 3— 16と同様の工程で標題ィ匕合物（SFN3— a08の塩酸塩）は得ることがで きる。すなわち、 3—ジメチルァミノプロピルクロリド塩酸塩の代わりに 1— (3—クロロプ 口ピル)ピぺリジン塩酸塩を F53— 04と反応させ、順次、実施例 3— 16と同様に反応 を行い、 F53— 04力も 4工程で標記化合物（SFN3— a08の塩酸塩）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 515 [M+H]+;保持時間： 3. 86分。
— NMR(400MHz、 CDC1： CD OD = 2 : 1、 ppm)： 7. 34 (2H、 d、J = 8. 97H
3 3
z) , 7. 09 (2H、 d、J = 8. 98Hz)、 6. 00 (1H、 s)、 6. 40 (1H、 s)、 3. 89 (3H、 s)、 3. 68 (2H、 d、J = 7. 14Hz)、 3. 55 (2H、 d、J= 12. 27Hz) , 3. 28 (2H、 m)、 3. 01 (1H、 m)、 2. 90 (2H、 m)、 2. 41 (2H、 m)、 1. 93 (5H、 m)、 1. 51 (1H、 m)、 0. 84 (6H、 d、J = 6. 96Hz) [0337] 実施例 3— 19
4— (4 ヒドロキシーフエ-ル） 6— [4—イソプロピル一 5— (3 ピぺリジン一 1—ィ ループロパン— 1—スルホ二ル）— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル]—ベンゼ ン—1, 3—ジオール（SFN3— al l) トリフルォロ酢酸塩の製造
4— [5— (3 ジメチルァミノ一プロパン一 1—スルホ -ル） 4— (4—メトキシ一フエ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール (SFN2- a08)の代わりに、 4 イソプロピル 6— [4一（4ーメトキシ フエ-ル）—5— (3—ピぺリジン— 1—ィル—プロパン— 1—スルホ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（SFN3 a08)を用い、 実施例 3— 17と同様に反応を行い、表題ィ匕合物（SFN3— al lのトリフルォロ酢酸塩 )を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 501 [M+H]+;保持時間： 3. 33分。
[0338] 実施例 3— 20
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (ピリジン一 3—ィルメタン スルホ-ル）—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール (SFN4— a08)の製造
実施例 3— 23と同様の工程で標題ィ匕合物（SFN4— a08)は得ることができる。す なわち、 2— (ブロモメチル）テトラヒドロ一 2H ピランの代わりに 3— (ブロモメチル）ピ リジン ヒドルプロミドを F53— 04と反応させ、順次、実施例 3— 23と同様に反応を行 V、、 F53— 04から 2工程で標記化合物（SFN4— a08)のビス (メトキシメチル)保護体 、及び、実施例 3— 21の化合物（SFN5— a08)のビス (メトキシメチル)保護体を得た 。両者を分離後、表題ィ匕合物 (SFN4— a08)のビス (メトキシメチル)保護体を実施例 3— 9と同様にして脱保護し、標題化合物 (SFN4— a08)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :481 [M+H]+保持時間： 4. 39分。
NMR(400MHz、 CD OD、 ppm) : 8. 68 (1H、 d)、 8. 60 (1H、 d、J = 6. 60
3
Hz) , 7. 97 (1H、 d、J = 7. 77Hz) , 7. 77 (1H、 m)、 7. 47 (2H、 d、J = 8. 97Hz) 、 7. 16 (2H、 d、J = 8. 97Hz)、 6. 76 (1H、 s)、 6. 44 (1H、 s)、 4. 98 (2H、 m)、 3 . 88 (3H、 s)、 3. 00 (1H、 m)、 0. 87 (3H、 d、J = 6. 96Hz)、 0. 86 (3H、 d、J = 6 .96)
[0339] 実施例 3— 21
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (1—ォキシ一ピリジン一 3—ィルメタンスルホ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—ベンゼン— 1 , 3 ジオール（SFN5— a08)の製造
実施例 3— 23と同様の工程で標題ィ匕合物（SFN5— a08)は得ることができる。す なわち、 2— (ブロモメチル）テトラヒドロ一 2H ピランの代わりに 3— (ブロモメチル）ピ リジン ヒドルプロミドを F53— 04と反応させ、順次、実施例 3— 23と同様に反応を行 い、 F53— 04力ら 2工程で、実施例 3— 21の化合物（SFN4— a08)のビス（メトキシ メチル)保護体、及び、表題ィ匕合物（SFN5— a08)のビス (メトキシメチル)保護体を 得た。両者を分離後、表題ィ匕合物 (SFN5— a08)のビス (メトキシメチル)保護体を実 施例 3— 9と同様にして脱保護し、標題ィ匕合物 (SFN5— a08)を得た。
LCZMS (測定条件 4)： mZz(ESI POS) :497[M+H]+;保持時間： 5.55分。
NMR(400MHz CD OD ppm) :8.62(1H brs) 8.54(1H brs) 7.8
8(1H brs)、 7.7(1H brs)、 7.32(2H d J = 8.24Hz)、 7.05(2H d J = 8.
24Hz)、 6.71(1H s)、 6.35(1H s)、 5.13(2H m)、 3.85(3H s)、 3.00 (
1H m)、 0.88(6H d J = 6.77Hz)
[0340] 実施例 3— 22
2— [5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フ ェ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—スルホ -ル]—N, N ジメチル—ァセト アミド（SFN6— a08)の製造
[0341] [化 54]
Figure imgf000126_0001
[0342] 第一工程 F81— 02の製造
窒素気流下、 50mLのフラスコに F53— 04 (89mg、 0. 2mmol)、炭酸カリウム（84 mg、 0. 6mmol)、ブロモ酢酸メチル（59 L、 0. 6mmol)及びメタノール（5mL) を加え、 2時間加熱還流した。反応液に水（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で 2 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行 い標題粗ィ匕合物 (F81— 02 : lOlmg)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 518 [M+H]+;保持時間：6. 78分。
[0343] 第二工程 F81— 03の製造
30mLのフラスコに粗 F81— 02 (101mg)、メタノール（5mL)及び 1規定の水酸化 ナトリウム水溶液 (0. 25mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（ 20mL)と 10%クェン酸水溶液（10mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い標題粗化合物 (F81— 03、 lOOmg) を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 504[M+H]+;保持時間： 6. 07分。
[0344] 第三工程 F81— 04の製造
30mLのフラスコ〖こ粗 F81— 03 (lOOmg)及びジメチルホルムアミド（3mL)をカロえ 氷冷下、 50%ジメチルァミン水溶液（20 L、 0. 22mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール · 1水和物（33mg、 0. 24mmol)、 1ーェチルー 3—（3'—ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド '塩酸塩 (46mg、 0. 24mmol)を順次加えた。終夜攪拌した後 、反応液に水（30mL、；)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で 2回抽出した。有機層を 10 %クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール = 20 : 1)で精製し、標題化合物（F81— 04 : 76mg、収率 71. 6 %、 3工程通算)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 531 [M+H]+;保持時間： 6. 06分。
[0345] 第四工程 F81— 05の製造
30mLのフラスコに F81— 04 (76mg、 0. 14mmol)及びジクロロメタン（3mL)をカロ え氷冷下、 m—クロ口過安息香酸（97mg、 0. 56mmol)をカ卩ぇ 20時間攪拌した。反 応液にクロ口ホルム（ 20mL)と 10 %亜硫酸水素カリウム水溶液（ 1 OmL)をカ卩ぇ 10分 間攪拌後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)で精製 し、標題化合物（F81— 05： 51mg、収率 64.2%、 )を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI POS) :563[M+H]+;保持時間： 6. 11分。
[0346] 第五工程
2— [5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フ ェ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—スルホ -ル]—N, N ジメチル—ァセト アミド（SFN6— a08)の製造
30mLのフラスコに F81— 05(51mg 0. O9mmol)及びメタノール（3mL)をカロえ た後、 5規定の塩酸（2mL)を加え 41°Cで 3時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノー ル（3mL)に溶解し、シリカゲル（200mg)を加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 :1-10:1)で精製し、標題化合物（SF N6-a08: 25mg、収率 58.5%、）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI POS) :475[M+H]+;保持時間： 5.51分。 iH—NMR (400MHz DMSO d ppm)： 10.07(1H s)、 9.79(1H s)、 7.
6
36(2H d J = 6.96Hz)、 7.01(2H d J = 6.96Hz)、 6.71(1H s)、 6.32(1 H s) 4.05 (2H s) 3.78 (3H s) 2.96 (3H s) 2.94 (1H m) 2.81 (3 H s)、 0.92(6H d J = 7.2Hz)
[0347] 実施例 3— 23
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (テトラヒドロ一ピラン一 2 —ィルメタンスルホ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール (SFN7- a08)の製造
[0348] [化 55]
Figure imgf000128_0001
[0349] 第一工程 F82— 02の製造
50mLのフラスコに F53— 04 (67mg、 0. 15mmol)及びエタノール（4mL)をカロえ 、これに炭酸カリウム（124mg、 0. 9mmol)、 2 (ブロモメチル）テトラヒドロー 2H— ピラン（58 L、 0. 45mmol)を順次カ卩えた後、 4時間加熱還流した。反応液に水（ 30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標題粗化合物 (F82— 02 : 128mg)を得 た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS)： 544[M+H]+;保持時間： 7. 14分。
[0350] 第二工程 F82— 03の製造
第一工程で得た粗 F82— 02 (128mg)をジクロロメタン（3mL)に溶解した後、 m— クロ口過安息香酸（104mg、 0. 60mmol)を加え 20時間攪拌した。反応液にクロロホ ルム（15mL)と 10%亜硫酸水素カリウム水溶液（10mL)を加え 10分間攪拌後、分 液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)で精製し、標題ィ匕 合物（F82— 03 : 72mg、収率 83. 3%、 2工程通算）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) : 576 [M+H]+;保持時間： 6. 90分。
[0351] 第三工程
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (テトラヒドロ一ピラン一 2 —ィルメタンスルホ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール (SFN7- a08)の製造
第二工程で得た F82— 03 (72mg、 0. 12mmol)をメタノール（3mL)に溶解し、 5 規定の塩酸（2mL)を加え、 41°Cで 3時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール（3 mL)に溶解しシリカゲル（250mg)をカ卩ぇ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標題化合物（SFN7— a08 : 38m g、収率 64. 9%、）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :488 [M+H]+;保持時間： 6. 42分。
— NMR(400MHz、 CDC1： CD OD = 3 : l、 ppm) : 7. 41 (2H、 d、J = 8. 98 )
3 3
、 7. 11 (2H、 d、J = 8. 98)、 6. 47 (1H、 s)、 6. 44 (1H、 s)、 6. 71 (1H、 s)、 4. 0 5(4H、 m)、 3.91(3H、 s)、 3.71(1H、 m)、 2.98(1H、 m)、 1.86— 1.42 (6H 、 m)、 0.92(6H、 d、J = 7.2Hz)
[0352] 実施例 3— 24
4—イソプロピル一 6— 一 [2— (2—メトキシ一エトキシ）一ェタンスルホ -ル]—4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン一 1, 3 ジオール (SFN8 a08)の製造
実施例 3— 23と同様の工程で標題ィ匕合物（SFN8— a08)は得ることができる。す なわち、 2— (ブロモメチル）テトラヒドロー 2H—ピランの代わりに 1—ブロモ 2— (2 —メトキシエトキシ)エタンを F53— 04と反応させ、順次、実施例 3— 23と同様に反応 を行い、 F53— 04から 3工程で標題化合物（SFN8— a08)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :492[M+H]+;保持時間： 6.20分。
— NMR(400MHz、 CDCl、 ppm)： 7.48 (2H、 d、J = 8.79Hz)、 7.18(2H、 d、J = 8.79Hz)、 6.49(1H、 s)、 6.47(1H、 s)、 5.48(1H、 brs)、 3.95(2H、 t 、J = 5.31Hz)、 3.89(3H、 s)、 3.50(4H、 m)、 3.26(2H、 m)、 3.10(3H、 s) 、 2.91(1H、 m)、 0.79(6H、 d、J = 6.8Hz)
[0353] 実施例 3— 25
4— [5— (3—ジメチルァミノ—プロパン— 1—スルホ -ル）—4—イソプロピル— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール（ SFN2-a21)トリフロロ酢酸塩の製造
[0354] [化 56] スキーム 3-25 SOj
Figure imgf000130_0001
[0355] 第一工程 {3— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ 4—イソプロピル— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィルスルファ -ル]—プロピル } ジメチルァミン（F88— 01)の製造
試験管に、 5— (5—イソプロピル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4— イソプロピル一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾ一ノレー3 チオン（F63— 03 : 114 mg、 0. 3mmol)、炭酸カリウム（249mg、 1. 8mmol)及びエタノール（10mL)を入 れ、続いて塩酸 3 ジメチルァミノプロピルクロリド（1. 49g、 9. 4mmol)を加え、 100 °Cで 1時間撹拌した。反応終了後、放冷し、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽 出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で 4回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮した。
得られた残渣は、精製することなしに、次反応に付すこととした。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :467[M+H]+;保持時間： 4. 09分。
[0356] 第二工程 {3— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル）一 4—イソプロピル— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—スルファ -ル]—プロピル }—ジ メチルァミン（F88— 02)の製造
試験管に、 {3— [5—（5 イソプロピルー2、 4 ビスーメトキシメトキシ—フエ-ル） — 4—イソプロピル— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィルスルファ -ル]—プロピル }ージメチルァミン（前工程の未精製品（F88 01)、塩化メチレン（10mL)をカ卩え、 0 °Cに冷却し、メタクロ口過安息香酸 (0. 62g、 1. 8mmol)の塩化メチレン溶液を 3回 に分けて滴下し、反応終了後、 10%亜硫酸カリウム水溶液を加え、 30分間撹拌した 。その後、有機層を抽出し、 1規定の水酸ィ匕ナトリウムで二回洗浄、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮し、液体を得た。得られた液体は、精製することなしに、次反応に 付すこととした。
LCZMS (測定条件 6) :mZz(ESI、 POS) :499 [M+H]+;保持時間： 6. 86分。
[0357] 第三工程 4— [5— (3 ジメチルァミノ—プロパン— 1—スルホ -ル）—4—イソプロ ピル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]—6—イソプロピル一ベンゼン一 1, 3 ージオール（SFN2— a21)トリフルォロ酢酸塩 の製造
200mLナス型フラスコに、 {3— [5— (5—イソプロピル一 2、 4 ビス一メトキシメトキ シ—フエ-ル）— 4—イソプロピル— 4H—1, 2, 4 トリァゾール— 3—スルホ-ル]— プロピル }—ジメチルァミン（6.8g、前工程で未精製）、エタノール（3mL)、 5規定塩 酸 (3mL)を加え、室温で 10時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで 中和し、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で 4回洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取 HPLCにて精製し、標題ィ匕合物（SFN2 — a21'トリフルォロ酢酸塩： 29mg、 18.4%:三工程）を得た。
LCZMS (測定条件 4) :mZz(ESI、 POS) :411[M+H]+;保持時間： 4.22分。
— NMR(400MHz、 DMSO— d、 TMS)ppm: 9.85(1H、 brs)、9.55(lH、b
6
rs)、 6.97(1H、 s)、 6.52(1H、 s)、 3.97(2H、 d、J = 7.7Hz)、 3.32— 3.22 ( 2H、 m)、 4.61(1H、 sept、J = 6.8Hz)、 3. 12(1H、 sept, J = 6.8Hz)、 2.29 -2.20(2H、 m)、 1.41(6H、 d、J = 6.8Hz), 1.12(6H、 d、J = 6.8Hz)
[0358] 実施例 3— 26
4 -イソプロピル 6— [4 イソプロピル 5— ( 3 ピぺリジン 1 ィル一プロパン — 1—スルホ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジ オール（SFN3— a21)トリフルォロ酢酸塩 の製造
塩酸 3 ジメチルァミノプロピルクロリドの代わりに、 1一（3 クロロープ口ピル）ーピ ペラジン塩酸塩を用い、実施例 3— 25と同様にして、 3工程で表題ィ匕合物（SFN3— a21のトリフルォロ酢酸塩）を得た。
LCZMS (測定条件 4) :mZz(ESI、 POS) :451[M+H]+;保持時間： 4.37分。
— NMR(400MHz、 DMSO— d、 TMS)ppm: 9.95 (1H、 brs)、 9.15(lH、b
6
rs)、 6.95(1H、 s)、 6.52(1H、 s)、 4.61(1H、 sept、J = 7.0Hz), 3.97(2H、 d、J = 7.9Hz)、 3.52-3.43(2H、 m)、 3.29— 3.21(2H、 m)、 3.21(1H、 se pt、J = 7.0Hz)、 2.97-2.85(2H、 m)、 2.36— 2.24(2H、 m)、 1.88— 21. 77(2H、 m)、 1.68— 1.55(3H、 m)、 1.50—1.34(2H、 m)、 1.41(6H、 d、J =7.0Hz), 1.12(6H、 d、J = 7.0Hz)
[0359] 実施例 3— 27
N— [5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フ ェ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—メタンスルホンアミド（Nl— a08 )の製造 [0360] [化 57] スキーム 3-27
Figure imgf000133_0001
F62-0I i¾2-02 Nl-a08
[0361] 第一工程 F62— 02の製造
30mLのフラスコに F62— 01(実施例 2— 3の中間体 F63— 05と同様に合成した。 :362mg、 0. 62mmol)、メタンスルホンアミド（117mg、 1. 86mmol)、炭酸カリウム (514mg、 3. 72mmol)及びジメチルスルホキシド（3. 5mL)を加え 90°Cで 120時 間、攪拌した。反応液に水（50mL)を加え 2規定の塩酸で pHを 7. 5に調製した後、 酢酸ェチル（lOOmL)で 2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 1： 1—1： 2)で精製し、標題化合物（F62— 02: 108mg、収率 29. 0%)を 得た。
LCZMS (測定条件 5)： mZz(ESI、 POS) :599[M+H]+;保持時間： 6. 84分。
[0362] 第二工程
N— [5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フ ェ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—メタンスルホンアミド（Nl— a08 )の製造
F62— 02(99mg、 0. 165mmol)を無水ジクロロメタン（3mL)に溶解した後、 2 0°Cに冷却し、 lmolのトリクロロボラン溶液（3mL)を加えた。 0°Cまで昇温し、 2時間 攪拌した。反応液にメタノール（3mL)をカ卩えた後、 pH試験紙で pHが 7. 0程度にな るまで固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。反応液を濾過し、不溶部はクロ口ホルム： メタノール（3: 1)で十分に洗浄した。濾液と洗浄液を併せて濃縮し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =15: 1〜10:1)で精製し、標題化合 物（Nl— a08:44. 2mg、収率 63. 9%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :419[M+H]+;保持時間： 4. 93分。 iH—NMR (400MHzゝ DMSO d、 ppm) :13. 04(1H、 brs)ゝ 9.44(1H、 brs) 、 7. 15 (2H、 d、J = 8. 98Hz)、 6. 92 (2H、 d、 J = 8. 98)、 6. 89 (1H、 s)、 6. 24 (1H、 s)、 4. 04 (H、 s)、 3. 73 (3H、 s)、 2. 98 (1H、 m)、 2. 87 (3H、 s)、
1. 00 (3H、 d、J = 6. 96)
[0363] 試験例 1
本発明の化合物が HSP90に結合することを確認するため、 BIACORE (表面プラ ズモン共鳴（Surface Plasmon Resonance = SPR)を応用して、生体分子の結 合をセンサーチップ上で再現し、リアルタイムに測定する生体分子結合活性測定装 置）を用いた HSP90 結合アツセィ系を構築した (Adamczyk, M. , Moore, J. A. , Yu, Z. (2000) Methods, 20, p. 319— 328参照）。
HSP90 結合アツセィ系はカルボキシメチルデキストランが導入してあるセンサー チップ（CM5, BIACORE)上のカルボキシル基を介して、 17— (6—ァミノへキシル ァミノ）ハーピマイシン Aを固定化し、 BIACORE— Xにより、センサーチップ表面に 固定されたハーピマイシン Aと rHSP90の結合により生じる質量変化を SPRシグナル として検出する系であり、方法は BIACOREのプロトコールに従った。なお、 17— (6 ーァミノへキシルァミノ)ハーピマイシン Aは以下の通り合成した。
[0364] 試薬合成例 1
17—（6—ァミノへキシルァミノ）ハーピマイシン Aの製造
17- (6—ァミノへキシルァミノ）ハーピマイシン A (17 (A) )を以下のスキーム（4)に 従って合成した。
[0365] [化 58] スキーム（4)
Figure imgf000134_0001
ハーピマイシン A(472mg、 0. 82mmol)をクロ口ホルム（42mL)に溶かし、これに へキサメチレンジァミン（691mg、 11. 9mmol)をカ卩ぇ室温にて 18時間、撹拌した。 反応液に水（50mL)とクロ口ホルム (50mL)を加え分液し、クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ 150mL、クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =30:6:1)を行 ヽ、粗ィ匕 合物（80mg)を得た。さらに、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（40mL、クロ 口ホルム、富士シリシァ化学株式会社)を行い、 17— (6—ァミノへキシルァミノ)ハー ピマイシン A (17(A)) (48mg、収率 8.5%)を得た。
[0367] LC/MS:m/z(ESI, POS) :689[M+H] +
'H-NMR (200MHz, CDC1 )ppm:9.52 (1H, br)、 7.70(1H, br)、 7.00(1
3
H, s, H— 19)、 7.00(1H, d, J=ll.3Hz)、 651(1H, t、J=10.9Hz, H— 4)、 5.84(1H, dd、J=10.9and7.3Hz, H— 5)、 5.4— 5.6(2H, br, H— 7andH9 )、4.75 (2H, br, CONH )、4.71 (1H, s, H— 15)、 4.48 (1H, d、J = 7.3Hz
2
, H— 6)、 3.68 (2H, m)、 3.52 (3H, OMe), 3.35 (3H, OMe), 3.33 (3H, O Me), 3.32 (3H, OMe) , 2.00 (3H, s)、 1.95— 1.22(11H, m)、 1.68 (3H, s, Me)、 1.07 (3H, d, J = 6.8Hz)、 0.96 (3H, d, J = 6.5Hz)
[0368] ハーピマイシン Aを固定化したセンサーチップ表面に 50 μ gZmLの rHSP90 (Str essgen Biotechnologies Corp. , Victoria, BC Canada)を、 10禾少間添加し、 SPRシグナル (相互作用を数値ィ匕した)値を検出した。その結果、 SPRシグナル上昇 が認められ、 rHSP90とセンサーチップ上の固定化ハーピマイシン Aとの結合が確認 できた。
[0369] rHSP90蛋白質（5X10_7M (50 gZmL))を、本発明のトリァゾール誘導体と 混合後、ハーピマイシン Aを固定ィ匕したセンサーチップ表面に 10秒間添カ卩し、 BIA
CORE—Xにより SPRシグナルを測定した。
[0370] 次いで下記の式（1)を用いて、本発明化合物の rHSP90と固定化ハーピマイシン
Aとの結合に対する阻害活性 (結合阻害率 (％) )を求めた。
[0371] 式 ( 1)：結合阻害率 (％) = ((b-s) /s) X 100
(上記式において、 b：本発明化合物非添加サンプルの SPRシグナル; s：本発明化 合物添カ卩サンプルの SPRシグナル。 )
[0372] 本発明のトリァゾール誘導体の濃度と阻害活性から、 HSP90蛋白質と固定ィ匕ハー ピマイシン Aとの結合を 50%阻害する濃度を求め、 IC50値とした。
[0373] 本発明のトリァゾール誘導体は濃度依存的に SPRシグナルを低下させ、本発明の 化合物が HSP90と固定ィ匕ハーピマイシン Aとの結合を阻害することが示された。表 4 1〜表 6— 4に結合阻害の IC 50値を示す。
[0374] 比較例 1
比較例として以下に示す SH— b04、 SH— b05、及び SH— b06 (いずれも Scient ificExchange社）についても本発明のトリァゾール誘導体と同様に rHSP90と固定 化ハーピマイシン Aとの結合に対する阻害活性 (結合阻害率 (％) )を求めた。表 7に 結合阻害の IC50値を示す。
[0375] [化 59]
Figure imgf000136_0001
[0376] 試験例 2 HSP90標的蛋白質量の測定試験
本発明の HSP90阻害剤が、 HSP90と結合する標的蛋白質又は標的ポリペプチド の細胞内の減少を誘導することを確認するため、 MCF7細胞（American Type C ulture Collection, ROCKVILLE, MD)を、種々の濃度の本発明化合物で 16 時間処理した。 HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの量をウェスタン'ブロッテイング 法により評価した。
[0377] 6cm ディッシュに 100万個の細胞を散布し、 24時間後に本発明化合物（実施例 1
2、実施例 2—1、実施例 2— 13、実施例 2— 2、実施例 3— 4、実施例 2— 5、実施 例 3— 16、実施例 3— 6、実施例 2— 7、実施例 3— 27、実施例 2— 10、及び実施例 3 - 18)を添加した。化合物処理した細胞を洗浄後、 150 1の溶解バッファー (RIP A、 150mM NaCl、 1 % NP40、 0. 1 % デォキシコール酸（ナトリウム塩）、 0. 1 % SDS、 ImM EDTA、 10mM Tris— HCl (pH8. 0) )を添カ卩し、 4。Cで 30分ィ ンキュペートした。細胞ライセートを遠心分離（15000rpm、 20分間）した後、上清の 蛋白質 20 μ gを SDS ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS— PAGE)に用いた。 電気泳動終了後、ゲル中蛋白質を PVDF膜に転写した。転写後の膜を HSP90標的 蛋白質に対する 1次抗体（抗 Her2又は抗 ER a抗体、いずれも Santa Cruz Biot echnology, Santa cruz, CA)、続いて二次抗体（抗ゥサギ Ig、ホースラディッシ ュペルォキシダーゼ結合 F (ab') 2 フラグメント（donkey由来）： Amersham Bios ciences UK Limited, Buckinghamshire, UK)溶液で処理し、化学発光試薬（ ECL： Amersham Biosciences UK Limited, Buckinghamshire, UK)【こより 、標的蛋白質量を化学発光のシグナル強度として検出した。図 1〜図 7に泳動の結 果を示す。
[0378] 試験例 3
本発明のトリァゾール誘導体が細胞増殖に与える影響を確認するため、ヒト乳癌細 胞（MCF7)に既知の HSP90阻害剤（すなわちゲルダナマイシン、ハーピマイシン、 ラデイシコール、及び PU3)及び、本発明化合物の各濃度サンプルを 72時間処理し た。薬剤処理後の細胞の割合はメチレンブルー法による染色を行い、 660nmの吸 光度をマイクロプレートリーダー（BioRad)にて測定した。
[0379] 96ゥエル プレートに細胞を 2千個 Zゥェル散布し、 24時間後に薬剤処理した。さ らに 72時間後、培地を除去し、 50 Lのメタノールを添カ卩して室温で 2分間放置し、 細胞を固定した。メタノールを除去後、 100 Lの染色液を添加し、 30分間染色した 。 200 Lの蒸留水で 3回洗浄し、 3%HC1溶液を添カ卩して、メチレンブルーの 660η mの吸光度をマイクロプレートリーダー（BioRad)にて測定した。
[0380] 次 、で下記の式（2)を用いて細胞増殖阻害率（％)を求めた。
式 (2)：細胞増殖阻害率 (％) = ( (B-A) /B) X 100
(上記式にお!、て、 B：本発明化合物非添加サンプルの 660nmの吸光度; A:本発 明化合物添カ卩サンプルの 660nmの吸光度。 )
[0381] 本発明のトリァゾール誘導体の濃度と細胞増殖阻害率から、コントロールと比較して 細胞増殖を 50%阻害する濃度を上記の式を用いて求め、 IC50値とした。
[0382] HSP90阻害剤であるゲルダナマイシン、ハーピマイシン、ラデイシコール、及び PU
3の IC50値は、それぞれ 0. 012 M、 0. 16 M、 0. 019 M、 91 Mであった。 本発明のトリァゾール誘導体の細胞増殖阻害作用の IC50値を表 4— 1〜6— 4に示 す。
[0383] 比較例 2 上記 SH— b04、 SH— b05、 SH— b06につ!/、ても本発明のトリァゾーノレ誘導体と 同様に細胞増殖阻害率 (％)を求めた。表 7に細胞増殖阻害の IC50値を示す。
[0384] 以上の結果より、本発明のトリァゾール誘導体は MCF7細胞に対する増殖抑制効 果を有し、その増殖抑制効果は HSP90阻害活性を有することで知られて 、る化合 物に比較して優れて ヽることが明らかとなつた。
[0385] 以上の結果より、本発明のトリァゾール誘導体は HSP90阻害活性を有すると共に 癌細胞の増殖抑制効果を有し、癌の治療薬として有用であることがわ力つた。
[0386] 試験例 4 ヒト肺癌移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
ヌードマウス皮下で継代したヒト肺癌 H460腫瘍塊を約 3mm角のブロックにし、套 管針を用いてヌードマウスの背側部皮下に移植した。腫瘍体積がおよそ 50mm3以 上になった時点で，本発明化合物を 1日 1回、 5日間又は 7日間連日、尾静脈に投与 した。本発明化合物は DMSOで溶解し、 TWEEN80を加えたのち 5%ブドウ糖注射 液にて稀釈して用いた。 OH— aOlの対照群は化合物のビークルを投与した。その 他の実験における対照群は無処置とした。投与開始日及び評価日（投与開始後 7日 目又は 8日目）の腫瘍体積を測定し、投与開始日の腫瘍体積から判定日の相対腫瘍 体積を求めた。なお、腫瘍体積は腫瘍の長径 (Lmm)及び短経 (Wmm)を計測し、 ( L XW2) Z2により算出した。結果を表 8、表 9及び表 10に示す。
表 8は、ヒト肺癌 H460に対する OH— aOl (実施例 2— 1)の抗腫瘍効果（7日間連 続静脈内投与)を示す。相対腫瘍体積とは、投与開始日の腫瘍体積を 1.0としたとき の投与開始後 7日目の平均相対腫瘍体積を表す。
表 9は、ヒト肺癌 H460に対する OH -a02 (実施例 2— 2)及び OH - a08 (実施例 2 7)の抗腫瘍効果 (5日間連続静脈内投与)を示す。相対腫瘍体積とは、投与開始 日の腫瘍体積を 1.0としたときの投与開始後 8日目の平均相対腫瘍体積を表す。 表 10は、ヒト肺癌 H460に対する OH— al3 (実施例 2— 5)及び SFN3— a08 (実 施例 3— 18)の抗腫瘍効果 (5日間連続静脈内投与)を示す。相対腫瘍体積とは、投 与開始日の腫瘍体積を 1.0としたときの投与開始後 8日目の平均相対腫瘍体積を表 す。
[0387] 本発明化合物は、ヌードマウスに移植されたヒト肺癌 H460に対し、濃度依存的に 腫瘍の増殖を阻害し抗癌剤として有用であることがわ力つた。
[表 1]
Figure imgf000139_0001
[表 2]
Figure imgf000140_0001
[表 3-1] 表 3—1. —般式（1)又は一般式 (4)で示される化合物
Figure imgf000141_0001
[表 3- 2]
Figure imgf000142_0001
[表 4-1]
Figure imgf000143_0001
[表 4- 2] 表 4一 2. HSP90阻害活性及び細皑增殖抑制活性（1)
Figure imgf000144_0001
[表 4- 3] 表 4一 3. HSP90阻害活性及び細胞増殖抑制活性（
Figure imgf000145_0001
[表 5-1]
表 5—1 . HSPS0阻害活性及び細胞增殖抑制活性（2)
Figure imgf000145_0002
[表 5- 2] 表 5— 2. HSP90阻害活性及び細胞増殖抑制活性（2)
Figure imgf000146_0001
[表 5-3] 表 5— 3. HSP90阻害活性及び細胞増殖抑制活性（«
Figure imgf000147_0001
[表 6-1]
表 6—1 . HSP90阻害活性及び細胞增殖抑制活性（3)
Figure imgf000148_0001
[表 6- 2] 表 6—2. HSP90阻害活性及び細胞增殖抑制活性（3)
Figure imgf000149_0001
[表 6- 3]
Figure imgf000150_0001
[表 6- 4]
Figure imgf000151_0001
[表 7]
Figure imgf000152_0001
[表 8] 表 8
投与量
化合物名 相対腫瘍体積 *
(mg/kg/day) (平均土 SD) 対照群 0 7.3 士 ，.7 実施例 2-1 7.5 1.7 ± 0.5
3.8 3.3 土 0.7
[表 9]
投与量
化合物名 相対腫瘍体積 *
(mg/kg/day) (平均土 SD) 対照群 0 4.6 ± 3.1
150 2.1 ± 0.1 実施例 2 2
75 3.5 ± 2.3
200 1.1 ± 0.3 実施例 2 - 7
100 1.9 土 1.0
[表 10] 表 1 0
投与量
化合物名 相対腫瘍体積 *
(mg/kg/day) (平均土 SD)
対照群 0 6.5 土 2.0
100 1 .1 ± 0.3
実施例 2-5
50 1 .4 土 0.5
1 50 2,9 土 0.6
実施例 3-18
1 00 5.4 ± 1 .3 図面の簡単な説明
[図 1]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 1— 2、及び実施例 2—1)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの 蛋白質量減少を示す図である。各 HSP90阻害剤を 4又は 5濃度で MCF7細胞に 16 時間処理した後、細胞力 得たライセート中の Her2、 ER αの各蛋白質量をウェスタ ン'ブロッテイング法により評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont. はコントロールを示す。
[図 2]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 2— 2、及び実施例 2— 13)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの 蛋白質量減少を示す図である。各 HSP90阻害剤を 4濃度で MCF7細胞に 16時間 処理した後、細胞力も得たライセート中の Her2、 ER αの各蛋白質量をウェスタン' ブロッテイング法により評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont.は コントロールを示す。
[図 3]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 3— 4)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの蛋白質量減少を示す 図である。各 HSP90阻害剤を 4濃度で MCF7細胞に 16時間処理した後、細胞から 得たライセート中の Her2、 ER aの各蛋白質量をウェスタン'ブロッテイング法により 評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont.はコントロールを示す。
[図 4]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 2— 5、及び実施例 3— 16)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの 蛋白質量減少を示す図である。各 HSP90阻害剤を 4濃度で MCF7細胞に 16時間 処理した後、細胞力も得たライセート中の Her2、 ER αの各蛋白質量をウェスタン' ブロッテイング法により評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont.は コントロールを示す。
[図 5]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 3— 6)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの蛋白質量減少を示す 図である。各 HSP90阻害剤を 3濃度で MCF7細胞に 16時間処理した後、細胞から 得たライセート中の Her2、 ER aの各蛋白質量をウェスタン'ブロッテイング法により 評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont.はコントロールを示す。
[図 6]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 2— 7、及び実施例 3— 27)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER aの 蛋白質量減少を示す図である。各 HSP90阻害剤を 4濃度で MCF7細胞に 16時間 処理した後、細胞力も得たライセート中の Her2、 ER αの各蛋白質量をウェスタン' ブロッテイング法により評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont.は コントロールを示す。
[図 7]試験例 2の HSP90標的蛋白質量の測定試験における本発明の HSP90阻害 剤（実施例 2—10、及び実施例 3— 18)による HSP90標的蛋白質 Her2及び ER a の蛋白質量減少を示す図である。各 HSP90阻害剤を 3濃度で MCF7細胞に 16時 間処理した後、細胞力も得たライセート中の Her2、 ER αの各蛋白質量をウェスタン .ブロッテイング法により評価した。 β—ァクチンは細胞内標準物質である。 Cont.は コントロールを示す。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000155_0001
[式中、 Nは窒素原子を示し、 Xは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、 シァノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケ -ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよい炭素環 若しくは複素環ァリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有 して 、てもよ 、ァリールチオ基、置換基を有して!/、てもよ 、アルキルスルフィエル基、 置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルフィエル基、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキ ルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホ-ル基、置換基を有して いてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有 していてもよいァリールォキシ基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、置換基 を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボ-ルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、カル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいァ シルァミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルァミノ基、置換基を有 していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を 有していてもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有していてもよいホルミル基、置 換基を有していてもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアル コキシカルボニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、又は置換基を有し ていてもよいシリル基を示し、 Yは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、 置換基を有して 、てもよ 、スルホ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキルチオ基 、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルス ルフィ-ル基、置換基を有していてもよいァリールスルフィ-ル基、置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有し ていてもよいァリールォキシ基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、置換基 を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボ-ルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、カル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいァ シルァミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルァミノ基、置換基を有 していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を 有していてもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有していてもよいホルミル基、置 換基を有していてもよいァシル基、又は置換基を有していてもよいシリル基を示し、 R は、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリール基、又は置換基を有 していてもよい、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基若しくはアミノ基を示す] で表されるトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[2] 前記一般式（1)において、 Xの位置が、 1位でトリァゾール環と結合している 2, 4— ジヒドロキシフエ-ル基の 5位である、請求項 1に記載のトリァゾール誘導体又はその 薬理学的に許容される塩。
[3] 前記一般式（1)において、 X力 置換基を有していてもよい、アルキル基、ァルケ- ル基若しくはアルキニル基、又は、ハロゲン原子である、請求項 1又は請求項 2に記 載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[4] 前記一般式（1)で表される化合物が、下記一般式（1 1)
[化 2]
Figure imgf000156_0001
[式中、 R及び Yは、前記一般式（1)の R及び Yと同じ意味を表す。 Xaは、置換基を有 していてもよいメチレン基を示す。 nは、 0ないし 3のいずれかの整数を示す。 Xbは、 水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、ァルケ-ル基若しくはアルキ- ル基、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環ァリール基、ハロゲン原子、 スルファモイル基、ホルミル基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、又はシ リル基を示す。 ]で表されるアセチレン誘導体である、請求項 1ないし請求項 3のいず れか 1項に記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
前記一般式（1— 1)において、 nが 1である、請求項 4に記載のトリァゾール誘導体 又はその薬理学的に許容される塩。
[6] 前記一般式（1)又は前記一般式（1— 1)において、 Yが、メルカプト基、水酸基、置 換基を有していてもよいスルホ-ル基、又はアルキルチオ基のいずれかである、請求 項 1ないし請求項 5のいずれ力 1項に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に 許容される塩。
[7] 前記一般式（1)又は前記一般式（1— 1)において、 Yが、アルキル基上に置換基を 有して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基、又はァリール基上に置換基を有して!/、ても よ!ヽァリールスルホ-ル基である、請求項 1な!、し請求項 6の!、ずれか 1項に記載のト リアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[8] 前記一般式（1)又は前記一般式（1— 1)において、 Yがメルカプト基である、請求 項 1ないし請求項 6のいずれ力 1項に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に 許容される塩。
[9] 前記一般式（1)又は前記一般式（1 1)において、 Yが水酸基である、請求項 1な いし請求項 6のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容 される塩。
[10] 前記一般式（1)又は前記一般式（1 1)において、 Rが置換基を有していてもよい 、炭素環若しくは複素環ァリール基である、請求項 1ないし請求項 9のいずれか 1項 に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[11] 前記一般式（1)において、 Rが下記一般式 (2)
Figure imgf000157_0001
[式中、 mは 0ないし 5のいずれかの整数を表す。 Aは置換基を有していてもよい、環 状若しくは非環状のアミノ基、ァシルァミノ基、又は、スルホ -ルァミノ基を示す。 ] で表される、請求項 1ないし請求項 10のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体又 はその薬理学的に許容される塩。
一般式（2)において、 m力 ^又は 1であり、 Aが環状アミノ基である、請求項 11に記 載のトリァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 一般式（1)又は一般式（1 1)にお 、て、 Rが下記一般式（2— 2)
[化 4]
{OAa)na
[式中、 naは 1ないし 5のいずれかの整数を表す。 Aaは、置換基を有していてもよぐ n aが 2な 、し 5の場合は隣接する置換基同士で環を形成してもよ ヽ、炭素数 1な!ヽし 6 のアルキル基を示す。 ]で表される、請求項 1ないし請求項 10のいずれか 1項に記載 のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[14] 一般式（1)又は一般式（1 1)において、 Rが置換基を有していてもよいアルキル 基である、請求項 1な 、し請求項 9の 、ずれ力 1項に記載のトリァゾール誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
[15] 一般式（1)で表される化合物が、下記一般式 (4)
[化 5]
Figure imgf000158_0001
[式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチ ルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2—ブチュル基を示す。 Yは、メルカプト基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、又は水酸基を示す。 mは 0又は 1 を示す。 Aは環状アミノ基を示す。 ]で表される請求項 1ないし請求項 14のいずれか 1 項に記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
[16] 一般式（1)で表される化合物が、下記一般式（1— 2)
[化 6]
Figure imgf000158_0002
[式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチ ルプロピル基、 2 プロピ-ル基、又は、 2 ブチュル基を示す。 Araは、 4ーメトキシ フエ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 3, 4—ジメトキシフヱ-ル基、 3, 4, 5—トリメトキ シフエ-ル基、又は、 3, 4—メチレンジォキシフエ-ル基を示す。 ]で表される請求項 1ないし請求項 10及び請求項 15のいずれ力 1項に記載のトリァゾール誘導体、又は その薬理学的に許容される塩。
一般式（1)で表される化合物が、下記一般式（1 3)
[化 7]
Figure imgf000159_0001
[式中、 Xは、塩素原子、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチ ルプロピル基、 2—プロピ-ル基、又は、 2—ブチュル基を示す。 Alkは置換基を有し て!ヽてもよ ヽアルキル基を示す。 ]で表される請求項 1な ヽし請求項 10及び請求項 1 4のいずれか 1項に記載のトリァゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
4—イソプロピル— 6— —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ- ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール (SH a01)、
4—イソプロピル一 6— 一メルカプト一 4— [4— (モルホリン一 4—ィルメチル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール (SH— a02)、
4— [4— (4 ブロモ—フエ-ル）— 5—メルカプト— 4H—[1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル ]ー6 イソプロピル ベンゼン 1, 3 ジオール （SH— a03)、
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]— 4H—[1, 2, 4 ]トリァゾールー 3—ィル }— 6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール （OH— a 01)、
4— —ヒドロキシ— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 4H— [ 1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }ー6 イソプロピル ベンゼン—1, 3 ジオール（O H— a02)、
5— [5— (ブチン一 2—ィル） 2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ル]—4— [4— (モルホ リン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]卜リアゾール—3—ォ ン（OH— c02)、
4— (ブチン— 2—ィル）—6 —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル）—フエ-ル]— 4H— [1, 2, 4]トリァゾール— 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジォ ール（SH— c02)、
4—ブロモ—6— —メルカプト— 4— [4— (モルホリン— 4—ィル）—フエ-ル]—4 H—[l, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジオール（SH— d01)、
4 -イソプロピル -6- {5-メタンスルホ-ル— 4— [4— (モルホリン— 4—ィルメチ ル） フエ-ル ]—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }—ベンゼン—1, 3 ジォ ール（SFN— a02)、
4—イソプロピル一 6— [5—メチルスルフィエル一 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4 H—[l, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（SFX—a08)、
4—イソプロピル一 6— [5—メタンスルホ -ル一 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 4H [1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（SFN— a08)、
5— [2, 4 ジヒドロキシ— 5— (プロピン— 2 -ル）—フエ-ル]—4— [4— (モル ホリン— 4—ィルメチル）—フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ— [1, 2, 4]トリァゾールー 3— オン（OH— e02)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエニル） 4— (4—メトキシ一フエ二 ル） 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— a08)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (3—メトキシ一フエ- ル） 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— a09)、
5— (2, 4—ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4— (3, 4—ジメトキシ一 フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— alO)、
4— [ベンゾ [1, 3]ジォキソール 5—ィル]—5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプ 口ピル一フエ-ル）一 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4 ヒドロキシ一フエ -ル） 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— al l)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [2— (モルホリン一 4 —ィル）一ピリミジン一 5—ィル） ]—2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3—オン (OH_al7)、
5- (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— [4— (4—メチル一ピ ペラジン一 1—ィルメチル）一フエ-ル]— 2, 4 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾールー 3 オン（OH— al3)、
5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル）一 4—イソプロピル一 2, 4— ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾール一 3—オン（OH— a21)、
4— [5— (3 ジメチルァミノ—プロパン— 1—スルホ -ル）—4— (4—メトキシ—フエ -ル） 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—6—イソプロピル—ベンゼン— 1, 3 ジオール (SFN2- a08)、
4—イソプロピル一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— (3 ピぺリジン一 1—ィ ループロパンー1ースルホ-ル）—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3 ィル]一べンゼ ン—1, 3 ジオール（SFN3— a08)、及び
N— [5— (2, 4 ジヒドロキシ一 5—イソプロピル一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一 フエ-ル）— 4H— [1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル]—メタンスルホンアミド（Nl aO 8)、
力 なる群力 選択される、請求項 1に記載のトリァゾール誘導体又はその薬理学 的に許容される塩。
[19] 請求項 1な!、し請求項 18の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体のプロドラッ グ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩。
[20] 請求項 1な!、し請求項 18の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体のプロドラッ グ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬。
[21] 請求項 1ないし請求項 18のいずれか一項に記載のトリァゾール誘導体、そのプロド ラッグ、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、 HSP90阻害剤。
[22] 請求項 1な!、し請求項 18の 、ずれか一項に記載のトリァゾール誘導体、そのプロド ラッグ、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤。
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