WO2011004132A1 - Nouveaux derives de l'indole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de l'indole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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WO2011004132A1
WO2011004132A1 PCT/FR2010/051454 FR2010051454W WO2011004132A1 WO 2011004132 A1 WO2011004132 A1 WO 2011004132A1 FR 2010051454 W FR2010051454 W FR 2010051454W WO 2011004132 A1 WO2011004132 A1 WO 2011004132A1
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hydroxy
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PCT/FR2010/051454
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Patrick Mailliet
Hervé MINOUX
Jean-Marie Ruxer
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Sanofi-Aventis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, heterocyclic derivatives of indole, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, according to a first aspect, to new heterocyclic derivatives of indole exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the chaperone Hsp90 protein, and more particularly via the inhibition of catalytic activity.
  • ATPase type of chaperone protein Hsp90 is a member of the chaperone protein
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp27, Hsp70, Hsp90 The molecular chaperones of the "Heat Shock Proteins” (HSPs) family, classified according to their molecular mass (Hsp27, Hsp70, Hsp90 ).
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp90 are key elements of the balance between the synthesis and the degradation of cellular proteins. , responsible for the correct folding of proteins. They play a vital role in response to cellular stress.
  • HSPs, and in particular Hsp90 are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (JoIIy C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the CeII, 165-178,
  • Hsp90 chaperone which represents 1 to 2% of the protein content of the cell has recently been identified as a particularly promising target in cancer therapy (see for review: Moloney A. and Workman P., Expert Opin Biol Ther. (2002), 2 (1), 3-24, Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888).
  • This interest is due in particular to the cytoplasmic interactions of Hsp90 with the main Hsp90 client proteins, proteins that are involved in the six mechanisms of tumor progression, as defined by Hanahan D. and Weinberg RA (CeII (2002), 100, 57-70), namely:
  • VEGF-R an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
  • steroid hormone receptors such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies.
  • Hsp90 also has an extracellular role via its interaction with the metalloprotease MMP-2, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al., Nature CeII Biology (2004), 6). , 507-514).
  • Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state.
  • the association of client proteins mainly depends on the nature of the co-chaperones Hsp70 / Hsp40, Hop60 etc ... and the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp90.
  • the hydrolysis of ATP to ADP and the ADP / ATP exchange factor control all of the chaperone "machinery", and it has been shown that it is sufficient to prevent the hydrolysis of ATP to ADP.
  • Huntington's disease This neurodegenerative disease is due to an extension of CAG triplets in exon 1 of the gene encoding the huntingtin protein.
  • Geldanamycin has been shown to inhibit the aggregation of this protein due to overexpression of the Hsp70 and Hsp40 chaperones (Human Molecular Genetics 10: 1307;
  • Parkinson's disease This disease is due to the progressive loss of dopaminergic neurons and characterized by the aggregation of the alpha-synuclein protein.
  • Geldanamycin has been shown to protect Drosophila from the toxicity of alpha-synuclein on dopaminergic neurons.
  • Focal cerebral ischemia It has been shown in a rat animal model that geldanamycin protects the brain against cerebral ischemia, due to the effect of stimulating the transcription of genes coding for "heat”. -shock proteins "by an Hsp90 inhibitor.
  • Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis are due in part to the expression of pro-inflammatory cytokines and the inducible form of NOS (Nitric oxide synthase) in the brain, and this expression is suppressed by the stress response.
  • NOS Nitric oxide synthase
  • the Hsp90 inhibitors are able to garner this stress response, and it has been shown in vitro that the Geldanamycin and 17-AAG exhibit anti-inflammatory activity in brain glial cells (J. Neuroscience Res 67: 461, 2002).
  • Amyotrophic lateral sclerosis This neurodegenerative disease is due to the progressive loss of motor neurons. Arimoclomol, an inducer of heat-shock proteins, has been shown to delay the evolution of the disease in an animal model (Nature Medicine 10:
  • an inhibitor of the Hsp90 protein could potentially be useful in various diseases, other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • diseases other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • Some examples are presented below: vi) Malaria: Plasmodium falciparum Hsp90 protein has 59% identity and 69% similarity to human Hsp90 protein, and geldanamycin has been shown to inhibit parasite growth. In vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003, J. Biol Chem 278: 18336,
  • Brugia and Bancroft filariasis these lymphatic filarial parasites possess an Hsp90 protein that can potentially be inhibited by inhibitors of the human protein. In fact, it has been shown for another close parasite, Brugia pahangi, that the latter is sensitive to inhibition by geldanamycin. B. pahangi and human sequences are 80% identical and 87% similar. (Int J for Parasitology 35: 627, 2005)
  • Toxoplasmosis Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which induction during tachyzoite-bradyzoite conversion, corresponding to the passage of chronic infection to active toxoplasmosis, has been shown.
  • Hsp90 chaperone protein
  • geldanamycin blocks in vitro this tachyzoite-bradyzoite conversion (J. Mol Biol 350: 723, 2005)
  • Treatment-resistant mycoses It is possible that the Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance. , allowing new mutations to develop. Therefore, an Hsp90 inhibitor, alone or in combination with other antifungal therapy, may be useful in the treatment of some resistant strains (Science 309: 2185;
  • the anti-Hsp90 antibody developed by Neu Tec Pharma demonstrates activity against C. albicans, sensitive and resistant to fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae and C. parapsilosis in vivo ( Current Molecular Medicine 5: 403, 2005).
  • Hepatitis B is one of the host proteins that interacts with hepatitis B virus reverse transcriptase during the replication cycle of the virus.
  • Geldanamycin has been shown to inhibit the replication of viral DNA and the encapsulation of viral RNA (Proc Natl Acad Sci USA 93: 1060, 1996).
  • Hepatitis C The human Hsp90 protein participates in the cleavage step between the NS2 and NS3 proteins by the viral protease.
  • Geldanamycin and radicicol are capable of inhibiting this NS2 / 3 cleavage in vitro (Proc Natl Acad Sci USA 98: 13931, 2001).
  • Herpes virus has demonstrated activities to inhibit the replication of HSV-1 virus in vitro, with a good therapeutic index (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004). The authors also found geldanamycin activity on other HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 and SARS coronavirus (data not shown).
  • SBMA Spinal and Bulbar Muscular Atrophy
  • Hsp90 The first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the amsamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. 'Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of the chaperone
  • Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp90 inhibitor (Roe S.M. et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability towards sulfur nucleophiles makes it difficult to use in vivo. Oxim derivatives much more stable such as KF 55823 (5) or KF 25706 were developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2388).
  • US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as amsamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
  • novobiocin 10-10 binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703).
  • simplified analogues of Novobiocine have been identified as more potent inhibitors of Hsp90 than Novobiocin itself (J. Amer Chem Soc (2005), 127 (37), 12778-12779).
  • Patent applications WO2006050501 and US2007270452 claim Novobiocine analogs as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • a depsipeptide named Pipalamycin or ICM 01 has also been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp90 (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 310, 1288-1295).
  • Sherperdine a KHSSGCAFL nonapeptide, mimics a portion of the Survivin sequence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) and blocks the interaction of the IAP family proteins with Hsp90 in vitro (WO2006014744).
  • Small peptides including an Otoferline type sequence (YSLPGYMVKKLLGA), have recently been described as Hsp90 inhibitors (WO2005072766).
  • Purines such as PU3 compounds (11) (Chiosis et al., Chem Biol. (2001), 8, 289-299) and PU24FCI (12) (Chiosis et al., Curr Cane, Drug Targets
  • Hsp90 inhibitors have also been described as Hsp90 inhibitors:
  • Patent application FR2880540 claims another family of Hsp90 inhibitory purines.
  • Patent application WO2004072080 (Cellular Genomics) claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of Hsp90 activity.
  • Patent application WO2004028434 (Conforma Therapeutics) claims aminopurines, aminopyrrolopyrimidines, aminopyrazolopyrimidines and aminotriazolopyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • the patent application WO2004050087 (Ribotarget / Vernalis) claims a family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application WO2004096212 claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application JP2005225787 claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO200500778 claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
  • Patent application WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinol derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2005051808 claims a family of resorcinyl-benzoic acid derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • WO200608503 WO2006079789 and WO2006090094 (Vernalis) claim families of pyrimidothiophenes or pyridothiophenes, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone
  • Hsp90 Hsp90.
  • WO2006018082 (Merck) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010595 claims a family of indazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010594 claims a family of dihydrobenzimidazolones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006055760 claims a family of diaryl-triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006087077 claims a family of (s-thazol-3-yl) phenols as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006091963 claims families of tetrahydroindolones and tetrahydroindazolone as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006095783 claims a family of thazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006101052 (Nippon Kayaku) claims a family of acetylenic derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006105372 claims a family of alkynyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application FR2884252 claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO20061009075 (Astex Therapeutics) claims a family of benzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006109085 (Astex Therapeutics) claims a family of hydroxybenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006113498 (Chiron) claims a family of 2-aminoquinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application JP200606755 (Nippon Kayaku) claims a family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006117669 claims a family of hydroxyarylcarboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2006122631 and DE102006008890 (Merck GmbH) claim a family of amino-2-phenyl-4-quinazolines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123061 claims a family of azabenzimidazolyl- or benzimidazolyl-fluorenes derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123065 (Astex Therapeutics) claims a family of azinamines (amino-2-pyhmidines or thazines) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006125531 (Merck GmbH) claims a family of thieno [2,3b] pyhdines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2006125813 and WO2006125815 (Altana Pharma) claim a family of tetrahydropyridothiophenes as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007017069 (Merck GmbH) claims a family of adenine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2007021877 and WO200701966 claim respectively arylpyrazole and arylimidazole families as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007022042 claims a family of pyrimidylaminobenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007034185 claims a family of heteroarylpurines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007041362 (Novartis) claims a family of 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007104944 (Vernalis) claims a family of pyrrolo [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007129062 (Astex Therapeutics) claims a family of diazoles (aryl pyrazoles) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application WO2007092496 (Conforma Therapeutics) claims a family of 7,9-dihydropin-8-ones as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO2007207984 claims a family of cyclohexylaminobenzene derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications DE10206023336 and DE10206023337 respectively claim families of 1,5-diphenylpyrazoles and 1,5-diphenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007134298 (Myriad Genetics) claims a family of purinamines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007138994 claims families of 2-aminopyhmidines or 2-aminotriazines as Hsp90 inhibitors.
  • WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 and WO20071400002 claim triazole families as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-
  • Patent application WO2008003396 (Merck GmbH) claims a family of indazoles for the treatment of diseases induced by Hsp90.
  • Patent application WO2008021213 claims a family of macrocyclic compounds, such as resorcinyl-lactone oximes, as inhibitors of kinases and Hsp90.
  • the patent application WO2008020045 (Nycomed) claims a family of tetrahydrobenzothiophenes as antiprol iterative and proapoptotic agents, Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008020024 claims a family of tetrahydropyridothiophenes, as anticancer agents inhibiting Hsp90.
  • Patent application WO2008024961 claims families of dihydropyrazines, tetrahydropyridines, chromanones and dihydronaphthalenones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024974 claims families of pyridines and pyrazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024981 claims a family of purinylindazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024977 claims families of isoquinolines, quinazolines and phthalazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024978 claims families of benzenes, pyridines and pyridazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024980 claims families of pyrroles, furan thiophenes, imidazoles, oxazoles and thiazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008035629 (Daiichi Sankyo) claims pyrazolopyrimidine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008044034 (Astex) claims hydroxybenzamide derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008049105 (Wyeth) claims heterocycles containing a sulphamoyl residue as anticancer agents inhibiting Hsp90.
  • Patent applications WO2008051416, WO2008057246, WO2008103353, WO20011112199 and WO2008021364 (Synta Pharma) claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008053319 claims amide derivatives of resorcinol as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008056120 (Chroma Therapeutics) claims amino acid derivatives of adenine as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008059368 (Pfizer) claims 2-aminopyhdine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008073424 (Infinity) claims new amsamycin analogues as orally active Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2008086857 and DE102007002715 claim a family of triazolones as modulators of Hsp90.
  • Patent application WO2008093075 (Astra-Zeneca) claims tetrahydropteridine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008097640 (Synta Pharma) claims substituted phenyltriazole derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008096218 claims a family of 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidines, as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008115262 (Curis) claims benzodioxolylpurine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008115719 claims a family of imidazo [4,5-c] pyhdines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008118391 claims a family of phenylpyrimidinones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008130879 claims a family of tetrahydroindazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2008142720 and GB2449293 claim a family of oximes of 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008150302 claims new macrocyclic compounds, analogous to radicicol, as Hsp90 inhibitors
  • Patent applications WO2008155001 and DE102007028251 (Merck GmbH) claim a family of indazolamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009004146 (Sanofi-Aventis) claims new herbimycin A derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) claims a family of 1H-imidazole-4-carboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2009010139 and DE102007032379 claim a family of quinazoline amides as modulators of Hsp90.
  • the present invention relates to indole derivatives of formula (I):
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 identical or different as described below,
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified by a alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl) 2 all of the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • W1, W2, W3 independently represent CH or N
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR4, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R4 or a radical -NH-R4 in which:
  • R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals:
  • heterocycloalkyl cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; -CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from among the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NH
  • products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which:
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R'5 and R5 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from the values of R1 and R'1;
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the values of the substituents R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below,
  • products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which
  • Het is selected from the group consisting of: wherein R'5 and R5 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
  • R1 and / or R'1 are chosen from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified by an alkyl radical, carboxamide; , CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NH (alkyl), S (O) 2-N (alkyl) 2 all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical radicals or different selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R'5 and R5 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, -O-CH2-phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen (s) from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • W1 and W2 independently represent CH or N
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR4, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical
  • R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals
  • heterocycloalkyl cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals, in all these groups; radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or
  • products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
  • halogen denotes the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and sec-pentyl radicals, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers.
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy radicals; as well as their linear or branched positional isomers,
  • alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals.
  • the sulfur atom may be oxidized to the SO or S (O) 2 radical
  • the term carboxamide denotes CONH 2
  • sulphonamide denotes SO2NH2
  • acyl radical or r-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or aryl radical, these radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radicals, or still valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl,
  • cycloalkyl radical denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus designates, for example, the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals,
  • acyloxy radical is meant the acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: for example, acetoxy or propionyloxy radicals are mentioned,
  • acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above,
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals.
  • Arylalkyl is understood to mean the radicals resulting from the combination of the abovementioned alkyl radicals which are optionally substituted and the aryl radicals also mentioned above, which are optionally substituted: for example, the benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals are mentioned.
  • heterocyclic radical denotes a saturated carbocyclic (heterocycloalkyl) or partially or completely unsaturated (heteroaryl) radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, identical or different, selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • heterocycloalkyl radicals mention may in particular be made of aziridinyl radicals; azetidinyl; oxetanyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl, 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptanyl, dioxolanyl, dioxanyl, dithiolanyl, thiooxolanyl, thiooxanyl, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyl, morpholinyl or further tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, perhydropyrany
  • heterocycloalkyl radicals mention may be made in particular of the 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptanyl, optionally substituted piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidyl, optionally substituted, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyran or thiazolidinyl radicals.
  • heterocycloalkylalkyl radical means the radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the abovementioned meanings of the 5-membered heteroaryl radicals.
  • the radicals furyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl and oxadiazolyl may be mentioned.
  • isoxazolyl imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, triazolyl,
  • 6-membered heteroaryl radicals mention may be made especially of pyridyl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyhdyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl radicals.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen there may be mentioned for example benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, thionaphthyl, chromenyl, indolizinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl and naphthyridinyl.
  • alkylamino radical is meant the radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of linear or branched methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals.
  • dialkylamino radical means the radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above. As previously, alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned.
  • patient refers to humans but also other mammals.
  • prodrug refers to a product that can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
  • hydroxyl group-containing esters of the formula (I) such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene bisulfates and the like.
  • b-hydroxynaphthoates gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
  • Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: these esters include in particular substituted (aminomethyl) benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups can be bonded.
  • carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals may form groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen, for example, from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxyalkyl radicals such as radicals methoxycarbonyloxy methyl or ethyl, the isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536.
  • carboxy amidated is meant radicals of the -CONH 2 type whose hydrogen atoms are optionally substituted with one or two alkyl radicals to form alkylamino or dialkylamino radicals themselves optionally substituted as indicated above or below, these radicals may also form with the nitrogen atom to which they are attached a cyclic amine as defined above.
  • Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine and triethylamine. The sodium salt is preferred.
  • the products of formula (I) contain an amino salifiable by an acid
  • these acid salts are also part of the invention. Mention may be made of the salts provided with hydrochloric acid or methanesulphonic acid for example.
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R1 and / or R'1 are selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (methylthio), free carboxy or esterified by a radical alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NH (alkyl), S (O) 2 -N ( alkyl) 2, all alkyl, alkoxy and alkylthio being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • R is chosen from the group consisting of:
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which:
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • R1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3- N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
  • R'1 is selected from the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
  • R “1 is selected from the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2;
  • W1 and W2, which are identical or different, represent CH or N;
  • V represents a hydrogen atom or an -NH-R4 radical in which
  • R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen (s); ) among the radicals:
  • heterocycle such as 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl; azetidinyl; oxetanyl; tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; pyrrolidinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; piperidinyl and pyridyl, all these cyclic radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from hydroxy and alkyl radicals;
  • alkyl radical CO-NH (alkyl), O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkyl, alkoxy, methylthio, alkylamino, dialkylamino, all these latter alkyl and alkoxy radicals being themselves optionally substituted by a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, piperidino, tetrahydropyranyl, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino radical;
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which R is chosen from the group consisting of
  • R which can represent (A ') as defined above can in particular represent (A).
  • W1, W2 and R4 have any of the meanings indicated above.
  • W1 and W2 may be such that W1 represents CH and W2 represents CH or N.
  • (A) may represent the following structures:
  • R4 represents a tetrahydropyranyl radical or a cyclohexyl, ethyl or 2,2-dimethylethyl radical substituted by Y such that Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine, O-CO-CH2-N (Me) 2 O-CO-CH2-NHMe, O- CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine,
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me ) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
  • R represents
  • V represents a hydrogen atom or an -NH-R4 radical in which
  • R4 represents a C1-C4 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or a C5-C7 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the radicals:
  • halogen hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl; tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; piperidinyl; pyridyl; -O-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, amino, alkylamino and dialkylamino radicals; the piperidyl radical being itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dial
  • products of formula (I) being in all the possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • R 4 when R 4 represents a C 4 -C 8 heterocycloalkyl radical, R 4 may, for example, represent a piperidyl, morpholinyl or 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 radical. -yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl or quinuclidinyl, all optionally substituted as indicated above or hereinafter.
  • the present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above whose names follow:
  • the products of formula (I) according to the present invention may be prepared according to the methods known to those skilled in the art and particularly according to the methods described below: the subject of the present invention is also the methods of synthesis of the products of formula (I) according to the present invention and in particular the general methods of synthesis described in the diagrams below. Methods of general synthesis of compounds of general formula (I):
  • the products of general formula (I) can be prepared from a 4-hydroxy-1H-indole derivative of general formula (Ma), by first introducing either heterocycle Het to form a compound of general formula (III), a precursor of radical R to form a product of general formula (IV), according to general scheme (1) below: CH2-CH3
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthesis intermediates (III) of the products of formula (I) as defined above or below in which R 2 represents H, CH 3, CF 3 , CH 2 -CH 3, and R 3 is H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3 and Het has any of the meanings given above or hereafter.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (IV), (V) and (VI) as defined in scheme (1) above and below. :
  • R2, R3 H, CH3, CF3, CH2-CH3
  • R2, R3 H, CH3, CF3, CH2-CH3
  • R2, R3 H, CH3, CF3, CH2-CH3
  • R2 H, CH3
  • R3 CH3, CH2CH3
  • the present invention thus relates in particular to the process described in scheme (2a) above for the synthesis of intermediates of formula (IIa) for the preparation of products of formula (I) as defined above and excluding the known compound (Ma) in which R2 and R3 represent H.
  • the first bromination step is preferably carried out by cupric bromide in an organic solvent such as acetonitrile in the presence of lithium bromide.
  • the second dehydrobromination step is carried out with a base and preferably lithium carbonate in the presence of lithium bromide in an organic solvent such as dimethylformamide.
  • R2 CH3, CF3 or CH2CH3
  • R2 CH3, CF3 or CH2CH3
  • the formylation or acetylation is preferably carried out under the conditions of the Vilsmeier reaction [described in Organic Reactions volume 49 (1997)] such as dimethylformamide in the presence of phosphorus oxychloride in a solvent such as dichloromethane or the reaction of Friedel-Crafts known to those skilled in the art such as acetyl chloride in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride in a solvent such as dichloro-1,2-ethane.
  • the Vilsmeier reaction such as dimethylformamide
  • phosphorus oxychloride in a solvent such as dichloromethane
  • Friedel-Crafts known to those skilled in the art
  • acetyl chloride in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride in a solvent such as dichloro-1,2-ethane.
  • the reduction of the carbonyl can advantageously be carried out directly with lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran according to a protocol known to those skilled in the art or in two stages by reduction with lithium hydride and aluminum then sodium borohydride in the presence of trifluoroacetic acid according J.Med.Chem. 2006, 49, 2858-2860.
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • sodium borohydride in the presence of trifluoroacetic acid according J.Med.Chem. 2006, 49, 2858-2860.
  • prior protection conventional and known to those skilled in the art, phenol function and a final deprotection may be necessary.
  • R3 CH3, CF3 or CH2CH3
  • R2 CH3 or CH2CH3
  • the formylation or acetylation is preferably carried out under the conditions of the Vilsmeier reaction [described in Organic Reactions volume 49 (1997)] such as dimethylformamide in the presence of phosphorus oxychloride in a solvent such as dichloromethane or the reaction of Friedel-Crafts known to those skilled in the art such as acetyl chloride in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride in a solvent such as dichloro-1,2-ethane.
  • the Vilsmeier reaction such as dimethylformamide
  • phosphorus oxychloride in a solvent such as dichloromethane
  • Friedel-Crafts known to those skilled in the art
  • acetyl chloride in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride in a solvent such as dichloro-1,2-ethane.
  • the reduction of the carbonyl may advantageously be carried out directly with lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran according to a protocol known to those skilled in the art or in two stages by reduction with lithium hydride. and aluminum then sodium borohydride in the presence of trifluoroacetic acid according J.Med.Chem. 2006, 49, 2858-2860.
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • aluminum then sodium borohydride in the presence of trifluoroacetic acid according J.Med.Chem. 2006, 49, 2858-2860.
  • prior protection conventional and known to those skilled in the art, phenol function and a final deprotection may be necessary.
  • R3 is H; R2 represents CH3 and R3 represents CH3 or CH2CH3 can be obtained according to Bioorg. & Med. Chem. Lett. M 22 ). 5859 - 5863 (2006).
  • R2 CF3, CH2CH3
  • R3 H. CH3, CF3, CH2CH3
  • the subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (3) above for the synthesis of intermediates of formula (Ma ') for the preparation of products of formula (I) as defined above.
  • Cyclization is preferably carried out in refluxing acetic acid in the presence of zinc powder.
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • Z represents a formyl radical and R2 and R3 independently represent H, CH3, CF3 or CH2CH3 may be obtained by analogy with J.Med.Chem. 45 (26), 5755-5775 (2002) according to the following scheme (6):
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • the products of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an optionally cyclic boronic ester and R2 and R3 independently represent H, CH3, CF3 or CH2CH3 may be advantageously prepared by the action of n-butyllithium and then of a borate, such as dimethyl borate, di-n-butyl or diisopropyl or a diboronic ester such as pinacolyl borate, on 4-bromo-1 H-indole corresponding to low temperature in an organic solvent such as tetrahydrofuran, [according to Org. Lett.
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • the subject of the present invention is therefore also the methods of synthesis of the products of formula (III), in which, R 1 and / or R '1 being as defined above, R 2 and R 3, which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3 and Het is in the group consisting of:
  • indole-4-boronic acid or of one of its esters - such as the corresponding methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester with a bromo or iodo heterocycle,
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • heterocycle Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of the indole
  • it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling an orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercapto-pyridine - with an acid, a chloride acid, a methyl ester, or an aldehyde at the 4-position of the corresponding indole which may be N-protected by a protecting group such as a te / t-butyloxycarbonyl radical (Boc) or a te / t-radical; butyl-dimethylsilyl (TBDMS) or a
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • V1 N, CR1
  • Boc2O BocCl or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a tert-butyl-dimethylsilyl group (TBDMS) - by the action of tert-butyl chloride; butyl-dimethylsilane (TBDMSCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group - by the action of 2- (methylsilyl) chloride ) ethoxymethyl (SEMCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base.
  • TDMSCI tert-butyl-dimethylsilyl group
  • SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
  • N-protected or non-indole-4-carboxylic acid derivative When an N-protected or non-indole-4-carboxylic acid derivative is used, it is particularly advantageous to activate this acid with a coupling agent known to those skilled in the art, such as that 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N 'tetrafluoroborate, N'-tetramethyluronium (TOTU).
  • a coupling agent known to those skilled in the art, such as that 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyan
  • Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to perform this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole
  • A NH, O, S
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • Boc2O BocCl or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a tert-butyl-dimethylsilyl group (TBDMS - by action of chloride of tert-butyl-dimethylsilane (TBDMSCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group - by the action of - (Methylsilyl) ethoxymethyl (SEMCI) in a solvent organic such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base.
  • TDMS tert-butyl-dimethylsilyl group
  • SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
  • SEMCI 2- (trimethyl
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (IV), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl ester, or a benzyloxy radical and R 2 and R 3, which are identical or different, represent H, CH 3, CH2CH3, CF3.
  • V ) Z COOaIk, OBn
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (V), in which Z represents a carboxy radical, a carboxylic ester group, especially methyl ester, a hydroxy radical, or a benzyloxy radical and R 2 and R 3, which are identical or different, represent H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3.
  • the compounds of general formula (V) in which R is of type A ' may be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (IV). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide, according to scheme (13):
  • V H, Br, F, NHR4
  • V H, Br, F, NHR4
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H CH3, CF3, CH2CH3
  • a monosubstituted hydrazine with an R 4 radical in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by an atom of halogen, very preferably a fluorine atom,
  • This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R4-Hal.
  • N1-N2-alkylated regioisomers is generally obtained, which can be separated using conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, in a solvent such as DMF, according to scheme (16):
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H CH3, CF3, CH2CH3
  • the compounds of general formula (V), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 19), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3 Scheme (21)
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (VI).
  • Z represents a trifluoromethylsulphonyloxy radical with a boronic heterocyclic derivative, acid or ester, such as the methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, in the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a Palladium derivative (O) as a catalyst,
  • R2 H CH3 CF3 CH2CH3 or [B (OAIk) 2] 2 / THF
  • R3 H CH3 CF3 CH2CH3
  • Het is a heterocycle of benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its position 2 to the position 4 of the indole
  • it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling an orthophenylenediamine or diaminopyridine derivative or ortho-aminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercapto-pyridine derivative - with a derivative of general formula (IV) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester, according to scheme (23):
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU).
  • a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU).
  • HOBT 1-hydroxybenzothazole
  • TOTU
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous in the context of the invention to carry out this type of thermal cyclization in an acidic medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its position 2 to the position 4 of the indole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester, according to scheme (24):
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • Het represents a heterocycle of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R 1, as defined above
  • a protective group such as a Boc radical.
  • Said protecting group will be either spontaneously cleaved during Buchwald-Hartwig reactions and / or aromatic nucleophilic substitution, or cleaved after these reactions, and at the most convenient stage of the following scheme (1) using any of the methods known to those skilled in the art.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (I).
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3 (I)
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to perform this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle Het is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of the indole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or from an ester, according to the scheme (30):
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • the compounds of general formula (I) in which R is of type A ' may be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (VI).
  • This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium in a mixture of DMSO and ethanol, according to scheme (31):
  • R is of type B and X is an NR4 radical, with R4 as defined above
  • R4 may be prepared, advantageously within the scope of the invention, according to scheme (33), by the action of a monosubstituted hydrazine with an R 4 radical, in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom.
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, in a solvent such as DMF, according to scheme (34):
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3 (I) type B
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (35) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type C, may advantageously be prepared by the action of hydroxylamine hydrochloride on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (36), in particular under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type D, with W3 a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, according to scheme (37), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type E, may advantageously be prepared by the action of t-methylsilylacetylene in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (thphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (VI) orthosubstituted by a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (38), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
  • a base such as triethylamine or n-butylamine.
  • This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as hydride of sodium followed by the action of a halogen derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N 1 - and N 2 -alkyl regioisomers is generally obtained, which can be separated using standard methods known to those skilled in the art.
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • O-CO-CH2-CO2tBu O-CO-CH2-NHMe
  • O-CO-CH2-N (Me) 2 O-CO-CH2-N (Me) 2 and the esters of amino acids, di- or tripeptides
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3 Scheme (41)
  • Y represents a phosphate radical, in acid or salt form
  • Y is generally carried out by the action of di-O-benzyl- or di-O-phenylphosphoric acid chloride on a derivative of general formula (I) of type A or B 'in which Y is OH, in a solvent such as pyridine, followed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst (palladium on carbon or palladium hydroxide).
  • a palladium catalyst palladium on carbon or palladium hydroxide
  • heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of the indole
  • Y represents a sulfate radical, in acid or salt form
  • heterocyclic Het is benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole, bound by its position 2 to the position 4 of the indole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH of the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a phosphonyloxymethyloxy radical
  • the reaction is generally carried out by the action of a strong base, such as sodium hydride, and then di-tert-butyl ester of phosphoric acid or of sodium phosphate ester.
  • a strong base such as sodium hydride
  • di-tert-butyl ester of phosphoric acid or of sodium phosphate ester chloromethyl phosphoric acid on a derivative of general formula (I) of type A or B 'wherein Y is OH, in a solvent such as DMF, followed by hydrolysis in acidic medium, such as a 4N solution hydrochloric acid.
  • heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of the indole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a carboxylic ester radical
  • a carboxylic acid in the presence of an agent for activating the acid function, such as 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride.
  • EDCI ethylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TOTU o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TOTU 4-dimethylaminopyridine
  • ester is an ester derived from amino acid, di- or tri-peptide
  • heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its position 2 to the 4-position of the indole, it is may be advantageous in the context of the invention to protect the NH of the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • R2 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • R3 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • the products of the present invention are endowed with valuable pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, properties inhibiting the activities of chaperone proteins and in particular their ATPase activities.
  • the products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
  • the subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined above.
  • the subject of the present invention is, in particular, as medicaments, the products of formula (I) as defined above:
  • R 2 and R 3 which are identical or different, represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 or the same as described below, R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • W1, W2, W3 independently represent CH or N
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR4, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R4 or a radical -NH-R4 in which:
  • R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals:
  • heterocycloalkyl cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NH
  • products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of the products of formula ( I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
  • the invention particularly relates to the application as medicaments, products of formula (I) as defined above whose names follow:
  • the products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
  • These compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions. These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dose, variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of chaperone proteins, and especially of Hsp90.
  • the present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the chaperone protein is HSP90.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a chaperone protein Hsp90 type and in particular such a disease in a mammal.
  • the present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filahoses, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis
  • neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filahoses, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis
  • herpes virus dengue (or tropical flu)
  • spinal and bulbar muscular atrophy mesangial cell proliferation disorders, thrombosis, retinopathies, psoriasis, muscle degeneration, oncology diseases, cancers.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
  • the present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts acceptable of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention thus relates in particular to the use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • Hsp90 inhibitors are also mentioned, without limitation:
  • non-small cell lung cancers breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress EGF-R or HER2;
  • the present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, such as Bortezomib, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), as well as SAHA, including HDAC ⁇ inhibitors, compounds that decrease the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, bengamides, biphophonates and trastuzumab.
  • anti-microtubule agents such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and the like.
  • oxaliplatin interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adhamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as inhibitors of chaperone Hsp90, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemates, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as HSP90 inhibitors.
  • Step 1 A mixture of 900 mg of 4-indole carboxylic acid, 704 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine and 1.17 g of N- (3) hydrochloride is stirred at room temperature overnight in a 25 ml flask. dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDCI) and 830 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) in 5OmL of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue taken up in 100 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate is extracted with 2 times 10OmL of ethyl acetate.
  • EDCI dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • Step 2 In a 50OmL flask, a mixture of 7.40 g of 1 H -indole-4-carboxylic acid (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide, obtained according to US Pat. previous step in 25OmL of acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 20OmL of ethyl acetate. The organic phase is poured into 50OmL of a saturated solution of sodium bicarbonate. The organic phase is decanted and then washed with 25OmL of a saturated solution of sodium bicarbonate, 20OmL of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 4 In a 100 ml flask, 160 mg of a 60% suspension in sodium hydride petrolatum are added at room temperature to a solution of 763 mg of 5-fluoro-2- (1H-indol-4- yl) -1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-benzimidazole obtained according to the preceding step and 291 mg of 4-fluorobenzonitrile in 20 mL of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is brought to 50 ° C.
  • Step 5 In a 25OmL flask, 1 mL of 1M sodium hydroxide solution and then 1 mL of 30% hydrogen peroxide are successively added to a solution of 320 mg of 4- ⁇ 4- [5-fluoro-1 - (2 -trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] indol-1-yl ⁇ -benzonitrile obtained according to the preceding step in 7.5 ml of ethanol and 2.5 ml of dimethylsulfoxide. The reaction medium is stirred at room temperature for 1 hour and then added 50 ml of distilled water. The medium is extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate.
  • Step 6 In a 25 ml flask, 2 ml of trifluoroacetic acid are added at room temperature to a solution of 135 mg of 4- ⁇ 4- [5-fluoro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-benzimidazol-2). -yl] -indol-1-yl ⁇ benzamide obtained according to the previous step in 1 ml of dichloromethane. The reaction medium is stirred at room temperature. After 2.5 hours, 2 ml of trifluoroacetic acid are added and stirring is continued at room temperature overnight. The next day is added 2OmL of toluene and the reaction medium evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 1 In a 50OmL flask under argon, 1.26 g of a 60% suspension in sodium hydride petrolatum are added in portions of 200 mg over one hour to a mixture of 5.0 g of 4-indole carboxylic acid methyl ester and 6.28 g of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 15OmL of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is stirred for 4 hours at room temperature and then evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 50OmL of dichloromethane and 30OmL of a saturated solution of sodium bicarbonate. The phases are decanted and the aqueous phase is reextracted with 2 times 30OmL of dichloromethane.
  • Step 2 In a microwave reactor, a mixture of 710 mg of methyl ester of 1 - (3-bromo-4-) acid is heated at 115 ° C. for 30 minutes.
  • cyanophenyl) -1H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step 921 mg of frans-4-aminocyclohexanol, 90 mg of palladium acetate, 384 mg of sodium tert-butoxide and 221 mg of 1 ' bis (diphenylphosphino) ferrocene in 18 mL of toluene.
  • the reaction medium is clarcel filtered with washing with 20OmL of ethyl acetate.
  • Step 3 In a 10OmL flask, a mixture of
  • the residue is taken up in 40 ml of 1 N hydrochloric acid and extracted with 4 times 40 ml of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride.
  • the combined organic phases are washed with 40 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v).
  • Step 4 In a 25 ml flask, a mixture of 396 mg of 1 - [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) phenyl] is stirred for 3 hours at room temperature under an argon atmosphere.
  • 1H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step 140mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 381 mg of o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N' tetrafluoroborate tetramethyluronium (TOTU) and 202 ⁇ l of diisopropylethylamine in 40 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate.
  • Step 5 In a 25 ml flask, 330 mg of (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide of 1 - [4-cyano-3- (4-hydroxyl) -hydro- cyclohexylamino) -phenyl] -1H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step in 30 mL of glacial acetic acid.
  • the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol in dichloromethane (2: 98 v / v).
  • Step 6 In a 25 ml flask, 1.25 ml of 1 M sodium hydroxide and then 1.27 ml of 30% hydrogen peroxide are added at ambient temperature to a solution of 290 mg of 4- [4- (6-fluoro-1 H) benzimidazol-2-yl) -indol-1-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step dissolved in a mixture of 5 ml of ethanol and 3 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 5 minutes and then 40 ml of distilled water are added.
  • aqueous phase is extracted with 3 times 40 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 40 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 130 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -indol-1-yl] -2- (4-enansulfonyl) are obtained.
  • hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
  • Step 1 In a 25 ml flask, a mixture of 500 mg of 4-hydroxyindole, of 1.48 g of N-phenyl-bis (thfluoromethanesulfonimide) and 576 ⁇ l of methylamine in 20 ml of dichloromethane is stirred overnight at room temperature under argon. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (40-63 ⁇ m), eluting with a mixture of dichloromethane and cyclohexane (50:50 v / v). 923 mg of 1 H-indol-4-yl trifluoro-methanesulfonic acid ester are obtained in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
  • Step 2 In a 15OmL flask, a mixture of 418 mg of 1H-indol-4-yl trifluoro-methanesulphonic acid ester obtained according to the preceding step, of 409 mg, is heated at 90 ° C. for 20 minutes under argon.
  • the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and a mixture of 40 mL of ethyl acetate and 80 mL of water is added.
  • Step 3 In a 10 ml flask, 55 mg of a 60% suspension in sodium hydride petrolatum are added under argon at room temperature to a mixture of 223 mg of 3- (1H-indol-4-yl). -quinoline obtained according to the preceding step and 201 mg of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 6.7 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 1 hour and then added 50 ml of distilled water and 20 ml of ethyl ether. The solid is filtered, taken up twice in toluene and evaporated to dryness under vacuum. 323 mg of 2-bromo-4- (4-quinolin-3-yl-indol-1-yl) -benzonitrile are obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
  • Step 5 In a 50 ml flask, 0.61 ml of 1 M sodium hydroxide solution and then 0.31 ml of 30% hydrogen peroxide are added successively at room temperature to a suspension of 111 mg of 4- (4-quinolin-3- yl-indol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 2.7 ml of ethanol and 1.2 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 2.5 hours and 15 ml of distilled water and 5 ml of ethyl ether are added.
  • Step 1 In a 10OmL flask, a mixture of 1.0 g of 4-hydroxy-2-methylindole, 2.4 g of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) and 945 ⁇ l of toluene are stirred overnight under argon at room temperature. the methylamine in 56mL of dichloromethane. The next day is added 945 ⁇ L of triethylamine and stirred again for 2 hours. Then 20 ml of distilled water are added dropwise. The reaction medium is decanted and the organic phase is washed with 20 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo.
  • Step 2 In a 25OmL flask, a mixture of 400 mg of 2-methyl-1H-indol-4-yl trifluoromethanesulphonic acid ester obtained according to the preceding step is heated at 90 ° C. for 1 hour. 372 mg of 3-quinolinoboronic acid, 455 mg of sodium carbonate and 166 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 4 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and 100 ml of distilled water.
  • Step 3 In a 10OmL flask, 57mg of a 60% suspension in sodium hydride petrolatum are added in small portions to a mixture of 246mg of 3- (2-methyl-1H-indol-4- yl) -quinoline obtained according to the preceding step and 209 mg of 2-bromo-4-fluorobenzonithl in 7 ml of anhydrous dimethylformamide. After the end of the addition, the reaction medium is stirred for 1.5 hours at room temperature and then 50 ml of distilled water and 30 ml of ethyl acetate are added. The phases are decanted and the aqueous phase and reextracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate.
  • Step 4 In a microwave reactor, a mixture of 182 mg of 2-bromo-4- (2-methyl-4-quinolin-3-yl-indol-1-yl) -182 ° C is heated at 115 ° C. for 30 minutes.
  • benzonithl obtained according to the preceding step, 190 mg of frans-4-amino-cyclohexanol, 18 mg of palladium (II) acetate, 80 mg of sodium tert-butoxide and 46 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene in 7.5mL of toluene.
  • reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a gradient of 7M ammoniacal methanol in dichloromethane (0: 100 to 3: 97 v / v).
  • Step 5 In a 50 ml flask, 0.4 ml of 1 M sodium hydroxide and 0.4 ml of 30% hydrogen peroxide are added successively at room temperature to a suspension of 64 mg of 4- (2-methyl-4-quinolin-3 -yl-indol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 1.5 ml of ethanol and 0.6 ml of dimethylsulfoxide. After 15 minutes, 15 ml of distilled water are added to the reaction medium and the mixture is extracted with 3 times 1 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are evaporated to dryness under vacuum and distilled water and ethyl ether are added to the residue.
  • Step 1 In a 50OmL three-neck flask containing 864 mg of lithium aluminum hydride dissolved in 6OmL of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C., it is added dropwise under an argon stream while maintaining the temperature of the reaction medium at 0 ° C. 0 C a solution of 4.0 g of 4-benzyloxy-3-formylindol-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 11OmL of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction medium is allowed to return to room temperature and then refluxed for 3 hours.
  • Step 2 In a 25OmL flask, a mixture of 1.6 g of 4-benzyloxy-3-methyl-1H-indole obtained according to the preceding step and 9.9 ml of cyclohexene is refluxed for 4.5 hours. 0.65 g of 20% palladium hydroxide on carbon in 71 ml of methanol. After cooling to room temperature, the reaction medium is filtered clarcel by washing with a mixture of methanol and dichloromethane (20:80 v / v).
  • Step 3 In a 10OmL flask, stir under argon for
  • Step 4 In a 25 ml flask, a mixture of 510 mg of 3-methyl-1H-indol-4-yl trifluoromethanesulfonic acid ester obtained according to the preceding step is heated at 90 ° C. for 1 hour. 475 mg of 3-quinolinoboronic acid, 583 mg of sodium carbonate and 216 mg of tetrakis (phenylphosphine) palladium (0) in 5 ml of dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and 10OmL of distilled water and 50 ml of ethyl acetate are added.
  • Step 5 In a 15 ml flask, 83 mg of a 60% suspension in sodium hydride petrolatum are added in small portions to a mixture of 357 mg of 3- (3-methyl-1H-indol-4- yl) -quinoline obtained according to the previous step and 304 mg of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 1 ml of dimethylfornnannide anhydrous. After the end of the addition, the reaction medium is stirred for 1.5 hours at room temperature and then 50 ml of distilled water and 40 ml of ethyl ether are added and the suspension is filtered off. The solid is taken up twice in toluene and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up with water and filtered.
  • Step 6 In a microwave reactor, a mixture of 354 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indol-1-yl) is heated at 115 ° C. for 20 minutes. benzonitrile obtained according to the preceding step, 372 mg of frans-4-aminocyclohexanol, 36 mg of palladium (II) acetate, 155 mg of sodium tert-butoxide and 90 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene. in 14 ml of dioxane and 2 drops of N-methylpyrrolidinone.
  • reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a gradient of ethanol in dichloromethane (0: 100 to 3: 97 v / v).
  • Step 7 In a 50 ml flask, 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide and 0.3 ml of 30% hydrogen peroxide are added successively at room temperature to a suspension of 36 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3). -yl-indol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 0.85 ml of ethanol and 0.35 ml of dimethylsulfoxide. After stirring for 1 hour at room temperature, 1 ml of distilled water is added and the solid formed is filtered off.
  • Step 1 In an autoclave, a mixture of 838 mg of trifluoro-methanesulfonic acid-3-methyl-1H-indol-4-yl ester obtained for 16 hours at 50 ° C. under 2 bar of carbon monoxide pressure was obtained.
  • Step 3 of Example 7 134 mg of palladium acetate, 247 mg of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and 0.44 ml of methylamine in 5.5 ml of methanol and 13.3 ml of dimethylformamide. . After purging with argon, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 30 mL of ethyl acetate and 50 mL of distilled water.
  • Step 2 In a 10 ml flask, 154 mg of a 60% suspension in sodium hydride petrolatum are added at room temperature in small portions to a mixture of 484 mg of methyl ester of 3-methyl acid. 1 H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 563 mg of 2-bromo-4-fluorobenzonithl in 15 ml of anhydrous dimethylformamide. Stirring is maintained at ambient temperature for 2 hours and then 40 ml of water and 1 ml of ethyl ether are added. The precipitate is filtered and dried under vacuum. We 835 mg of methyl ester of 1 - (3-bromo-4-cyano-phenyl) -3-methyl-1H-indole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
  • Step 3 In a microwave reactor, a mixture of 500 mg of methyl ester of 1 - (3-bromo-4-cyano-phenyl) -3-methyl-methyl ester is heated at 115 ° C. for 25 minutes.
  • 1H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step 625mg of frans-4-amino-cyclohexanol, 62mg of palladium (II) acetate, 260mg of sodium tert-butoxide and 152mg of 1.1 bis (diphenylphosphino) ferrocene in 30 mL of dioxane and 2 drops of N-methylpyrrolidinone.
  • the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of distilled water. After decantation, the aqueous phase is reextracted with 2 times 50 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. . The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (1: 99 v / v).
  • reaction medium is evaporated to dryness under vacuum, the residue is taken up with 30 ml of 1 N hydrochloric acid and extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v).
  • Step 5 In a 25OmL flask, a mixture of 76 mg of 1 - [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl acid is stirred at room temperature overnight under argon.
  • 1 H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step 26 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 38 ⁇ l of diisopropylethylamine and 71 mg of o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N tetrafluoroborate; , N ', N'-tetramethyl uranium (TOTU) in 1 ⁇ L dimethylformamide anhydrous.
  • the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate.
  • Step 6 In a 25 ml flask, the mixture is refluxed for 2 hours with a mixture of 1- [4-cyano-3- (4-hydroxy-4-hydroxy-4-fluoro-phenyl) -amide -cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step in 5 ml of glacial acetic acid.
  • the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol in dichloromethane (2: 98 v / v).
  • Step 7 In a 25 ml flask, 175 ⁇ l of 1 M sodium hydroxide and 179 ⁇ l of 30% hydrogen peroxide are successively added to a mixture of 42 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2) at room temperature successively. -yl) -3-methyl-indol-1-yl] -2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 1 ml of ethanol and 0.6 ml of dimethylsulfoxide. After 15 minutes, 5 ml of distilled water and 1 ml of ethyl acetate are added to the reaction medium.
  • the aqueous phase is reextracted with 4 times 1 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are washed with 20 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol in dichloromethane (5: 95 v / v).
  • Example 10 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -2-methylindol-1-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide.
  • Step 1 In an autoclave, a mixture of 4.50 g of 2-methyl-1H-indol-4-yl trifluorinated acid ester is maintained for 16 hours at 50 ° C. under 2 bar of carbon monoxide pressure.
  • methanesulfonic acid obtained according to step 1 of Example 5 724 mg of palladium acetate, 1.33 g of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and 2.25 ml of triethylamine in 30 ml of methanol and 70 ml of dimethylformamide. .
  • the reaction medium After purging with argon, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 5OmL of acetate ethyl.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans lesquels : R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3; Het représente un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 choisis parmi H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)- N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués; formule (II) : R est choisi dans le groupe constitué par W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente O, S, NR4, C(O), S(O) ou S(O)2; V représente H, HaI, -O-R4 ou -NH-R4 avec R4 représente H, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L'INDOLE INHIBITEURS DΗSP90.
COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques de l'indole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques de l'indole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Protéines Chaperones :
Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Shock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (JoIIy C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D. F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493- 513 ; Smith D. F. , Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001 ).
Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers :
La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1 ), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (CeII (2002), 100, 57-70 ), à savoir :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ...
- une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine ...
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, PIk , Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ...
- une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses.
Il a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp90 avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B. K. et al, Nature CeII Biology (2004), 6, 507-514).
Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des pathologies autres que le cancer :
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P. L.,
Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress
(Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6 : 11 , 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous :
i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307,
2001 ).
ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques.
iii) L'ischémie cérébrale focale : II a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les « heat-shock proteins » par un inhibiteur d'Hsp90.
iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461 , 2002).
v) La sclérose latérale amvotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur « heat-shock proteins », retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 :
402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp90 est également un inducteur des protéines heat-shock (Mol. CeII Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. CeII Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précédemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336,
2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004).
vii) Les filarioses de Brugia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005)
viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite- bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : II est possible que la protéine Hsp90 potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp90, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185,
2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005).
x) L'hépatite B : Hsp90 est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996)
xi) L'hépatite C : La protéine Hsp90 humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931 , 2001 )
xii) Le virus de l'Herpès : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées).
xiii) La dengue (ou grippe tropicale) : II a été montré que la protéine humaine Hsp90 participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005)
xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp90 :
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1 ) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone
(Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine
(1 ), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase
I du 17-AAG (1 ) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3
(17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) :
Figure imgf000009_0001
Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941 ) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (WO2006016773 / US6855705 / US 2005026894/ WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle (Roe S. M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931 -2938)
Radicicol (4) (5)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO2003041643) ou les composés (7-9).
Figure imgf000010_0001
La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703). Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp90 que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779).
Figure imgf000010_0002
Les demandes de brevet WO2006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICM 01 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (WO2006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (WO2005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (11 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001 ), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. Drug Targets
Figure imgf000011_0001
(H) (12)
(2003), 3, 371 -376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 :
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering
Figure imgf000011_0002
(13)
Mémorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (Ribotarget/Vernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La demande de brevet WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2005021552, WO20050034950,
WO200608503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone
Hsp90. La demande WO2006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande WO2006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande WO2006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006087077 (Merck) revendique une famille de (s-thazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3- aryl-1 ,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de thazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90
La demande de brevet WO20061009075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyhmidines ou thazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendiquent une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par voie orale.
La demande de brevet WO2007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropuhne-8-ones comme inhibiteurs d'Hsp90
La demande de brevet WO2007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1 ,5-diphénylpyrazoles et de 1 ,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyhmidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007139951 , WO2007139952,
WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 et WO20071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non-
Hodgkiniens.
La demande de brevet WO2008003396 (Merck GmbH) revendique une famille d'indazoles pour le traitement de maladies induites par Hsp90.
La demande de brevet W02008021213 revendique une famille de composés macrocycliques, de type oximes de résorcinyl-lactones, comme inhibiteurs de kinases et d'Hsp90. La demande de brevet WO2008020045 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydrobenzothiophènes comme agents antiprol itératifs et proapoptotiques, inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008020024 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes, comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024961 (Serenex) revendique des familles de dihydropyrazines, de tétrahydropyridines, de chromanones et de dihydronaphthalènones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024974 (Serenex) revendique des familles de pyridines et de pyrazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024981 (Serenex) revendique une famille de purinyl-indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024977 (Serenex) revendique des familles d'isoquinoléines, de quinazolines et de phtalazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024978 (Serenex) revendique des familles de benzènes, de pyridines et de pyridazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024980 (Serenex) revendique des familles de pyrroles, de thiophènes de furanes, d'imidazoles, d'oxazoles et de thiazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008035629 (Daiichi Sankyo) revendique des dérivés de pyrazolopyrimidine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008044034 (Astex) revendique des dérivés d'hydroxybenzamide comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2907453 (Sanofi-Aventis) revendique une famille de dérivés hétérocycliques de fluorène, comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008049105 (Wyeth) revendique des hétérocyles contenant un résidu sulfamoyle comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2008051416, WO2008057246, WO2008103353, WO 2008112199 et WO2008021364 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02008053319 (Pfizer) revendique des dérivés amides de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008056120 (Chroma Therapeutics) revendique des dérivés amino-acides d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008059368 (Pfizer) revendique des dérivés de 2-aminopyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008073424 (Infinity) revendique de nouveaux analogues d'amsamycines comme inhibiteurs d'Hsp90 actifs par voie orale.
Les demandes de brevet WO2008086857 et DE102007002715 revendiquent une famille de triazolones comme modulateurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008093075 (Astra-Zeneca) revendique des dérivés de tétrahydroptéridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008097640 (Synta Pharma) revendique des dérivés substitués de phényltriazole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008096218 (Pfizer) revendique une famille de 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidines, comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008105526 (Chugai) revendique de nouveaux composés macrocycliques inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008115262 (Curis) revendique des dérivés de benzodioxolyl-purines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008115719 (Curis) revendique une famille d'imidazo[4,5-c]pyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008118391 (Synta Pharma) revendique une famille de phénylpyrimidinones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008130879 (Serenex) revendique une famille de tétrahydroindazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2008142720 et GB2449293 (Dac) revendiquent une famille d'oximes de 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008150302 (Nexgenix Pharmaceuticals) revendique de nouveaux composés macrocycliques, analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90
Les demandes de brevet WO2008155001 et DE102007028251 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'indazolamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009004146 (Sanofi-Aventis) revendique de nouveaux dérivés d'herbimycine A comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) revendique une famille de 1 H-imidazole-4-carboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2009010139 et DE102007032379 revendiquent une famille de quinazoline amides comme modulateurs d'Hsp90. La présente invention concerne des dérivés d'indole produits de formule (I) :
Figure imgf000018_0001
dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000018_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR4, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R4 ou un radical -NH-R4 dans lequel :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-
PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; -O- CO-sérine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine;
halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
dans lesquels R'5 et R5 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
dans lesquels R'5 et R5 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO- NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
les valeurs des substituants R, R2 et R3 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
dans lesquels R'5 et R5 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000022_0003
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR4, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical
-O-R4 ou un radical -NH-R4 dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux
halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle, dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2, - le terme carboxamide désigne CONH2,
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2,
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle,
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle,
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy,
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus,
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et des radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux aziridinyle ; azétidinyle ; oxétanyle ; homopipéridinyle ; homopipérazinyle ; quinuclidinyle, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle, dioxolanyle, dioxanyle, dithiolanyle, thiooxolanyle, thiooxanyle, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tetrahydropyrannyle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci- dessous.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux 7- oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle, pipérazinyle éventuellement substitué, N- méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyhdyle et 4-pyhdyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci- dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p- toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p- toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4- alkylpiperazin-1 -yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1 -yl)benzoates. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle peuvent former des groupes tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy- carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une aminé cyclique tel que définie ci-dessus.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Notamment, la présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
avec
R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2- alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
Notamment R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000031_0001
avec W1 , W2, V et R4 tels que définis ci-dessus ou ci-après.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000031_0002
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000031_0003
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3- N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ; R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R4 dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ;
hétérocycle tel que 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle;
carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl), O-CO- alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle, alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000033_0001
dans lesquels W1 , W2, V et X ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus .
On peut noter que R qui peut représenter (A') tel que défini ci-dessus peut notamment représenter (A).
Figure imgf000033_0002
dans laquelle W1 , W2 et R4 ont l'une quelconque des significations indiquées ci- dessus.
Notamment W1 et W2 peuvent être tels que W1 représente CH et W2 représente CH ou N.
Notamment dans les produits de formule (I) selon la présente invention, (A) peut représenter les structures suivantes:
Figure imgf000033_0003
dans lesquelles R4 représente un radical tétrahydropyrannyle ou un radical cyclohexyle, éthyle ou 2,2-diméthyléthyle substitué par Y tel que Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2- PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2- N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO- arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
Dans les radicaux -O-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe, -O-CO-alanine, -O-CO-sérine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine- lysine et -O-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -serine, -lysine et -arginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000034_0001
avec R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R représente
Figure imgf000034_0002
avec W2 représente CH ou N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R4 dans lequel
R4 représente un radical alkyle en C1 -C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle ; pyridyle; -O-CO- alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino;
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) tel que définis ci-dessus, lorsque R4 représente un radical hétérocycloalkyle en C4-C8, R4 peut par exemple représenter un radical pipéridyle, morpholinyle ou 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipérazinyle ou quinuclidinyle, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-benzamide. le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylami no)-benzamide.
- le 4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzannide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzannide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-(2,3-diméthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl-indol-1 -yl]-2-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après : la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci-après. Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) :
Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé du 4-hydroxy-1 H-indole, de formule générale (Ma), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1 ) ci-dessous : CH2-CH3
ou OTf CH2-CH3
Figure imgf000037_0001
ou OTf
R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3 R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3
Schéma (1 ) dans lequel les substituants Het, R, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après et z, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus dans le schéma (1 ). La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (1 ) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci- dessus et ci-après : La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (Vl) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R3, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma
(1 )-
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse (III) des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R2 représente H, CH3, CF3, CH2-CH3, et R3 représente H, CH3, CF3, CH2CH3 et Het a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après.
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (IV), (V) et (Vl) tels que définis dans le schéma (1 ) ci-dessus et ci-après :
Figure imgf000038_0001
avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH
ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf
ou B(OH)2 ou B(OAIk)2
R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3
dans lesquels les substituants Het, z, R, R2, R3, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (IV) des produits de formule (I) :
Figure imgf000039_0001
(IV)
avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH
ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf
ou B(OH)2 ou B(OAIk)2
R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R2, R3, R4, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (V) des produits de formule (I) :
Figure imgf000039_0002
OTf
ou B(0H)2 ou B(0Alk)2
R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R2, R3 et R ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (Vl) des produits de formule (I) :
Figure imgf000039_0003
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels Het, R2, R3, R4, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. Préparation des composés de formule générale (Ma)
Les produits de formule générale (Ma) dans lequel R2 représente H ou CH3 et R3 représente H peuvent être obtenus dans le commerce.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R2 représente CH2CH3 et R3 représente H peut être obtenu selon le brevet WO 2000/061554.
Les produits de formule générale (Ma) dans lequel R2 représente H ou CH3 et R3 représente CH3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus selon Zeitschrift fϋr Chemie (1966), 6 (5), 183-4 d'après le schéma général (2) suivant :
Figure imgf000040_0001
R2 = H, CH3
R3 = CH3, CH2CH3
Schéma (2)
Les produits de formule générale (Ma) dans lequel R2 représente H, CH3, CF3 ou CH2CH3 et R3 représente H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent également être obtenus en 2 étapes selon le schéma général (2a) suivant :
Figure imgf000040_0002
Schéma (2a) La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (2a) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (lia) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et excluant le composé (Ma) connu dans lequel R2 et R3 représentent H. La première étape de bromation est préférentiellement effectuée par le bromure cuivrique dans un solvant organique comme l'acétonitrile en présence de bromure de lithium. La deuxième étape de déhydrobromation est effectuée par une base et préférentiellement le carbonate de lithium en présence de bromure de lithium dans un solvant organique comme le diméthylformamide.
Les produits de formule générale (Ma) dans lesquels R2 représente CH3, CF3 ou CH2CH3 et R3 représente CH3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus à partir des produits (Ma) dans lesquels R2 représente CH3, CF3 ou CH2CH3 et R3 représente H en 2 étapes selon le schéma (2b) suivant :
1er étape 2ιeme étape
formylation ou réduction par
Figure imgf000041_0003
acetylation
Figure imgf000041_0002
hydrure
Figure imgf000041_0001
R2 = CH3, CF3 ou CH2CH3 R2 = CH3, CF3 ou CH2CH3
Ra = H ou CH3 R3 = CH3 ou CH2CH3
GP = H ou groupe protecteur GP = H ou groupe protecteur
Schéma (2b)
La formylation ou l'acétylation sont effectuées préférentiellement dans les conditions de la réaction de Vilsmeier [décrites dans Organic Reactions volume 49 (1997)] telle que le diméthylformamide en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant comme le dichlorométhane ou de la réaction de Friedel-Crafts connue de l'homme de l'art telle que le chlorure d'acétyle en présence d'un acide de Lewis comme le trichlorure d'aluminium dans un solvant comme le dichloro-1 ,2-éthane.
La réduction du carbonyle peut être avantageusement effectuée directement par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne selon un protocole connu de l'homme de l'art ou en 2 étapes par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium puis le borohydrure de sodium en présence d'acide trifluoroacétique selon J.Med.Chem. 2006, 49, 2858-2860. Selon les cas, une protection préalable, classique et connue de l'homme de l'art, de la fonction phénol puis une déprotection finale peuvent être nécessaires. Les produits de formule générale (Ma) dans lesquels R2 représente CH3 ou CH2CH3 et R3 représente CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus à partir des produits (Ma) dans lesquels R2 représente H et R3 représente CH3, CF3 ou CH2CH3 en 2 étapes selon le schéma (2c) suivant :
1er étape 2ιeme étape
formylation ou O réduction par
Figure imgf000042_0003
acetylation
Figure imgf000042_0002
hydrure
Figure imgf000042_0001
R3 = CH3, CF3 ou CH2CH3 R2 = CH3 ou CH2CH3
Ra = H ou CH3 R3 = CH3, CF3 ou CH2CH3
GP = H ou groupe protecteur GP = H ou groupe protecteur
Schéma (2c)
La formylation ou l'acétylation sont effectuées préférentiellement dans les conditions de la réaction de Vilsmeier [décrites dans Organic Reactions volume 49 (1997)] telle que le diméthylformamide en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant comme le dichlorométhane ou de la réaction de Friedel-Crafts connue de l'homme de l'art telle que le chlorure d'acétyle en présence d'un acide de Lewis comme le trichlorure d'aluminium dans un solvant comme le dichloro-1 ,2-éthane.
La réduction du carbonyle peut être avantageusement être effectuée directement par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne selon un protocole connu de l'homme de l'art ou en 2 étapes par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium puis le borohydrure de sodium en présence d'acide trifluoroacétique selon J.Med.Chem. 2006, 49, 2858-2860. Selon les cas, une protection préalable, classique et connue de l'homme de l'art, de la fonction phénol puis une déprotection finale peuvent être nécessaires.
Le produit de formule générale (Ma') dans lequel R2 représente H et R3 représente CF3 peut être obtenu selon le brevet CN1207390.
Les produits de formule générale (Ma') dans lesquels R2 représente H et
R3 représente H ; R2 représente CH3 et R3 représente CH3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus selon Bioorg. & Med. Chem. Lett. M22). 5859 - 5863 (2006).
Les produits de formule générale (Ma') dans lesquels R2 représente H et R3 représente CH3 ; R2 représente CH3 et R3 représente H peuvent être obtenus selon Tétrahedron 62(36), 8533 - 8538 (2006).
Les produits de formule générale (Na') dans lesquels R2 représente H et R3 représente CH3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus selon Zeitschrift fur Chemie (1966), 6(5), 183-184.
Les produits de formule générale (Ma') dans lesquels R2 représente CF3 et CH2CH3 et R3 représente H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus selon le schéma (3) suivant décrit dans Bioorg. & Med. Chem. Lett. 16(22), 5859 - 5863 (2006) :
Figure imgf000043_0001
(Na' ) (Ha')
R2 = CF3, CH2CH3
R3 = H. CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (3)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (3) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ma') pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La cyclisation s'effectue préférentiellement dans l'acide acétique au reflux en présence de poudre de zinc.
Les produits de formule générale (Ma") sont eux-mêmes obtenus à partir de la dicétone correspondante en présence d'hydroxylamine selon les méthodes connues de l'homme de l'art [comme décrit dans Bioorg. & Med. Chem. Lett. 16(22), 5859 - 5863 (2006)] ou à partir de la cétone correspondante par nitrosation dans l'acide acétique par le nitrite de sodium [comme décrit dans le brevet WO 2005/002576 page 146] selon le schéma général (3a) suivant :
Figure imgf000044_0001
' peut également donner l'autre monooxime
Schéma (3a)
Préparation des composés de formule générale (II)
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical benzyloxy et R2 et R3 représentent indépendamment H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus par alkylation par le bromure de benzyle à partir du composé (Ma) correspondant selon la méthode décrite pour le composé (II) avec R2 = R3 = H dans J.Med.Chem ; 49(10), 2858-2860 (2006).
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé « triflate » dans la suite de l'invention) et R2 et R3 représentent indépendamment H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N- phényl-bis(trifluorométhane-sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (4) ci-dessous.
Figure imgf000044_0002
(N) Z = OS(O)2-CF3 (OTf)
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (4) Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R2 représente CH3 et R3 représente H peut également être obtenu selon Bioorg.&Med.Chem.Lett. 14(17), 4557-4562 (2004). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R2 et R3 représentent H peut également être obtenu selon J.Org.Chem. (1997), 62(17), 5838-5845.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle et R2 et R3 représentent indépendamment H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus en opérant avantageusement par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que le 1 ,3-diphénylphosphinopropane, selon le schéma (5) ci- dessous :
Figure imgf000045_0001
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (5)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle, R2 représente CH3 et R3 représente H peut également être préparé selon Eur.J.Med.Chem. 40(5), 505-519 (2005).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy, et R2 représente CH3 et R3 représente H peut préparé selon Bioorg. &Med.Chem.Lett. 14(17), 4557-4562 (2004).
D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un radical carboxy et R2 et R3 représentent indépendamment H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus à partir des analogues dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle par saponification par la soude aqueuse en milieu organique et avantageusement dans le méthanol.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R2 et R3 représentent H peut être préparé selon J.Med.Chem. 45(26), 5755-5775 (2002).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle, R2 représente CH3 et R3 représente H peut être préparé selon J.Het.Chem. 37(5), 1293-1297 (2000).
D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lequel
Z représente un radical formyle et R2 et R3 représentent indépendamment H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être obtenus en opérant par analogie avec J.Med.Chem. 45(26), 5755-5775 (2002) selon le schéma (6) suivant :
Figure imgf000046_0001
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (6) en utilisant les réducteurs et oxydants connus de l'homme de l'art.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome, R2 et R3 représentent H peut être obtenu dans le commerce.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome, R2 représente CF3 et R3 représente H peut être obtenu selon le brevet
WO 2007/122410.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode et R2 et R3 représentent H peut être obtenu dans le commerce.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R2 et R3 représentent indépendamment H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n-butyle ou le diisopropyle ou d'un ester diboronique tel le pinacolyle borate, sur le 4-bromo-1 H-indole correspondant à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, [selon Org. Lett. 6(1 ), 3-5 (2004) par exemple], ou bien encore à partir du dérivé 4-iodo-1 H-indole correspondant ou plus avantageusement à partir du dérivé 4- trifluorométhylsulfonyloxy-1 H-indole correspondant en présence d'un catalyseur au palladium(O), selon le schéma (7).
B(OaIk)2 avec OnBu, OiPr
Figure imgf000047_0001
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (7)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical pinacolylboronique, R2 et R3 le radical H peut être préparé selon Synlett (8), 1204-1206 (2003).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical pinacolylboronique, R2 représente CF3 et R3 le radical H peut être préparé selon le brevet WO 2007/122410.
Préparation des composés de formule générale
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3 et Het est dans le groupe constitué par :
Figure imgf000048_0001
en excluant les composés connus suivants :
Figure imgf000048_0002
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III)
soit par couplage du 4-bromo-indole, du 4-iodo ou du 4- trifluorométhylsulfonyloxy-indole correspondant avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester,
soit par couplage de l'acide indole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole correspondant avec un bromo ou un iodo hétérocycle,
dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (8) :
Figure imgf000049_0001
(II) Z= I, Br, OTf (III) (M) Z = B-(OH)2, B(OaIk)2
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (8)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle, ou un aldéhyde en position 4 de l'indole correspondant qui peut être N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical te/t-butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical te/t-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet également le clivage du groupement protecteur Boc, TBDMS ou SEM porté par l'atome d'azote de l'indole correspondant, en opérant selon le schéma (9) :
1 ) couplage
2) cyclisation
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000049_0002
Z= COOH, COCI, COOMe, CHO
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
V1 = N, CR1
GP = H ou TBDMS ou Boc ou SEM
R1 tel que défini précédemment
Schéma (9) II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/t-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(thméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé ou non d'acide indole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzothazole (HOBT) , ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé ou non d'ester de méthyle de l'acide indole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé ou non de l'indole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer :
- soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 4481-84 ;
- soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51 , 5813-18 ;
- soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon EP. 511187 ;
- soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31 , 635-42. Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur microonde.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N-protégé de l'indole, en opérant selon le schéma (10) :
1 ) couplage 3) oxydation
2) cyclisation
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0003
éventuellement isolé
A = NH, O, S
B = AH ou un groupe réactif précurseur de A
z = COOH, COCI, COOMe, CHO
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
GP = TBDMS ou Boc ou SEM
Schéma (10) II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/t-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(thméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 ,
8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381 -4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé brome ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un indole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule générale (IV) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle, ou un radical benzyloxy et R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lequel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy et R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
1 ) soit en opérant selon le schéma (11 ) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 3-bromo- 2-cyano-5-fluoro-pyhdine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R4- NH2, dans laquelle R4 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que par exemple le te/t-butylate de potassium ou le carbonate de césium et d'un dérivé de palladium(O), formé à partir d'acétate de palladium et d'un ligand comme le 1 ,1 '-bis(diphényl-phosphino)ferrocène ou le 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène , dans un solvant comme par exemple le toluène ou le dioxanne.
Figure imgf000053_0001
Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (|V) Z= COOaIk, OBn
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (11 ) 2) soit en opérant selon le schéma (12)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano- 3-fluoro-pyhdine, et un indole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R4-NH2, dans laquelle R4 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
Figure imgf000054_0001
(II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (!v) z= COOalk, OBn
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (12)
3) soit en opérant selon le schéma (12a) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 4-fluoro- benzonitrile, ou de la 5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 2-cyano-5-fluoro- pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- soit par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-pyhdine ou de la 5-bromo-2-cyano-pyhdine, et un indole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium- Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
Figure imgf000055_0001
(II) Z= COOaIk1 OBn
Figure imgf000055_0002
OBn
CH2CH3
CH2CH3
Figure imgf000055_0003
(II) Z= COOaIk1 OBn
Schéma (12a)
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy et R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3 ou CF3 peuvent être respectivement préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy et R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3 ou CF3 peuvent être obtenus comme décrit précédemment au schéma (4), par action du N-phényl- bis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy et R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3 ou CF3. Préparation des composés de formule générale (V)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un radical carboxy, un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle, un radical hydroxy, ou un radical benzyloxy et R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CF3, CH2CH3.
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A' peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (13) :
Figure imgf000056_0001
(IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A' Z= COOaIk, COOH, OH, OBn
V= H, Br, F, NHR4 V= H, Br, F, NHR4
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (13)
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (14) :
Figure imgf000056_0002
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NH Z= OH, OBn X = NH
Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2
R2 = H CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (14) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR4, avec R4 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (15) :
- soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R4, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,
- soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R4-Hal.
En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1 - N2- alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000057_0001
Z= OH OBn (V) type B (V) type B
X = NR4 Z= COOaIk OH OBn X = NH Z= COOaIk OBn
Figure imgf000057_0002
B(OR)2
Schéma (15)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N- fe/t-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (16) :
Figure imgf000058_0001
(IV) Z= OH1 OBn (V) type B (V) type B
X = O Z= OH1 OBn X = O
Z= OTf, B(0R)2, COOaIk, COOH
R2 = = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (16)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le
DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem
Lett. (2007), 17(6), 4568 :
I) Na2S Z DMSO
2) NH3 / NaOCI
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
(IV) Z= OH, OBn (V) type B
X = S Z= OH, OBn (y) ^ β
X = S
Z= OTf, B(0R)2, COOaIk, COOH R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (17)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (18), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :
Figure imgf000059_0001
(IV) Z= OH, OBn (V) type C (V) type C
Z= OH, OBn Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH
R2 = H CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (18)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (19), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 :
Figure imgf000059_0002
<IV> Z= OH' OBn (V) type D (V) type D
W3 = N Z= OH, OBn W3 = N
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (19)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du tπméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n-butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(thphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (20), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Figure imgf000060_0001
(IV) Z= OBn
Figure imgf000060_0002
(V) type E
Z= COOaIk ., COOH, OH, OTf, B(OR)2
Schéma (20)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (21 ), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.
Figure imgf000060_0003
(V) type D
(V) type E (V) type D
W1 = W2 = W3 = CH
Z= OBn W1 = W2 = W3 = CH
Z= OBn Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3 Schéma (21 )
Préparation des composés de formule générale (Vl)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Vl). A) A partir de produit de formule générale (IV)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocycle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl) par couplage :
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, en présence de palladium(O) comme catalyseur avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (22) :
Figure imgf000061_0001
OaIk = OMe OnBu OiPr -)— f~
(IV) Z= OTf (Vl)
B(0alk)3
R2 = H CH3 CF3 CH2CH3 ou [B(OAIk)2]2 / THF
R3 = H CH3 CF3 CH2CH3
Figure imgf000061_0002
(IV) Z= OTf
Schéma (22)
Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino- pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino- hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (23) :
Figure imgf000062_0001
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (23)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 - hydroxybenzothazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro- onde.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (24) :
Figure imgf000063_0001
Schéma (24)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles,
39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381 -4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (Vl) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
B) A partir de produit de formule générale (III)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III) :
1 ) soit en opérant selon le schéma (25) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 3- bromo-2-cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R4-NH2, dans laquelle R4 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le te/t-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1 '-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène. On peut selon le cas également obtenir lors de cette réaction de couplage le composé (Vl) de type A' avec V=H correspondant.
Figure imgf000065_0001
Schéma (25)
2) soit en opérant selon le schéma (25a) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 4-fluoro- benzonitrile, ou de la 5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 2-cyano-5-fluoro- pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- soit par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-pyhdine ou de la 5-bromo-2-cyano-pyhdine, et un indole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium- Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
Figure imgf000065_0002
CF3, CH2CH3
CF3, CH2CH3
Figure imgf000065_0003
Schéma (25a)
3) soit en opérant selon le schéma (26)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano-3- fluoro-pyridine, et un indole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos » formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R4-NH2, dans laquelle R4 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
Figure imgf000066_0001
R2=H, CH3, CF3, CH2CH3
R3=H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (26)
4) soit en opérant selon le schéma (26a)
- par réaction de mono substitution nucléophile aromatique avec une aminé R4-NH2, dans laquelle R4 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO sur une dihalogénopyridine avantageusement une difluoropyridine et préférentiellement thermiquement ou sous irradiation micro-ondes
- suivie par une réaction de substitution nucléophile aromatique du deuxième halogène dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium.
Figure imgf000067_0001
Schéma (26a)
Lorsque Het représente un hétérocycle de type imidazol-2-yle, triazol-3- yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (25), (25a), (26) et (26a). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald- Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, et au stade le plus opportun de la suite du schéma (1 ) en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.
Préparation des composés de formule générale (I)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I).
A) A partir des produits de formule générale (III)
II est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale (III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de l'indole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-I ou R-OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (27), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène, dans un solvant tel que le dioxanne : ] H et
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3 (I)
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (27)
B) A partir des produits de formule générale (V)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocycle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage :
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (28) :
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000068_0004
(V) Z= OTf
Figure imgf000068_0005
(V) Z= OTf
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (28) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle, en opérant selon le schéma (29) :
Figure imgf000069_0001
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3 R3= H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (29)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 - hydroxybenzothazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur microonde.
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (30) :
Figure imgf000070_0001
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3 R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (30) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381 -4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir d'un produit de formule générale (Vl)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A' peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (Vl). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (31 ) :
Figure imgf000071_0001
Schéma (31 )
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (32) :
Figure imgf000072_0001
Schéma (32)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR4, avec R4 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (33), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R4, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.
R4-NH-NH, /nBuOH
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
H, CH3, CF3, CH2CH3 (I) type B
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3 X = NR4
Schéma (33)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N- te/t-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (34) :
Figure imgf000072_0004
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3 (I) type B
(Vl)
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3 X = O Schéma (34)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :
Figure imgf000073_0001
(Vl) R2 = H. CH3, CF3, CH2CH3 (I) type B
R3 = H. CH3, CF3, CH2CH3 X = S
Schéma (35)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (36), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :
Figure imgf000073_0002
Schéma (36)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (37), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 :
Figure imgf000074_0001
(Vl) R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3 (I) type D
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3 W, = N
Schéma (37)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du tπméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n-butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(thphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (Vl) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (38), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Figure imgf000074_0002
Schéma (38)
D) A partir de produits de formule générale (I)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR4, avec R4 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocycle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, peuvent être préparés selon le schéma (39) par N-alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1 - et N2-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000075_0001
(I) type B (I) type B
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
X = NH X = NR4
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (39)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A, dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (40).
HO Y
Figure imgf000075_0002
(I) type A
(I) type A Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2
O-CO-alkyle,
dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (40)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (41 ).
O-CH2-PO3H(Na)2
O-CO-CH2-N(Me)2
Figure imgf000076_0001
de di- ou de tripeptides
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3 Schéma (41 )
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM. Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre - ou d'oléum - mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-tert-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4- diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (42), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
= CH
Figure imgf000078_0001
Schéma (42) Plus particulièrement, les composés de formule générale (I) de type A, dans lesquels R représente le groupe ci-dessous :
Figure imgf000078_0002
peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant selon le schéma (43) ou le schéma (44)
Figure imgf000078_0003
R2 = H, CH3, CF3, CH2CH3
R3 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (43)
Dans le schéma (43) lorsque Het représente un hétérocycle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de protéger préalablement l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera clivé au stade le plus opportun de la suite du schéma (1 ) en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.
,
Figure imgf000079_0001
A
Schéma (44)
Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où Het représente le groupe ci-dessous :
Figure imgf000079_0002
peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (45) mettant en œuvre les réactions successives suivantes :
- réaction de type Buchwald-Hartwig avec l'ester tert-butylique de l'acide 4- bromo-2-fluoro-benzoique en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium- Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- puis réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R4- NH2, dans laquelle R4 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
puis hydrolyse de l'ester en acide par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 1000C.
et enfin formation du radical carbamoyle par couplage de l'acide, préalablement activé avec de l'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-
1 -yloxy) [tπs(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide.
Figure imgf000080_0001
(III)
Figure imgf000080_0002
Schéma (45) Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience). La présente invention a ainsi notamment pour objet les procédés décrits ci-dessus dans les schémas de 1 à 45 qui peuvent être ainsi utilisés pour la synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques.
Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90. Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones. Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire. L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :
Figure imgf000081_0001
dans lesquels : R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000082_0001
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR4, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R4 ou un radical -NH-R4 dans lequel :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- -O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-
PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO- sérine; O-CO-lysine; O-CO-arginine; O-CO-glycine-lysine; -O- CO-alanine-lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-benzamide.
le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylami no)-benzamide.
- le 4-(4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(2-méthyl-4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(2-méthyl-4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)-benzannide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-(2,3-diméthyl-4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl-indol-1 -yl]-2-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I). Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90. La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filahoses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite
C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie. La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques.
La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux .
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ;
- les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ; - les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ;
- les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ; - les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ; - les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-I a ou la protéine c-met mutée.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDACΘ, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab. On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adhamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrogues.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ : d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton et/ou par spectroscopie de masse, un certain nombre de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge. Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes :
Méthode A :
- Colonne : XBridge C18 2,5 μm 3 x 50 mm
- Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique)
B : CH3CN (0,1 % acide formique)
- Température de colonne : 70 0C
- Débit : 0,9 ml/min
- Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B
Méthode B :
- Colonne : ACQUITY BEH C18 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm
- Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique)
B : CH3CN (0,1 % acide formique)
- Température de colonne : 700C
- Débit : 0,7 ml/min
- Gradient (3,7 min) : de 5 à 100 % de B en 3 min ; 3,6 min : 5 % de B
Méthode C : - Colonne : ACQUITY BEH C18 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm
- Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique)
B : CHsCN (0,1 % acide formique)
- Température de colonne : 700C
- Débit : 0,7 ml/min
- Gradient (11 min) : de 5 à 100 % de B en 5 min ; 5,5 min : 5 % de B
Méthode D:
- Colonne : ACQUITY BEH C18 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm
- Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique)
B : CH3CN (0,1 % acide formique)
- Température de colonne : 500C
- Débit : 1 ml/min
- Gradient (2m n) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ;
1 ,85 min : 100% de B ; 1 ,95 : 5 % de B
Exemple 1 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]- benzamide.
Figure imgf000090_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on agite à température ambiante pendant une nuit un mélange de 900mg d'acide 4-indole carboxylique, de 704mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 1 ,177g de chlorhydrate de N-(3- diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 830mg de 1 - hydroxybenzotriazole (HOBt) dans 5OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 10OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium est extrait avec 2 fois 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 10OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 989mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.18 (s large, 2H); 6.38 (td, J=8.6 et 2.9 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J= 11.2 et 2.9 Hz, 1 H); 6.86 (s large, 1 H); 7.14 à 7.27 (m, 2H); 7.45 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.59 (d, J=7.8 Hz, 2H); 9.42 (s, 1 H); 11.28 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 2,96; [M+H]+ m/z = 270; [M-H]- m/z = 268.
Etape 2 : Dans un ballon de 50OmL on chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 7,40g de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 H- indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 25OmL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris avec 20OmL d'acétate d' éthyle. La phase organique est versée sur 50OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée puis lavée avec 25OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (92,5 : 7,5 v/v). On obtient 6,37g de 6-fluoro-2-(1 H-indol-4-yl)-1 H-benzimidazole sous forme d'un solide orangé brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.05 (m, 1 H); 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.37 à 7.71 (m très étalé, 2H); 7.40 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.50 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 11.32 (s large, 1 H); 12.78 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 2,02; [M+H]+ m/z = 252 ; [M-H]- m/z = 250. Etape 3 : Dans un ballon de 50OmL sous argon, on ajoute à température ambiante 955mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium en portions de 300mg environ à une solution de 5,0g de 6-fluoro-2-(1 H- indol-4-yl)-1 H-benzimidazole obtenu selon l'étape précédente dans 20OmL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 1 ,5 heures, on additionne 3,9mL de (2-chlorométhoxy-éthyl)-triméthyl-silane en l'espace de 5 minutes et continue l'agitation à température ambiante pendant 3,5 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris dans 25OmL d'acétate d'éthyle est lavé avec 20OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 2,18g de 5-fluoro- 2-(1 H-indol-4-yl)-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-benzimidazole sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (500MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : -0.20 (s, 9H); 0.65 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 5.61 (s, 2H); 6.59 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.20 (td, J=9.3 et 2.7 Hz, 1 H); 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.47 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.55 (dd, J=9.6 et 2.7 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) ; 7.72 (dd, J=9.0 et 5.0 Hz, 1 H) ; 11.41 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 5,05 ; [M+H]+ m/z = 382 ; [M-H]- m/z = 380.
On obtient également 1 ,47g de 6-fluoro-2-(1 H-indol-4-yl)-1 -(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1 H-benzimidazole sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (500MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : -0.20 (s, 9H); 0.65 (m, 2H); 3.29 (m, 2H); 5.59 (s, 2H); 6.59 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.14 (td, J=9.3 et 2.7 Hz, 1 H); 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.47 (t, J=2.7 Hz, 1 H); 7.57 à 7.63 (m, 2H); 7.74 (dd, J=8.8 et 5.0 Hz, 1 H); 11.40 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 4,83 ; [M+H]+ m/z = 382 ; [M-H]- m/z = 380. Etape 4 : Dans un ballon de 10OmL on additionne à température ambiante 160mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium à une solution de 763mg de 5-fluoro-2-(1 H-indol-4-yl)-1 -(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-benzimidazole obtenu selon l'étape précédente et de 291 mg de 4-fluorobenzonitrile dans 2OmL de diméthylformamide anhydre. On porte le milieu réactionnel à 500C pendant 2 heures puis laisse revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris avec 5OmL d'acétate d'éthyle est lavé avec 5OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient 795mg de 4-{4-[5-fluoro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-indol-1 - yl}-benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : -0.19 (s, 9H); 0.69 (m, 2H); 3.27 à 3.36 (m partiellement masqué, 2H); 5.65 (s, 2H); 6.96 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.23 (m, 1 H); 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.59 (dd, J=9.5 et 2.8 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.78 (dd, J=9.0 et 4.8 Hz, 1 H); 7.87 à 7.93 (m, 4H); 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 5,00 ; [M+H]+ m/z = 483 ; [M+HCO2H-H]- m/z = 527.
Etape 5 : Dans un ballon de 25OmL on additionne à température ambiante successivement 1 mL de soude 1 M puis 1 mL d'eau oxygénée à 30% à une solution de 320mg de 4-{4-[5-fluoro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- benzimidazol-2-yl]-indol-1-yl}-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 7,5mL d'éthanol et 2,5mL de diméthylsulfoxide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis on rajoute 5OmL d'eau distillée. Le milieu est extrait avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur puis de l'acétate d'éthyle pur. On obtient 200mg de 4-{4-[5- fluoro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-indol-1 -yl}- benzamide sous forme d'une mousse blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) :-0.19 (m, 9H); 0.71 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 5.67 (s, 2H); 6.94 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 7.25 (td, J=9.3 et 2.4 Hz, 1 H); 7.40 à 7.50 (m, 2H); 7.58 à 7.65 (m, 2H); 7.71 à 7.82 (m, 3H); 7.84 à 7.90 (m, 2H); 8.09 (s large, 1 H); 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 4,28 ; [M+H]+ m/z = 501.
Etape 6 : Dans un ballon de 25OmL on additionne à température ambiante 2mL d'acide trifluoroacétique à une solution de 135mg de 4-{4-[5- fluoro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-indol-1 -yl}- benzamide obtenu selon l'étape précédente dans 1 OmL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 2,5 heures on rajoute 2mL d'acide trifluoroacétique et continue l'agitation à température ambiante pendant la nuit. Le lendemain on rajoute 2OmL de toluène et évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 38mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]- benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.09 (m, 1 H); 7.27 à 7.81 (m, 8H); 7.86 à 7.93 (m, 2H); 8.09 (s large, 1 H); 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H); 12.95 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,17 ; [M+H]+ m/z = 371 ; [M-H]- m/z = 369. Exemple 2: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1-yl]-2-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
Figure imgf000095_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 50OmL sous argon on additionne 1 ,26g d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium par portions de 200mg en l'espace d'une heure à un mélange de 5,0g d'ester méthylique de l'acide 4-indole carboxylique et de 6,28g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 15OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 50OmL de dichlorométhane et 30OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 30OmL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 20OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant tout d'abord avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v) puis en récupérant le produit attendu par élution avec du dichlorométhane pur. On obtient 8,17g d'ester méthylique de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyanophényl)-1 H- indole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H : (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.94 (s, 3H); 7.28 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.87 à 7.92 (m, 2H); 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.99 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,11 ; [M+H]+ m/z = 355.
Etape 2 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 710mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4- cyanophényl)-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, 921 mg de frans-4-amino-cyclohexanol, 90mg d'acétate de palladium, 384mg de tertiobutylate de sodium et de 221 mg de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 18 mL de toluène. Le milieu réactionnel est filtré sur clarcel avec lavage avec 20OmL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5 : 2,5). On obtient 383mg d'une mousse beige qui est rechromatographiée sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient finalement 274mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-1 H-indole-4- carboxylique sous forme d'une mousse rosâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.22 à 1.49 (m, 4H); 1.83 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.43 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 3.94 (s, 3H); 4.52 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.86 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.23 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.83 à 7.92 (m, 3H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,01 ; [M+H]+ m/z = 390; [M-H]- m/z = 388.
Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe au reflux un mélange de
500mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1 ,03mL de soude 2,5M dans 5OmL de méthanol . Après 5 heures on rajoute 1 ,03mL de soude 2,5M, poursuit le reflux pendant 6 heures, rajoute encore 1 ,03mL de soude 2,5M et maintient le reflux encore pendant 4 heures. Après refroidissement on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par 4OmL d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec 4 fois 4OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium. Les phases organiques réunies sont lavées avec 4OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 396mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]- 1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'une mousse blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.48 (m, 4H); 1.77 à 1.87 (m, 2H); 1.88 à 2.00 (m, 2H); 3.37 à 3.60 (m, 2H); 4.44 à 4.60 (m, 1 H); 5.79
(d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.86 (dd, J=8.3 et 1.7 Hz, 1 H); 6.96 (d,
J=M Hz, 1 H); 7.24 (d, J=3.4 Hz,1 H); 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=8.3 Hz,
1 H); 7.80 à 7.88 (m, 3H); 13.00 (m étalé.1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ m/z = 376 ; [M-H]- m/z = 374.
Etape 4 : Dans un ballon de 25OmL on agite pendant 3 heures à température ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 396mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-1 H-indole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 140mg de 4-fluoro-o- phénylènediamine, de 381 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 202μl_ de diisopropyléthylamine dans 4OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 5OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 3OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol dans du dichlorométhane (0 : 100 à 2 : 98 v/v). On obtient 337mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4- cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.22 à 1.46 (m, 4H); 1.84 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 3.42 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 4.52 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.22 (s large, 2H); 5.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.36 à 6.43 (td, J=8.7 et 2.9 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=11.2 et 2.9 Hz, 1 H); 6.88 (dd, J=8.4 et 1.9 Hz, 1 H); 6.95 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.13 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.24 (m, 1 H) ; 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.82 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 9.56 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ m/z = 484 ; [M-H]- m/z = 482.
Etape 5 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe pendant 1 heure sous reflux 330mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 3OmL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de méthanol dans le dichlorométhane (2 : 98 v/v). On obtient 290mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-2-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'une mousse brun pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.48 (m, 4H); 1.84 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 3.37 à 3.61 (m, 2H); 4.52 (d, J=3.9 Hz, 1 H); 5.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 6.90 (dd, J=8.0 et 1.9 Hz, 1 H); 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.04 à 7.11 (m, 1 H); 7.38 à 7.50 (m, 2H); 7.58 à 7.70 (m, 2H); 7.71 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 12.96 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ m/z = 466 ; [M-H]- m/z = 464.
Etape 6 : Dans un ballon de 25OmL on ajoute à température ambiante 1 ,25mL de soude 1 M puis 1 ,27mL d'eau oxygénée à 30% à une solution de 290mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dissous dans un mélange de 5mL d'éthanol et 3mL de diméthylsulfoxide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis on additionne 4OmL d'eau distillée. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 4OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 4OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 130mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-2-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.15 à 1.38 (m, 4H); 1.79 à 1.86 (m, 2H); 1.98 à 2.06 (m, 2H); 3.35 à 3.54 (m, 2H); 4.51 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.73 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 7.03 à 7.98 (m, 11 H); 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 12.94 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ; [M+H]+ m/z = 484 ; [M-H]- m/z = 482. Exemple 3: Synthèse du 4-(4-quinolein-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000099_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on agite pendant une nuit à température ambiante sous argon un mélange de 500mg de 4-hydroxyindole, de 1 ,48g N-phényl-bis-(thfluorométhanesulfonimide) et de 576μl_ de théthylamine dans 2OmL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 923mg de 1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.47 (d, J=3.2 Hz, 1 H); 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.49 à 7.60 (m, 2H); 11.69 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,03 ; [M+H]+ m/z = 266 ; [M-H]- m/z = 264.
Etape 2 : Dans un ballon de 15OmL on chauffe à 900C pendant 20 minutes sous argon un mélange de 418mg de 1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 409mg d'acide quinoléine-3-boronique, de 501 mg de carbonate de sodium et de 182mg de tetrakis(triphénylphosphine)palladiunn(0) dans 4,4ml_ de diméthylfornπannide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et l'on ajoute un mélange de 4OmL d'acétate d'éthyle et de 8OmL d'eau. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est réextraite par 3 fois 2OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur puis un mélange de méthanol et de dichlorométhane (2 : 98 v/v). On obtient 223mg de 3-(1 H-indol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.66 (m, 1 H); 7.23 à 7.32 (m, 2H); 7.46 à 7.55 (m, 2H); 7.61 à 7.70 (m, 1 H); 7.75 à 7.83 (m, 1 H); 8.10 (m, 2H); 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.23 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 11.37 (m
étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ m/z = 245.
Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL on additionne sous argon à température ambiante 55mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium à un mélange de 223mg de 3-(1 H-indol-4-yl)-quinoléine obtenu selon l'étape précédente et de 201 mg de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 6,7mL de diméthylformamide anhydre. On laisse agiter le milieu réactionnel pendant 1 heure puis additionne 5OmL d'eau distillée et 2OmL d'éther éthylique. Le solide est filtré, repris 2 fois dans du toluène et évaporé à sec sous vide. On obtient 323mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.99 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 7.44 à 7.51 (m, 2H); 7.66 à 7.71 (m, 1 H); 7.79 à 7.84 (m, 2H); 7.91 à 7.97 (m, 2H); 8.08 à 8.19 (m, 3H); 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,14 ; [M+H]+ m/z = 424. Etape 4 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 323mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 351 mg de frans-4-amino- cyclohexanol, de 34mg d'acétate de palladium(ll), de 146mg de tertiobutylate de sodium et de 84mg de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 13,7ml_ de dioxanne contenant 10 gouttes de N-méthylpyrrolidinone. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 4OmL de dichlorométhane et 10OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite par 3 fois 4OmL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'éthanol et de dichlorométhane (0 : 100 à 3 : 97 v/v).
On obtient 111 mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.98 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.40 à 7.51 (m, 2H); 7.64 à 7.73 (m, 1 H); 7.75 à 7.86 (m, 3H); 7.88 à 7.94 (m, 2H); 8.05 à 8.18 (m, 4H); 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 9.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,07 ; [M+H]+ m/z = 346.
On obtient également 133mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.51 (m, 4H); 1.77 à 2.02 (m, 4H); 3.36 à 3.62 (m, 2H); 4.53 (d, J= 4.35 Hz, 1 H); 5.82 (d, J=8.2 Hz,
1 H); 6.89 à 6.96 (m, 2H); 7.00 (d, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.38 à 7.47 (m, 2H); 7.64 à 7.75 (m, 3H); 7.77 à 7.89 (m, 2H); 8.08 à 8.17 (m, 2H); 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.23 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,05 ; [M+H]+ m/z = 459. Etape 5 : Dans un ballon de 5OmL on additionne successivement à température ambiante 0,61 mL de soude 1 M puis 0,31 mL d'eau oxygénée à 30% à une suspension de 111 mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2,7ml_ d'éthanol et 1 ,2ml_ de diméthylsulfoxide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2,5 heures et on rajoute 15mL d'eau distillée et 5mL d'éther éthylique. Le milieu est filtré et le solide lavé avec de l'eau et de l'éther éthylique. Après séchage sous vide on obtient 58mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.94 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.38 à 7.48 (m, 3H); 7.65 à 7.89 (m, 6H); 8.06 à 8.16 (m, 5H); 8.65 (d, J=U Hz, 1 H); 9.24 (d, J=U Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) Temps de rétention Tr (min) = 3,58 ; [M+H]+ m/z = 364.
Exemple 4: Synthèse du 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3- yl-indol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000102_0001
Dans un ballon de 5OmL on ajoute successivement à température ambiante 0,55mL de soude 1 M puis 0,31 mL d'eau oxygénée à 30% à une suspension de
133mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape 4 de l'exemple 3 dans 2,5mL d'éthanol et
1 ,1 mL de diméthylsulfoxide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis on additionne 2OmL d'eau distillée et 1 OmL d'éther éthylique. Le mélange est extrait avec 3 fois 1 OmL d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 2OmL d'eau distillée, 1 fois 2OmL de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol dans du dichlorométhane (0 : 100 à 2 : 98 v/v). On obtient 60mg de 2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.18 à 1.40 (m, 4H); 1.83 (m, 2H); 1.97 à 2.06 (m, 2H); 3.41 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 6.74 (dd, J=8.3 et 2.2 Hz, 1 H); 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 6.89 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.19 (m étalé, 1 H); 7.36 à 7.46 (m, 2H); 7.65 à 7.73 (m, 2H); 7.78 à 7.86 (m, 3H); 7.89 (m étalé, 1 H); 8.08 à 8.18 (m, 2H); 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.24 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) Temps de rétention Tr (min) = 3,73 ; [M+H]+ m/z = 477 ; [M-H]- m/z = 475. Exemple 5: Synthèse du 4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000103_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on agite pendant une nuit sous argon à température ambiante un mélange de 1 ,0g de 4-hydroxy-2-méthylindole, de 2,4g de N-phényl-bis(thfluorométhanesulfonimide) et de 945μL de théthylamine dans 56mL de dichlorométhane. Le lendemain on rajoute 945μL de triéthylamine et agite encore pendant 2 heures. On ajoute alors 2OmL d'eau distillée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est lavée avec 2OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (10 : 90 à 20 : 80 v/v). On obtient 1 ,47g de 2-méthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.42 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.39 (d large, J=7.9 Hz, 3H); 11.55 (m étalé, 1 H).
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe à 900C pendant 1 heure un mélange de 400mg de 2-méthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 372mg d'acide 3- quinoléin-boronique, de 455mg de carbonate de sodium et de 166mg de tetrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 4ml_ de diméthylformarnide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris dans 5OmL d'acétate d'éthyle et 10OmL d'eau distillée. Après décantation la phase aqueuse est réextraite avec 3 fois 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'éthanol dans du dichlorométhane (0 : 100 à 1 : 99 v/v). On obtient 246mg de 3-(2-méthyl-1 H-indol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.43 (s, 3H); 6.38 (s large, 1 H); 7.13 à 7.25 (m, 2H); 7.37 (d large, J=7.8 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 1 H); 7.74 à 7.81 (m, 1 H); 8.04 à 8.12 (m, 2H); 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 9.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 11.20 (m étalé, 1 H).
Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL on additionne par petites portions 57mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium à un mélange de 246mg de 3-(2-méthyl-1 H-indol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 209mg de 2-bromo-4-fluorobenzonithle dans 7mL de diméthylformamide anhydre. Après la fin de l'addition on agite le milieu réactionnel pendant 1 ,5 heures à température ambiante puis rajoute 5OmL d'eau distillée et 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases sont décantées et la phase aqueuse et réextraite avec 3 fois 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique et le solide est filtré et séché sous vide. On obtient 182mg de 2-bromo-4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.37 (s, 3H); 6.75 (s, 1 H); 7.24 à 7.32 (m, 2H); 7.40 (dd, J=6.7 et 1.4 Hz, 1 H); 7.68 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.77 à 7.84 (m, 2H); 8.07 à 8.15 (m, 2H); 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
Etape 4 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 182mg de 2-bromo-4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 - yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente, de 190mg de frans-4-amino- cyclohexanol, de 18mg d'acétate de palladium(ll), de 80mg de tertiobutylate de sodium et de 46mg de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 7,5mL de toluène. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol ammoniacal 7M dans du dichlorométhane (0 : 100 à 3 : 97 v/v).
On obtient 69mg de 4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.36 (s, 3H); 6.74 (s large, 1 H); 7.18 à 7.31 (m, 2H); 7.38 (dd, J=7.0 et 1.0 Hz, 1 H); 7.65 à 7.72 (m, 1 H); 7.74 à 7.85 (m, 3H); 8.07 à 8.15 (m, 4H); 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.23 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
On obtient également 54mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(2-méthyl- 4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzonithle sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.18 à 1.50 (m, 4H); 1.75 à 1.96 (m, 4H); 2.36 (s, 3H); 3.25 à 3.54 (m, 2H); 4.50 (d, J=4.3 Hz, 1 H); 5.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.69 (m, 1 H); 6.72 (dd, J=M et 8.1 Hz, 1 H); 6.92 (d, J=M Hz, 1 H); 7.17 à 7.29 (m, 2H); 7.36 (dd, J=1.3 et 6.9 Hz, 1 H); 7.64 à 7.73 (m, 2H);
7.77 à 7.85 (m, 1 H); 8.11 (m, 2H); 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.22 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Etape 5 : Dans un ballon de 5OmL on additionne à température ambiante successivement 0,4ml_ de soude 1 M et 0,4ml_ d'eau oxygénée à 30% à une suspension de 64mg de 4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,5ml_ d'éthanol et 0,6ml_ de diméthylsulfoxide. Après 15 minutes on rajoute 15ml_ d'eau distillée au milieu réactionnel et extrait avec 3 fois 1 OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont évaporées à sec sous vide et on rajoute de l'eau distillée et de l'éther éthylique au résidu. Le précipité est filtré, lavé avec du tétrahydrofuranne et de l'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient 30mg de 4-(2-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.34 (s, 3H); 6.71 (s, 1 H); 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 7.49 (s large, 1 H); 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.68 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.81 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 8.06 à 8.18 (m, 5H); 8.63 (s large, 1 H); 9.24 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ m/z = 378.
Exemple 6 : Synthèse du 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(2-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
HO
Figure imgf000106_0001
Dans un ballon de 5OmL on additionne à température ambiante successivement 0,4mL de soude 1 M et 0,4mL d'eau oxygénée à 30% à une suspension de 80mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape 4 de l'exemple 5 dans 1 ,5mL d'éthanol et 0,6mL de diméthylsulfoxide. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à température ambiante puis on additionne 15ml_ d'eau distillée et extrait avec 3 fois 1 OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'éthanol dans du dichlorométhane (0 : 100 à 10 : 90 v/v). On obtient 14mg de 2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.17 à 1.39 (m, 4H); 1.82 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 3.27 à 3.55 (m, 2H); 4.50 (d, J=4.0 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.3 et 1.7 Hz, 1 H); 6.67 (s, 1 H); 6.74 (d, J=M Hz, 1 H); 7.15 à 7.32 (m, 3H); 7.34 (dd, J=IA Hz, 1 H); 7.68 (t large, J=7.7 Hz, 1 H); 7.77 à 7.86 (m, 2H); 7.87 à 7.98 (m étalé, 1 H); 8.12 (m, 2H); 8.37 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.25 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ; [M+H]+ m/z = 491 ; [M-H]- m/z = 489.
Exemple 7 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000107_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 50OmL contenant 864mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dissous dans 6OmL de tétrahydrofuranne anhydre et refroidi à 00C on ajoute goutte à goutte sous flux d'argon en maintenant la température du milieu réactionnel à 00C une solution de 4,0g d'ester tertiobutylique de l'acide 4- benzyloxy-3-formylindol-1-carboxylique dans 11OmL de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis porte au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à 00C on additionne successivement goutte à goutte en maintenant à cette température 3OmL d'acétate d'éthyle, 5OmL d'une solution 0,5M de tartrate double de sodium et de potassium puis 3OmL d'eau distillée. On laisse revenir le mélange à température ambiante décante et réextrait la phase aqueuse avec 4 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-
40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane
(80 : 20 à 70 : 30 v/v). On obtient 1 ,64g de 4-benzyloxy-3-méthyl-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.40 (d, J=1.0 Hz, 3H); 5.16 (s, 2H); 6.47 à 6.56 (m, 1 H); 6.90 à 6.94 (m, 3H); 7.28 à 7.36 (m, 1 H); 7.37 à 7.46 (m, 2H); 7.48 à 7.55 (m, 2H); 10.65 (m étalé, 1 H).
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux pendant 4,5 heures un mélange de 1 ,6g de 4-benzyloxy-3-méthyl-1 H-indole obtenu selon l'étape précédente, de 9,9mL de cyclohexène et de 0,65g d'hydroxyde de palladium à 20% sur carbone dans 71 mL de méthanol. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur clarcel en lavant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (20 : 80 v/v). Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane (50 : 50 à 20 : 80 v/v). On obtient 645mg de 4-hydroxy-3-méthyl-1 H-indole sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.38 (d, J=1.0 Hz, 3H); 6.26 (dd, J=7.0 et 1.4 Hz, 1 H) ; 6.67 à 6.80 (m, 2H); 6.82 (m, 1 H); 9.08 (s large, 1 H); 10.48 (m étalé, 1 H).
Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL on agite sous argon pendant
24 heures à température ambiante un mélange de 645mg de 4-hydroxy-3- méthylindole obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,6g de N-phényl- bis(trifluorométhanesulfonimide) et de 610μL de théthylamine dans 2mL de dichlorométhane. On ajoute 5OmL d'eau distillée et extrait le milieu avec 3 fois 3OmL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane (80 : 20 à 70 : 30 v/v). On obtient 900mg de 3-méthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.39 (s, 3H); 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.29 (m, 1 H); 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 11.36 (m étalé, 1 H).
Etape 4 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe à 900C pendant 1 heure un mélange de 510mg de 3-méthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 475mg d'acide 3- quinoléin-boronique, de 583mg de carbonate de sodium et de 216mg de tétrakis(thphénylphosphine)palladium(0) dans 5mL de diméthylformamide. On évapore le milieu réactionnel à sec sous vide et rajoute 10OmL d'eau distillée et 5OmL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 3 fois 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 : 100 à 1 : 99 v/v). On obtient 357mg de 3- (3-méthyl-1 H-indol-4-yl)-quinoléine sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.80 (d, J=1.0 Hz, 3H) ; 6.97 (dd, J=IA et 0.9 Hz, 1 H) ; 7.19 (m, 2H); 7.45 (dd, J=8.1 et 0.9 Hz, 1 H); 7.65 (m, 1 H); 7.79 (m, 1 H); 8.08 (m, 2H); 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 11.03 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) Temps de rétention Tr (min) = 3,49 ; [M+H]+ m/z = 259.
Etape 5 : Dans un ballon de 15OmL on additionne par petites portions 83mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium à un mélange de 357mg de 3-(3-méthyl-1 H-indol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 304mg de 2-bromo-4-fluorobenzonitπle dans 1 OmL de diméthylfornnannide anhydre. Après la fin de l'addition on agite le milieu réactionnel pendant 1 ,5 heures à température ambiante puis rajoute 5OmL d'eau distillée et 4OmL d'éther éthylique et filtre la suspension. Le solide est repris 2 fois dans du toluène et évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris avec de l'eau et filtré. Le solide est repris à nouveau 2 fois dans du toluène et est évaporé à sec sous vide. On obtient 384mg de 2-bromo-4-(3-methyl-4-quinoléin- 3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.81 (s, 3H); 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.65 à 7.73 (m, 2H); 7.77 à 7.86 (m, 2H); 7.90 (dd, J=8.6 et 2.2 Hz, 1 H); 8.06 à 8.18 (m, 4H); 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1 H) ; 8.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 5,11 ; [M+H]+ m/z = 438.
Etape 6 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 20 minutes un mélange de 354mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 - yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 372mg de frans-4-amino- cyclohexanol, de 36mg d'acétate de palladium(ll), de 155mg de tertiobutylate de sodium et de 90mg de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 14mL de dioxanne et de 2 gouttes de N-méthylpyrrolidinone. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un gradient d'éthanol dans du dichlorométhane (0 : 100 à 3 : 97 v/v).
On obtient 36mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.82 (d, J=1.0 Hz, 3H) ; 7.18 (dd, J=0.7 et 7.3 Hz, 1 H) ; 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.65 à 7.72 (m, 2H); 7.75 à 7.88 (m, 4H); 8.03 à 8.14 (m, 4H); 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.00 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 4,73 ; [M+H]+ m/z = 360. On obtient également 211 mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3- méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.50 (m, 4H); 1.82 (d, J=1.0 Hz, 3H); 1.84 à 2.01 (m, 4H); 3.4 à 3.6 (m, 2H); 4.53 (d, J=4.4 Hz, 1 H);
5.76 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 6.88 (dd, J= 8.3 et 1.9 Hz, 1 H); 6.94 (d, J=6.4 Hz, 1 H); 7.15 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.34 (m, 1 H); 7.59 (m, 1 H); 7.62 à 7.73 (m, 3H); 7.79 à 7.86 (m, 1 H); 8.07 à 8.13 (m, 2H); 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 8.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 4,62 ; [M+H]+ m/z = 473 ; [M-H]- m/z = 471.
Etape 7 : Dans un ballon de 5OmL on additionne à température ambiante successivement 0,19ml_ de soude 1 M et 0,3ml_ d'eau oxygénée à 30% à une suspension de 36mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 0,85ml_ d'éthanol et 0,35ml_ de diméthylsulfoxide. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on rajoute 1 OmL d'eau distillée et filtre le solide formé. Le solide est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol dans du dichlorométhane 0 : 100 à 2 : 98 v/v). On obtient 2,4mg de 4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.83 (d, J=1.0 Hz, 3H) ; 7.15 (dd, J=7.2 et 0.7 Hz, 1 H) ; 7.34 (m, 1 H); 7.39 à 7.43 (m, 1 H); 7.60 (m , 1 H); 7.65 à 7.74 (m, 4H); 7.79 à 7.85 (m, 1 H); 8.04 à 8.13 (m, 5H); 8.44 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ m/z = 378.
Exemple 8 : Synthèse du 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide. HO
Figure imgf000112_0001
Dans un ballon de 5OmL on additionne à température ambiante successivement 0,85ml_ de soude 1 M et 0,3ml_ d'eau oxygénée à 30% à une suspension de 211 mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 7 dans 3,7ml_ d'éthanol et 1 ,5ml_ de diméthylsulfoxide. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, on rajoute 2OmL d'eau distillée au milieu réactionnel et extrait avec 3 fois 1 OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec 2OmL d'eau distillée, et 2OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On rajoute du dichlorométhane et filtre le solide formé et sèche sous vide. On obtient 153mg de 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl) benzamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.14 à 1.41 (m, 4H); 1.83 (m, 5H); 2.02 (m, 2H); 3.35 à 3.60 (m, 2H); 4.52 (m, 1 H); 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 7.09 (m étalé, 1 H); 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.63 à 7.98 (m, 5H); 8.10 (m, 2H); 8.42 (s, 1 H); 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 9.00 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 3,90 ; [M+H]+ m/z = 491 ; [M-H]- m/z = 489.
Exemple 9 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1 - yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide. HO
Figure imgf000113_0001
Etape 1 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 500C sous 2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 838mg de 3-méthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 7, de 134mg d'acétate de palladium, de 247mg de 1 ,3-bis(diphénylphosphino)propane et de 0,44ml_ de théthylamine dans 5,5ml_ de méthanol et 13,3ml_ de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris dans 3OmL d'acétate d'éthyle et 5OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 2OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane (50 : 50 à 20 : 80 v/v). On obtient 484mg d'ester de méthyle de l'acide 3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.28 (d, J=1.0 Hz, 3H); 3.86 (s, 3H); 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.28 (s large, 1 H); 7.43 (dd, J=8.0 et 1.1 Hz, 1 H); 7.56 (dd, J=8.0 et 1.1 Hz, 1 H); 11.17 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ m/z = 190.
Etape 2 : Dans un ballon de 10OmL on additionne à température ambiante par petites portions 154mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium à un mélange de 484mg d'ester de méthyle de l'acide 3- méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 563mg de 2-bromo-4-fluorobenzonithle dans 15mL de diméthylformamide anhydre. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 2 heures puis ajoute 4OmL d'eau et 1 OmL d'éther éthylique. Le précipité est filtré et séché sous vide. On obtient 835mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano-phényl)-3- méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.32 (d, J=1.0 Hz, 3H); 3.90 (s, 3H); 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.58 (dd, J=8.0 et 1.1 Hz, 1 H); 7.77 (m, 1 H); 7.85 (m, 2H); 8.13 (m, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,14 ; [M+H]+ m/z = 369.
Etape 3 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 25 minutes un mélange de 500mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4- cyano-phényl)-3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 625mg de frans-4-amino-cyclohexanol, de 62mg d'acétate de palladium(ll), de 260mg de tertiobutylate de sodium et de 152mg de 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 3OmL de dioxanne et de 2 gouttes de N- méthylpyrrolidinone. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris dans 5OmL d'acétate d'éthyle et 5OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 5OmL d'acétate d'éthyle et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (1 : 99 v/v). On obtient 95mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.49 (m, 4H); 1.75 à 1.96 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 3.41 (m, 1 H); 3.51 (m, 1 H); 3.90 (s, 3H); 4.52 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.82 (dd, J=8.3 et 2.2 Hz, 1 H); 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.64 (s large, 1 H); 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ,06 ; [M+H]+ m/z = 404. Etape 4 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 190mg d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, et de 377μl_ de soude 2,5N dans 2OmL de méthanol. On rajoute 377μL de soude 2,5N et maintient au reflux encore pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide, le résidu est repris avec 3OmL d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec 3 fois 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 76mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H- indole-4-carboxylique sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.49 (m, 4H); 1.83 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 3.37 à 3.57 (m, 2H); 4.51 (m large, 1 H); 5.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.82 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 12.74 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M-H]- m/z = 388.
Etape 5 : Dans un ballon de 25OmL on agite à température ambiante pendant une nuit sous argon un mélange de 76mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 26mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 38μL de diisopropyléthylamine et de 71 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyl uranium (TOTU) dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 5OmL d'acétate d'éthyle et 5OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation et réextraction de la phase aqueuse par 5OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 90mg de (2-amino-4- fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.48 (m, 4H); 1.84 (m, 2H); 1.93 ( m, 2H); 2.31 (s, 3H); 3.43 (m, 1 H); 3.51 (m, 1 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.25 (s large, 2H); 5.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.40 (td, J=8.5 et 2.9 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J= 11.2 et 2.9 Hz, 1 H); 6.84 (dd, J=8.5 et 1.7 Hz, 1 H); 6.90 (d, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.24 à 7.40 (m, 3H); 7.60 (s, 1 H); 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 9.60 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,96 ; [M+H]+ m/z = 498 ; [M-H]- m/z = 496.
Etape 6 : Dans un ballon de 25OmL on porte au reflux pendant 2 heures un mélange de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 5ml_ d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol dans du dichlorométhane (2 : 98 v/v). On obtient 42mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- benzonitrile sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 à 1.48 (m, 4H); 1.84 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 3.43 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 4.52 (d, J=4.4 Hz,
1 H); 5.76 (d large, J=8.6 Hz, 1 H); 6.80 à7.80 (m, 10H); 12.81 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ m/z = 480 ; [M-H]- m/z = 478.
Etape 7 : Dans un ballon de 25OmL on additionne à température ambiante successivement 175μL de soude 1 M et 179μL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 42mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1 -yl]-2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 mL d'éthanol et 0,6ml_ de diméthylsulfoxide. Après 15 minutes on additionne 5ml_ d'eau distillée et 1 OmL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. Après décantation on réextrait la phase aqueuse avec 4 fois 1 OmL d'acétate d'éthyle et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de méthanol dans du dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 33mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1- yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 à 1.44 (m, 4H); 1.82 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.40 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 4.51 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.69 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 6.77 ( s large, 1 H) 6.84 à 7.94 (m, 10H); 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 12.80 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 2,98 ; [M+H]+ m/z = 498 ; [M-H]- m/z = 496.
Exemple 10 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1 - yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
HO
Figure imgf000117_0001
Etape 1 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 500C sous 2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 4,50g de 2-méthyl- 1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 5, de 724mg d'acétate de palladium, de 1 ,33g de 1 ,3- bis(diphénylphosphino)propane et de 2,25mL de triéthylamine dans 3OmL de méthanol et 7OmL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris dans 5OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 2OmL d'eau distillée, avec 3 fois 2OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane dans du dichlorométhane (70 : 30 v/v). On obtient 2,35g d'ester de méthyle de l'acide 2- méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.43 (s, 3 H); 3.87 (s, 3 H); 6.65 (s, 1 H); 7.08 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 11.28 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 3.15; [M+H]+ m/z = 190.
Etape 2 : Dans un tricol de 25OmL on additionne à température ambiante par petites portions en l'espace d'un quart d'heure 233mg d'une suspension à 60% dans de la vaseline d'hydrure de sodium à un mélange de 1 ,00g d'ester de méthyle de l'acide 2-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1 ,16g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 5OmL de diméthylformamide anhydre. On laisse agiter à température ambiante pendant la nuit et évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par 10OmL de dichlorométhane et la phase organique est lavée avec 5OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (50 : 50 v/v). On obtient 1 ,38g d'ester de méthyle de l'acide 1-(3-bromo-4-cyano-phényl)-2-méthyl-1 H- indole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.38 (s, 3 H); 3.92 (s, 3 H); 7.02 (s, 1 H); 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.75 (dd, J=2.0 et 8.3 Hz, 1 H); 7.80 (dd, J=1.0 et 7.8 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H). - Spectre de masse (El) : [M+] m/z = 368.
Etape 3 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 1 ,11g d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano- phényl)-2-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,38g de frans-4-amino-cyclohexanol, de 134mg d'acétate de palladium(ll), de 576mg de tertiobutylate de sodium et de 332mg de 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 36ml_ de toluène. Le milieu réactionnel est filtré sur clarcel en lavant avec 25OmL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40- 63μm) en éluant avec un gradient de méthanol et de dichlorométhane (0 : 100 à 2,5 : 97,5 v/v). On obtient 963mg d'une huile orangée qui est rechromatographiée sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol dans du dichlorométhane (0 : 100 à 1 : 99 v/v). On obtient 320mg d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- phényl]-2-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.19 à 1.30 (m, 2 H); 1.33 à 1.45 (m, 2 H); 1.79 (d, J=12 Hz, 2 H); 1.88 (d, J=12 Hz, 2 H); 2.36 (s, 3 H); 3.36 à 3.52 (m, 2 H); 3.91 (s, 3 H); 4.49 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.67 (dd, J=1.5 et 8.1 Hz, 1 H); 6.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.77 (dd, J=1.0 et 7.6 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.05; [M+H]+ m/z 404.
Etape 4 : Dans un ballon de 5OmL sous argon, on porte au reflux pendant
6 heures un mélange de 320mg d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1 ,3mL de soude 2,5M dans 2OmL de méthanol. On agite ensuite à température ambiante pendant 24 heures et on évapore à sec le milieu réactionnel. Au résidu on rajoute de l'acide chlorhydrique 5N pour amener le pH à 1. Le solide est filtré, trituré dans 15mL de toluène, puis évaporé à sec sous vide. Le résidu solide est empâté 2 fois dans du dichlorométhane, le solide filtré, lavé 2 fois avec de l'oxyde d'isopropyle, 1 fois avec du pentane et séché à 400C sous vide. On obtient 150mg d'acide 1-[4- cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2-méthyl-1 H-indole-4- carboxylique sous forme d'un solide blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.19 à 1.31 (m, 2 H); 1.33 à
1.45 (m, 2 H); 1.74 à 1.83 (m, 2 H); 1.84 à 1.93 (m, 2 H); 2.35 (s, 3 H); 3.39 à 3.48 (m, 2 H); 4.51 (s large, 1 H); 5.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 3.86; [M+H]+ m/z = 390 ; [M-H]- m/z = 388.
Etape 5 : Dans un ballon de 5OmL on agite à température ambiante pendant 44 heures un mélange de 150mg d'acide 1-[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-2-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 51 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 74μl_ de diisopropyléthylamine et de 139mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyl uranium (TOTU) dans 2OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 5OmL d'acétate d'éthyle et 5OmL d'eau. On décante et lave la phase organique avec 3OmL d'eau distillée puis avec 2 fois 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases acqueuses regroupées sont réextraites avec 3OmL d'acétate d'éthyle puis les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (20 : 80 v/v). On obtient 110mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1-[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2-méthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.22 à 1.31 (m, 2 H); 1.34 à
1.46 (m, 2 H); 1.80 (d, J= 11.4 Hz, 2 H); 1.86 à 1.93 (m, 2 H); 2.34 (s, 3 H); 3.36 à 3.48 (m, 2 H); 4.52 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 5.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.40 (td, J=3.0 et 8.5 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=2.9 et 11.2 Hz, 1 H); 6.67 (dd, J=2 et 8.3 Hz, 1 H); 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 7.17 (t, J=7.2 Hz, 1 H); 7.23 (dd, J=6.5 et 8.7 Hz, 1 H); 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 9.49 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.97; [M+H]+ m/z = 498 ; [M-H]- m/z = 496.
Etape 6 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 155mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 - [4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2-méthyl-1 H-indole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 17ml_ d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 4OmL de méthanol. On rajoute 5mL de soude 1 N et agite le mélange à température ambiante pendant Y2 heure puis évapore le méthanol sous vide. Le résidu est repris dans 20OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 2 fois 5OmL d'eau distillée puis 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20 : 80 v/v). On obtient 140mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.32 (m, 2 H); 1.34 à 1.47 (m, 2 H); 1.80 (d, J=12.0 Hz, 2 H); 1.91 (d, J=11.7 Hz, 2 H); 2.41 (s, 3 H); 3.36 à 3.53 (m, 2 H); 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.71 (dd, J=M et 8.1 Hz, 1 H); 6.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.01 à 7.12 (m, 1 H); 7.20 à 7.35 (m, 2 H); 7.46 (s, 1 H); 7.48 à 7.56 (m, 1 H); 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.70 à 7.76 (m, 1 H); 7.80 (s large, 1 H); 12.87 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.82; [M+H]+ m/z = 480 ; [M-H]- m/z = 478.
Etape 7 : Dans un ballon de 10OmL on additionne à température ambiante successivement 580μL de soude 1 M et 560μL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 138mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1 - yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 5ml_ d'éthanol et 2,5ml_ de diméthylsulfoxide. Après 1 heure on additionne 10OmL d'eau distillée et 20OmL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. Après saturation de la phase acqueuse avec du chlorure de sodium puis décantation on réextrait la phase aqueuse avec 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 5OmL d'eau distillée puis 50ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (1 : 99 v/v). On obtient 128mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- benzamide sous forme d'une solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 à 1.35 (m, 4 H); 1.79 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 1.97 (d, J=11.7 Hz, 2 H); 2.41 (s, 3 H); 3.31 à 3.52 (m, 2 H); 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.54 (dd, J=2.0 et 8.3 Hz, 1 H); 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.07 (t, J=9.3 Hz, 1 H); 7.20 à 7.25 (m, 2 H); 7.27 à 7.75 (m, 3 H); 7.43 (s, 1 H); 7.76 à 7.84 (m, 2 H); 7.93 (s large, 1 H); 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 12.85 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.66; [M+H]+ m/z = 498 ; [M-H]- m/z = 496.
Exemple 11 : Synthèse du 4-(2,3-diméthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1-yl)-2-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
HO
Figure imgf000122_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 50OmL on additionne par petites portions en une heure en maintenant la température du milieu réactionnel sous 300C 14g de zinc en poudre à un mélange de 12g de cyclohexanedione-1 ,3 et de 10,82g de monooxime de butan-2,3-dione dans 14OmL d'acide acétique et 6OmL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est porté au reflux durant une nuit puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 30OmL de dichlorométhane et 30OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases sont décantées et séparées. La phase aqueuse est amenée à pH 6 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et réextraite avec 2 fois 20OmL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 20OmL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20OmL d'oxyde d'isopropyle au reflux puis refroidi à température ambiante. Le solide est filtré et séché sous vide. On obtient 10,88g de 2,3-diméthyl-1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-4- one sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.95 (quin, J=6.3 Hz, 2 H); 2.02 (s, 3 H); 2.05 (s, 3 H); 2.20 à 2.25 (m, 2 H); 2.65 (t, J=6.2 Hz, 2 H); 10.81 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.49; [M+H]+ m/z = 164.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 3,0g de 2,3-diméthyl-1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one obtenue selon l'étape précédente et de 2,0g de palladium à 10% sur charbon actif dans
10OmL de mésitylène. Après refroidissement à température ambiante durant la nuit, le milieu réactionnel est filtré sur clarcel et le solide lavé avec 25OmL de dichlorométhane. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 1 ,2g de 2,3-diméthyl-1 H-indol-4-ol sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.21 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 6.23 (dd, J=1.1 et 7.2 Hz, 1 H); 6.62 à 6.65 (m, J=1.2 et 8.1 Hz, 1 H); 6.68 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 8.93 (s, 1 H); 10.36 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (El) : [M+] m/z = 161. Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL on agite à température ambiante sous argon pendant 24 heures un mélange de 436mg de 2,3-diméthyl-1 H-indol-4-ol obtenu selon l'étape précédente, de 966mg de N-phényl- bis(trifluorométhanesulfonimide) et de 378μl_ de théthylamine dans 1 ,4ml_ de dichlorométhane. Le milieu réationnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane (100 : 0 à 50 : 50 v/v). On obtient 527mg de 2,3-diméthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.29 (s, 3 H); 2.33 (s, 3 H); 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J= 1 et 8.1 Hz, 1 H); 11.34 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.12; [M+H]+ m/z = 294 ; [M-H]- m/z = 292.
Etape 4 : Dans un ballon de 5OmL on agite pendant 3 heures à 900C sous argon un mélange de 300mg de 2,3-diméthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 266mg d'acide 3-quinoléin-boronique, de 325mg de carbonate de sodium et de 118mg de tétrakis(thphénylphosphine)palladium(0) dans 15mL de diméthylformamide. On évapore le milieu réactionnel à sec sous vide et rajoute 5OmL d'eau distillée et 5OmL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec 3OmL d'eau distillée puis avec 2 fois 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases acqueuses regroupées sont réextraites avec 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'heptane dans l'acétate d'éthyle (20 : 80 à 0 : 100 v/v). On obtient 21 Omg de 3-(2,3-diméthyl-1 H-indol- 4-yl)-quinoléine sous la forme d'une huile visqueuse jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.69 (s, 3 H); 2.30 (s, 3 H); 6.91 (dd, J= 1.0 et 7.1 Hz, 1 H); 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J= 1.0 et 8.0 Hz, 1 H); 7.65 (td, J= 1.3 et 8.1 Hz, 1 H); 7.78 (ddd, J= 1.4 et 7.0 et 8.5 Hz, 1 H); 8.03 à 8.11 (m, 2 H); 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 10.98 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.85; [M+H]+ m/z = 273.
Etape 5 : Dans un ballon de 25OmL à température ambiante sous argon, on additionne par petites portions 121 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de l'huile à un mélange de 550mg de 3-(2,3-diméthyl-1 H-indol-4-yl)- quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 444mg de 2-bromo-4-fluoro- benzonitrile dans 2OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous argon pendant 4 heures puis est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle et 1 OmL d'eau distillée. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est réextraite avec 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée et une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 382mg de 2-bromo-4-(2,3-diméthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.76 (s, 3 H); 2.23 (s, 3 H); 7.10 (dd, J=1.5 et 6.8 Hz, 1 H); 7.19 à 7.28 (m, 2 H); 7.68 (td, J=1.5 et 8.1 Hz, 1 H); 7.74 (dd, J=2.0 et 8.2 Hz, 1 H); 7.82 (ddd, J= 1.5 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 8.06 à 8.13 (m, 3 H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.19; [M+H]+ m/z = 452.
Etape 6 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe à 900C sous argon pendant 12 heures un mélange de 505mg de 2-bromo-4-(2,3-diméthyl-4- quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 257mg de frans-4-amino-cyclohexanol, de 25mg d'acétate de palladium, de 77,5mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 1 ,091g de carbonate de césium dans 35mL de dioxanne. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 10OmL d'acétate d'éthyle, filtré sur clarcel et le filtrat évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 62mg de 4-(2,3-diméthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-2-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.32 (m, 2 H); 1.34 à 1.46 (m, 2 H); 1.76 (s, 3 H); 1.80 (d, J=13.2 Hz, 2 H); 1.91 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 2.22 (s, 3 H); 3.35 à 3.50 (m, 2 H); 4.50 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 6.69 (dd, J= 1.7 et 8.2 Hz, 1 H); 6.87 (d, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.05 (dd, J=2.6 et 5.5 Hz, 1 H); 7.15 à 7.21 (m, 2 H); 7.65 à 7.70 (m, 2 H); 7.81 (td, J=1.5 et 8.6 Hz, 1 H); 8.06 à 8.13 (m, 2 H); 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.11 ; [M+H]+ m/z = 487 ; [M-H]- m/z = 485.
Etape 7 : Dans un ballon de 5OmL on additionne à température ambiante successivement 210μL de soude 1 M et 200μL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 50mg de 4-(2,3-diméthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-2-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2mL d'éthanol et 2mL de diméthylsulfoxide. Après 1/2 heure on additionne 10OmL d'eau distillée au milieu réactionnel puis extrait avec 2 fois 15OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 5OmL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 25mg de 4-(2,3- diméthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- benzamide sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 à 1.35 (m, 4 H); 1.75 à 1.84 (m, 2 H); 1.77 (s, 3 H); 1.98 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.22 (s, 3 H); 3.30 à 3.37 (m, 1 H); 3.42 à 3.52 (m, 1 H); 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.52 (dd, J= 1.9 et 8.3 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J=2.3 et 6.0 Hz, 1 H); 7.13 à 7.20 (m, 2 H); 7.24 (s large, 1 H); 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.77 à 7.84 (m, 2 H); 7.92 (s large, 1 H); 8.06 à 8.13 (m, 2 H); 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.39 (d, J=2 Hz, 1 H); 8.99 (d, J=2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.93; [M+H]+ m/z = 505.
Exemple 12 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl- indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
HO
Figure imgf000127_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 1 L on ajoute goutte à goutte sous argon à 00C
3,9ml_ de chlorure d'oxalyle à un mélange de 4ml_ de diméthylformamide dans 24OmL de dichlorométhane. Après 15 minutes d'agitation à 00C du mélange, on rajoute par petites portions 5g de 4-hydroxy-2-méthylindole. Après cette addition on laisse revenir à température ambiante et agite encore pendant 2,5 heures à température ambiante. Puis on additionne à température ambiante goutte à goutte 40OmL d'une solution saturée de carbonate de sodium. Après la fin de l'addition on continue l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. On décante le milieu réactionnel et sépare les 2 phases. La phase aqueuse est réextraite par 3 fois 10OmL de dichlorométhane et les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane (50 : 50 à 0 : 100 v/v). Les fractions contenant le produit attendu sont rechromatographiées 2 fois sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 337mg de 4- hydroxy-2-méthyl-1 H-indole-3-carbaldehyde sous forme d'un solide peu stable dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.67 (s, 3 H); 6.47 (dd, J= 1 et 7.9 Hz, 1 H); 6.82 (dd, J= 1 et 7.9 Hz, 1 H); 7.04 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 9.69 (s, 1 H); 10.89 (s, 1 H); 12.25 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 2.19; [M+H]+ m/z = 176 ; [M-H]- m/z = 174.
Etape 2 : Dans un tricol de 25OmL on additionne sous argon à 00C une solution de 967mg de 4-hydroxy-2-méthyl-1 H-indole-3-carbaldehyde obtenu selon l'étape précédente dans 54ml_ de tétrahydrofuranne anhydre à un mélange de 420mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 29ml_ de tétrahydrofuranne anhydre. Après la fin de l'addition on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante, agite pendant 15 minutes puis porte au reflux durant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 00C. On ajoute goutte à goutte à cette température 2OmL d'acétate d'éthyle puis 5OmL d'une solution 0,5M de tartrate double de sodium et de potassium enfin 2OmL d'eau distillée. On laisse le mélange revenir à température ambiante durant la nuit. Le milieu réactionnel est extrait avec 4 fois 2OmL d'acétate d'éthyle et les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de cyclohexane dans du dichlorométhane (50 : 50 à 0 : 100 v/v). On obtient 436mg de 2,3-diméthyl-1 H-indol-4-ol sous forme d'une huile cristallisant et dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (300MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.21 (s, 3 H); 2.29 (s, 3 H); 6.23 (dd, J= 1.3 et 7.1 Hz, 1 H); 6.63 à 6.74 (m, 2 H); 8.99 (s, 1 H); 10.40 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 2.92;
[M+H]+ m/z = 162.
Etape 3 : on procède comme à l'étape 3 de l'exemple 11 à partir du 2,3- diméthyl-1 H-indol-4-ol obtenu selon l'étape précédente pour obtenir le 2,3- diméthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique.
Etape 4 : Dans un autoclave on maintient pendant 20 heures à 500C sous 2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 500mg de 2,3- diméthyl-1 H-indol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 77mg d'acétate de palladium, de 141 mg de 1 ,3- bis(diphénylphosphino)propane et de 238μl_ de triéthylamine dans 3ml_ de méthanol et 7mL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris dans 5OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 3OmL d'eau distillée, avec 2 fois 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases acqueuses regroupées sont réextraites avec 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'heptane et d'acétate d'éthyle (40 : 60 à 20 : 80 v/v). On obtient 210mg d'ester de méthyle de l'acide 2,3-diméthyl-1 H-indole-4- carboxylique sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.17 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H); 3.84 (s, 3 H); 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J= 1.1 et 7.8 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J= 1.1 et 7.8 Hz, 1 H); 11.09 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 0.85; [M+H]+ m/z = 204.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon, on additionne par petites portions 181 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de l'huile à un mélange de 768mg d'ester de méthyle de l'acide 2,3- diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 831 mg de 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile dans 25mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous argon pendant 4 heures puis est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 10OmL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. Le résidu marron est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. Après évaporation à sec sous vide des fractions intéressantes, lavage du résidu solide avec de l'éther de pétrole et séchage sous vide, on obtient 700mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano- phényl)-2,3-diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.25 (2s, J=2.4 Hz, 6 H); 3.89 (s, 3 H); 7.14 (dd, J=7.3 et 7.8 Hz, 1 H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.69 (dd, J=2.0 et 8.3 Hz, 1 H); 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.15; [M+H]+ m/z = 383.
Etape 6 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe à 900C sous argon pendant 3,5 heures un mélange de 687mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3- bromo-4-cyano-phényl)-2,3-diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 413mg de frans-4-amino-cyclohexanol, de 40mg d'acétate de palladium, de 125mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène et de 1 ,75g de carbonate de césium dans 6OmL de dioxanne. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 10OmL d'acétate d'éthyle, filtré sur clarcel et le filtrat évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 296mg d'un premier composé, l'ester de méthyle de l'acide 1-(4-cyano-phényl)-2,3- diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 2.24 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H); 3.89 (s, 3 H); 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.25 (dd, J=1.2 et 8.3 Hz, 1 H); 7.45 (dd, J= 1.2 et 7.5 Hz, 1 H); 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 8.09 (d, J=8.6 Hz, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.10; [M+H]+ m/z = 305.
et de 110mg d'un deuxième composé, l'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2,3-diméthyl-1 H-indole-4- carboxylique sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.17 à 1.30 (m, 2 H); 1.32 à 1.45 (m, 2 H); 1.78 (d, J= 11.5 Hz, 2 H); 1.88 (d, J= 13.7 Hz, 2 H); 2.23 à 2.27 (m, 6 H); 3.33 à 3.47 (m, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 6.63 (dd, J=2.0 et 8.3 Hz, 1 H); 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.11 (dd, J=IA et 8.3 Hz, 1 H); 7.26 (dd, J= 1.1 et 8.2 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J= 1.0 et 7.3 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode D) : Temps de rétention Tr (min) = 1.08 ; [M+H]+ m/z = 418 ; [M-H]- m/z = 416.
Etape 7 : Dans un ballon de 5OmL on chauffe à 500C pendant 5 heures un mélange de 93mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-2,3-diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 2,2ml_ de dioxanne, 1 ,1 ml_ de méthanol et de 0,7ml_ de soude 1 N. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris dans 2OmL d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée avec 2 fois 1 OmL de toluène, acidifiée par 1 ,5mL d'acide chlorhydrique 1 N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 79mg d'un solide contenant majoritairement de l'acide 1 -[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-2,3-diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1.16 à 1.31 (m, 2 H); 1.32 à 1.44 (m, 2 H); 1.78 (d, J=12.5 Hz, 2 H); 1.88 (d, J=12.5 Hz, 2 H); 2.24 (s, 3 H); 2.30 (s, 3 H); 3.35 à 3.48 (m, 2 H); 4.48 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 6.62 (dd, J=M et 8.3 Hz, 1 H); 6.83 (d, J=M Hz, 1 H); 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H);
12.68 (s large, 1 H).
Etape 8 : Dans un ballon de 5OmL on agite pendant une nuit sous argon un mélange de 77mg d'acide 1-[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- phényl]-2,3-diméthyl-1 H-indole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente de 25mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 36μL de diisopropyléthylamine et de 69mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyl uronium (TOTU) dans 1 OmL de diméthylfornnannide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 5OmL d'acétate d'éthyle et 2OmL d'eau. On décante et lave la phase organique avec 2OmL d'eau distillée puis avec 5mL d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40 : 60 v/v). On obtient 50mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano- 3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2,3-diméthyl-1 H-indole-4- carboxylique sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1.19 à 1.26 (m, 2 H); 1.32 à 1.49 (m, 2 H); 1.80 (d, J=13.0 Hz, 2 H); 1.89 (d, J=13.0 Hz, 2 H); 2.24 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 3.36 à 3.47 (m, 2 H); 4.50 (d, J=3.7 Hz, 1 H); 5.24 (s large, 2 H); 5.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 6.40 (td, J=3.1 et 8.5 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=3.1 et 11.2 Hz, 1 H); 6.63 (dd, J=1.7 et 8.1 Hz, 1 H); 6.79 (d, J=M Hz, 1 H); 7.12 (t, J=8.6 Hz, 1 H); 7.16 à 7.22 (m, 1 H); 7.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J=6.1 et 8.6 Hz, 1 H); 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.56 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 4.21 ; [M+H]+ m/z = 512 ; [M-H]- m/z = 510.
Etape 9 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 60 minutes un mélange de 48mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 - [4-cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-2,3-diméthyl-1 H-indole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 5,1 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 1 OmL de méthanol. On rajoute 5mL de soude 1 N et agite le mélange à température ambiante pendant Y2 heure puis évapore le méthanol sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (05 : 95 v/v). On obtient 24mg de 4- [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl-indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1.19 à 1.32 (m, 2 H); 1.33 à 1.47 (m, 2 H); 1.80 (d, J=11.8 Hz, 2 H); 1.90 (d, J=11.8 Hz, 2 H); 1.99 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 3.33 à 3.49 (m, 2 H); 4.50 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.66 (dd, J=2.0 et 8.1 Hz, 1 H); 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 6.96 à 7.35 (m, 5 H); 7.42 à 7.56 (m, 1 H); 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 12.76 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 3.54; [M+H]+ m/z = 494 ; [M-H]- m/z = 492.
Etape 10 : Dans un ballon de 5OmL on additionne à température ambiante successivement 100μl_ de soude 1 M et 100μl_ d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 19mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl- indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 mL d'éthanol et 1 mL de diméthylsulfoxide. Après 1 heure d'agitation on additionne 2OmL d'eau distillée au milieu réactionnel puis extrait avec 2OmL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite avec 1 OmL d'acétate d'éthyle en relargant au chlorure de sodium. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 1 OmL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 11 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl-indol-1-yl]-2-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1.09 à 1.37 (m, 4 H); 1.75 à 1.82 (m, 2 H); 1.94 à 1.99 (m, 5 H); 2.25 (s, 3 H); 3.34 (m masqué, 1 H); 3.43 à 3.52 (m, 1 H); 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.50 (dd, J=2.2 et 8.3 Hz, 1 H); 6.65 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.02 à 7.13 (m, 1 H); 7.14 à 7.32 (m, 5 H); 7.45 à 7.51 (m, 1 H); 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.92 (s large, 1 H); 8.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 12.74 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS Méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 3.10; [M+H]+ m/z = 512 ; [M-H]- m/z = 510.
Exemple 13 : composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 8 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceutiques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente invention
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :
1 ) Activité biochimique :
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test « Hsp82/ATPase » décrit ci-dessous :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique- molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1 μM Hsp82 et de 250μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 5OmM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5mM MgCI2 et 5OmM KCI à 37 0C pendant 60min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 10Oμl de tampon composé de 10OmM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5mM MgCI2, 1 mM DTT, 15OmM KCI, 0.3mM NADH, 2.5mM PEP et 250μM ATP. Ce mélange est préincubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous :
A : IC50 < 1 μM
B : 1 μM < IC50 < 10μM
Figure imgf000135_0001
nd : non déterminé
2) Activité cellulaire :
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique « SKBr3/HER2 » décrit ci-dessous :
Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine.
Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton- Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC5O pour chaque produit.
L'activité des produits est codifiée comme suit :
Figure imgf000136_0001
B : 1 μM < IC50 < 10μM
C : 10μM < IC50 < 100μM
nd : non déterminé
Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.
Tableau de résultats
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001

Claims

Revendications
1- Produits de formule (I)
Figure imgf000138_0001
dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000138_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR4, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical
-O-R4 ou un radical -NH-R4 dans lequel : R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-
PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; -O- CO-sérine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine;
halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). 2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels : R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0003
dans lesquels R'5 et R5 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
les valeurs des substituants R desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). 3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3 Het est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
dans lesquels R'5 et R5 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000141_0003
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR4, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R4 ou un radical -NH-R4 dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux
halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
- hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000142_0001
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000143_0001
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-
N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R4 dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ;
- hétérocycle tel que 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; azétidinyle;
oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle;
carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl), O-CO- alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle, alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels:
R2 et R3 identiques ou différents représentent H, CH3, CH2CH3, CF3
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000144_0001
avec R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R représente
Figure imgf000144_0002
avec W2 représente CH ou N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R4 dans lequel
R4 représente un radical alkyle en C1 -C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle ; pyridyle; -O-CO- alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino;
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-benzamide.
le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-indol-1 -yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylami no)-benzamide.
- le 4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(2-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)- benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-méthyl-indol-1-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-(2,3-diméthyl-4-quinoléin-3-yl-indol-1 -yl)-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2,3-diméthyl-indol-1 -yl]-2-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après :
CH2-CH3
ou OTf CH2-CH3
Figure imgf000147_0001
ou OTf
R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3 R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3
Schéma (1 ) dans lequel les substituants Het, R, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus dans le schéma (1 ).
8-A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
10- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 8 ou 9.
11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
12- Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
13- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (Vl) :
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH
ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf
ou B(OH)2 ou B(OAIk)2
R2, R3 = H, CH3, CF3, CH2-CH3
dans lesquels les substituants Het, R, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et z, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus.
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