CN103172578B

CN103172578B - 4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途

Info

Publication number: CN103172578B
Application number: CN201110430039.3A
Authority: CN
Inventors: 陈悦; 饶子和; 杨诚; 白翠改; 张伟; 潘成文; 孟凡菲; 王颂
Original assignee: Tianjin International Joint Academy Of Biotechnology & Medicine
Current assignee: Tianjin International Joint Academy Of Biotechnology & Medicine
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2011-12-20
Publication date: 2016-09-14
Anticipated expiration: 2031-12-20
Also published as: CN103172578A

Abstract

本发明4‑环末端取代2‑1，2，3三氮唑苯胺类化合物的制备和用途，具体地提供了4‑环末端取代2‑1，2，3三氮唑苯胺类化合物，具有下列通式(I)所示的结构，该类化合物是很好的酪氨酸酶抑制剂，能够很好的抑制肺癌细胞A549、H358、PC9、HT‑29的存活和生长。R₁选自H，C_1‑4烷氧基；R₂选自下列结构单元：R₃选自下列结构。

Description

4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物的制备方法和在制备***药物中的用途。

背景技术

据***调查显示，恶性肿瘤已经成为我国无论是城市还是农村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐渐上升，随之恶性肿瘤的治疗已经成为热议话题。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80-85％。

在多种抗肿瘤药物中，酪氨酸激酶抑制剂是发展比较迅速的抗肿瘤药物之一。人类表皮生长因子受体(EGFR)是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族，EGFR家族受体抑制剂，是治疗NSCLC的通路抑制剂之一。针对EGFR受体的靶向药物，逐渐成为治疗NSCLC的热点。药物通过与EGFR结合形成轻微可逆的无活性结构，抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化(双靶点酪氨酸激酶抑制作用)，从而阻断了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，从而抑制细胞分化、增值、转移，导致细胞凋亡。

当前已经有西妥昔单抗、帕尼单抗、埃洛替尼、卡拉替尼、吉非替尼、PKI16等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂已经上市。与传统药物相比，这类药物能够有更好的选择性，副作用小。但是这些药物也相应都存在一些缺点，如西妥昔单抗有引起肌痛、关节痛、中性粒细胞减少等毒性；吉非替尼除了有皮疹呕吐等毒副作用外，其对患者人群有选择性，对吸烟的女性和老年人比较有效；PKI16使可逆性转氨酶上升、皮疹等。

因此，在治疗NSCLC方面还需开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物其制备方法及其应用。

在本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。

式中：

R₁可以选自H，C_1-4烷氧基；

R₂可以选自下列结构单元：

其中：

(1)m为1，2，3，4的整数；

(2)R₄、R₅单独为H、C_1-4烷氧基或烷基；

(3)R₆可以是1，3，4-氧硫氮六元环烷基、2-羰基-1，3，4-氧硫氮六元环烷基、1，5-二羰基-1，3，4-氧硫氮六元环烷基、吡咯烷基；

R₃可以选自下列结构：

其中n为0，1，2，3的整数；

B为H，F，Cl，Br，I，OCH₃，OH；A为F，Cl，Br，I，乙炔基；C为H，F，Cl，Br，I。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，实施例1中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-吗啉代丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，实施例2中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-(1，3，4-氧硫氮环己烷基)丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，其中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-(1，3，4-氧硫氮-6-羰基环己烷)丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，实施例1中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-吗啉代丙氧基，R₃选自：3-丙基苯基。

上述的化合物，其特征在于，所述的化合物为通式(I)的甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。

一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及上述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。

上述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂。

上述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。

上述的用途，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。

一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将所述的肿瘤细胞与上述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。

本发明化合物药学上可接受的盐，具体地可列举上述化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸等有机酸和天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成盐。

本发明第二方面，所述4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物可以根据常规药物配制技术与药物载体或赋形剂(例如药学上可接受的载体和赋形剂)混合形成药物制剂。可以将所述4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物作为活性成分混合在任何常用的口服剂型中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂和液体制剂(例如酏剂和混悬剂)，其中包含着色剂、矫味剂、稳定剂和掩盖味道的物质。对于混合口服剂型来说，所述4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物作为活性成分可以与各种普通片剂材料(例如淀粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖和磷酸二钙)混合以助于压片和装入胶囊。可以将所述4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物在药学上可接受的无菌液体载体例如无菌水、无菌有机溶剂或者两者的混合物中溶解或混悬。液体载体可以是适合注射剂的载体，比如生理盐水、丙二醇或者聚乙二醇水溶液。在其他情况下，还可以将微粉化的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或分散在适当的油(例如花生油)中来制得。液体药物制剂(指无菌溶液或混悬剂)可以用于静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或者皮下注射。

在本发明的第三方面，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物。除此之外，所述药物组合物还可以包含一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。

在本发明的第四方面，提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，它被用于制备酪氨酸激酶抑制剂。

在本发明的第五方面，提供了本发明所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它被用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。

在本发明的第六方面，提供了一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括如下步骤：将所述的肿瘤细胞与本发明第一方面中所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。

具体实施方式

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。

在本发明化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。

本发明还涉及新的中间体和/或起始原料。特别优选与实施例中提到的那些相同或者相似的反应条件和新中间体。

中间体和终产物都可以根据常规方法进行后处理和/或纯化，所述常规方法包括调节pH、萃取、过滤、干燥、浓缩、色谱法、研磨、结晶等。

另外，本发明化合物还可以通过本领域已知的各种方法或者本文所述方法的变通方法进行制备。

下列实施例仅用于举例说明本发明，不以任何方式对本发明进行限制。

实施例1，制备4-环末端取代2-1，2，3-三氮唑苯胺类化合物2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯胺的方法

包括下列步骤：

步骤a：制备叔丁基(2-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基)氨基苯甲酸酯

25ml三口圆底烧瓶，加入10ml二氯甲烷，化合物2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.03g，0.20mmol)，TEA(0.27ml，0.40mmol)，Boc₂O(0.05g，0.24mmol)，在0℃下搅拌10分钟，然后再室温下反应6小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，用饱和KHSO₄调节PH值至7，然后用饱和食盐水萃取三乙胺盐，产品在有机相中。旋蒸去除溶剂，得到产品0.05g。(产率83.41％)。(MS：[M+H]⁺ 268.11)

步骤b：制备叔丁基(2-甲酰基-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)氨基苯甲酸酯

100ml的三口圆底烧瓶中，加入化合物叔丁基(2-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基)氨基苯甲酸酯(14.00g，53.64mmol)，K₂CO₃(13.00g，94.07mmol)，化合物4-(3-氯丙基)吗啉(9.54g，58.30mmol)，DMF(50mL)加热至85℃，反应10小时。反应结束后，将溶剂蒸出掉，残留物质使甲基叔丁基醚和水分层，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸干燥得到产品(20.02g，95.21％)。(MS：[M+H]⁺395.21)

步骤c：制备叔丁基(2-乙炔基-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)氨基苯甲酸酯

取25ml干燥的三口圆底烧瓶，在室温下，依次加入K₂CO₃(0.28g，2.00mmol)，化合物叔丁基(2-甲酰基-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)氨基苯甲酸酯(0.39g，1.00mmol)，化合物二甲基(1-重氮-2-氧丙基)磷酸二甲酯(0.19g，1.00mmol)，最后将MeOH-THF(体积比为1∶1。14ml)加入到反应体系中，室温下继续反应18h。反应过程中通过TLC监测反应进程。在反应的过程中会发现反应液的颜色由浅黄色变为苹果青色。反应结束，将反应液过滤，除去K₂CO₃固体，加入20ml超纯水，用EA萃取(3*20ml)，饱和食盐水洗(3*10ml)，合并有机相，Mg₂SO₄干燥，浓缩，得到产品0.30g(产率76.05％)。(MS：[M+H]⁺ 391.21)

步骤d：制备2-乙炔基-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯胺

在25ml的圆底三口烧瓶中加入二氯甲烷10ml，三氟乙酸2ml，化合物制备叔丁基(2-乙炔基-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)氨基苯甲酸酯(0.11g，0.29mmol)，室温下搅拌3小时。反应结束后用碳酸氢钠调节PH值至碱性。用二氯甲烷将产品萃取出来，旋干，得到产品0.08g(收率90.19％)。(MS：[M+H]⁺ 291.16)

步骤e：制备2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯胺

在25ml的三口圆底烧瓶中，加入10ml DMF/乙腈(1∶1)，再加入化合物2-乙炔基-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯胺(0.10g，0.36mmol)和化合物4-叠氮-2-氯-1-氟苯基(0.07g，0.43mmol)搅拌，然后加入纳米氧化亚铜，室温下反应3个小时，TLC跟踪反应，确定反应终点。反应完成后，将催化剂纳米氧化亚铜过滤，得到产物粗品。通过柱色谱纯化产品，得到黄色粉末状产物(0.02g，12.03％)。

MS：[M+H]⁺ 462.16；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δppm 7.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(d，1H)，7.00(s，1H)，6.27(s，1H)，6.13(s，1H)，4.06(t，2H)，4.05(s，1H)，3.83(s，1H)，3.65(t，4H)，2.46(t，2H)，2.36(t，4H)，1.82(m，2H)。

实施例2，制备4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物4-(3-(1，3，4-氧硫吖嗪-4-基)丙氧基)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-5-甲氧基苯胺的方法

制备方法如实施例1中所示，步骤b中原料为4-(3-氯丙基)-1，3，4-氧硫吖嗪，其余步骤相同，终产物得到0.07g。

MS：[M+H]⁺ 480.12；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δppm 7.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(d，1H)，7.00(s，1H)，6.27(s，1H)，6.13(s，1H)，4.64(s，2H)，4.06(t，2H)，4.05(s，1H)，3.83(s，1H)，3.49(t，2H)，2.72(t，2H)，2.55(t，2H)，1.84(m，2H)。

实施例3，制备4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物4-(3-(4-氨基-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-甲氧基苯氧基)丙基)-1，3，4-氧硫氮-6-羰基六元环烷的方法

制备方法如实施例1中所示，步骤b中原料为4-(3-氯丙基)-1，3，4-氧硫氮-6-羰基六元环烷，其余步骤相同，终产物得到0.05g。

MS：[M+H]⁺ 494.10；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δppm 7.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(d，1H)，7.00(s，1H)，6.27(s，1H)，6.13(s，1H)，5.35(s，2H)，4.06(t，2H)，4.05(s，1H)，3.83(s，1H)，3，51(s，2H)，2.55(t，2H)，1.84(m，2H)。

实施例4，制备4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-2-(1-(3-丙基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺的方法

制备方法如实施例1中所示，步骤e中原料为1-叠氮-3-丙基苯，其他步骤相同，终产物得到0.06g。

MS：[M+H]⁺ 452.26；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δppm 7.62(s，1H)，7.44(d，1H)，7.40(t，1H)，7.33(d，1H)，7.29(d，1H)，7.00(s，1H)，6.27(s，1H)，6.13(s，1H)，4.06(t，2H)，4.05(s，1H)，3.83(s，1H)，3.65(t，4H)，2.62(t，2H)，2.46(t，2H)，2.36(t，4H)，1.82(m，2H)，1.65(m，2H)，0.90(t，3H)。

药理活性部分

本发明采用MTT比色法测定细胞活性。

MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，甲瓒结晶形成的量与细胞数成正比。

MTT全称为3-(4，5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3，5-diphenytetrazoliumromide，化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝，是一种黄颜色的染料。

MTT粉末购买于Sigma公司，使用时用磷酸缓冲液(PBS)配制成浓度为5mg/ml的溶液，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，然后于4℃下避光保存。

MTT比色法测定细胞活性包括下面几个步骤(以细胞A549的测试方法为例，细胞(H358、PC9、HT-29的测试方法与A549的方法一致)：

步骤1)：加药前一天下午用A549细胞(H358/PC9/HT-29购自北京金紫晶生物科技有限公司)铺96孔板。收集对数生长期的A549(H358/PC9/HT-29)细胞，活细胞计数后调整细胞浓度至2.5×10⁴cells/mL。向96孔板中接种细胞，每孔加入100μL细胞悬液铺板，最终待测细胞为2500cells/孔。四周边缘孔不接种细胞，仅加入100μL细胞培养基(本实验中所使用的细胞培养基为改良型RPMI-1640(Hyclone)基础培养基，添加10％的胎牛血清(Hyclone))。5％CO₂，37℃孵育过夜，以使细胞充分贴壁。

步骤2)：次日上午加药。首先稀释药物，配制相应的药物浓度梯度。向前一天铺好的96孔板的细胞中加入100μL相应的浓度的药物，本实验中设置了10个浓度梯度，体系中药物终浓度梯度为：25μM，20μM，18μM，15μM，12μM，10μM，8μM，5μM，4μM，3μM。每个浓度设置5个重复。同时设置不加药仅接种细胞的孔为对照组，对照组不加药，补加100μL的细胞培养基即可；设置未接种细胞仅加培养基的孔设为空白孔，也补加100μL细胞培养基。5％CO₂，37℃培养箱孵育分别48小时。

步骤3)：孵育时间48小时后每孔再加入20μL MTT溶液(5mg/ml，MTT)，继续培养4小时。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲洗2-3遍后，再加入含MTT的培养液。

步骤4)：4小时后终止培养，小心吸去孔内液体。每孔加入150μL二甲基亚砜，37℃培养箱孵育10分钟。采用酶联免疫检测仪MULTISKAN FC(Thermo scientific)测定490nm处各孔的吸光值，测量时以空白孔作为调零孔。

步骤5)：处理数据。首先采用下列公式计算抑制率：

抑制率＝1-加药组OD值/对照组OD值

然后以Log C(药物浓度对数)为横坐标，抑制率为纵坐标，用数据处理软件SPSS软件(IBM公司)进行几率单位加权回归法(Bliss法)进行数据处理，作图，得到IC₅₀值。

根据上述测试方法，测得实施例1化合物在48小时对A549、H358、PC9、HT-29细胞的抑制IC₅₀值分别为7.765μM、27.452μM、31.239μM和23.136μM。

根据上述测试方法，测得实施例2化合物在48小时对A549、H358、PC9、HT-29细胞的抑制IC₅₀值分别为5.535μM、29.473μM、15.189μM和28.006μM。

根据上述测试方法，测得实施例3化合物在48小时对A549、H358、PC9、HT-29细胞的抑制IC₅₀值分别为13.568μM、21.379μM、29.082μM和19.948μM。

根据上述测试方法，测得实施例4化合物在48小时对A549、H358、PC9、HT-29细胞的抑制IC₅₀值分别为4.568μM、33.373μM、22.082μM和27.948μM。

以上化和物都有稳定性高，耐药性好的优点。

根据上述内容，可以了解本发明化合物能够有效抑制A549、H358、 PC9、HT-29细胞的存活和生长。本发明化合物可以用于预防或者治疗肺癌。

为了清楚和易于理解的目的，通过举例说明和实施例详细地描述了上述发明。可以在附随的权利要求的范围内进行改变和修改，这对本领域的技术人员来说是很明显的。因此，可以理解，上面的说明书旨在用于说明而不是用于限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参照下面所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同原则所确定的全部范围确定。

Claims

1.4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐，所述4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物具有通式(I)：

其中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-吗啉代丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

2.4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐，所述4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物具有通式(I)：

其中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-(1,3,4-氧硫氮环己烷基)丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

3.4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐，所述4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物具有通式(I)：

其中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-(1,3,4-氧硫氮-6-羰基环己烷)丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

4.4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐，所述4-环末端取代2-1,2,3三氮唑苯胺类化合物具有通式(I)：

其中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-吗啉代丙氧基，R₃选自：3-丙基苯基。

5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐，其特征在于，所述的化合物为通式(I)的甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。

6.一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐。

7.一种权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂,或者用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。

8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。