CN103370306A - 胰高血糖素受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、A4、L、B1、B2、B3和B4如本文所定义。已经发现式I的化合物作为胰高血糖素拮抗剂或反激动剂起作用。因此，式I的化合物及其药物组合物用于治疗胰高血糖素介导的疾病、障碍或病症。

Description

胰高血糖素受体调节剂
发明领域
本发明涉及为胰高血糖素受体的拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负变构调节剂或反激动剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物和所述化合物或组合物的应用。
背景
糖尿病因其普遍性的增加和相关的健康风险而成为主要的公共卫生关注。该病的特征在于糖类的产生和利用中的代谢缺陷，导致不能维持适当的血糖水平。公认存在两种主要形式的糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDMT1DM)是胰岛素绝对缺乏的结果。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDMT2DM)通常因正常乃至升高的胰岛素水平而发生且显然是组织和细胞不能适当地对胰岛素响应的结果。使用药物对NIDDM T2DM进行攻击性控制是必需的；否则，它可以进展成β-细胞衰竭和胰岛素依赖。
胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其从胰腺的α细胞分泌入肝门静脉，由此使肝暴露于比非肝组织水平高的这种激素。血浆胰高血糖素水平作为对高血糖症、高胰岛素血症、非酯化脂肪酸水平升高和生长抑素的响应而降低，而胰高血糖素分泌作为对低血糖症和血浆氨基酸水平升高的响应而增加。尽管其受体活化，但是胰高血糖素通过活化糖原分解和糖原异生而成为肝糖产生的有效活化剂。
胰高血糖素受体是一种62kDa的蛋白质，其被胰高血糖素活化并且是受体的B类G-蛋白偶联家族的成员。其他接近相关的G-蛋白偶联受体包括胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1)、胰高血糖素-样肽-2受体(GLP-2)和胃抑制性多肽受体。胰高血糖素受体由人中的GCGR基因编码且这些受体主要在肝中以低于在肾、心脏、脂肪组织、脾、胸腺、肾上腺、胰腺、大脑皮质和胃肠道中发现的量被表达。刺激胰高血糖素受体导致腺苷酸环化酶活化和胞内cAMP水平增加。
报道显示GCGR基因中罕见的错义突变与2型糖尿病相关，且报道了人中胰高血糖素受体的失活突变导致抵抗胰高血糖素并且与胰腺α-细胞增生、胰岛细胞增生症、高胰增血糖素血症和胰腺神经内分泌瘤相关。在使用GCGR敲除小鼠和用GCGR反义寡核苷酸处理的小鼠进行的啮齿动物研究中，小鼠显示禁食葡萄糖、葡萄糖耐量和胰腺β-细胞功能改善。在健康对照动物和1型和2型糖尿病动物模型中，用选择性和特异性抗体除去循环胰高血糖素导致胜胰岛素水平降低。更具体地，已经证实用GCGR-拮抗性抗体(mAb B和mAb Ac)治疗小鼠和短尾猴改善了升胰岛素控制，不会导致低血糖症。近期小鼠研究进一步证实拮抗胰高血糖素受体通过需要GLP-1受体的机制导致葡萄糖动态平衡改善。拮抗胰高血糖素受体导致可能来自胰腺α-细胞的GLP-1代偿性过度产生且这可能在胰岛内调节和β-细胞功能维持中起到重要作用。
糖尿病研究的富有希望的领域涉及使用胰高血糖素受体的小分子拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负变构调节剂或反激动剂降低循环胰高血糖素水平且由此降低升胰岛素水平。在治疗方面，关注使胰高血糖素受体失活可以通过减少肝糖输出和使葡萄糖刺激的胰岛素分泌正常化而成为降血糖的有效策略。因此，胰高血糖素拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负变构调节剂或反激动剂可以提供对NIDDM T2DM和相关并发症的治疗，特别是对高血糖症、血脂异常、胰岛素抵抗综合征、高胰岛素血症、高血压和肥胖。
各自通过不同机制起作用的5种主要类型的药物中的几种药物可利用于治疗高血糖症和由此的NIDDM T2DM(Moller，D.E.;“New drugtargets for Type2diabetes and the metabolic syndrome”Nature414；821-827，(2001))：(A)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲类(例如格列吡嗪、格列美脲、格列本脲)和氯茴苯酸类(例如纳格列定和瑞格列奈)通过对胰腺β细胞起作用促进胰岛素分泌。尽管这种疗法可以降低血糖水平，但是它具有有限的效力和耐药性，导致体重增加且通常诱发低血糖症；(B)认为双胍类(例如二甲双胍)主要通过减少肝糖产生起作用。双胍类通常导致胃肠道紊乱和乳酸酸中毒，从而进一步限制了其应用；(C)α葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)减少了肠葡萄糖吸收。这些药物通常导致胃肠道紊乱；(D)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮、罗格列酮)对肝、肌肉和脂肪组织中的特异性受体起作用(过氧化物酶体增生物激活受体-γ)。它们调节脂肪代谢，由此促进这些组织对胰岛素的作用的响应。频繁使用这些药物可以导致体重增加且可能诱发水肿和贫血；(E)胰岛素在更严重的情况下单独使用或与上述药物联用。
理想地，NIDDM T2DM的有效的新治疗方法可以满足如下标准：(a)不具有明显的副作用，包括诱发低血糖症；(b)不会导致体重增加；(c)至少部分通过经不依赖于胰岛素作用的机制起作用而部分替代胰岛素；(d)期望在代谢尚保持稳定以降低频繁地使用；和(e)可与本文举出的耐受量的任意类型的药物联用。
许多公开文献已经发表，其公开了对胰高血糖素受体起作用的非肽化合物。例如，WO 03/048109、WO 2004/002480、WO 2005/123668、WO 2005/118542、WO 2006/086488、WO 2006/102067、WO 2007/106181、WO 2007/114855、WO 2007/120270、WO 2007/123581和Kurukulasuriya等人Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004，14(9)，2047-2050各自公开了作为胰高血糖素受体拮抗剂起作用的非肽化合物。尽管研究尚在进行中，但是对更有效和更安全的治疗糖尿病、特别是NIDDM的方法仍然存在需求。
附图简述
图1提供了所关注的典型化合物的粉末X-射线衍射。
发明概述
本发明提供了式I的化合物，其作为胰高血糖素受体调节剂、特别是胰高血糖素拮抗剂起作用；因此，可以用于治疗这种拮抗作用介导的疾病(例如与2型糖尿病相关的疾病，和与糖尿病相关的和与肥胖相关的共病现象)。本发明的第一个实施方案是式I的化合物
Figure BDA00003635739700041
或其药学上可接受的盐，其中R1是通过碳或氮原子连接并且任选地与(C4-C7)环烷基、苯基或6元杂芳基稠合的5元杂芳基；其中所述任选地稠合的5元杂芳基任选地被1－4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-S(O)2-(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、羟基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)环烷基、氰基、任选地被1－3个卤素、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯基、任选地被1－3个卤素、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的6元杂芳基、任选地被1－3个氟取代的(C1-C6)烷基、或任选地被1－3个氟取代的(C1-C6)烷氧基；Ra和Rb各自独立地是H或(C1-C3)烷基；R2是H或甲基；R3是四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H、-CH2CHFCO2H或-CH2CHOHCO2H；
A1、A2、A3和A4各自独立地是CR4或N，条件是A1、A2、A3和A4中不超过2个是N；R4在每次出现时独立地是H、卤素、氰基、任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷基、或任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷氧基；L是-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；X是CH2、O或NH；R5是：(C1-C6)烷基，其任选地被1－3个氟、羟基或甲氧基取代；(C3-C7)环烷基，其任选地被1－2个(C1-C3)烷基取代，所述(C1-C3)烷基任选地被1－3个氟取代且其中所述(C3-C7)环烷基的1－2个碳可以被NH、N(C1-C3)烷基、O或S替代；或(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基的(C3-C7)环烷基任选地被1－2个(C1-C3)烷基取代，所述(C1-C3)烷基任选地被1－3个氟取代；B1、B2、B3和B4各自独立地是CR6或N，条件是B1、B2、B3和B4中不超过2个是N；且R6在每次出现时独立地是H、卤素、任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷基、或任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷氧基。
本发明的第二个实施方案是第一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是通过氮原子与包含A1、A2、A3和A4的环的A1与A4之间的碳连接的5元杂芳基；R2是氢；且R3是-(CH2)2CO2H。
本发明的第三个实施方案是第一个或第二个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。本发明的第四个实施方案是第一个或第二个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NH。本发明的第五个实施方案是的第一个或第二个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
本发明的第六个实施方案是第三个或第四个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢；R3是-(CH2)2CO2H；L是-X-CH(R5)-；A1、A2、A3和A4各自独立地是CR4；或A4是N，且A1、A2和A3各自是CR4；或A1和A4各自是N，且A2和A3各自是CR4；或A2和A4各自是N，且A1和A3各自是CR4；R4在每次出现时独立地是H或甲基；B1、B2、B3和B4各自是CR6；或B1是N，且B2、B3和B4各自是CR6；或B2和B3各自是N，且B1和B4各自是CR6；或B1和B4各自是N，且B2和B3各自是CR6；R6在每次出现时是H。
本发明的第七个实施方案是第三个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢；R3是-(CH2)2CO2H；L是-X-CH(R5)-；A1、A2、A3和A4各自是CR4；或A4是N，且A1、A2和A3各自是CR4；或A1和A4各自是N，且A2和A3各自是CR4；或A2和A4各自是N，且A1和A3各自是CR4；R4在每次出现时独立地是H或甲基；且B1、B2、B3和B4各自是CR6；且R6在每次出现时独立地是H或甲基。
本发明的第八个实施方案是第四个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢；R3是-(CH2)2CO2H；L是-CH(R5)-X-；A4是N，且A1、A2和A3各自是CR4；或A1和A4各自是N，且A2和A3各自是CR4；或A2和A4各自是N，且A1和A3各自是CR4；R4在每次出现时独立地是H或甲基；B1、B2、B3和B4各自是CR6；且R6在每次出现时独立地是H或甲基。
本发明的第九个实施方案是第四个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢；R3是-(CH2)2CO2H；L是-CH(R5)-X-；A1，A2，A3和A4各自独立地是CR4；R4在每次出现时独立地是H或甲基；B1、B2、B3和B4之一是N，且其他的各自是CR6；且R6在每次出现时独立地是H或甲基。
本发明的第十个实施方案是第六至第九个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是乙基、丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丙基、环丁基、二甲基环丁基、环戊基或环丙基甲基。
本发明的第十一个实施方案是第十个实施方案或的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是咪唑基、吡唑基、***基或吲唑基，其任选地被1－2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟。
本发明的第十二个实施方案是第一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是咪唑基、吡唑基、***基或吲唑基，其任选地被1－2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟；L是-X-CHR5-；X是O；且R5是乙基、丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丙基、环丁基、二甲基环丁基、环戊基或环丙基甲基。
本发明的第十三个实施方案是第一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是咪唑基、吡唑基、***基或吲唑基，其任选地被1－2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟；L是-CHR5-X-；X是NH；且R5是乙基、丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丙基、环丁基、二甲基环丁基、环戊基或环丙基甲基。
本发明的第十四个实施方案是第十二个或第十三个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是4-三氟甲基吡唑-1-基或4-三氟甲基咪唑-1-基。
本发明的第十五个实施方案是选自如下的化合物：
(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲基硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环丁基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环丙基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(2-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；和
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
本发明的第十六个实施方案是选自如下的化合物：
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；和
(S)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
本发明的第十七个实施方案是化合物(-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸或其药学上可接受的盐。本发明的第十八个实施方案是第十七个实施方案的化合物的晶型，其具有基本上如图1中所示的粉末X-射线衍射光谱。
优选的R1基团包括任选取代的吡唑基、咪唑基和吲唑基。包含A1、A2、A3和A4的环的优选实施方案包括苯基、甲基取代的苯基、二甲基-取代的苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。包含B1、B2、B3和B4的环的优选实施方案包括苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。R3的优选实施方案是-(CH2)2CO2H。
本发明的另一个实施方案是第一个实施方案的式I的化合物或其药学上可接受的盐，除了R5是可以进一步被1－3个氟取代的(C3-C7)环烷基之外。本发明的又一个实施方案是第一个实施方案的式I的化合物或其药学上可接受的盐，除了R1是可以与另一个5元杂芳基稠合的5元杂芳基之外。本发明的又一个实施方案是实施例105-193中举出的化合物。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含：(1)本发明的化合物；和(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，该组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。该组合物还可以包含至少一种另外的药物活性剂(本文所述)。优选的活性剂包括减肥药和/或抗糖尿病药(下文所述)。
本发明的又一个方面是治疗哺乳动物中胰高血糖素、特别是胰高血糖素受体失活介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的哺乳动物、优选人给予治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物的步骤。
胰高血糖素介导的疾病、病症或障碍包括II型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、葡萄糖耐量降低、糖尿、白内障、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、肥胖、血脂异常(dyslididemia)、高血压、高胰岛素血症和胰岛素抵抗综合征。优选的疾病、障碍或病症包括II型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、肥胖和胰岛素抵抗综合征。更优选括II型糖尿病。
本发明的又一个方面是降低哺乳动物、优选人中血糖水平的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物的步骤。
本发明的化合物可以与其他药物活性剂联合给予(特别是下文所述的减肥药和抗糖尿病药)。这种联合疗法可以作为如下形式给予：(a)单一药物组合物，其包含本发明的化合物、至少一种本文所述的另外的药物活性剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或(b)两种单独的药物组合物，其包含(i)包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一种组合物；和(ii)包含至少一种本文所述的另外的药物活性剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二种组合物。可以同时或依次或以任意顺序给予所述的药物组合物。
定义
本文所用的术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃基。烷基可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指包含1－6个碳原子的一价直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷基硫基的烷基部分(即烷基结构部分)具有与上述相同的定义。当显示为“任选取代的”时，烷基或烷基部分可以未被取代或被一个或多个取代基取代(一般而言，1－3个取代基，除了卤素取代基，例如全氯或全氟烷基之外)。
术语“环烷基”是指非芳族环，其被全氢化且可以作为单环、二环或螺环存在。除非另有指定，否则碳环一般是3-至8-元环。例如，(C3-C7)环烷基包括这样的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、降冰片基(二环[2.2.1]庚基)等。在一些实施方案中，环烷基上的一个或多个碳原子可以被所指定的例如O、S、NH或N-烷基替代。
短语“5元杂芳基”或“6元杂芳基”分别是指5或6元杂芳族环的基团。杂芳族环可以包含1－4个选自N、O和S的杂原子。5－6元杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。优选的5－6元杂芳基包括吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。杂芳基可以与指定的另一个环稠合。例如，5元杂芳基例如吡唑可以与苯基稠合，得到吲唑。
短语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下用量：(i)治疗或预防具体疾病、病症或障碍；(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状发作。
术语“动物”是指人(男性或女性)、陪伴动物(例如狗、猫和马)、食物来源的动物、动物园动物、海生动物、鸟类和其他类似动物种类。“可食用动物”是指食物来源的动物，例如牛、猪、羊和家禽。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与制剂中包含的其他成分和/或用它所治疗的哺乳动物相容。
术语“治疗”包括预防性的，即预防性和治愈性治疗。
除非另有指示，否则本文所用的术语“调节”是指作为本发明的化合物作用结果的胰高血糖素受体的活性改变。
除非另有指示，否则本文所用的术语“介导”是指通过调节胰高血糖素治疗或预防具体疾病、病症或障碍；(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状发作。
术语“本发明的化合物”(除非另有具体指定)是指式I的化合物和该化合物的任意药学上可接受的盐以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、构象异构体和同位素标记的化合物。本发明的组合物中关注本发明化合物的水合物和溶剂合物，其中所述化合物分别与水或溶剂结合。
详细描述
本发明的化合物可以通过包括与化学领域众所周知的那些类似、特别是根据本文所描述的方法的合成途径合成。原料一般购自商品来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过一般在Louis F.Fieser和MaryFieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可以通过Beilstein在线数据库得到)中所述的方法制备)。
为示例目的，如下所示的反应方案提供了本发明的化合物和关键中间体的可能的合成途径。就各反应步骤的详细描述而言，参见下文的实施例部分。本领域技术人员可以理解，其他合成途径可以用于合成本发明的化合物。尽管方案中描述并且在下文中讨论了具体原料和试剂，但是其他原料和试剂可以容易地进行取代以得到各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本说明书的公开内容、使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法可以进一步修饰下述方法制备的许多化合物。
在制备本发明的化合物的过程中，保护中间体远端的官能团(例如伯或仲胺)可能是必须的。对这种保护的需求将根据远端官能团的性质和制备方法的条件的不同而改变。适合的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”是指封闭或保护羟基官能团的羟基取代基，适合的羟基-保护基(O-Pg)包括，例如烯丙基、乙酰基、甲硅烷基、苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。对这种保护的需求易于由本领域技术人员确定。就保护基及其应用的一般性描述而言，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991。
反应方案I概述了可以用于得到本发明式I的化合物的一般方法。
Figure BDA00003635739700181
反应方案I提供了可以用于制备式I的化合物的一般途径。如下的反应方案II-VII中提供了所示转化的更具体描述。应理解，所述反应方案是示例性的且不以任何方式起限定作用。在反应方案I的步骤1中，使式VII的化合物R1-M和式VI的化合物偶合。在式VII的化合物中，R1是5元任选稠合和任选取代的杂芳基。基团M可以表示氢，此时它与杂芳基R1上的氮连接，或表示适合的金属种类，此时它与杂芳基R1上的碳连接。当M是与基团R1上的碳连接的金属时，偶合反应可以使用钯催化的偶合反应进行。当M表示与杂芳基R1上的氮连接的氢时，形成式V的化合物的亲核置换反应可以在适合的溶剂中在碱的存在下进行。在式VI的化合物中，Lg是适合的离去基，例如卤化物或三氟甲磺酸酯。式V的化合物然后可以与式IV的化合物反应，得到式III的化合物。在式V的化合物中，L′表示前体基团，其与式IV的化合物上的R″一起被转化成式III的化合物上的连接基L。式III的化合物然后可以被水解，得到式II的游离酸，然后可以使其与胺R3′R2NH的酰胺进行偶合反应，然后如果有必要则脱保护，得到式I的化合物。胺R3′R2NH上的基团R3′可以表示R3自身或R3的被保护形式，其随后可以被脱保护，得到R3。
反应方案II概述了可以用于得到具有式I的本发明的化合物的另一种一般方法。
Figure BDA00003635739700191
可以通过使适合的杂芳基化合物R1-H或金属化的杂芳基化合物R1-M与式IIIa的化合物反应形成式III的酯化合物。当R1-H上所示的氢与R1杂芳基上的氮连接时，可以使用与R1-H的反应。该反应可以在适合的溶剂例如二甲亚砜和碱例如碳酸钾中、在碘化亚铜(I)的存在下进行。式IIIa的化合物与R1-M的反应可以通过钯催化的偶合反应进行。优选地，该反应在硼酸酯R1-M(其中M是B(OR′)2并且R′是H或低级烷基或两个R′一起形成适合的环状基团)与式IIIa的化合物(其中Lg是OSO2CF3、Cl、Br或I)的反应使用适合的钯催化剂、适合的膦配体和适合的碱、在适合的溶剂的存在下、典型地在室温至近回流温度下进行(或在高于溶剂的沸点的温度下，例如120℃，使用微波条件)。
适合的钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、乙酸钯或(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯。适合的膦配体是三环己基膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯。适合的碱是碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾或碳酸氢钠，溶剂是DME、1,4-二噁烷或THF/水。
或者，交叉偶合可以在通式R1-M(其中M是SnMe3)的三甲基锡烷与式IIIa的化合物之间使用如下条件进行：适合的催化剂例如四(三苯基膦)钯；任选的铜(I)源例如氯化亚铜(I)；适合的碱，例如氟化铯；适合的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺；典型地在80℃－120℃的温度。还可以使用另外的可选方法，该方法使用金属化化合物R1-M(其中M是MgX′或ZnX′，X′是卤化物)与衍生物IIIa，使用适合的钯催化剂、适合的膦碱、任选的铜(I)源和适合的碱，在适合的溶剂的存在下，温度典型地在近回流的温度。
适合的钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、乙酸钯或(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯。适合的膦配体是三环己基膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯。适合的铜(I)源是氯化亚铜(I)。适合的碱是碳酸钾或碳酸氢钠。适合的溶剂是DME、1,4-二噁烷或THF/水。
式III的化合物然后可以进行水解，得到式II的化合物。根据式III的酯上存在的R基团的不同，可以进行适当的酸或碱催化的水解，得到相应的式II的游离酸化合物。例如，当R表示甲基时，水解典型地使用氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液在甲醇和四氢呋喃的混合物中在室温－80℃的温度下进行15分钟－24小时。
可以使用标准酰胺偶合条件将式II的化合物转化成式I的化合物。使用标准文献条件进行酰胺偶合。可以使用适合的氯化试剂例如草酰氯或亚硫酰氯在适合的溶剂例如二氯甲烷或甲苯中，任选地在催化的DMF存在下，在适合的温度典型地在0℃－室温将式II的酸转化成相应的酰氯。然后可以使酰氯与通式R3′-NH2的胺在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷或甲苯中在0℃－室温的温度下反应。R3′可以表示R3自身或R3的被保护形式，然后其可以被脱保护，得到R3。或者，式II的酸可以被偶合试剂例如EDCI.HCl、HBTU、HATU、PyBop、DCC或CDI在适合的溶剂例如二氯甲烷、乙腈或DMF中转化成适合的活化种类。在EDCI.HCl的存在下，典型地加入HOBT。EDCI是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；HBTU是O-苯并***-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HATU是O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐；PyBop是苯并***-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；DCC是二环己基碳二亚胺；CDI是N,N′-羰基二咪唑，HOBT是1-羟基苯并***。还使用适合的碱，例三乙胺或二异丙基乙胺，该反应典型地在室温下进行。在其中R3′表示R3的被保护形式的情况中，随后的脱保护可以通过本领域公知的方法进行，得到R3。例如，当R3是酯时，可以进行适合的酸或碱催化的水解，得到式I的化合物的相应游离酸。
反应方案III概述了可以用于得到具有式Ia的本发明的化合物的一般方法。式Ia的化合物是其中L是-C(R5)-X-，X是NH，R2是H的式I化合物。
Figure BDA00003635739700211
式Va的腈与适合的格氏试剂R5-M反应，其中M表示卤化镁，例如氯化镁或溴化镁。该反应在适合的溶剂例如四氢呋喃或四氢呋喃和***的混合物中进行。该反应典型地在0℃－100℃进行，优选对该反应混合物进行微波照射。格氏反应完成时，对该反应混合物使用还原剂例如硼氢化钠在适合的溶剂例如甲醇中进行还原，得到式IVa的胺化合物。然后如上述对反应方案II所述将式IVa的化合物转化成式Ia的化合物。
反应方案IV提供了化合物的制备，其中如所示的L是-XCHR5-，X是NH。
可以通过例如经氢化还原相应的硝基衍生物制备式IVb的胺。可以通过两种方法将式IVb的胺转化成式IIIb的化合物。第一种方法包括使胺与式IVb′的醛反应，然后使用适合的式IVb″的烷基化试剂R5-M对得到的醛亚胺进行烷基化。式IVb的胺与式IVb′的醛得到相应的醛亚胺的反应在适合的溶剂例如甲苯中、典型地在分子筛的存在下、在室温－100℃的温度进行1－24小时的期限。可以过滤、浓缩包含醛亚胺的反应混合物。然后可以将得到的残余物再溶于适合于烷基化反应的溶剂，例如四氢呋喃。典型地，使用适合的金属化烷基化试剂，例如式IVb″的格氏试剂R5-M，其中M表示金属，例如卤化镁。烷基化可以在0℃－60℃的温度下进行1－24小时的期限，得到式IIIb的化合物。当R5-M表示格氏试剂时，期望将氯化锌添加到反应混合物中以增加式IIIb的化合物的收率(参见Ishihara，K.等人；JACS，2006，128，9998。
或者，式IIIb的化合物可以通过使式IVb的胺与式IVb″′的酮反应、然后还原得到的亚胺来制备。该反应可以在典型的还原氨基化条件下进行，得到式IIIb的化合物。例如，式IVb的胺和酮IVb″′在适合的溶剂例如二甲氧基乙烷中、在分子筛和对甲苯磺酸的存在下可以在室温－120℃(密封试管)反应1－24小时。然后可以将该反应混合物冷却至室温，用适合的还原剂例如氰基硼氢化钠的甲醇溶液在乙酸的存在下处理1－24小时，得到式IIIb的化合物。
可以通过如上述对反应方案II中制备式IIa的化合物所述的方法将式IIIb的化合物水解，得到式IIb的游离酸化合物。然后可以使式IIb的游离酸化合物进行酰胺偶合条件，然后如果有必要则脱保护，得到式Ib的化合物，如上述对反应方案II中将式IIa的化合物转化成式Ia所述。
反应方案V概述了可以用于得到具有式Ic的本发明的化合物的一般方法。式Ic的化合物是其中L是-X-C(R5)-，X是O，R2是H的式I化合物。
Figure BDA00003635739700231
式IVc的化合物通过使式Vc的醛与适合的金属化烷基化化合物R5-M(Vc′)反应制备。典型地，R5-M是格氏试剂，其中M表示卤化镁，例如氯化镁或溴化镁。该反应在适合的溶剂例如四氢呋喃中、在约-78℃－室温的温度下进行15分钟－24小时的期限，得到式IVc的醇。然后使用酚醚Mitsunobu反应条件使醇IVc与式IVc′的酚偶合(例如，参见Mitsunobu，O.；Synthesis，1981，1；Lepore，S.D.等人J.Org.Chem，2003，68(21)，8261-8263)，得到式IIIc的化合物。该反应典型地在适合的溶剂例如四氢呋喃中在适合的偶合试剂例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和膦配体例如三苯基膦的存在下进行。该反应典型地在约0℃－室温的温度下进行1－24小时。化合物IIIc然后可以被水解成式IIc的化合物，然后进行酰胺形成，如果有必要则脱保护，得到式Ic的化合物，如上述对反应方案II中相应步骤所述。
反应方案VI概述了可以用于得到具有式Id的本发明的化合物的一般方法。式Id的化合物是其中L是-C(R5)-X-，X是O，R2是H的式I化合物。
Figure BDA00003635739700241
按照与反应方案V中制备式Ic的化合物类似的方式、通过用式Vd、Vd′、IVd、IVd′、IIId和IId的化合物取代如上所述的化合物Vc、Vc′、IVc、IVc′、IIIc和IIc制备式Id的化合物。
反应方案VII概述了可以用于得到具有式Ia的本发明的化合物的一般方法。式Ia的化合物是其中R1位于对位上，L是-X-C(R5)-，X是CH2，R2是H的式I化合物。
Figure BDA00003635739700251
可以用适合的碱处理式VIIe的磷鎓溴化物化合物，然后使其与式VIIe′的酮衍生物反应，得到式VIe的烯化合物。典型地，用碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)在适合的溶剂例如甲苯中在-78℃－室温下处理式VIIe的化合物。可以使用的其他碱包括氨基锂，例如二异丙基氨基锂(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶基(piperidide)锂(LiTMP)或二乙基氨基锂和烷基锂，例如甲基锂或正丁基锂。
然后可以使式VIe的化合物与杂芳基化合物R1-M(VIe′，其中M是氢，此时连接氮；或适合的金属，此时连接碳)。当M是连接R1表示的杂芳基上的碳的金属时，该反应典型地是钯催化的偶合反应，正如上述对反应方案II中第一步所述，得到式Ve的化合物。当M是连接杂芳基R1上的氮的氢时，亲核取代反应典型地在适合的溶剂中在碱的存在下进行。然后使式Ve的化合物进行水解，典型地在甲醇和四氢呋喃中使用氢氧化钠作为碱在0℃－室温进行1－24小时的期限，得到式IVe的游离酸。然后可以使用上述对反应方案II所述的偶合条件使式IVe的游离酸与胺R3′-NH2反应，得到式IIIe的化合物。然后使式IIIe的化合物进行氢化，以还原烯结构部分，得到式IIe的化合物。氢化典型地在适合的氢化催化剂例如10%披钯碳(Pd/C)的存在下、在适合的溶剂例如甲醇中、在室温－50℃的温度下进行。氢化装置例如ThalesNano H-Cube
Figure BDA00003635739700261
氢化器(ThalesNano，Budapest，Hungary)与10%Pd/C柱可以用于该步骤。然后如果有必要则可以对式IIe的化合物脱保护，如上述对反应方案II所述，得到式Ie的化合物。
反应方案VIII概述了可以用于得到具有式Ic的本发明的化合物的另一种方法。式Ic的化合物是其中L是-X-C(R5)-，X是O，R2是H的式I化合物。
Figure BDA00003635739700262
式Vf的化合物，其中Lg是适合的卤化物，优选碘化物，R3′表示被保护的R3基团(例如适合的R3羧酸基团的酯)，可以用镁在适合的溶剂中进行处理，得到相应的格氏试剂。然后可以使该格氏试剂与醛R5-CHO反应，得到式IVf的化合物。式IVf的化合物可以与式IVc′的化合物如上述对反应方案V所述进行Mitsunobu偶合，得到式IIIf的化合物。例如通过如上所述的酯的水解对式IIIf的化合物脱保护后得到式Ic的化合物。
可以分离本发明的化合物并且以其自身方式使用，或如果可能，以其药学上可接受的盐的形式使用。术语“盐”是指本发明化合物的无机和有机盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备，或通过使化合物单独地与适合的有机或无机酸或碱反应并且分离由此形成的盐制备。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。它们可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等和无毒性铵、季铵和胺阳离子，包括、但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。例如，参见Berge等人J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
本发明的化合物可以包含不对称或手性中心，且由此以不同立体异构体形式存在。除非另有指定，否则指定本发明化合物的所有立体异构体形式及其混合物包括外消旋混合物构成本发明的组成部分。此外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果本发明的混合物并入了双键或稠合环，则顺式-和反式-形式和混合物包括在本发明范围内。
非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异通过本领域技术人员众所周知的方法拆分成其各自的非对映异构体，例如通过色谱法和/或分级结晶。可以通过使与适合的旋光化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯)反应、分离非对映异构体和将各非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物。此外，一些本发明的化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)并且被视为本发明的组成部分。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。或者，可以通过使用旋光原料、通过不对称合成、使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂或通过不对称转化将一种立体异构体转化成另一种立体异构体合成特定的立体异构体。
另外可能的是本发明的中间体和化合物可以以不同互变异构体形式存在，且所有这种形式都包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指不同能量的可通过低能障相互转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可以在两个环氮之间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子重组的互变。例如，本发明的嘧啶酮环还可以以其羟基嘧啶形式存在。这样的形式包括在式I的化合物中。
一些本发明的化合物可以以不同稳定的构象形式存在，它们是可分离的。归因于有关不对称单键受限旋转例如因位阻或环间张力的扭转不对称性可以允许分离不同的构象异构体。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文所述的那些相同，但实际上一个或多个原子被具有原子量或质量数不同于通常实际发现的原子量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
一些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚标记的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代因较大的代谢稳定性可以得到一些治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)且由此在一些情况中优选。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射断层显像术(PET)研究以检验底物占有率。同位素标记的本发明的化合物一般可以通过下列与方案中和/或下文实施例中所公开的那些类似的方法、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备。
一些本发明的化合物可以以一种以上的结晶形式存在(一般称作“多晶型物”)。可以通过在不同条件下结晶，例如使用用于重结晶的不同溶剂或不同溶剂混合物、在不同温度下结晶和/或在结晶过程中从极为快速到极为缓慢冷却的不同冷却方式制备多晶型物。还可以通过加热或熔化本发明的化合物、然后逐步或快速冷却得到多晶型物。可以通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或这样的其他技术测定多晶型物的存在。
本发明的化合物用于治疗胰高血糖素调节的疾病、病症和/或障碍；因此，本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明的化合物(包括本文使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
通过混合本发明的化合物和载体、稀释剂或赋形剂制备典型制剂。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的且包括这样的材料，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶涨性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体的载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物所施用的方式和目的。溶剂一般基于本领域技术人员作为安全(GRAS)给予哺乳动物所公认的溶剂选择。一般而言，安全的溶剂是无毒性水性溶剂，例如水和其他无毒性溶于水或可在水中溶混的溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其他公知添加剂，以得到优美外观的药物(即本发明的化合物或其药物组合物)或有助于制备药物产品(即药剂)。
可以使用常规的溶解和混合方法制备制剂。例如，将原料药(即本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他公知配位剂的配合物))在一种或多种上述赋形剂的存在下溶于适合的溶剂。典型地将本发明的化合物配制成药物剂型，得到可容易控制的药物剂量并且给予患者优美和易于操作的产品。
药物组合物还包括式I化合物的溶剂合物和水合物。术语“溶剂合物”是指式I表示的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这种溶剂分子常用于制药领域，已知它们对接受者而言无害，例如水、乙醇、乙二醇等，术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。溶剂合物和/或水合物优选地以结晶形式存在。其他溶剂可以用作制备更期望的溶剂合物的中间体溶剂合物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。
可以将施用的药物组合物(或制剂)以不同方式包装，视给药方法而定。一般而言，分配的制品包括其中存放适合形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员众所周知的且包括材料，例如瓶(塑料和玻璃)、小囊、安瓿、塑料袋、金属量筒等。容器还可以包括防干扰装置以防止不慎接触包装内容物。此外，容器上配有描述日前内容物的标签。该标签还可以包括适当的警告语言。
本发明还提供了治疗动物中胰高血糖素调节的疾病、病症和/或障碍的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的动物给予治疗有效量的本发明的化合物或包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。该方法特别用于治疗得益于调节胰高血糖素的疾病、病症和/或障碍并且包括进食障碍(例如暴食症、食欲减退、食欲亢进、体重减轻或控制和肥胖)；预防肥胖和胰岛素抵抗。
本发明的一个方面是治疗肥胖和肥胖相关障碍(例如超重、体重增加或体重维持)的方法。
肥胖和超重一般根据人体质量指数(BMI)定义，其与总身体脂肪相关并且可评估疾病的相对风险度。BMI通过以千克计的体重/以米计的高度的平方来计算(kg/m2)。超重典型地定义为BMI25-29.9kg/m2，而肥胖典型地定义BMI30kg/m2。例如，参见National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Healthand Human Services，NIH publication No.98-4083(1998)。
本发明的另一个方面是用于治疗或延迟糖尿病或糖尿病相关障碍进展或发作的方法，所述糖尿病或糖尿病相关障碍包括1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，也称作“IDDM”)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，也称作“NIDDM”)、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血糖症和糖尿病并发症(例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、肾病、高血压、神经病和视网膜病变)。
本发明的又一个方面是治疗糖尿病-或肥胖-相关疾病例如代谢综合征的方法。代谢综合征包括这样的疾病、病症或障碍，例如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病(例如2型糖尿病)、体重增加、冠状动脉病和心力衰竭。有关代谢综合征的更为详细的信息，参见，例如Zimmet，P.Z.等人“The Metabolic Syndrome：Perhaps an EtiologicMystery but Far From a Myth-Where Does the InternationalDiabetes Federation Stand?,”Diabetes&Endocrinology，7(2)，(2005)；和Alberti，K.G.等人“The Metabolic Syndrome-A NewWorldwide Definition,”Lancet，366，1059-62(2005)。优选地，给予本发明的化合物在至少一个心血管疾病风险因素方面提供了与不含药物的媒介物对照组相比具有统计学显著性(p<0.05)的降低，例如降低血浆瘦素、C-反应蛋白(CRP)和/或胆固醇。给予本发明的化合物还可以在葡萄糖血清水平方面提供具有统计学显著性(p<0.05)的降低。
在本发明的又一个方面中，所治疗的病症是葡萄糖耐量降低、高血糖症、糖尿病并发症例如糖白内障、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病心肌病、神经性厌食、食欲亢进、恶病质、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、血管狭窄、实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、***、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌。
本发明还涉及治疗上述哺乳动物包括人中病症的方法，其中给予本发明式I的化合物作为为得到疗法有益性设计的适合的剂量方案的组成部分。适合的剂量方案、所给予的每种剂量的量和化合物剂量之间的间隔取决于所用的本发明式(I)的化合物、所用的药物组合物类型、所治疗的受试者的特征和病症的严重性。
一般而言，本发明的化合物的有效剂量在0.01mg/kg/天－30mg/kg/天、优选0.01mg/kg/天－5mg/kg/天的活性化合物的范围，分单次剂量或分次剂量。然而，一般剂量范围内的一些变化可能是需要的，这取决于所治疗的受试者年龄和体重、指定的给药途径、所给予的具体化合物等。用于具体患者的剂量范围和最佳剂量的确定充分属于从本说明书公开内容中得益的本领域技术人员的能力范围内。从业者可以理解“kg”是指以千克测定的患者体重。
可以以单剂量(例如每日一次)或多次剂量或通过恒定恒量输注给予本发明的化合物或组合物。还可以单独地或与药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂一起以单剂量或多次剂量给予本发明的化合物。适合的药用载体、媒介物和稀释剂包括固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液或各种有机溶剂。
可以根据受试者的治疗需要通过常规给药途径给予本发明的化合物或组合物，包括口服和胃肠外(例如静脉内、皮下或髓内)。此外，可以通过鼻内、作为栓剂或使用“快速”制剂给予本发明的药物组合物，即使药物在口腔中溶解而无需使用水。
还应注意，本发明的化合物可以以缓释、控释和延迟释放制剂的形式使用，这些剂型对本领域技术人员而言也是众所周知的。
本发明的化合物还可以与其他药物活性剂联用以治疗本文所述的疾病、病症和/或障碍。因此，还提供了包括给予本发明的化合物与另外的药物活性剂的组合的治疗方法。可以与本发明化合物联用的适合的药物活性剂包括减肥药(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病药、抗高血糖药、降脂剂和抗高血压药。
适合的抗糖尿病药包括乙酰-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、二酰甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、优降糖、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁和AL-3688)、α-糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖)、α-糖苷抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q和salbostatin)、PPARγ激动剂(例如巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、isaglitazone、吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮)、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、双胍(例如二甲双胍)、胰高血糖素-样肽1(GLP-1)激动剂(例如exendin-3和exendin-4)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明、hyrtiosal提取物和Zhang，S.等人在Drug DiscoveryToday，12(9/10)，373-381(2007)公开的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西格列汀、维格列汀、阿格列汀和沙格列汀)、SGLT1抑制剂、SGLT2抑制剂(例如达格列净、瑞格列净、舍格列净和AVE2268)、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基-末端激酶(JNK)抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂和VPAC2受体激动剂。优选用于组合方面的抗糖尿病药是二甲双胍、SGLT2抑制剂(例如达格列净、瑞格列净、舍格列净和AVE2268)和DPP-IV抑制剂(例如西格列汀、维格列汀、阿格列汀和沙格列汀)。优选的组合包括本发明的式I的化合物与二甲双胍和DPP-IV抑制剂或与二甲双胍和SGLT2抑制剂。
适合的减肥药包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1型)抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再奢摄取抑制剂(例如***)、拟交感神经药、β3肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、促黑素细胞激素类似物、5HT2c激动剂、黑素浓集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素激动剂、加兰肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢泥泊司它汀，即奥利司他)、厌食药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素药、去氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、阿立新拮抗剂、胰高血糖素-样肽-1激动剂、睫状神经营养因子(例如购自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter&Gamble Company，Cincinnati，OH的AxokineTM)、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)抑制剂、葛瑞林拮抗剂、组胺3拮抗剂或反激动剂、神经介素U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如肠-选择性MTP抑制剂，例如地洛他派)、阿片类拮抗剂、阿立新拮抗剂等。
用于本发明组合方面的优选的减肥药包括肠-选择性MTP抑制剂(例如地洛他派、mitratapide和英普他派、R56918(CAS No.403987)和CAS No.913541-47-6)、CCKa激动剂(例如描述在PCT公开号WO2005/116034或美国公开号US2005-0267100A1中的N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺)、5HT2c激动剂(例如氯卡色林)、MCR4激动剂(例如US6,818,658中所述的化合物)、脂肪酶抑制剂(例如西替司他)、PYY3-36(本文所用的“PYY3-36”包括类似物，例如聚乙二醇化PYY3-36，例如描述在US公开号2006/0178501中的那些)、阿片类拮抗剂(例如纳曲酮)、油酰雌酮(CASNo.180003-17-2)、奥尼匹肽(TM30338)、普兰林肽(Symlin
Figure BDA00003635739700341
),替索芬辛(NS2330)、瘦素、利拉糖肽、溴隐亭、奥利司他、艾塞那肽(Byetta
Figure BDA00003635739700342
)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)和***。优选地，将本发明的化合物和联合疗法与锻炼和明智的膳食联合给予。
将上述引述的美国专利和公开文献引入本文参考。
通过下列实施例示例本发明的实施方案。然而，应理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体详细描述，因为其他变化形式将是已知的或对本领域技术人员而言根据本发明的公开内容显而易见。
实施例
除非另有指定，否则原料一般购自商品来源，例如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)。
一般实验方法
用Varian UnityTM400(购自Varian Inc.，Palo Alto，CA)在室温在400MHz下记录质子NMR光谱。以相对于作为内标的残留溶剂的百万分率(δ)表示化学位移。峰形表示如下：s，单峰；d，双重峰；dd，双组双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；2s，两个单峰。使用FisonsTM Platform II谱仪(载气：乙腈：购自MicromassLtd，Manchester，UK)得到大气压化学电离质谱(APCI)。用Hewlett-PackardTM5989仪器(氨电离，PBMS：购自Hewlett-Packard Company，Palo Alto，CA)得到化学电离质谱(CI)。用WatersTM ZMD仪器(载气：乙腈：购自Waters Corp.，Milford，MA)得到电喷雾电离质谱(ES)。用AgilentTM Model6210、使用飞行时间法得到高分辩率质谱(HRMS)。如果描述含氯或溴的离子的强度，则观察到预计的强度比(包含35Cl/37Cl的离子约3:1，包含79Br/81Br的离子1:1)，且仅给出较低质量的离子的强度。在一些情况中，仅给出有代表性的1H NMR峰。用PerkinElmerTM241旋光仪(购自PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)、使用钠D线(λ=589nm)在所示温度测定旋光度并且报道如下：浓度(c＝g/100ml)和溶剂。
使用BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱或在Flash40BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)或BiotageTM SNAP柱KPsil或Redisep Rf二氧化硅(来自TeledyneTM IscoTM)上在低氮气压力下进行柱色谱。如指定的使用手性柱进行手性SFC(超临界流体色谱法)。
一些溶剂和试剂可能以常规缩写提到，例如DCM为二氯甲烷；DMF为二甲基甲酰胺；EtOH为乙醇；EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇。
原料和中间体的制备
下列原料购自相应来源：
(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐-Anichem LLC(North Brunswick，NJ，USA)；4-苯基-1H-吡唑-Anichem LLC(North Brunswick，NJ，USA)；3-(叔丁基氨基)丙酸叔丁基酯-Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego，CA，USA)；2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-Ambinter(Paris，France)；6-甲酰基烟酸甲酯-Ark Pharm Inc.(Libertyville，IL，USA)；4-(三氟甲基)-1H-吡唑-Anichem LLC(North Brunswick，NJ，USA)；4-(三氟甲基)-1H-咪唑-Ark Pharm Inc.(Libertyville，IL，USA)；4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-ASDI Inc.(Newark，DE，USA)；3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-Accel Pharmtech LLC(East Brunswick，NJ，USA)；3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-Beta Pharma Inc.(Branford，CT，USA)；2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-APACPharmaceutical LLC(Columbia，MA，USA)；2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯-Ark Pharm Inc.(Libertyville，IL，USA)；2-环丙基乙醛-AnichemLLC(North Brunswick，NJ，USA)；4-氯-3-甲基-1H-吡唑-OakwoodProducts，Inc.(West Columbia，SC，USA)；2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-Oakwood Products，Inc.(West Columbia，SC，USA)；和4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-Aces Pharma，Inc.(Branford，CT，USA)。
中间体的制备
中间体(1)：(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
Figure BDA00003635739700361
将(4-碘苯基)甲醇(1030mg，4.41mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(600mg，4.41mmol)、碘化亚铜(I)(168mg，0.882mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(231mg，1.76mmol)和碳酸铯(2900mg，8.82mmol)在二甲亚砜(7.5mL)中的混合物加热至85℃20小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-45%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.16(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，J=8.39Hz，2H)，7.47(d，J=8.39Hz，2H)，4.74(d，J=5.66Hz，2H)，1.85(t，J=5.86Hz，1H)。
中间体(2)：4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
Figure BDA00003635739700371
将中间体(1)(230mg，0.95mmol)、二甲亚砜(1.35mL)和三乙胺(0.662mL，4.75mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的混合物冷却至0℃。分部分加入三氧化硫吡啶复合物(0.454g，2.85mmol)，将该混合物在0℃搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.04(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.95(s，1H)，7.87-7.92(m，2H)。
中间体(3)：1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
Figure BDA00003635739700372
将4-(三氟甲基)-1H-咪唑(198mg，1.46mmol)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(216mg，1.53mmol)和碳酸钾(402mg，2.91mmol)在乙腈(1.5mL)中的混合物加热至85℃24小时。将该混合物用水和饱和氯化铵稀释并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.30(d，J=2.44Hz，1H)，8.21-8.25(m，1H)，7.70(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，2.38(s，3H)。
中间体(4)：3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺
Figure BDA00003635739700373
将中间体(3)(325mg，1.20mmol)和10wt%披钯碳(40mg)在乙醇(6mL)中的混合物加压至48psi氢气，搅拌6小时。将该混合物通过C盐过滤，用乙酸乙酯和甲醇冲洗。将滤液浓缩，得到3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.56(s，1H)，7.32(s，1H)，7.01(d，J=8.54Hz，1H)，6.62(d，J=2.68Hz，1H)，6.57(dd，J=8.29，2.44Hz，1H)，3.85(br.s.，2H)，2.08(s，3H)。MS(M+1)：242.3。
中间体(5)：4-丁酰基苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700381
在-40℃，将氯化异丙基镁氯化锂(15.3mL，1.3M的THF溶液，19.9mmol)滴加到4-碘苯甲酸乙酯(5000mg，18.11mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中。将该溶液在-40℃搅拌40分钟。加入苯甲醛(1830mg，25.4mmol)。将该混合物在3小时内升温至室温。用1N HCl使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.6Hz，2H)，7.41(d，J=8.0Hz，2H)，4.83-4.66(m，1H)，4.38(q，J=7.2Hz，2H)，1.86(d，J=3.7Hz，1H)，1.83-1.61(m，2H)，1.51-1.42(m，1H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)，1.36-1.23(m，1H)，0.94(t，J=7.6Hz，3H)。
将粗醇(1.0g，4.5mmol)在二氯甲烷(16.7mL)、二甲亚砜(4.79mL)和三乙胺(2.28g，22.5mmol)中的混合物冷却至0℃。分部分加入三氧化硫吡啶复合物(2.15g，13.5mmol)，将该混合物在0℃搅拌1小时。然后将该反应体系升温至室温，搅拌2小时。用盐水使反应停止，用二氯甲烷稀释。分离各层，再用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-丁酰基苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.05-8.17(m，2H)，8.04-7.92(m，2H)，4.40(q，J=7.15Hz，2H)，2.96(t，J=7.22Hz，2H)，1.86-1.69(m，2H)，1.40(t，J=7.12Hz，3H)，1.00(t，J=7.22Hz，3H)。
中间体(6)：6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700391
将4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2000mg，14.70mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(2330mg，14.70mmol)和碳酸钾(4060mg，29.4mmol)在乙腈(14.7mL)中的混合物在85℃加热过夜。将该反应体系用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(15mL)。将10wt%披钯碳(500mg)加入到该溶液中。将该混合物加压至50psi氢气，振摇5小时。将该反应体系通过C盐过滤，用甲醇冲洗。将滤液浓缩，得到6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.15(s，1H)，7.93(d，J=2.73Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，3.13-2.30(m，2H)。MS(M+HCO2-)：273.0。
中间体(7A)：(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)
Figure BDA00003635739700392
在0℃用加液漏斗将磷酰氯(18.0mL，200mmol)在30分钟内加入到无水二甲基甲酰胺(40.0mL)中。添加完成后，将浅粉色溶液升温至室温，在10分钟内滴加3,3,3-三氟丙酸(8.90mL，101mmol)。然后将该溶液升温至55℃，在55℃搅拌4小时。将亮黄色溶液冷却至室温，在30分钟内缓慢地加入到0℃的六氟磷酸钠(19.0g，110mmol)在水(250mL)中的溶液中，同时维持内部温度低于10℃。通过真空过滤收集黄色沉淀，用冰冷水洗涤(3×150mL)。真空干燥黄色固体，与甲苯一起共沸2次，再次真空干燥，得到(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)，为黄色固体(22.0g，64%)。1H NMR(400MHz，CD3CN，δ)：7.72(s，2H)，3.41(s，6H)，3.23(d，J=1.4Hz，6H)。
中间体(7B)：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐
Figure BDA00003635739700401
在安装机械搅拌器的3L 3-颈圆底烧瓶中加入浓盐酸(125mL)和水(250mL)。在0℃缓慢地加入4-溴-2,6-二甲基苯胺(100g，500mmol)。再持续搅拌15分钟，得到浓稠白色淤浆。将新鲜制备的亚硝酸钠(34.5g，500mmol)在水(100mL)中的溶液滴加到上述淤浆中，维持内部温度低于5℃。搅拌30分钟后，深橙色溶液形成。滴加在1:1浓盐酸:水(300mL)中的氯化锡(II)脱水物(282g，1250mmol)，同时维持内部温度在0-5℃。将所得的混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至室温，搅拌15小时。将该反应混合物过滤，用***洗涤。在0-10℃将固体缓慢地加入到10M氢氧化钠水溶液(1L)中，用乙酸乙酯萃取(3×800mL)。将有机层用盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼(76.0g，353mmol)。将肼溶于乙酸乙酯(800mL)，向其中加入盐酸/甲醇(88.2mL)。将该混合物搅拌25分钟。过滤该反应体系，用乙酸乙酯洗涤，至固体是白色的为止。真空干燥白色固体，得到1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(80.0g，64%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.71(s，3H)，7.32(s，2H)，6.78(s，1H)，2.37(s，6H)。
中间体(7)：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700402
将(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(3000mg，8.819mmol)和1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(2480mg，9.84mmol)混悬于四氢呋喃中。将该混悬液冷却至0℃。一次加入固体的甲醇钠(551mg，9.7mmol)。除去冰浴，将该混合物升温至室温，搅拌48小时。然后在室温加入三氟乙酸(3mL)。将该反应体系加热至80℃5小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤2次。用乙酸乙酯萃取合并的水洗涤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-20%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.31(s，2H)，1.99(s，6H)。
中间体(8)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺
用氮气净化包含中间体(7)(1200mg，3.76mmol)、碘化亚铜(I)(143mg，0.75mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(197mg，1.50mmol)和碳酸钾(1570mg，11.3mmol)的小瓶。加入二甲亚砜(7.5mL)，然后加入氨水(3.73mL，～28%水溶液)。密封小瓶，加热至75℃20小时。将该反应体系冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.84(s，1H)，7.65(s，1H)，6.37(s，2H)，3.82-3.47(br s，2H)，1.85(s，6H)。MS(M+H+CH3CN)：297.2。
中间体(9)：(+/-)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700412
将4-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.56g，9.50mmol)在四氢呋喃(53mL)中的溶液冷却至0℃。然后在15分钟内滴加氯化异丁基镁(4.75mL，2M的THF溶液)。将该反应体系在0℃搅拌1小时。除去冰浴，将该反应体系升温至室温，搅拌1小时。通过谨慎地添加1N HCl使反应停止。用***稀释该反应体系，分离各层。用***将水层萃取3次以上。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-40%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(404.6mg，19%)，为澄清无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.99(d，J=8.2Hz，2H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，4.79(br.s.，1H)，3.89(s，3H)，1.94(d，J=2.73，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，0.91-0.97(m，6H)。
中间体(10)：4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700421
将中间体(9)(404.6mg，1.820mmol)溶于二氯甲烷(6.07mL)，冷却至0℃。加入氯甲酸吡啶鎓(785mg，3.64mmol)。除去冰浴，将该反应体系升温至室温，搅拌48小时。将该反应体系用二氯甲烷稀释，加入硫酸镁。将该混合物搅拌10分钟，然后过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸甲酯(363.7mg，91%)，为澄清无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07-8.13(m，2H)，7.95-8.00(m，2H)，3.93(s，3H)，2.82-2.86(m，2H)，2.28(dt，J=13.4，6.8Hz，1H)，0.99(d，6H)。
中间体(11)：4-氟-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
向4-氟-1H-吡唑(250mg，2.90mmol)和碳酸钾(803mg，5.81mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入4-氟硝基苯(430mg，3.05mmol)。将得到的混合物在70℃搅拌2小时。然后将该反应体系过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到4-氟-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(400mg，67%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.34(d，2H)，7.91(d，1H)，7.81(d，2H)，7.67(d，1H)。
中间体(12)：4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺
Figure BDA00003635739700431
将中间体(11)(200mg，0.965mmol)和10wt%披钯碳(100mg)在乙醇(10mL)中的混合物加压至15psi氢气，在35℃搅拌过夜。将该反应体系过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺(150mg，88%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，6.72(d，2H)，3.76(br s，2H)。
中间体(13)：4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure BDA00003635739700432
向0℃4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1g，7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入60wt%氢化钠(132mg，3.31mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟。加入4-氟苄腈(979mg，8.08mmol)，将该反应体系加热至80℃过夜。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(1.2g，72%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.84(s，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，2H)，7.78(d，2H)。
中间体(14)：(+/-)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁-1-胺
Figure BDA00003635739700433
向微波小瓶中加入中间体(13)(300mg，1.26mmol)和四氢呋喃(5mL)。加入溴化异丁基镁(1.90mL，2M的THF溶液，3.80mmol)。将得到的混合物在微波照射下加热至100℃1小时。在室温将该混合物谨慎地加入到硼氢化钠(95.7mg，2.53mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中。搅拌5分钟后，将该反应体系浓缩至干。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁-1-胺(250mg，67%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.69(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(d，2H)，7.46(d，2H)，4.09-4.05(m，1H)，1.67-1.60(m，2H)，1.37-1.34(m，1H)，0.86(d，3H)，0.82(d，3H)。
中间体(15)：(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
向-20℃的中间体30(1.28g，4.26mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入溴化异丁基镁(2.13mL，2M的THF溶液，4.26mmol)。将该反应混合物升温至室温，搅拌5小时。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(400mg，24%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.45-7.43(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，4.73(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，2.48-2.45(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.57(s，9H)，1.50-1.47(m，1H)，1.36(s，9H)，0.97-0.96(m，6H)。
中间体(16)：(+/-)-4-(2-环丙基-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700442
向-40℃的4-碘苯甲酸甲酯(0.39g，1.5mmol)在四氢呋喃(7.5mL)中的溶液中滴加氯化异丙基镁·氯化锂(1.5mL，1.3M的THF溶液，1.95mmol)。在-40℃搅拌30分钟后，滴加2-环丙基乙醛(190mg，2.26mmol)。然后将得到的混合物在室温搅拌1小时。用饱和氯化铵使该反应混合物猝灭，使其分配在水与乙酸乙酯之间。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-4-(2-环丙基-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(150mg，45%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.89(d，2H)，7.32(d，2H)，4.75-4.72(m，1H)，3.79(s，3H)，1.60-1.51(m，2H)，0.60-0.51(m，1H)，0.49-0.25(m，2H)，0.07-0.12(m，2H)。
中间体(17)：(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00003635739700451
向-20℃的中间体(30)(100mg，0.3mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入溴化异丙基镁(0.45mL，1M的THF溶液，0.45mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。然后加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(45mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.26-7.32(m，4H)，4.39-4.41(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，2.37-2.41(m，2H)，1.93-1.95(m，1H)，1.53(s，9H)，1.34(s，9H)，0.97(m，3H)，0.79(m，3H)。
中间体(18)：1-叠氮基-4-硝基苯
Figure BDA00003635739700452
将亚硝酸钠(761mg，11mmol)在水(5mL)中的溶液滴加到0℃的4-硝基苯胺(508mg，3.68mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液中。搅拌10分钟后，缓慢地加入叠氮化钠溶液(1.55g，23.9mmol)。将得到的黄色混悬液在室温搅拌5小时。使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到1-叠氮基-4-硝基苯(600mg，99%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.16-8.19(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)。
中间体(19)：(+/-)-4-(环丙基(羟基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700461
通过与对中间体(16)所述类似的方法、使用环丙烷醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.96(d，J=6.8Hz，2H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H)，4.00(d，J=8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.19-1.12(m，1H)，0.59-0.52(m，2H)，0.43-0.34(m，2H)。
中间体(20)：(+/-)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700462
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.092g，12.74mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至0℃。在20分钟内向该溶液中滴加溴化正丙基镁(6.4mL，2.0M的THF溶液)。将该反应体系在0℃搅拌2小时。然后通过添加饱和氯化铵使反应停止。用乙酸乙酯将该混合物萃取2次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-40%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯(1.252g，47%)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.97-8.02(m，2H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，4.74(dd，J=7.8，5.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.61-1.82(m，2H)，1.23-1.49(m，2H)，0.92(t，J=7.32Hz，3H)。
中间体(21)：4-丁酰基苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700463
通过与对中间体(10)所述类似的方法、使用中间体(20)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.08-8.13(m，2H)，7.97-8.01(m，2H)，3.94(s，3H)，2.96(t，J=7.3Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.00(t，J=7.41Hz，3H)。
中间体(22)：4-丁酰基苯甲酸
将中间体(21)(256.1mg，1.242mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3.0mL)。加入1N NaOH(3.73mL)，将该反应体系加热至50℃3小时。然后将该反应体系冷却至室温并浓缩。将粗残余物溶于水，用1N HCl酸化至pH=5。白色沉淀形成。过滤出固体，真空干燥，得到4-丁酰基苯甲酸(155.4mg，65%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.16-8.21(m，2H)，8.01-8.05(m，2H)，2.98(t，J=7.2Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.01(t，J=7.41Hz，3H)。
中间体(23)：3-(4-丁酰基苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739700472
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(154mg，0.801mmol)加入到中间体(22)(154mg，0.801mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(90.8mg，0.881mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(109mg，0.801mmol)和三乙胺(120μL，0.86mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌19小时。将该反应体系用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(5-60%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-丁酰基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(124.1mg，56%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.83(d，J=8.2Hz，2H)，6.89(br.s.，1H)，3.69-3.77(m，5H)，2.95(t，J=7.2Hz，2H)，2.66(t，J=5.8Hz，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.00(t，J=7.43Hz，3H)。MS(M+1)：278.2。
中间体(24)：5-碘-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure BDA00003635739700481
将2-氟-5-碘吡啶(368.3mg，1.652mmol)，4-苯基-1H-吡唑(238.2mg，1.652mmol)和碳酸钾(457mg，3.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.30mL)中的混合物加热至85℃21小时。然后将该反应体系浓缩，用水和乙酸乙酯稀释粗残余物。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5-碘-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶(537.2mg，94%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.76(s，1H)，8.61(d，J=1.8Hz，1H)，8.09(dd，J=8.7，2.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J=8.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)。MS(M+1)：348.0。
中间体(25)：6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700482
烘干反应小瓶，在氮气气氛中冷却。向该小瓶中加入中间体(24)(100.9mg，0.291mmol)、碘化亚铜(I)(11.0mg，0.058mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(15.2mg，0.116mmol)、碳酸钾(122mg，0.873mmol)和二甲亚砜(0.58mL)。封盖小瓶，抽真空，反充氮气4次。然后加入氢氧化铵(28wt%，0.29mL)。将该反应体系加热至80℃18小时。然后将该反应体系冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。将合并的有机层用盐水将洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(5-60%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(42.1mg，61%)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.66(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J=2.9Hz，1H)，7.78(d，J=8.8Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.14(dd，J=8.7，2.8Hz，1H)，3.69(br.s.，2H)。MS(M+1)：237.2。
中间体(26)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-(1H-吡唑-1-基)苯酚
Figure BDA00003635739700491
向微波小瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75.9mg，0.13mmol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(22.1mg，0.051mmol)和氢氧化钾(113mg，1.92mmol)。封盖小瓶，抽真空，反充氮气4次。加入中间体(7)(204mg，0.64mmol)在1,4-二噁烷(0.38mL)中的溶液，然后加入脱气的水(0.38mL)。将该反应体系在100℃加热2.5小时。用1NHCl使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-15%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-(1H-吡唑-1-基)苯酚(120mg，73%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，6.50(s，2H)，1.92(s，6H)。MS(M+1)：257。
或者，可以如下制备中间体(26)。向包含在1,4-二噁烷(28.1mL)和脱气的水(28.1mL)中的中间体(7)(15.0g，47.0mmol)的烧瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(557mg，0.94mmol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(1.6g，3.76mmol)和氢氧化钾(3.3g，141.0mmol)。用氮气净化该反应体系，然后在95℃加热1小时。用1NHCl使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱过滤粗物质(5-10%乙酸乙酯的庚烷溶液)。然后将浓缩物质与庚烷一起研磨3次，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-(1H-吡唑-1-基)苯酚(11g，91%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，6.50(s，2H)，1.92(s，6H)。MS(M+H)：257。
中间体(27)：(+/-)-4-(1-(4-碘苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700501
将偶氮二甲酸二异丙酯(880μL，4.47mmol)加入到室温的中间体(20)(929mg，4.46mmol)、4-碘苯酚(987mg，4.49mmol)和三苯基膦(1.17g，4.46mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。然后用***(30mL)稀释该反应体系。依次用1N NaOH和饱和氯化铵洗涤该混合物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-4-(1-(4-碘苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯(1.38g，75%)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.95-8.00(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，6.52-6.59(m，2H)，5.03-5.10(m，1H)，3.88(s，3H)，1.89-2.01(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.33-1.52(m，2H)，0.89-0.95(m，3H)。
中间体(28)：1-(4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
将(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(4.46g，13.1mmol)和4-甲氧基苯基肼盐酸盐(2.55g，14.6mmol)混悬于四氢呋喃(50mL)中并冷却至0℃。一次加入固体的甲醇钠(820mg，14mmol)。将该混合物在0℃搅拌10分钟。除去冰浴，将该混合物在室温搅拌1小时。再将该混合物冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)。除去冰浴，将该混合物加热至回流。回流18小时后，将该反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释。连续用饱和碳酸氢钠洗涤该混合物，直到洗涤液呈碱性为止。用乙酸乙酯萃取合并的水洗涤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使粗物质通过硅胶柱(100g)，用二氯甲烷(600mL)洗脱。将滤液浓缩，得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.7g，85%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，3.84(s，3H)。
中间体(29)：4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
Figure BDA00003635739700511
将中间体(28)(2.63g，10.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。将该溶液冷却至-78℃。在10分钟内滴加三溴化硼(2.0mL，21mmol)。添加后，将该混合物逐步升温至室温，搅拌过夜。将得到的澄清溶液冷却至0℃，再加入三溴化硼(1mL)。除去冰浴，在室温搅拌该溶液。6小时后，将该溶液冷却至0℃，通过缓慢添加无水甲醇(15mL)猝灭。用水洗涤得到的混合物。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(2.46g，99%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，6.85-6.92(m，2H)，5.65-5.85(brs，1H)。
中间体(30)：3-(N-叔丁基-4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00003635739700512
将N,N-二甲基甲酰胺(25μL)加入到室温的4-羧基苯甲醛(2.0g，13mmol)和草酰氯(1.14mL，13.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液中。将该反应体系在室温搅拌30分钟，然后加热至回流5小时。浓缩该反应混合物。将3-(叔丁基氨基)丙酸叔丁酯(2.68g，13.3mmol)和三乙胺(1.9mL，13mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入到粗酰氯中。将该混合物在室温搅拌过夜。用水、然后用盐水洗涤该反应体系。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-(N-叔丁基-4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(4.47g，100%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.01(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，1.52(s，9H)，1.31(s，9H)。
中间体(31)：4-(环戊烷羰基)苯甲酸乙酯
在-40℃，将氯化异丙基镁氯化锂(13.9mL，1.3M的THF溶液)滴加到4-碘苯甲酸乙酯(4971mg，18.01mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中。将该溶液在-40℃搅拌50分钟。加入碘化亚铜(I)(1.03g，5.4mmol)。将该混合物升温至-15℃，搅拌8分钟。将该溶液冷却回-40℃，滴加环戊烷羰基氯(3580mg，27.0mmol)。将该混合物在3小时内逐步升温至0℃。用1N HCl(20mL)使该混合物猝灭，用乙酸乙酯稀释。将该混合物在室温搅拌5min。白色沉淀形成。使该混合物通过C盐，将滤液转入分液漏斗。分离各层。用乙酸乙酯将水层萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-20%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(环戊烷羰基)苯甲酸乙酯，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.13-8.08(m，2H)，8.02-7.97(m，2H)，4.39(q，J=7.22Hz，2H)，3.77-3.65(m，1H)，1.99-1.79(m，4H)，1.77-1.60(m，4H)，1.40(t，J=7.22Hz，3H)。
中间体(32)：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700522
通过与对中间体(6)所述类似的方法、使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1H)，7.86(d，J=2.73Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J=8.58Hz，1H)，7.13(dd，J=8.68，2.83Hz，1H)，3.77(br.s，2H)。MS(M+1)：229.1。
中间体(33)：(+/-)-1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇
Figure BDA00003635739700531
将4-溴-碘苯(1.42g，5.00mmol)溶于四氢呋喃(50mL)并冷却至-40℃。在5分钟内滴加氯化异丙基镁氯化锂溶液(5mL，1.3M的THF溶液)。将该混合物在-40℃搅拌30分钟，然后加入3-甲基丁醛0.81mL，7.5mmol)。将该反应体系升温至室温，搅拌1小时。然后通过添加饱和氯化铵(10mL)和水(40mL)使反应停止。用乙酸乙酯稀释该混合物(50mL)并分离各层。将有机层用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇(958mg，79%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.47-7.41(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，4.68(dd，J=8.1，5.4Hz，1H)，1.97(br.s，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.49-1.39(m，1H)，0.94-0.90(m，6H)。
中间体(34)：(+/-)-4-(1-(4-溴苯基)-3-甲基丁氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700532
将4-羟基苯甲酸甲酯(609mg，4.00mmol)、1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇(1.95g，8.00mmol)和三苯基膦(2.10g，8.00mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.58mL，8.00mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应体系，用0.1MHCl(3×100mL)和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-4-(1-(4-溴苯基)-3-甲基丁氧基)苯甲酸甲酯(1.4g，93%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.89-7.83(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，5.16(dd，J=9，4.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.99-1.91(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，0.97(d，J=6.6Hz，3H)，0.92(d，J=6.6Hz，3H)。
中间体(35)：(+/-)-1-(5-溴吡啶-2-基)丁-1-醇
Figure BDA00003635739700541
将2,5-二溴吡啶(1.08g，4.6mmol)与甲苯一起共沸几次，然后在氮气气氛中溶于无水甲苯(12mL)。将得到的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.4mL，2.1M的己烷溶液，5.0mmol)，维持内部温度低于-70℃。将得到的橙色溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入丁醛。将得到的溶液在-78℃搅拌30分钟，然后通过添加饱和氯化铵猝灭。将得到的混合物升温至室温，用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释。分离各层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-1-(5-溴吡啶-2-基)丁-1-醇(738mg，70%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3，δ)：8.57(d，J=2.3Hz，1H)，7.77(dd，J=8.3，2.2Hz，1H)，7.17(d，J=8.4Hz，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.58(d，J=5.7Hz，1H)，1.79-1.57(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，0.91(t，J=7.4Hz，3H)。
中间体(36)：(+/-)-5-溴-2-(1-(4-碘苯氧基)丁基)吡啶
Figure BDA00003635739700542
将中间体(35)(738mg，3.21mmol)、4-碘苯酚(1.06g，4.81mmol)和三苯基膦(1.68g，6.41mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.34mL，6.41mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应体系加热至50℃，搅拌24小时。浓缩该反应体系。通过柱色谱法纯化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-5-溴-2-(1-(4-碘苯氧基)丁基)吡啶(540mg，39%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.61(d，J=2.3Hz，1H)，7.73(dd，J=8.4，2.3Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.22(d，J=8.4Hz，1H)，6.62-6.56(m，2H)，5.13(dd，J=8.1，4.8Hz，1H)，1.99-1.81(m，2H)，1.57-1.36(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：432.0。
中间体(37)：(+/-)-4-(环戊基(羟基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700551
通过与对中间体(16)所述类似的方法、使用环戊烷醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.005(m，2H)，7.413(m，2H)，4.50(m，1H)，3.90(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.70-1.49(m，6H)，1.47-1.43(m，1H)，1.30-1.11(m，1H)。
中间体(38)：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
Figure BDA00003635739700552
将浓硫酸(5.5mL)加入到水(20mL)中，冷却至0℃。加入中间体(32)(500mg，2.19mmol)，然后滴加亚硝酸钠(133mg，1.93mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将该反应体系在0℃搅拌30分钟。然后将该反应体系倾入水(29mL)和浓硫酸(2.6mL)的沸腾混合物中并搅拌30分钟。将该反应体系冷却至室温，倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇(220mg，44%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.71(s，1H)，7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.71(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)。
中间体(39)：1-苄基-1H-吡唑-4-醇
Figure BDA00003635739700561
将1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，7.03mmol)溶于四氢呋喃(18mL)并冷却至0℃。加入2N NaOH(7.03mL，14.06mmol)和30%过氧化物(14.07mL)，将该反应体系在室温搅拌45分钟。通过添加2N HCl将该反应体系酸化至pH=2，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-苄基-1H-吡唑-4-醇(1.54g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.25-7.21(m，3H)，7.08-7.07(m，3H)，6.91(s，1H)，5.06(s，2H)。
中间体(40)：1-苄基-4-甲氧基-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700562
向中间体(39)(588mg，3.38mmol)和碳酸铯(1540mg，4.73mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(14.7mL)中的混合物中加入碘甲烷(672mg，4.73mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应体系用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到1-苄基-4-甲氧基-1H-吡唑(0.586g，92%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.29-7.22(m，3H)，7.19(s，1H)，7.14(m，2H)，6.95(s，1H)，5.13(s，2H)，3.64(s，3H)。
中间体(41)：4-甲氧基-1H-吡唑
将中间体(40)(586mg，3.11mmol)溶于甲醇(70mL)和1N HCl(7.78mL)。加入氢氧化钯/碳(0.734g，4.83mmol)。将该混合物加压至50psi氢气，在室温搅拌过夜。通过C盐过滤该反应混合物，将滤液浓缩，得到4-甲氧基-1H-吡唑(110mg，36%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.64(br s，2H)，3.64(s，3H)。
中间体(42)：(+/-)-4-(1-羟基-3,3-二甲基丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700571
向-40℃的4-碘苯甲酸甲酯(1g，4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氯化异丙基镁氯化锂(3.82mL，1.3M的THF溶液，4.98mmol)。将该混合物在-40℃搅拌30分钟。加入3,3-二甲基丁醛(573mg，2.86mmol)。将该反应体系在室温搅拌4小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-4-(1-羟基-3,3-二甲基丁基)苯甲酸甲酯(640mg，95%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(d，2H)，7.34(d，2H)，4.81-4.84(m，1H)，3.84(s，3H)，1.70-1.61(m，1H)，1.53-1.49(m，1H)，0.94(s，9H)。
中间体(43)：4-(3,3-二甲基丁酰基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700572
向0℃的中间体(42)(0.300g，1.27mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(261mL，2.29mmol)，然后加入1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(862mg，2.03mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。通过添加1M连二亚硫酸钠(10mL)使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到4-(3,3-二甲基丁酰基)苯甲酸甲酯(220mg，74%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04(d，2H)，7.90(d，2H)，3.88(s，3H)，2.82(s，2H)，0.99(s，9H)。
中间体(44)：4-(环己烷羰基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700581
将镁屑(324mg，13.5mmol)混悬于四氢呋喃(20mL)中。加入碘晶体。滴加溴环己烷(2.00g，12.26mmol)。将该混合物回流2小时。然后将该混合物加入到-5℃的4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(456mg，2.04mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将该反应体系搅拌1小时，维持内部温度低于0℃。用饱和氯化铵使反应停止，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到4-(环己烷羰基)苯甲酸甲酯(160mg，32%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.10-8.12(m，2H)，7.96-7.98(m，2H)，3.94(s，3H)，3.22-3.25(m，1H)，1.90-1.82(m，4H)，1.76-1.72(m，1H)，1.25-1.50(m，5H)。
中间体(45)：(+/-)-4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700582
通过与对中间体(16)所述类似的方法、使用环丁烷醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93-8.00(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，4.64(m，1H)，3.90(s，3H)，2.57-2.65(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，1.80-1.91(m，4H)。
中间体(46)：(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(1-羟基丙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
通过与对中间体(17)所述类似的方法、使用溴化乙基镁制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.29-7.35(m，4H)，4.59-4.62(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，2.37-2.41(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，1.53(s，9H)，1.34(s，9H)，0.87-0.91(m，3H)。
中间体(47)：4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯胺
Figure BDA00003635739700591
在密封试管内将1-叠氮基-4-硝基苯(0.500g，3.05mmol)和3-溴丙-1-炔(1.45g，12.2mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加热至60℃24小时。再加入3-溴丙-1-炔(1.45g，12.2mmol)，将该溶液在60℃搅拌过夜。浓缩该反应混合物，得到橙色固体。将粗残余物溶于乙醇(100mL)。将10wt%披钯碳(150mg)加入到该溶液中，将该混合物加压至50psi氢气，搅拌18小时。通过C盐过滤该反应混合物并浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯中搅拌成淤浆。过滤该混合物，真空干燥固体，得到4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯胺(300mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.37(s，1H)，8.03(m，2H)，7.58(m，2H)，2.44(s，3H)。
中间体(48)：(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00003635739700592
通过与对中间体(17)所述类似的方法、使用溴化正丙基镁制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.33(m，4H)，4.69(m，1H)，3.55(m，2H)，2.41(m，2H)，1.77(m，4H)，1.52(s，9H)，1.42(s，9H)，0.90(m，3H)。
中间体(49)：(+/-)-4-(1-(5-碘吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700601
通过与对中间体(27)所述类似的方法、使用2-羟基-5-碘吡啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.19(d，J=2.5Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.73(dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，6.61(d，J=8.6Hz，1H)，6.00(dd，J=7.8，5.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.49-1.27(m，2H)，0.92(t，J=7.41Hz，3H)。MS(M+1)：412.1。
中间体(50)：6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-醇
Figure BDA00003635739700602
通过与对中间体(38)所述类似的方法、使用中间体(6)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.71(s，1H)，7.89(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)。
中间体(51)：1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700603
通过与对中间体(3)所述类似的方法、使用1-氟-4-硝基苯和4-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.38(m，1H)，8.30(m，1H)，7.97(s，2H)，7.90(m，2H)。
中间体(52)：4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
Figure BDA00003635739700604
通过与对中间体(4)所述类似的方法、使用中间体(51)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.03(m，1H)，7.85(s，1H)，7.43(dt，J=9.0，2.9Hz，2H)，6.75(dt，J=9.0，3.1Hz，2H)。
中间体(53)：1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
Figure BDA00003635739700611
通过与对中间体(3)所述类似的方法、使用1-氟-4-硝基苯制备标题化合物。使粗产物从甲苯和少量乙酸乙酯中重结晶，得到产物，为白色粉末。MS(M+1)：257.0。
中间体(54)：4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯胺
Figure BDA00003635739700612
使中间体(53)(3.02g，11.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.05mL，17.6mmol)在乙醇(117mL)中的溶液通过H-Cube反应器(50℃，50巴，1mL/min，10%Pd/C柱)。浓缩该反应混合物，将粗油状物在40℃加热过夜。然后用在二氯甲烷(15.6mL)中的三氟乙酸(8.7mL)处理该粗油状物。将该混合物搅拌30min，此时浓缩该反应混合物，并通过甲苯共沸混合物除去残留的三氟乙酸。通过柱色谱法纯化(0-70%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯胺(1.23g，46%)，为固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.15(s，1H)，8.02(m，1H)，7.48(dd，J=8.8，2.9Hz，2H)，7.10(dd，J=8.6，2.9Hz，2H)。
中间体(55)：4-(2H-吲唑-2-基)苯酚
Figure BDA00003635739700613
将4-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)与1H-吲唑(1.64g，13.9mmol)、碘化亚铜(I)(110mg，0.578mmol)、磷酸钾(5.15g，24.3mmol)、反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.365mL，2.31mmol)和甲苯(10mL)合并。将该反应体系回流21小时，然后冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯与水/氢氧化铵之间。将有机层用0.5N HCl和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-40%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(2H-吲唑-2-基)苯酚(0.479g，20%)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO，δ)：9.84(s，1H)，8.90(s，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=8.8Hz，1H)，7.22-7.33(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，6.94(d，J=8.8Hz，2H)。MS(M+1)：211.2。
中间体(56)：(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700621
将中间体(5)(30.0g，140mmol)和[N-[(1R,2R)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰氨基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-钌(2.12g，3.40mmol)混悬于5:2的甲酸和三乙胺的共沸混合物(68.1mL)中。将该混合物在环境温度搅拌12小时。用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。用浓碳酸氢钠洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗油状物溶于二氯甲烷(1.0L)和silacycleSi-Thiol(90g)。将该混合物在环境温度搅拌成淤浆。过过滤粗混合物，真空浓缩，主要得到(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(30.0g，100%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.98(d，J=8.4Hz，2H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，4.71(dd，J=7.4，5.7Hz，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，1.58-1.81(m，2H)，1.29-1.48(m，2H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)，0.90(t，J=7.3Hz，3H)。Chiral HPLC：Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm；SFC流动相80:20CO2/甲醇，2.5mL/min，保留时间：3.13min(R-ent，92.9%)，3.41min(S-ent，7.1%)，86%ee。通过手性SFC进一步拆分(R)-对映异构体，得到光学纯的(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21×250mm。流动相：80/20CO2/甲醇。流速：65mL/min。改性剂：无。保留时间：2.91min。
中间体(57)：4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700622
步骤A：(+/-)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700631
在-40℃向4-碘苯甲酸乙酯(20g，72mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中滴加氯化异丙基镁氯化锂(62mL，80mmol，1.3M的THF溶液)，维持内部温度低于-30℃。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加3-甲基丁醛(8.68g，101mmol)，维持内部温度低于-35℃。添加后，将该反应体系在-35℃搅拌15分钟，然后升温至室温。用1N盐酸水溶液(400mL)使反应停止，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取该混合物。将有机层用盐水(200mL)和水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(16g，93%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.34(d，J=8.4Hz，2H)，4.73-4.76(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.41-1.46(m，1H)，1.31-1.39(m，3H)，0.87-0.92(m，6H)。
步骤B：4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸乙酯
将4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(15g，63mmol)、二氯甲烷(150mL)、二甲亚砜(198g，2540mmol)和三乙胺(32g，317mmol)的混合物冷却至0℃。分部分加入三氧化硫吡啶复合物(30g，190mmol)，维持内部温度低于50℃。将该混合物在0℃搅拌1小时。将该反应体系升温至室温，搅拌36小时。将该反应体系用盐水(300mL)稀释，用甲基叔丁基醚(2×500mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸水溶液(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸乙酯(12g，80%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.11(dd，J=1.6，6.8Hz，2H)，7.98(d，J=6.8Hz，2H)，4.40(q，J=7.2Hz，2H)，2.85(d，J=6.8Hz，2H)，2.24-2.34(m，1H)，1.39-1.43(t，J=7.2Hz，3H)，1.50(d，J=6.8Hz，6H)。
中间体(58)：3-(4-(3-甲基丁酰基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739700641
步骤A：4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸
Figure BDA00003635739700642
向中间体(57)(12g，51mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(80mL，160mmol)。将该反应体系在室温搅拌40分钟。然后真空除去甲醇，用二氯甲烷萃取残余物。用3N盐酸水溶液将水相酸化至pH=4，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸(9.5g，86%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.13(d，J=8.4Hz，2H)，7.96(d，J=8.0Hz，2H)，2.81(d，J=6.8Hz，2H)，2.19-2.29(m，1H)，0.96(d，J=6.8Hz，6H)。
步骤B：3-(4-(3-甲基丁酰基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
在0℃向4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸(9.5g，46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(26.3g，69.1mmol)。将该混合物搅拌40分钟。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(7.72g，55.3mmol)和三乙胺(23.3g，230mmol)，将该反应体系升温至室温，搅拌16小时。用乙酸乙酯(3×)萃取该反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到3-(4-(3-甲基丁酰基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(10g，77%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.98(d，J=8.0Hz，2H)，7.83(d，J=8.4Hz，2H)，6.91(s，1H)，3.72-3.76(m，5H)，2.84(d，J=6.0Hz，2H)，2.66-2.69(t，J=6.0Hz，2H)，2.23-2.33(m，1H)，0.99(d，J=6.4Hz，6H)。
中间体(59)：4-(环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700651
步骤A：(+/-)-4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸乙酯
通过与对中间体(16)所述类似的方法、使用4-碘苯甲酸乙酯和环丁烷醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(d，J=8.0Hz，2H)，7.31(d，J=8.0Hz，2H)，4.58(d，J=8.0Hz，1H)，4.29(q，J=6.8Hz，2H)，2.50-2.58(m，1H)，1.70-2.02(m，6H)，1.34(t，J=7.2Hz，3H)。
步骤B：4-(环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
将三氟乙酸(613mg，5.38mmol)滴加到0℃的4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(700mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。然后加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.03g，4.78mmol)，将该反应体系升温至室温，搅拌2小时。用1N连二亚硫酸钠水溶液(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到4-(环丁烷羰基)苯甲酸乙酯(540mg，78%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04(d，J=8.4Hz，2H)，7.86(d，J=8.4Hz，2H)，4.33(q，J=7.2Hz，2H)，3.90-3.99(m，1H)，2.20-2.40(m，4H)，2.00-2.09(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.34(t，J=7.2Hz，3H)。
中间体(60)：4-(2-环丙基乙酰基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700653
通过与对中间体(59)所述类似的方法、使用2-环丙基乙醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.15(d，J=7.2Hz，2H)，8.01(d，J=7.2Hz，2H)，4.44(q，J=7.2Hz，2H)，2.94(d，J=6.8Hz，2H)，1.45(t，J=7.2Hz，3H)，1.10-1.22(m，1H)，0.59-0.68(m，2H)，0.21-0.26(m，2H)。
中间体(61)：3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
Figure BDA00003635739700661
步骤A：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700662
向1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(1.5g，7.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.12g，8.21mmol)、氧化铜(II)(107mg，0.746mmol)和碳酸铯(4.86g，14.9mmol)。将该混合物在微波中加热至120℃1小时。用水(20mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(550mg，29%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.16(m，1H)，6.74(m，2H)，3.77(s，3H)，2.10(s，3H)。
步骤B：3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
向0℃的1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(400mg，2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三溴化硼(1g，6mmol)。将该混合物升温至室温，搅拌过夜。用甲醇(2mL)使反应停止，用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(390mg，99%)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.83(s，1H)，7.74(s，1H)，7.08(d，J=8.4Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.62(d，J=8.4Hz，1H)，5.57(s，1H)，2.05(s，3H)。
中间体(62)：4-丁酰基-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700671
步骤A：(+/-)-1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-醇
Figure BDA00003635739700672
在20分钟内向-78℃的4-溴-2-氟苯甲醛(600mg，3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加氯化正丙基镁(2.22mL，4.43mmol)。将该反应体系升温至0℃，搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型薄层色谱法纯化，得到(+/-)-1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-醇(440mg，60%)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.26-7.30(m，1H)，7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，4.90(t，J=5.6Hz，1H)，1.53-1.79(m，2H)，1.30-1.45(m，2H)，0.85(s，J=5.6Hz，3H)。
步骤B：1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-酮
将三氟乙酸(366mL，3.21mmol)滴加到0℃的1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-醇(440mg，1.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。加入戴斯-马丁氧化剂(1.21g，2.85mmol)，保持反应体系升温至室温，搅拌2小时。用1N连二亚硫酸钠水溶液(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-酮(330mg，75%)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.65-7.69(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，0.90(m，3H)。
步骤C：4-丁酰基-3-氟苯甲酸甲酯
将1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-酮(300mg，11.8mmol)、(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(258mg，0.367mmol)和二异丙基乙胺(790mg，6.1mmol)在甲醇(20mL)中的混合物加压至50psi一氧化碳。将该反应体系加热至80℃，搅拌10小时。将该反应体系冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液，通过快速柱色谱法纯化，得到4-丁酰基-3-氟苯甲酸甲酯(260mg，87%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.81(d，J=8.4Hz，1H)，7.79(d，J=8.4Hz，1H)，7.73(d，1H)，3.88(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，0.92(t，J=7.6Hz，3H)。
中间体(63)：4-丁酰基-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739700681
步骤A：(+/-)-4-(1-羟基丁基)-3-甲基苯甲酸甲酯
通过与对中间体(16)所述类似的方法、使用4-碘-3-甲基苯甲酸甲酯和丁醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(d，J=8.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.56(d，J=8.4Hz，1H)，4.98(q，J=4.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.37(s，3H)，1.63-1.72(m，2H)，1.50-1.54(m，1H)，1.39-1.43(m，1H)，0.98(t，J=7.6Hz，3H)。
步骤B：4-丁酰基-3-甲基苯甲酸甲酯
向(+/-)-4-(1-羟基丁基)-3-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入二氧化锰(3.13g，36.0mmol)。将该反应体系在30℃搅拌过夜。TLC显示原料仍然存在，将该反应体系加热至回流5小时。将该反应体系冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液，通过快速柱色谱法纯化，得到4-丁酰基-3-甲基苯甲酸甲酯(290mg)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.90(d，J=7.6Hz，2H)，7.59(d，J=7.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.86(t，J=7.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.69-1.78(m，2H)，0.99(t，J=7.6Hz，3H)。
中间体(64)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
Figure BDA00003635739700683
步骤A：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
向2-氯-5-硝基嘧啶(1.5g，9.4mmol)和4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.41g，10.3mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.60g，18.8mmol)。将该反应体系加热至80℃，搅拌过夜。浓缩该反应体系，用水稀释残余物，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.5g，62%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.48(s，2H)，8.92(s，1H)，8.05(s，1H)。
步骤B：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
将冰醋酸(2.78g，46.3mmol)缓慢地加入到5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.5g，5.8mmol)和铁粉(1.94g，34.7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌3小时。然后将该反应体系用乙酸乙酯(50mL)稀释，通过C盐过滤。用饱和碳酸钾水溶液中和滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺(850mg，64%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1H)，8.16(s，2H)，7.87(s，1H)，3.82(s，2H)。
中间体(65)：4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
向0℃的3,3-二甲基环丁烷羧酸(1.35g，10.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中缓慢地加入草酰氯(4.01g，31.6mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺。将该反应体系升温至室温，搅拌2小时。真空浓缩该反应体系，得到粗3,3-二甲基环丁烷羰基氯(1.54g)，为黄色油状物。
向-40℃的4-碘苯甲酸乙酯(2.30g，8.30mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加氯化异丙基镁·氯化锂(7.1mL，1.3M的THF溶液，9.2mmol)。将该混合物在-40℃搅拌1小时。然后加入碘化亚铜(I)(476mg，2.50mmol)，将该反应体系升温至-10℃，搅拌20分钟。将该溶液再次冷却至-40℃，滴加新鲜制备的3,3-二甲基环丁烷羰基氯(1.54g，10.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将该反应体系升温至0℃，搅拌2小时。用1N盐酸水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸乙酯(1.80g，83%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.15(d，J=8.4Hz，2H)，7.98(d，J=8.4Hz，2H)，4.20-4.47(m，2H)，3.89-3.98(m，1H)，2.22-2.27(m，2H)，2.09-2.15(m，2H)，1.45(t，J=7.2Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.13(s，3H)。
中间体(66)：4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯酚
Figure BDA00003635739700701
步骤A：2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2H-吲唑
Figure BDA00003635739700702
将4-甲氧基-2-甲基苯胺(1.37g，10.0mmol)和2-硝基苯甲醛(1.51g，10.0mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物回流搅拌4小时。浓缩该反应体系。向残余物中加入亚磷酸三乙酯(10mL)，将该混合物回流搅拌40小时。浓缩该反应体系，通过快速柱色谱法纯化，得到2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2H-吲唑(1.5g，63%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.05(s，1H)，7.80(d，J=8.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.8Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，3.87(s，3H)，2.20(s，3H)。
步骤B：4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯酚
将2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2H-吲唑(500mg，2.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃。加入三溴化硼(2.6g，10.5mmol)，将该反应体系在-78℃搅拌1小时。将反应体系升温至室温，搅拌过夜。将该反应体系用甲醇和水稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯酚(350mg，74%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.82(s，1H)，8.51(s，1H)，7.76(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=8.8Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.07-7.11(m，1H)，6.80(d，J=2.4Hz，1H)，6.75(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，2.06(s，3H)。
中间体(67)：2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure BDA00003635739700711
在室温向4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.0g，7.0mmol)和4-氟-2-甲基苄腈(1.16g，8.50mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中缓慢地加入碳酸钾(1.96g，14.2mmol)。将该反应体系加热至80℃，搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温，倾入水。分离各层，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(710mg，40%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.26(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，2.64(s，3H)。
中间体(68)：(+/-)-4-(环戊基(羟基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700712
通过与对中间体(16)所述类似的方法、使用环戊烷醛和4-碘苯甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.01(d，J=8.4Hz，2H)，7.40-7.44(m，2H)，4.49(d，J=8.0Hz，1H)，4.39(q，J=7.2Hz，2H)，2.19-2.21(m，1H)，1.82-1.87(m，2H)，1.41-1.67(m，6H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)。
中间体(69)：6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700713
步骤A：4-氯-1H-咪唑
向1H-咪唑(10.0g，0.15mol)在氯仿(100mL)中的溶液中缓慢地加入氯(2.08g，0.0294mol)在氯仿(18.6mL)中的溶液。将该反应体系冷却至0℃，然后保持搅拌过夜，逐步升温至室温。加入亚硫酸氢钠水溶液，分离各层。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到4-氯-1H-咪唑(400mg)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.58(s，1H)，7.05(s，1H)。
步骤B：2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
向小瓶中加入4-氯-1H-咪唑(450mg，4.4mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(1.04g，6.58mmol)、碳酸钾(1.21g，8.78mmol)和乙腈(10mL)。封盖小瓶，加热至80℃2小时。将该反应体系冷却至室温，倾入水(20mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(675mg，68%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：9.35(d，J=2.4Hz，1H)，8.78(dd，J=9.0，2.6Hz，1H)，8.64(d，J=1.6Hz，1H)，8.05(d，J=1.6Hz，1H)，7.95(d，J=8.8Hz，1H)。
步骤C：6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
向小瓶中加入2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(675mg，3.01mmol)、二水合氯化锡(II)(2.03g，9.02mmol)和甲醇(10mL)。密封小瓶，加热至90℃，搅拌16小时。将该反应体系冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(380mg，65%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.20(d，J=1.6Hz，1H)，7.89(d，J=2.4Hz，1H)，7.68(d，J=1.6Hz，1H)，7.38(d，J=8.8Hz，1H)，7.21(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)。
中间体(70)：1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮
Figure BDA00003635739700731
向3,3-二甲基丁-2-酮(18g，180mmol)在二氯甲烷(400mL)和甲醇(160mL)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(95.3g，198mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h。减压浓缩该溶液，将残余物溶于甲基叔丁基醚(250mL)。用1N HCl水溶液(250mL*3)和盐水(250mL*2)洗涤该溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到粗1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(28g)，为无色油状物，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(s，2H)，1.23(s，9H)。
中间体(71)：4-叔丁基-1H-咪唑
Figure BDA00003635739700732
将中间体(70)(3g，20mmol)在甲酰胺(15mL)中的溶液加热至160℃5h。将该混合物倾入10%碳酸氢钠水溶液(30mL)。用二氯甲烷(30mL*2)萃取该溶液。用10%碳酸钾水溶液、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到4-叔丁基-1H-咪唑(1.1g)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，6.76(s，1H)，1.31(s，9H)。
中间体(72)：2-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
Figure BDA00003635739700733
向2-溴-5-硝基吡啶(2.2g，10mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入中间体(71)(1.5g，12mmol)和碳酸钾(3g，20mmol)。将该混合物在80℃搅拌12h。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到2-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(1.4g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J=2.8Hz，1H)，8.53(dd，J=9.2，2.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.39(d，J=9.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，1.28(s，9H)。
中间体(73)：6-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700741
向中间体(72)(1.2g，4.9mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10%Pd/C(500mg)。将该混合物在40psi氢气气氛中搅拌24h。过滤该混合物，浓缩，得到6-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(1.1g)，为黄色固体，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.93(d，J=2.8Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.28(d，J=2.4Hz，1H)，1.38(s，9H)。
中间体(74)：4-异丙基-1H-咪唑
Figure BDA00003635739700742
将1-溴-3-甲基丁-2-酮(15g，9.1mmol)在甲酰胺(60mL)中的溶液回流4h。将该混合物倾入10%碳酸氢钠水溶液(30mL)，调整至pH=9.5。用二氯甲烷(30mL*2)萃取该溶液。用10%碳酸钾水溶液、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到4-异丙基-1H-咪唑(5.5g)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，6.70(s，1H)，2.92-2.85(m，1H)，1.22(d，6H)。
中间体(75)：2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
Figure BDA00003635739700743
向2-氯-5-硝基吡啶(1g，9.1mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入中间体(74)(1.3g，8.3mmol)和碳酸钾(2.27g，16.4mmol)。将该混合物在80℃搅拌12h。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(860mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J=2.4Hz，1H)，8.53(dd，J=9.2，2.8Hz，1H)，8.35(d，J=0.8Hz，1H)，7.39(d，J=9.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，2.94-2.87(m，1H)，1.27(d，J=6.8Hz，6H)。
中间体(76)：6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700751
向中间体(75)(800mg，3.44mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10%Pd/C(400mg)。将该混合物在40psi氢气气氛中搅拌12h。过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(600mg)，为黄色固体，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(d，J=1.2Hz，1H)，7.77(d，J=2.8Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.10(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，2.83-2.76(m，1H)，1.18(d，J=7.2Hz，6H)。
中间体(77)：(+/-)-4-(1-(4-溴苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700752
向0℃的4-溴苯酚(1.87g，1.08mmol)、4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(2g，0.9mmol)和三苯基膦(2.83g，1.08mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入DIAD(2.18g，1.08mmol)。将得到的混合物在30℃搅拌过夜。用盐水(20mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3*25mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(+/-)-4-(1-(4-溴苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(2.3g，67.7%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(d，J=8.8Hz，2H)，6.67(d，J=8.8Hz，2H)，5.08(m，1H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，1.98-1.94(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.52-1.50(m，1H)，1.43-1.39(m，1H)，1.37(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)。
中间体(78)：4-苯基-1H-咪唑
Figure BDA00003635739700761
将2-溴-1-苯基乙酮(5.56g，30.38mmol)在甲酰胺(35.4ml，1.04mol)中的溶液在185℃搅拌3h。冷却至室温后，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤该反应体系，用乙酸乙酯(100mL*4)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到4-苯基-1H-咪唑(4.6g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J=13.6Hz，1H)，7.72-7.75(m，3H)，7.34-7.42(m2H)，7.26-7.29(m，1H)。
中间体(79)：2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯
Figure BDA00003635739700762
向0℃的4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.00g，4.98mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入碘甲烷(1.41g，9.96mmol)和碳酸钾(1.37g，9.96mmol)。将该混合物在室温搅拌5h。将该混合物倾入水，用乙酸乙酯(15ml*3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯(1.00g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(s，2H)，3.69(s，3H)，2.31(s，6H)。
中间体(80)：4-氯-1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700763
向-78℃的中间体(79)(500mg，2.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入N-BuLi(0.98mL的2.5M的己烷溶液，2.45mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30min。一次加入二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(565mg，2.45mmol)。将该反应混合物升温至室温，搅拌30min。在0℃滴加2-氯丙二醛(260mg，2.45mmol)在THF(2.0mL)中的溶液。加入4MHCl的二噁烷溶液(10mL)。将该反应混合物回流搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液以使水层达到pH=7。用乙酸乙酯(10ml×3)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到化合物4-氯-1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑(100mg)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.35(s，1H)，6.57(s，2H)，3.74(s，3H)，1.92(s，6H)。
中间体(81)：4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚
Figure BDA00003635739700771
向-10℃的中间体(80)(850mg，3.60mmol)在二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中加入三溴化硼(2.72mg，10.8mmol)。将该反应混合物升温至室温，搅拌过夜。通过添加甲醇使得到的混合物猝灭，减压浓缩，得到4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚(795mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.83(d，J=0.4Hz，1H)，7.72(d，J=0.4Hz，1H)，6.60(s，2H)，1.94(s，6H)。
中间体(82)：1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
Figure BDA00003635739700772
向0℃的2,6-二甲基-4-硝基苯酚(3g，17.9mmol)和吡啶(4.25g，53.7mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸酐(7.6g，26.8mmol)。将该溶液在室温搅拌2h。浓缩该混合物，倾入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到粗三氟甲磺酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯(5.5g)，为黄色固体。
向0℃的4-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.82g，13.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(0.81g，20.1mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。加入上述制备的粗三氟甲磺酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯(4.0g，13.4mmol)。将该混合物在80℃搅拌12h。将该反应体系用水稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(805mg，21%)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，2H)，7.47(s，1H)，7.23(s，1H)，2.11(s，6H)。
中间体(83)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚
Figure BDA00003635739700781
向中间体(82)(470mg，1.65mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10%Pd/C(150mg)。将该混合物在40psi氢气气氛中在15℃搅拌24h。过滤该混合物，减压浓缩。将残余物加入到浓H2SO4(5.5mL)在水(20mL)中的溶液中，冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(146mg，2.12mmol)在水(2mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30min。将该反应体系倾入沸腾的浓H2SO4(2.9mL)和水(26mL)的混合物，回流2h。然后将该反应混合物冷却至室温，缓慢地加入到冰水中。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(330mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.68(s，1H)，6.64(s，2H)，2.03(s，6H)。
中间体(84)：6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
Figure BDA00003635739700791
将中间体25(400mg，1.69mmol)加入到0℃的浓H2SO4(5.5ml)在水(20ml)中的溶液中。滴加亚硝酸钠(128.5mg，1.86mmol)在水(1.5ml)中的溶液。将该反应体系在0℃搅拌1h。将该反应体系倾入沸腾的水(29ml)和浓H2SO4(2.6ml)的混合物，回流1h。冷却该混合物，倾入冰水，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇(200mg)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.14(d，J=2.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J=8.8Hz，1H)，7.59(d，J=7.6Hz，2H)，7.38-7.42(m，3H)，7.26-7.29(m，1H)。
中间体(85)：4-叔丁基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003635739700792
将吡唑(40g，0.587mol)和2-氯-2-甲基丙烷(81.7g，0.881mol)的混合物在220℃在高压釜中加热6h。将该反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液调整至～pH9。用二氯甲烷(200mL×3)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干，得到50g混合物，其大部分由4-叔丁基-1H-吡唑和1,4-二叔丁基-1H-吡唑组成。将500mg这种粗混合物溶于THF(8mL)。将该溶液冷却至0℃。加入LiHMDS(6mL的1M的THF溶液，6.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌45min。加入二碳酸二叔丁酯(967mg，4.43mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过添加1N HCl水溶液使反应停止，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到4-叔丁基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(120mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，1.64(s，9H)，1.26(s，9H)。
中间体(86)：4-叔丁基-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700801
向中间体(85)(120mg，0.535mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(64mg，1.6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷(10mL×3)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-叔丁基-1H-吡唑(80mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.98(br s，1H)，7.47(brs，2H)，1.20(s，9H)。
中间体(87)：6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700802
向4-叔丁基-1H-吡唑(300mg，2.41mmol)和2-溴-5-硝基吡啶在乙腈(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(833mg，6.04mmol)。将该混合物回流搅拌过夜。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到350mg黄色固体。将该固体溶于乙醇(10mL)。加入10wt%Pd/C(30mg)。将该混合物在30℃在40psi氢气气氛中搅拌过夜。过滤该反应混合物，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(140mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.72(d，J=2.4Hz,1H)，7.43-7.47(m，2H)，7.09(dd，J=8.8，2.8Hz，2H)，1.19(s，9H)。
中间体(88)：4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯酚
Figure BDA00003635739700803
使用与对中间体(Q10)所述类似的方法、以4-甲氧基苯胺和5-氯-2-硝基苯甲醛为原料制备4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯酚。黄色固体。1H NMR(400MHz甲醇-d4)δ8.60(d，J=1.6Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，7.65(d，J=9.2Hz，1H)，7.27(dd，J=9.2，2.0Hz，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，2H)。
中间体(89)：3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
步骤A：6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
向6-氯烟酸(2.0g，12.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入TBTU(6.11g，19.0mmol)、二异丙基乙胺(4.9g，38.1mmol)和N-甲氧基甲基胺盐酸盐(1.48g，15.2mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应溶液倾入盐水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(2.3g)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(d，J=2.0Hz，1H)，7.95(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.32(s，3H)。
步骤B：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA00003635739700813
向0℃的6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(2g，10mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入溴化异丁基镁(15mL的1.33M的THF溶液，20mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2h。通过添加NH4Cl水溶液(30mL)使反应停止，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。用盐水(50mL)和水(50mL)洗涤有机层，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮(1.8g)，为无色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，J=2.0Hz，1H)，8.12(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.37(d，J=8.0Hz，1H)，2.75(d，J=6.8Hz，2H)，2.26-2.19(m，1H)，0.94(d，J=6.8Hz，6H)。
步骤C：3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮
Figure BDA00003635739700821
向1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮(1.0g，5.1mmol)和4-(三氟甲基)-1H-吡唑(766mg，5.62mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.12g，15.3mmol)。将该混合物在50℃搅拌6h。将该反应混合物倾入盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(1.4g)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J=2.0Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.33(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，2.79(d，J=6.8Hz，2H)，2.31-2.21(m，1H)，0.96(d，J=6.8Hz，6H)。
步骤D：3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
向0℃的3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(1.4g，4.7mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(367mg，9.4mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯(40mL)萃取该混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇(1.4g)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.32(d，J=2.0Hz，1H)，7.91(d，J=8.4Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，4.82-4.77(m，1H)，1.83(s，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.47-1.43(m,1H)，0.88-0.92(m，6H)。
中间体(90)：6-(叔丁氧羰基氨基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739700831
将二碳酸二叔丁酯(5.0g，23mmol)加入到室温的6-氨基烟酸甲酯(2.65g，17.4mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(109mg，0.86mmol)在40mL乙腈中的混悬液中。将得到的橙色混合物在室温搅拌过夜。过滤该混悬液。用乙腈洗涤固体，风干，得到2.64g6-(叔丁氧羰基氨基)烟酸甲酯，为无色固体。减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，又得到1.50g6-(叔丁氧羰基氨基)烟酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89-8.92(m，1H)，8.49-8.59(br s，1H)，8.24(dd，J=8.0，2.3Hz，1H)，8.04(d，J=8.0Hz)，3.89(s，3H)，1.54(s，9H)。
中间体(91)：(E)-N-(2-环丙基-3-(二甲基氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)
Figure BDA00003635739700832
使用与对制备中间体(7A)所述类似的方法、以2-环丙基乙酸为原料制备(E)-N-(2-环丙基-3-(二甲基氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)。黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，2H)，3.42(s，6H)，3.25(s，6H)，1.80-1.78(m，1H)，0.89-0.85(m，2H)，0.47-0.43(m，2H)。
中间体(92)：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑
Figure BDA00003635739700833
使用与对制备中间体(7)所述类似的方法、以中间体(7B)和中间体(91)为原料制备1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑。棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.19(s，2H)，7.10(s，1H)，1.91(s，6H)，1.72-1.67(m，1H)，0.85-0.80(m，2H)，0.52-0.48(m，2H)。
中间体(93)：4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚
Figure BDA00003635739700841
使用与对中间体(26)所述类似的方法、以中间体(92)为原料制备4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚。黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(br，1H)，7.42(s，1H)，7.10(s，1H)，6.30(s，1H)，1.79(s，6H)，1.71-1.67(m，1H)，0.85-0.80(m，2H)，0.52-0.48(m，2H)。
中间体(94)：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-123-***
Figure BDA00003635739700842
将4-溴-2,6-二甲基苯胺(302mg，1.51mmol)混悬于4mL18%HCl水溶液中。将该混合物冷却至0℃。在5min内滴加亚硝酸钠(125mg，1.81mmol)在500μL水中的溶液。在添加过程中，该混悬液开始变澄清，得到黄色溶液。将该溶液在0℃搅拌1h。滴加乙酸钠(2.50g，30.5mmol)和叠氮化钠(201mg，3.1mmol)在5mL水中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30min，然后升温至室温。用3×20mL乙酸乙酯萃取该混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，不加热，得到520mg棕色油状物。在厚壁的可密封玻璃试管内将残余物溶于15mL乙醇。将该溶液冷却至-78℃。使3,3,3-三氟甲基丙炔通过该溶液起泡5min。加入碘化亚铜(I)(14mg，0.074mmol)和抗坏血酸钠(30mg，0.15mmol)在500μL水中的溶液。密封反应容器，升温至室温。15h后，将该反应混合物冷却至-78℃。在该温度下开放容器，然后升温至室温。浓缩该反应混合物，得到1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***(447mg)，为淡黄色固体。从庚烷中重结晶，得到精细的无色针状结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.92(m，1H)，7.38(s，2H)，1.98(s，6H)。
中间体(95)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯酚
Figure BDA00003635739700851
使用与对制备中间体(26)所述类似的方法、以中间体(94)为原料制备3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯酚。无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.90(m，1H)，6.65(s，2H)，5.09(s，1H)，1.93(s，6H)。
中间体(96)：3-(4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739700852
步骤(A)：4-(1-羟基丁基)苯甲酸
向相应于中间体5的醇(1.0g，4.5mmol)中加入四氢呋喃(10.0mL)、水(10.0mL)和甲醇(10.0mL)。然后加入一水合氢氧化锂(944mg，22.5mmol)。将该混悬液在室温搅拌18小时。用1N盐酸使反应猝灭至pH3，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.4g粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(1-羟基丁基)苯甲酸(730mg，83%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.2Hz，2H)，4.79(dd，J=7.6，5.5Hz，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.52-1.24(m，2H)，0.95(t，J=7.4Hz，3H)。
步骤(B)：3-(4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺(8.60mL)加入到包含4-(1-羟基丁基)苯甲酸(250mg，1.29mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(395mg，2.57mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(979mg，2.57mmol)的小瓶中。然后加入二异丙基乙胺(1.12mL，6.44mmol)。将该反应体系搅拌16h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(350mg，93%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，2H)，6.84(br.s.，1H)，4.74(t，J=6.5Hz，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.72(q，J=5.9Hz，2H)，2.64(t，J=5.9Hz，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.72-1.58(m，1H)，1.52-1.37(m，1H)，1.37-1.30(m，1H)，1.28(t，J=7.2Hz，3H)，0.93(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)294.3。
中间体(97)：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
步骤(A)：5-溴-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶
向烧瓶中加入5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(250mg，1.21mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(165mg，1.21mmol)、碳酸钾(512mg，3.63mmol)和无水二甲基甲酰胺(1.21mL)。将该反应体系在85－130℃加热36h。浓缩该反应体系，得到690mg粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-5%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到5-溴-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(包含约30%原料)，进行下一步反应。MS(M+1)308.1。
步骤(B)：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
向包含在1,4-二噁烷(0.100mL)和脱气的水(0.100mL)中的5-溴-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(55.0mg，0.180mmol)的烧瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21.3mg，0.0360mmol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(6.10mg，0.014mmol)和氢氧化钾(31.9mg，0.0540mmol)。用氮气净化该反应体系，然后在100℃加热2小时。用1N HCl使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(0-25%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇(包含约30%杂质，为固体。MS(M+H)：244.2。
中间体(98)：3-(4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739700871
步骤(A)：环丁烷醛
向烧瓶中加入草酰氯(1.12mL，12.8mmol)和无水二氯甲烷(21.0mL)。将该溶液冷却至-78℃，滴加二甲亚砜(1.82mL，25.5mL)，将该反应体系在-78℃搅拌30min。滴加环丁基甲醇(1.10mL，11.6mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液，将该反应体系在相同温度静置1h。然后滴加三乙胺(8.20mL，58.0mL)，将该反应体系升温至室温，静置18h。用水使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到环丁烷醛(2.00g)，为粗油状物，包含约1.0g三乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(d，J=2.0Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.34-2.22(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.99-1.84(m，1H)。
步骤(B)：4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸乙酯
在-40℃向4-碘苯甲酸乙酯(1.45mL，8.69mmol)在无水四氢呋喃(14.5mL)中的溶液中滴加氯化异丙基镁氯化锂复合物(8.0mL，10.4mmol)。将得到的棕色溶液在-40℃搅拌40min。加入粗的环丁烷醛(1.8g，约10.5mmol纯)，将该反应体系升温至室温，搅拌18h。然后用1N盐酸使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.0g粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-20%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(1.05g)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，4.64(d，J=7.6Hz，1H)，4.47-4.25(m，2H)，2.73-2.47(m，1H)，2.13-1.94(m，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.55(br.s.，1H)，1.38(t，J=7.0Hz，3H)。
步骤(C)：4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸
向包含4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(530mg，2.26mmol)的烧瓶中加四氢呋喃(5.60mL)、水(5.60mL)和甲醇(5.60mL)。然后加入一水合氢氧化锂(475mg，11.3mmol)。将该混悬液在室温搅拌18小时。用1N盐酸使反应体系猝灭至pH3，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到490mg粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-20%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸(360mg，77%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J=8.2Hz，2H)，7.43(dd，J=8.0，1.0Hz，2H)，4.67(d，J=7.6Hz，1H)，2.62(d，J=8.0Hz，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.91-1.80(m，4H)。MS(M-1)：205.2。
步骤(D)：3-(4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺(9.00mL)加入到包含4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酸(370mg，1.79mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(551mg，3.59mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.36g，3.59mmol)的小瓶中。然后加入二异丙基乙胺(1.56mL，8.97mmol)。将该反应体系搅拌1.5h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-(环丁基(羟基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(570mg，100%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.38(d，J=8.2Hz，2H)，4.63(d，J=7.8Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，3.72(q，J=6.0Hz，2H)，2.64(t，J=5.9Hz，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.27(t，J=7.1Hz，3H)。MS(M+1)：306.3。
中间体(99)：4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700891
步骤(A)：3,3-二甲基环丁烷羰基氯
将3,3-二甲基-环丁烷羧酸(Parkway Scientific，New York，NY，USA)(500mg，3.90mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和草酰氯(1.02mL，11.7mmol)。将该溶液在室温搅拌4h，然后真空浓缩，得到3,3-二甲基环丁烷羰基氯，不进行纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49(quin，J=8.9Hz，1H)2.27-2.15(m，2H)2.14-2.06(m，2H)1.18(s，3H)1.12(s，3H)。
步骤(B)：4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
在-30℃(用温度计监测)、在30min内向包含在无水四氢呋喃(148mL)中的4-碘苯甲酸乙酯(25.0g，89.0mmol)的3-颈烧瓶中滴加氯化异丙基镁(51.0mL，20.4mmol)，然后在相同温度再搅拌105min。然后一次快速地加入碘化亚铜(5.07g，26.6mmol)。使该混合物达到-20℃25min，以确保固体溶解。然后使该反应体系返回至-40℃。然后在5min内加入3,3-二甲基环丁烷羰基氯(15.6g，106mmol)。然后将该反应体系在4h内升温至0℃。然后用1N HCl稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取3次。然后将合并的有机层用盐水将洗涤2次，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到26.6g粗棕色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化2次(0-5%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸乙酯(17.2g，74%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J=8.2Hz，2H)，7.93(d，J=8.2Hz，2H)，4.40(q，J=7.2Hz，2H)，3.89(quin，J=8.8Hz，1H)，2.27-2.14(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.41(t，J=7.1Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.08(s，3H)。MS(M+1)：261.2。
中间体(100)：4-((3,3-二甲基环丁基)(羟基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700901
向包含中间体(99)(350mg，1.34mmol)的烧瓶中加入无水甲醇(6.70mL)。将该溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(152mg，4.00mmol)。20min后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到420mg粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-15%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的4-((3,3-二甲基环丁基)(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(260mg，73.8%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J=8.6Hz，2H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，4.60(d，J=7.8Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.61-2.39(m，1H)，1.89-1.71(m，2H)，1.66-1.51(m，2H)，1.38(t，J=7.2Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)。
中间体(101)：3-(4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
步骤(A)：4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸
向包含中间体(99)(3.00g，12.0mmol)的烧瓶中加入无水四氢呋喃(28.8mL)、甲醇(28.8mL)和1N氢氧化钠(28.8mL，28.8mmol)。1h后，浓缩该反应体系，得到白色固体。将该固体再溶于700mL水。在剧烈搅拌下，滴加1N HCl(29.0mL)，将该混悬液在室温搅拌30min。然后用布氏漏斗收集固体，用水将固体洗涤2次。然后将固体与甲苯一起共沸，得到4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸(2.15g，92%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.15(m，2H)，8.01-7.94(m，2H)，3.91(quin，J=8.9Hz，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.28(s，3H)，1.09(s，3H)。MS(M-1)：231.4。
步骤(B)：3-(4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将四氢呋喃(138mL)加入到包含4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酸(3.20g，14.0mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(3.17g，20.7mmol)和1,2,3-苯并***-1-醇一水合物(2.22g，14.5mmol)的小瓶中。然后加入三乙胺(9.11mL，4.75mmol)。将该反应体系搅拌16h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-35%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的3-(4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(4.22g，约8.90mmol纯)，为油状物。MS(M+1)332.2。
中间体(102)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(羟基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739700911
向包含3-(4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(1.21g，约2.55mmol纯)的烧瓶中加入无水甲醇(18.3mL)。将该溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(414mg，11.0mmol)。15min后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.10g粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(羟基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(750mg，约1.8mmol纯)，为油状物。MS(M+1)：334.3。
中间体(103)：3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
Figure BDA00003635739700912
步骤(A)：1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
将中间体7A(1.77g，5.20mmol)和1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)肼盐酸盐(Shanghai Chempartner Co.Ltd.)(1.00g，5.20mmol)混悬于四氢呋喃(20.8mL)中。将该混悬液冷却至0℃。一次加入固体的甲醇钠(325mg，5.72mmol)。除去冰浴，将该混合物升温至室温，搅拌18小时。然后在室温加入三氟乙酸(1.77mL)。将该反应体系加热至80℃5小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤2次。用乙酸乙酯萃取合并的水洗涤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-10%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(810mg，61%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.81-7.71(m，1H)，7.33(t，J=8.1Hz，1H)，6.96-6.81(m，2H)，3.76(s，3H)，2.07(s，3H)。MS(M+1)：257.2。
步骤(B)：3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
向包含1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(75.0mg，0.290mmol)的烧瓶中加入二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(2.00mg，0.003mmol)、联硼酸频哪醇酯(75.2mg，0.290mmol)、4,4′-二叔丁基-2,2′-二吡啶(1.60mg，0.006mmol)和脱气的甲基叔丁基醚(1.50mL)。将得到的溶液加热至80℃18h，然后在室温加热3d。浓缩该反应体系。加入丙酮(0.980mL)，得到均匀溶液，然后在2min内滴加臭氧水溶液(180mg，0.290mmol)，0.98mL水)。将该反应体系在室温搅拌18h。然后用硫酸氢钠水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。用盐水和水洗涤合并的有机层。然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-25%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(26.0mg，33%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，6.27(dd，J=15.8，2.5Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(M+1)：273.2。
中间体(104)：4-(3,3-二氟环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739700931
步骤(A)：3,3-二氟环丁烷羰基氯
将3,3-二氟环丁烷羧酸(Parkway Scientific，New York，NY，USA)(531mg，3.90mmol)溶于二氯甲烷(3.00mL)和草酰氯(1.02mL，11.7mmol)。将该溶液在室温搅拌4h，然后真空浓缩，得到3,3-二氟环丁烷羰基氯(约50%纯)，不进行纯化。
步骤(B)：4-(3,3-二氟环丁烷羰基)苯甲酸乙酯
在-30℃向包含在无水四氢呋喃(6.00mL)中的4-碘苯甲酸乙酯(600mg，2.17mmol)的3-颈烧瓶中滴加氯化异丙基镁氯化锂复合物(1.84mL，2.39mmol)，然后在相同温度再搅拌40min。然后一次快速地加入碘化亚铜(124mg，0.650mmol)。将该混合物升温到-15℃20min，以确保固体溶解。然后使该反应体系返回到-40℃。然后加入粗3,3-二氟环丁烷羰基氯(470mg，1.50mmol纯)，然后将该反应体系在1h内升温至0℃，然后在室温搅拌18h。然后用1N HCl稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取3次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到680mg粗油状物。通过硅胶快速色谱法纯化(0-10%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的4-(3,3-二氟环丁烷羰基)苯甲酸乙酯(130mg，约0.24mmol纯)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J=9.0Hz，2H)，7.18(d，J=9.2Hz，2H)，4.39(q，J=7.4Hz，2H)，3.34-3.15(m，1H)，3.12-2.78(m，4H)，1.40(t，J=7.4Hz，3H)。
中间体(105)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-醇
步骤(A)：5-溴-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
向5-溴-2-氯嘧啶(4.32g，21.5mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.92g，21.5mmol)和干燥碳酸钾(8.90g，64.4mmol)的混合物中加入无水二甲基甲酰胺(31.5mL)。将得到的混悬液在85℃加热4h。将该反应体系用水稀释，用萃取乙酸乙酯3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到12.4g粗黄色固体。使粗物质通过硅胶柱，用15%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到5-溴-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(6.2g，99%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.83(s，2H)，8.02(s，1H)。
步骤(B)：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
向包含5-溴-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(2.90g，9.9mmol)的烧瓶中加入双(二频哪醇合)硼烷(3.00g，11.9mmol)、乙酸钾(2.90g，29.7mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物(366mg，0.500mmol)。用氮气净化后，加入无水二甲基甲酰胺(12.4mL)。将该反应体系在80℃加热。2h后，将该反应体系冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯与盐水之间。通过C盐过滤该混合物，用乙酸乙酯洗脱。用盐水将滤液洗涤2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5.30g粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(3.22g，96%收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，2H)，9.00-8.89(m，1H)，8.02(s，1H)，1.38(s，12H)。
步骤(C)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-醇
向包含5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(3.20g，9.40mmol)的烧瓶中加入甲醇(72.4mL)和50%过氧化氢水溶液(1.71mL)。2h后，谨慎地浓缩该反应体系，将固体溶于***，用水、然后用盐水洗涤2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到880mg粗固体。将棕色固体混悬于水，通过布氏漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体(580mg)。还通过布氏漏斗过滤上述水层，得到926mg白色固体。合并批量，得到纯的2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-醇(1.50g，69%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.43(s，2H)，7.96(s，1H)。MS(M+1)231.1。
中间体(106)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
Figure BDA00003635739700951
步骤(A)：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
向圆底烧瓶中加入2-氯-5-硝基嘧啶(2.50g，15.7mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.35g，17.2mmol)、K2CO3(4.33g，31.3mmol)和乙腈(39mL)。将该反应体系在80℃加热2小时。用布氏漏斗过滤出碳酸钾，减压除去乙腈。将粗物质溶于乙酸乙酯，转入分液漏斗。用水(3×)、盐水(1×)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.95g，49%)，为黄色固体。MS(M+1)：259.2。
步骤(B)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
向Parr Shaker瓶中加入在乙酸乙酯(91mL)中的Pd/C(10%湿；脱气型；300mg)和5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.18g，4.55mmol)。在40psi H2(g)气氛中振摇8小时。通过C盐过滤粗混合物，减压浓缩，得到2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺(1.78g，98%)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.85(s，2H)8.15(s，1H)8.18(s，2H)8.95(s，1H)；MS(M+1)：230.2。
中间体(107)：6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
步骤A：5-碘-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶
Figure BDA00003635739700953
通过与对中间体(24)所述类似的方法、使用4-苯基-1H-咪唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.69(d，J=2.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.11(dd，J=8.5，2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，J=7.2Hz，2H)，7.41(t，J=7.7Hz，2H)，7.22-7.32(m，2H)。MS(M+1)348.1。
步骤B：6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
通过与对中间体(25)所述类似的方法、使用5-碘-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.20(s，1H)，7.94(d，J=2.7Hz，1H)，7.79-7.87(m，3H)，7.38(t，J=7.6Hz，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，3.72(br.s.，2H)。MS(M+1)237.3。
中间体(108)：6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700961
通过与对中间体(107)所述类似的方法、使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.28(s，1H)，7.82(d，J=2.9Hz，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，3.68(br.s.，2H)，2.30(s，3H)。MS(M+1)209.2。
中间体(109)：6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700962
通过与对中间体(107)所述类似的方法、使用2-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.88-8.90(m，1H)，8.56-8.59(m，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，J=2.7Hz，1H)，7.77(d，J=8.6Hz，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，3.73(br.s.，2H)。MS(M+1)238.3。
中间体(110)：6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739700963
通过与对中间体(107)所述类似的方法、使用4-乙基-3-甲基-1H-吡唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07(s，1H)，7.82(d，J=2.3Hz，1H)，7.65(d，J=8.6Hz，1H)，7.08(dd，J=8.7，2.8Hz，1H)，3.56(br.s.，2H)，2.44(q，J=7.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.20(t，J=7.5Hz，3H)。MS(M+1)203.3。
中间体(111)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure BDA00003635739700971
向微波小瓶中加入中间体(7)(1.00g，3.10mmol)、氰化锌(199mg，1.69mmol)、乙酸锌(22.9mg，0.125mmol)、锌粉(8.2mg，0.13mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17.8mg，0.0310mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(52.6mg，0.0940mmol)。用干燥氮气净化固体，然后溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.13mL)和水(0.31mL)。密封反应体系，加热至100℃3小时。将该混合物冷却至室温，通过添加饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯(3×)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.50(s，2H)，2.09(s，6H)。MS(M+1)：266.1。
中间体(112)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
Figure BDA00003635739700972
将中间体(111)(250mg，0.943mmol)在四氢呋喃(8.57mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加氢化二异丁基铝(1.5M的甲苯溶液，1.57mL，2.36mmol)。2小时后，将该反应体系升温至0℃。30分钟后，通过添加饱和氯化铵水溶液使该混合物猝灭，升温至室温，用乙酸乙酯(3×)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70(s，2H)，2.13(s，6H)。MS(M+1)：269.2。
中间体(113)：(+/-)-N-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure BDA00003635739700981
向中间体(112)(526mg，1.96mmol)和(+/-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(245mg，1.96mmol)在二氯甲烷(19.6mL)中的溶液中加入乙醇钛(IV)(0.822mL，3.92mmol)。将该反应体系回流1小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。将得到的淤浆搅拌1小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯(40mL)稀释后，干燥淤浆(Na2SO4)，通过C盐过滤(乙酸乙酯洗脱液)。减压浓缩滤液，得到(+/-)-N-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.59(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(s，2H)，2.10(s，6H)，1.30(s，9H)。
中间体(114)：(+/-)-N-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure BDA00003635739700982
将中间体(113)(186mg，0.501mmol)在四氢呋喃(5.01mL)中的混悬液冷却至-78℃。滴加异丁基锂(1.7M的庚烷溶液，0.353mL，0.600mmol)。2小时后，再加入异丁基锂(1.7M的庚烷溶液，0.353mL，0.600mmol)。1小时后，在-78℃通过添加饱和氯化铵水溶液(6mL)使该溶液猝灭。将得到的淤浆升温至室温。用20mL饱和氯化铵水溶液稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到(+/-)-N-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.12(s，2H)，4.37(t，J=7.4Hz，1H)，2.03(s，6H)，1.89-1.79(m，1H)，1.68-1.45(m，4H)，1.24(s，9H)，0.95(d，J=6.6Hz，3H)，0.91(d，J=6.6Hz，3H)。MS(M+1)：430.5。
中间体(115)：(+/-)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-胺盐酸盐
Figure BDA00003635739700991
向中间体(114)(226mg，0.525mmol)在甲醇(2.62mL)中的溶液中滴加氯化氢(4M的二噁烷溶液，0.524mL，2.10mmol)。减压浓缩该反应体系，得到(+/-)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.33(s，1H)，8.08(s，1H)，7.32(s，2H)，4.35(dd，J=9.8，5.9Hz，1H)，2.06(s，6H)，1.99-1.87(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.50-1.37(m，1H)，0.99(d，J=6.4Hz，3H)，0.95(d，J=6.6Hz，3H)。
中间体(116)：(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酸甲酯
向中间体(115)(190mg，0.525mmol)和碳酸钾(296mg，2.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.05mL)中的混合物中加入6-氟烟酸甲酯(88.1mg，0.551mmol)。将该反应体系加热至85℃。19h后，将该反应体系冷却至室温，用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.67(d，J=1.8Hz，1H)，8.03(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.74(s，1H)，7.12(s，2H)，6.33(d，J=9.0Hz，1H)，4.67-4.61(m，1H)，3.88(s，3H)，2.01(s，6H)，1.89-1.71(m，2H)，1.71-1.61(m，1H)，1.02(d，J=6.4Hz，3H)，0.98(d，J=6.4Hz，3H)。MS(M+1)：461.5。
中间体(117)：(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酸
向中间体(116)(197mg，0.428mmol)在四氢呋喃(2.14mL)和甲醇(2.14mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.14mL，2.14mmol)。22h后，减压浓缩该溶液，以除去四氢呋喃和甲醇。加入1N盐酸水溶液至该混合物pH3.5。用饱和氯化钠水溶液(10mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酸。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.71(s，1H)，8.16(d，J=9.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.14(s，2H)，6.40(d，J=9.2Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，2.02(s，6H)，1.99-1.91(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.03(d，J=6.6Hz，3H)，0.98(d，J=6.6Hz，3H)。MS(M+1)：447.5。
中间体(118)：(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯和中间体(119)：(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701002
向中间体(117)(183mg，0.410mmol)，β-丙氨酸乙酯盐酸盐(99.4mg，0.615)和1-羟基-7-氮杂苯并***(69.0mg，0.492mmol)在二氯甲烷(4.10mL)中的混合物中加入三乙胺(0.172mL，1.23mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(95.8mg，0.492mmol)。20小时后，再加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(99.4mg，0.615)、1-羟基-7-氮杂苯并***(69.0mg，0.492mmol)、三乙胺(0.172mL，1.23mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(95.8mg，0.492mmol)和二氯甲烷(2.10mL)。7小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，用水(3×20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，然后通过SFC纯化(Chiralpak OD-H柱，10mm×250mm，15%2-丙醇/二氧化碳洗脱液)，得到(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯(SFC保留时间4.54min)和(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯(SFC保留时间6.94min)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.49(d，J=1.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.09(s，2H)，6.71(t，J=5.9Hz，1H)，6.24(d，J=8.8Hz，1H)，5.55(br.s.，1H)，4.68(d，J=6.4Hz，1H)，4.16(q，J=7.0Hz，2H)，3.67(q，J=5.9Hz，2H)，2.60(t，J=5.9Hz，2H)，1.98(s，6H)，1.80-1.67(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)，0.99(d，J=6.2Hz，3H)，0.96(d，J=6.2Hz，3H)。MS(M+1)：546.4。
还可以通过使用(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺和中间体(112)、按照与对制备中间体(113)所述类似的方式对(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯进行不对称合成。然后可以按照与外消旋途径类似的方式制备(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯。
中间体(120)：4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701021
步骤A：在-40℃向4-碘苯甲酸甲酯(1.21mL，7.24mmol)在THF(12ml)中的溶液中滴加TurboGrignard(1.3M的THF溶液,6.13ml，7.97mmol)。将该混合物搅拌约60分钟，此时滴加四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.761ml，0.724mmol)。将该混合物搅拌15分钟，在12小时内缓慢地升温至rt。用HCl(1N，水溶液)使反应停止，用EtOAc(3×75mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到4-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酸乙酯。将粗混合物不经进一步纯化用于下一步。
步骤B：向圆底烧瓶中加入4-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酸乙酯(1.9g，7.2mmol)、戴斯-马丁试剂(3.66g，8.63mmol)和DCM(15mL)。将该反应体系在室温搅拌过夜。用DCM稀释反应体系，过滤出固体。浓缩母液，并装载到硅胶柱上。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/DCM)得到4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸甲酯(290mg，mmol)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.96(m，4H)3.45-3.62(m，3H)3.97(s，3H)4.07(dt，J=11.88，3.25Hz，2H)7.98-8.02(m，2H)8.12-8.17(m，2H)；MS(M-1)：246.8。
中间体(121)：(±)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701022
向圆底烧瓶中加入4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸甲酯(150mg，572mmol)、6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(130mg，572mmol)和MeOH(1.2mL)。一次加入癸硼烷试剂(26.4mg，229mmol)，将该反应体系搅拌一个周末。用HCl溶液(1N，水溶液)使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到(±)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(206mg，78%)，为无色树胶状物。MS(M+1)：461.3。
中间体(122)：3-(4-新戊酰基苯甲酰氨基)丙酸乙酯:
Figure BDA00003635739701031
步骤A：向圆底烧瓶中加入4-碘苯甲酸乙酯(10g，36mmol)和THF(45mL)。将溶液冷却至0℃。然后一次加入Turbo Grignard1.3M的THF溶液(30.6mL，39.8mmol)，将该反应体系在0℃搅拌30分钟。然后在第二个烧瓶中在THF(10mL)中加入新戊酰氯(5.35mL，43.5mmol)，通过套管将预先形成的阴离子转入酰氯。然后将该反应体系缓慢地升温至室温，搅拌过夜。用氯化铵溶液(饱和水溶液)使反应停止，用乙酸乙酯(2×)萃取，用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-新戊酰苯甲酸乙酯，为粗黄色树胶状物(8.50g)。不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.36(m，9H)1.42(t，J=7.04Hz，3H)4.40(q，J=7.24Hz，2H)7.61-7.69(m，2H)8.04-8.12(m，2H)；MS(M)：234。
步骤B：向圆底烧瓶中加入4-新戊酰苯甲酸乙酯(7.67g，32.7mmol)、THF(100mL)和MeOH(100mL)。然后一次加入氢氧化钠1N水溶液(65.5mL，65.5mmol)。将反应体系在40℃搅拌1小时。减压除去有机溶剂，将水(150mL)加入到烧瓶中。用HCl1N水溶液酸化至约pH1，然后用布氏漏斗过滤形成的固体，得到4-新戊酰苯甲酸，为淡黄色固体(9.25g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，9H)7.70-7.74(m，2H)7.97-8.01(m，2H)13.00(br.s.，1H)；MS(M-1)：205.3。
步骤C：向圆底烧瓶中加入4-新戊酰苯甲酸(7.67g，37.2mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(6.86g，44.6mmol)、HOAT(5.57g，40.9mmol)、DCM(93mL)和TEA(7.80mL，55.8mmol)。然后一次加入EDC盐酸盐(7.92g，40.9mmol)，将该反应体系在室温搅拌2小时。将DCM加入到该反应混合物中，用氯化铵溶液(饱和水溶液；1×)、水(2×)，盐水(1×)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(4-新戊酰苯甲酰氨基)丙酸乙酯，为黄色油状物(4.25g，37.4%；3步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(m，J=7.02，7.02Hz，3H)1.32(s，9H)2.63(t，J=5.95Hz，2H)3.72(m，J=6.05，6.05，6.05Hz，2H)4.16(m，J=7.22，7.22，7.22Hz，2H)6.92(br.s.，1H)7.64-7.68(m，2H)7.75-7.79(m，2H)；MS(M+1)：306.3。
中间体(123)：(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701041
向圆底烧瓶中加入中间体(32)(1.12g，4.91mmol)、3-(4-新戊酰苯甲酰氨基)丙酸乙酯(1.50g，4.91mmol)、癸硼烷(309mg，2.46mmol)和MeOH(12mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。用1N HCl使该混合物猝灭，用EtOAc(2×)萃取。用盐水(1×)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，为橙色树胶状物(1.97g，77.5%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)1.27(t，J=7.12Hz，3H)2.59-2.67(m，2H)3.72(q，J=6.18Hz，2H)4.12-4.21(m，3H)6.83(t，J=5.95Hz，1H)6.90(dd，J=8.78，2.34Hz，1H)7.37(d，J=8.00Hz，2H)7.65(d，J=8.78Hz，1H)7.71(d，J=8.58Hz，2H)7.76(br.s.，1H)7.79(s，1H)8.67(s，1H)；MS(M+1)：518.4。
中间体(124)：(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701051
向圆底烧瓶中加入中间体(6)(747mg，3.28mmol)、3-(4-新戊酰苯甲酰氨基)丙酸乙酯(1.00g，3.28mmol)、癸硼烷(206mg，1.64mmol)和MeOH(8mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。用1N HCl使该混合物猝灭，用EtOAc(2×)萃取。用盐水(1×)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/DCM)得到(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(s，9H)1.16(m，J=6.83，6.83Hz，3H)2.54(t，J=6.93Hz，2H)3.42-3.50(m，2H)4.00-4.08(m，2H)4.34(d，J=8.39Hz，1H)6.55(d，J=8.39Hz，1H)7.11(dd，J=8.88，2.83Hz，1H)7.42-7.48(m，3H)7.71-7.77(m，2H)7.89(d，J=2.73Hz，1H)8.26-8.30(m，1H)8.38(s，1H)8.46(t，J=5.56Hz，1H)；MS(M+1)：518.4。
中间体(125)：4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯酚
Figure BDA00003635739701052
将4-溴苯酚(1.27g，7.35mmol)与5-氟-1H-吲唑(1.000g，7.35mmol)、CuI(69.9mg，0.367mmol)、K3PO4(3.282g，15.4mmol)、甲苯(15mL)和二甲基乙二胺(0.158mL，1.47mmol)合并。将该体系作为混合物回流3d。冷却该反应体系，使其分配在乙酸乙酯与饱和NH4Cl之间。用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯酚(0.114g)，不纯，含有吲唑原料。照此使用。还观察到的另一种区域异构体，通过色谱法分离。MS(M+1)：229.2。
中间体(126)：4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯酚
将4-溴苯酚(1.27g，7.35mmol)与6-氟-1H-吲唑(1.000g，7.35mmol)、CuI(69.9mg，0.367mmol)、K3PO4(3.282g，15.4mmol)、甲苯(15mL)和二甲基乙二胺(0.158mL，1.47mmol)合并。将该体系作为混合物回流3d。冷却该反应体系，使其分配在乙酸乙酯与饱和NH4Cl之间。用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯酚(0.129g，8%)，为黄褐色固体。还观察到的另一种区域异构体，通过色谱法分离。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.86(s，1H)8.96(s，1H)7.75-7.91(m，3H)7.41(d，J=10.6Hz，1H)6.99(td，J=9.3，2.2Hz，1H)6.93(d，J=8.8Hz，2H)；MS(M+1)：229.2。
中间体(127)：4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯酚
Figure BDA00003635739701062
步骤A：(E)-4-((2-(羟基甲基)苯基)二氮烯基)-3,5-二甲基苯酚
Figure BDA00003635739701063
将(2-氨基苯基)甲醇(4000mg，32.48mmol)溶于含有浓HCl(6N，7.00mL，42.2mmol)的水(25mL)，用冰/NaCl淤将该溶液冷却至-5℃，此后在20分钟内滴加亚硝酸钠(2420mg，39mmol)的20mL水溶液。固体沉淀出来。将有机混合物/混悬液在-5℃->0℃搅拌25分钟。加入5mL CH3CN。将3,5-二甲基苯酚(3970mg，32.5mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液与Na2CO3(13.8g，130mmol)的H2O(20mL)溶液混合。将混合溶液在-5℃->0℃缓慢地加入到上述重氮盐溶液中。将该混合物在-5℃->0℃搅拌2小时。淡棕色固体沉淀出来。用浓HCl(12N)中和该混合物，用EtOAc稀释。通过C盐过滤该混悬液，用EtOAc洗涤，用于萃取。4次萃取后，用盐水洗涤合并的深棕色有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到深棕色固体。将粗品溶于EtOAc，上柱，通过ISCO(120g硅胶，EtOAc/庚烷：0->45%)纯化，得到期望的产物，为橙色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，6H)4.96(d，J=5.66Hz，2H)5.14-5.25(m，1H)6.58(s，2H)7.29-7.36(m，1H)7.41-7.50(m，2H)7.65(d，J=0.78Hz，1H)9.92(s，1H)。LCMS：m/z=257.3[M+H]。
步骤B：4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯酚
在室温将碘(3980mg，15.7mmol)加入到(E)-4-((2-(羟基甲基)苯基)二氮烯基)-3,5-二甲基苯酚(2680mg，10.46mmol)、三苯基膦(4110mg，15.7mmol)和咪唑(2140mg，31.4mmol)在四氢呋喃(30mL)中的橙色溶液中。将该混合物搅拌40分钟。蒸发溶剂。将粗产物溶于EtOAc/MeOH，上柱，通过ISCO纯化(40g硅胶，EtOAc/庚烷：0->50%)，得到期望的产物，为白色/浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.85(s，6H)6.49(s，2H)7.07-7.21(m，1H)7.32-7.42(m，1H)7.75(d，J=8.58Hz，1H)7.80(dd，J=8.78，0.98Hz，1H)7.96(d，J=0.78Hz，1H)7.99(s，1H)。LCMS：m/z=239.2[M+H]。
中间体(128)：1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
Figure BDA00003635739701071
步骤A：1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-醇
向-10℃的6-氯烟醛(553mg，3.91mmol)在3.5mL THF中的溶液中加入溴化正丙基镁(2.34mL的2.0M的THF溶液，4.69mmol)。将该溶液在-10℃搅拌10min，然后升温至室温。通过添加饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭。用乙酸乙酯萃取该混合物。浓缩有机层。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-醇(400mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.31(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，4.68-4.74(m，1H)，2.05-2.26(br s，1H)，1.69-1.82(m，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.19-1.49(m，2H)，0.91(t，J=7.43Hz，3H)。
步骤B：1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮
Figure BDA00003635739701081
向1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-醇(210mg，1.13mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入2g硅胶，然后加入氯铬酸吡啶鎓(488mg，2.26mmol)。将该混合物在室温搅拌5h。通过硅胶柱过滤该混合物，用100mL二氯甲烷洗脱。浓缩洗脱液，得到1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮(210mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88-8.96(m，1H)，8.14-8.20(m，1H)，7.42(d，J=8.4Hz，1H)，2.92(t，J=7.2Hz，2H)，1.70-1.82(m，2H)，0.99(t，J=7.4Hz，3H)。
步骤C：1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮
Figure BDA00003635739701082
将4-(三氟甲基)吡唑(116mg，0.85mmol)、1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮(130mg，0.71mmol)和碳酸钾(294mg，2.12mmol)的混合物在50℃搅拌4h。将该混合物冷却至室温，搅拌过夜。使该混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(200mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97-8.99(m，1H)，8.90-8.91(m，1H)，8.39(dd，J=8.5，2.4Hz，1H)，8.08(dd，J=8.58，0.78Hz，1H)，7.93(s，1H)，2.94(t，J=7.4Hz，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.02(t，J=7.4Hz，3H)。
步骤D：1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
将1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(140mg，0.49mmol)溶于5mL甲醇。加入硼氢化钠(18.7mg，0.494mmol)。浓缩该反应混合物，使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。浓缩有机层，得到1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇(140mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.34-8.40(m，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，4.75-4.82(m，1H)，1.64-1.89(m，2H)，1.27-1.53(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。
中间体(129)：2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-胺
Figure BDA00003635739701091
将4-(三氟甲基)-1H-咪唑(572mg，4.2mmol)5-溴-2-氯嘧啶(813mg，4.20mmol)和碳酸钾(1740mg，12.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物在85℃加热2h。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。用氮气净化这种粗残余物(376mg)、碘化亚铜(I)(61.1mg，0.32mmol)、4-羟基-L-脯氨酸(84.1mg，0.64mmol)和碳酸钾(537mg，3.85mmol)的混合物。加入二甲亚砜(2.5mL)，然后加入氢氧化铵(1.40mL，28%水溶液)。将该混合物在75℃加热20小时。用1N HCl稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.86(br s，2H)，8.13-8.15(m，1H)，8.15(s，2H)，8.50(s，1H)。LCMS：m/z=230.1[M+H]。
式I的化合物的制备
实施例1：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701101
步骤A：(+/-)-甲基-4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酸酯
Figure BDA00003635739701102
在室温在氮气气氛中向中间体(21)(248mg，1.2mmol)和中间体(4)(290mg，1.2mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中加入癸硼烷(44.1mg，0.36mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。浓缩该反应体系和通过柱色谱法纯化(0-35%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-甲基-4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酸酯，为泡沫体。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.29Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J=8.29Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.90(d，J=8.54Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.34(m，1H)，4.40(m，2H)，3.91(s，3H)，1.98(s，3H)，1.72-1.87(m，2H)，1.34-1.52(m，2H)，0.96(t，J=7.32Hz3H)。MS(M+1)：432.4。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
向(+/-)-甲基-4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酸酯(0.100g，0.232mmol)在甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.40g，9.2mmol)。将该反应体系在室温搅拌60小时。用1N HCl酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
向粗残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(69.8mg，0.384mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(146mg，0.384mmol)。然后加入二异丙基乙胺(99.3mg，0.768mmol)，将该反应体系在室温搅拌4小时。浓缩该反应体系，通过柱色谱法纯化(0-70%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(92mg，88%)。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.73(d，J=8.29Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J=8.05Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.41-6.39(m，1H)，6.34-6.30(m，1H)，4.54-4.43(m，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.70-3.62(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.96(s，3H)，1.85-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.43-1.27(m，2H)，0.94(t，J=7.44Hz，3H)。MS(M+1)：545.2。
步骤C：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
将三氟乙酸(0.4mL)中加入到(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(58mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩该反应体系，依次从二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中蒸发，得到(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(10mg，16%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.77-7.72(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.90-6.84(m，2H)，6.40-6.36(m，1H)，6.33-6.28(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.82-3.67(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，1.97(s，3H)，1.89-1.73(m，2H)，1.49-1.31(m，2H)，0.94(t，J=7.44Hz，3H)。MS(M+1)：489.2。
实施例2：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701121
步骤A：(+/-)-4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701122
将二甲亚砜(1.5mL)加入到加入了中间体(34)(128mg，0.339mmol)、4-(三氟甲基)咪唑(55mg，0.406mmol)、碘化亚铜(I)(13mg，0.068mmol)、喹啉-8-醇(9.9mg，0.068mmol)和碳酸钾(92mg，0.67mmol)的螺旋盖反应小瓶中。将该小瓶抽真空，反充氮气，然后在搅拌下加热至100℃过夜。18小时后，用饱和氯化铵(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释该反应体系。分离各相，用水(2×20mL)和盐水(5mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸甲酯(65mg，44%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94-7.89(m，2H)，7.84(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，5.31(dd，J=9，4.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.04(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.04(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J=6.6Hz，3H)。MS(M+1)：433.0。
步骤B：(+/-)-4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸
将4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸甲酯(65mg，0.15mmol)溶于甲醇(1.5mL)，在室温加入1M NaOH(0.75mL)。将得到的混合物搅拌过夜。用水(10mL)稀释该反应混合物，用1M HCl(1mL)酸化，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸(65mg，100%)，为树胶状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.98(d，J=9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J=8.5Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J=8.5Hz，2H)，6.89(d，J=8.8Hz，2H)，5.33(dd，J=9，4.6Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.04(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J-6.6Hz，3H)。MS(M+1)：419.0。
步骤C：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739701132
将4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸(65mg，0.16mmol)、甲基β-丙氨酸盐酸盐(31mg，0.16mmol)和三乙胺(0.031mL)溶于二氯甲烷(1mL)。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.18mmol)。将该溶液在室温搅拌15分钟，然后加入1-羟基-7-氮杂苯并***(34mg，0.25mmol)。将得到的黄色溶液搅拌过夜。18小时后，将该反应体系用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(25mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(70mg，90%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.84(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.58(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.39-7.34(m2H)，6.89-6.84(m，2H)，6.72(t，J=5.9Hz，1H)，5.29(dd，J=8.9，4.5Hz，1H)，3.72-3.65(m，5H)，2.63(m，2H)，2.03(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.65-1.58(m，1H)，1.03(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J=6.3Hz，3H)。MS(M+1)：504.0。
步骤D：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(70mg，0.14mmol)溶于甲醇(2mL)和1M氢氧化锂(1mL)中。将该反应体系在室温搅拌1小时。减压除去甲醇，用水(2mL)稀释残余物。搅拌时沉淀形成。再用水(15mL)和1M NaOH(3mL)稀释该溶液。用***(20mL)萃取该溶液。用水(10mL)洗涤有机层，合并水层。用1M HCl酸化水溶，得到混浊溶液。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取该溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸(53.1mg，78%)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.89(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J=8.5Hz，2H)，7.36(d，J=8.5Hz，2H)，6.97-6.92(m，2H)，6.77(t，J=6Hz，1H)，5.29(dd，J=9，4.4Hz，1H)，3.73-3.63(m，2H)，2.66-2.64(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.62(m，1H)，1.03(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J=6.6Hz，3H)。MS(M+1)：490.2。
实施例3：(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸
步骤A：(+/-)-5-溴-2-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)吡啶
Figure BDA00003635739701152
将中间体(36)(216mg，0.50mmol)、4-三氟甲基吡唑(68mg，0.50mmol)、碘化亚铜(I)(19mg，0.10mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(26.2mg，0.20mmol)和碳酸铯(329mg，1.00mmol)混悬于二甲亚砜，在搅拌下加热至85℃18小时。将该反应体系用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(2×25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到5-溴-2-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)吡啶(81mg，37%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.63(d，J=2.3Hz，1H)，8.00(br.s，1H)，7.82(br.s，1H)，7.75(dd，J=8.4，2.3Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.26(d，与CHCl3重叠，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.22(dd，J=8.0，4.9Hz，1H)，2.03-1.86(m，2H)，1.62-1.38(m，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。
步骤B：(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701153
将5-溴-2-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)吡啶(81mg，0.180mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(85mg，0.55mmol)、六羰基钼(50mg，0.18mmol)、四氟硼酸三叔丁基磷鎓(8.4mg，0.028mmol)、乙酸钯(II)(2mg，9μmol)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(150μL，1.1mmol)放入微波小瓶，混悬于干乙腈(2mL)中。封盖小瓶，用Biotage Initiator微波加热至170℃2分钟。通过1″硅胶柱过滤得到的深琥珀色混合物，用乙酸乙酯洗脱。浓缩残余物，通过柱色谱法纯化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸乙酯(42mg，45%)，为浅琥珀色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.63(dd，J=2.2，0.9Hz，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.82(s，1H)，7.48-7.40(m，3H)，6.94-6.85(m，3H)，5.30(dd，J=7.90，4.8Hz，1H)，4.15(q，J=7.2Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.05-1.87(m，2H)，1.63-1.39(m，2H)，1.28-1.23(m，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：505.4。
步骤C：(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸
将(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸乙酯(45mg，0.089mmol)溶于甲醇(2mL)。在室温在搅拌下加入1M NaOH(2mL)。搅拌6小时后，加入1M HCl(2mL)。使用1M HCl和1M NaOH将pH调整至约4。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取得到的混浊溶液。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸(42mg，100%)，为泡沫状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.23(d，J=1.6Hz，1H)，8.38(dd，J=8.2，2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.55(d，1H)，7.49-7.42(m，2H)，6.92-6.85(m，2H)，5.31(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，3.83-3.76(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)，2.09-1.85(m，2H)，1.60-1.39(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：477.3。
实施例4：(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701171
步骤A：4-(1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
将溴化苄基三苯基磷鎓(2.07g，4.40mmol)混悬于甲苯(4.0mL)中，冷却至0℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(4.04mL，1.0M的甲苯溶液)。除去冰浴，将该反应体系升温至室温，搅拌1小时。然后滴加中间体(10)(180mg，0.817mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液，将该反应体系搅拌18小时。用水和乙酸乙酯稀释该反应体系。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取3次。用1N HCl将合并的有机层萃取2次，用盐水萃取1次，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗固体溶于庚烷，过滤出其余的固体(氧化三苯基膦)。浓缩滤液，通过柱色谱法纯化(0-10%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(184.7mg，61%)，约为1:1的E/Z异构体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04-8.00(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.50-7.46(m，4H)，7.22-7.16(m，6H)，6.77-6.72(m，2H)，6.69(s，1H)，6.39(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，2.58(d，J=7.4Hz，2H)，2.37(dd，J=7.2，1.2Hz，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.51(dt，J=13.5，6.8Hz，1H)，0.88(d，J=6.6Hz，6H)，0.78(d，J=6.6Hz，6H)。
步骤B：4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701181
向烘干的氮气冷却的小瓶中加入4-三氟甲基吡唑(77.0mg，0.56mmol)、喹啉-8-醇(10mg，0.07mmol)、碘化亚铜(I)(14mg，0.073mmol)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)。然后加入4-(1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(182.7mg，0.489mmol)在二甲亚砜(2.5mL)中的溶液。覆盖小瓶，抽真空，反充氮气4次。然后将该反应体系加热至90℃18小时。将该反应体系冷却至室温，使其分配在饱和氯化铵与乙酸乙酯之间。再用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行柱色谱(0-10%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(19.8mg，9.5%)，约为1:1的E/Z异构体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.20(s，1H)，8.06(s，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.98-7.93(m，2H)，7.91(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.78(s，1H)，6.49(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，2.62(d，J=7.2Hz，2H)，2.41(dd，J=7.2，1.0Hz，2H)，1.70-1.48(m，2H)，0.90(d，J=6.6Hz，6H)，0.80(d，J=6.6Hz，6H)。MS(M+1)：429.3。
步骤C：4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003635739701191
将4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(19.8mg，0.0460mmol)溶于甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)。加入1N氢氧化钠(0.092mL)，将该反应体系在室温搅拌60小时。浓缩该反应体系。将粗残余物溶于水，用1N HCl酸化至pH=2。用乙酸乙酯将该溶液萃取4次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸(18.3mg，96%)，约为1:1的E/Z异构体混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.76(s，1H)，8.62(s，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.90(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.58(d，J=8.4Hz，2H)，7.54-7.47(m，4H)，7.30-7.24(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.84(s，1H)，6.56(s，1H)，2.70(d，J=7.2Hz，2H)，2.46(dd，J=7.2，1.0Hz，2H)，1.63(dt，J=13.5，6.7Hz，1H)，1.57-1.46(m，1H)，0.92(d，J=6.6Hz，6H)，0.80(d，J=6.6Hz，6H)。
步骤D：(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739701192
向4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸(18.3mg，0.0440mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(6.70mg，0.0480mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(6.00mg，0.0440mmol)和三乙胺(6.6μL，0.047mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.50mg，0.0440mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时。将该反应体系用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
将该粗物质溶于甲醇(15mL)，通过THALES Nano H-cube(10%Pd/C催化剂柱，50℃，全氢环境，1mL/min)循环2小时。浓缩粗反应体系。通过柱色谱法纯化(0-40%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(4.2mg，19%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79-6.72(m，1H)，3.73-3.67(m，5H)，3.00-2.91(m，2H)，2.86-2.78(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)，1.67(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)，0.82(dd，J=6.5，2.4Hz，6H)。MS(M+1)：502.4。
步骤E：(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(4.2mg，0.0080mmol)溶于1:1甲醇:四氢呋喃(0.50mL)。加入1N NaOH(0.024mL)，将该反应体系在室温搅拌18小时。浓缩该反应体系至干。将粗残余物溶于水，用1N HCl酸化至pH=2。用乙酸乙酯将该溶液萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸(4.0mg，100%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.09-2.96(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.52(ddd，J=13.7，9.2，4.9Hz，1H)，1.39-1.25(m，1H)，0.83(dd，J=6.4，4.7Hz，6H)。MS(M+1)：488.4。
实施例5：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701211
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(32)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.54(s，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，J=2.8Hz，1H)，7.69(d，J=8.4Hz，2H)，7.62(d，J=8.97Hz，1H)，7.38(d，J=8.4Hz，2H)，7.06(t，J=5.95Hz，1H)，6.98(dd，J=8.97，2.8Hz，1H)，4.37(t，J=6.83Hz，1H)，3.71(m，2H)，2.70(t，J=5.85Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.50-1.26(m，2H)，0.93(t，J=7.32Hz，3H)。MS(M+1)：476.3。
实施例6：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701212
通过经手性SFC拆分实施例5的外消旋3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：70/30CO2/甲醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：4.05分钟。
实施例7：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701213
通过经手性SFC拆分实施例5的化合物外消旋3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：70/30CO2/甲醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：6.40分钟。
实施例8：(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701221
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(31)和中间体(6)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J=2.73Hz，1H)，7.69(d，J=8.19Hz，2H)，7.37(d，J=8.19Hz，2H)，7.09-7.05(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，4.14(d，J=8.39Hz，1H)，3.73-3.66(m，2H)，2.72-2.64(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)，1.75-1.20(m，7H)。MS(M+1)：502.2。
实施例9：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701222
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(6)制备标题化合物。柱：Waters Atlantis dC184.6×50mm，5μm。改性剂：TFA0.05%。梯度：95%H2O/5%MeCN线性至5%H2O/95%MeCN，4.0min，保持在5%H2O/95%MeCN－5.0min。流速：2.0mL/min。保留时间：2.83min。MS(M+1)：476.4。
实施例10：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701231
通过经手性SFC拆分实施例9的外消旋3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：65/35CO2/乙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：4.990分钟。
实施例11：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701232
通过经手性SFC拆分实施例9的外消旋3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：65/35CO2/乙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：7.410分钟。
实施例12：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701233
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(5)和中间体(52)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，2H)，7.03-6.88(m，1H)，6.60-6.42(m，2H)，4.33(t，J=6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.72-2.54(m，2H)，1.87-1.65(m，2H)，1.51-1.22(m，2H)，0.90(t，J=7.0Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
实施例13：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701241
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(8)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.72-7.61(m，3H)，7.39(d，J=8.00Hz，2H)，7.21-7.12(br.t，J=5.6Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.36(m，1H)，3.75-3.59(m，2H)，2.71-2.57(m，2H)，1.91-1.76(m，2H)，1.84(s，6H)，1.40-1.16(m，2H)，0.88(t，J=7.32Hz，3H)。MS(M+1)：503.2。
实施例14：3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过经手性SFC拆分实施例13的外消旋3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：75/25CO2/2-丙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：3.77分钟。
实施例15：3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过经手性SFC拆分实施例13的外消旋3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：75/25CO2/2-丙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：4.62分钟。
实施例16：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701251
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(5)和中间体(54)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.77(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，7.06(dt，J=8.8，3.5Hz，2H)，6.83(t，J=6.1Hz，1H)，6.53(dt，J=8.8，3.3Hz，2H)，4.38(t，J=6.7Hz，1H)，3.73(q，J=6.0Hz，2H)，2.71(t，J=5.8Hz，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.53-1.31(m，2H)，0.97(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
实施例17：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701252
通过经手性SFC拆分实施例16的外消旋3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10mm×250mm。流动相：70/30CO2/甲醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：7.25分钟。
实施例18：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701261
通过经手性SFC拆分实施例16的外消旋3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10mm×250mm。流动相：70/30CO2/甲醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：8.80分钟。
实施例19：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
步骤A：(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701263
将中间体(27)(130mg，0.32mmol)、4-(三氟甲基)-1H-咪唑(50mg，0.37mmol)、喹啉-8-醇(7.0mg，0.048mmol)、碘化亚铜(I)(9.1mg，0.048mmol)和碳酸钾(90.0mg，0.65mmol)在二甲亚砜(1.5mL)中的混合物在氮气气氛中在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，使其分配在乙酸乙酯与饱和氯化铵之间。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯(95mg，71%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02-7.98(m,2H)，7.68(s，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，3.88(s，3H)，2.07-1.94(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.60-1.36(m，2H)，0.98-0.91(m，3H)。
步骤B：(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739701271
将氢氧化锂(1.0mL，1N的水溶液，1.0mmol)加入到室温的4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯(95mg，0.23mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将该溶液在环境温度搅拌18小时，然后回流2小时。将该混合物冷却至室温，用1N HCl酸化至pH=2。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(80mg，87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09-8.04(m，2H)，7.71(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.20-7.14(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，5.20-5.14(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.62-1.36(m，2H)，1.01-0.92(m，3H)。
步骤C：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739701272
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)加入到室温的(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(80mg，0.20mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(28mg，0.20mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(30mg，0.22mmol)和三乙胺(31μL，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(20mL)稀释该反应混合物，用水、然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(89mg，90%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.74-7.70(m，2H)，7.69-7.66(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，6.83-6.75(m，1H)，5.16-5.12(m，1H)，3.72-3.66(m，5H)，2.66-2.60(m，2H)，2.06-1.93(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.55-1.35(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)。
步骤D：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
将氢氧化锂(1.0mL，1N的水溶液，1.0mmol)加入到室温的(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(89mg，0.18mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，将该溶液在室温搅拌5小时。用1N HCl将该混合物酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(84mg，98%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.74-7.68(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.91-6.85(m，2H)，6.84-6.77(m，1H)，5.17-5.11(m，1H)，3.73-3.65(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.60-1.35(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)。MS(M+1)：475.9。
实施例20：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲基硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701281
合并碘化亚铜(1.31g，6.87mmol)、喹啉-8-醇(1.00g，6.87mmol)和碳酸钾(10.5g，76.0mmol)，粉碎。在2打兰(dram)小瓶中将78mg该混合物加入到4-(甲基硫基)-1H-吡唑(0.400mmol)中。在干燥氮气流中将中间体(27)(123mg，0.300mmol)在二甲亚砜(0.500mL)中的溶液中加入到小瓶中。封盖小瓶，在轨道式振荡器上在120℃搅拌12小时。真空浓缩该反应混合物。
向粗残余物中加入甲醇(2.0mL)、四氢呋喃(1.0mL)和氢氧化锂水溶液(2.0M，2.0mL)。将该反应体系在轨道式振荡器上在60℃搅拌12小时。真空浓缩该反应混合物，谨慎地用1.0M盐酸水溶液(5.0mL)酸化其余的粗残余物。真空浓缩得到的酸化混合物。
将3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(12.3g，67.7mmol)、1-羟基苯并***(6.89g，45mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(12.9g，67.3mmol)的混合物混悬于四氢呋喃(450mL)中。将3.0mL该溶液的等分部分转入来自上述转化的粗酸。加入三乙胺(0.167mL，1.20mmol)，将该混合物在轨道式振荡器上搅拌过夜。用Si-二胺清除剂(约5.0eq)处理该反应混合物，在轨道式振荡器上搅拌12小时。通过硅胶柱过滤该反应体系，用四氢呋喃洗涤(3次)。真空浓缩合并的有机滤液。
向粗残余物中加入二氯甲烷(4.0mL)，然后加入三氟乙酸(2.0mL)。将该反应体系在轨道式振荡器上搅拌12小时。真空浓缩该反应混合物，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲基硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(39.7mg，23%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.25分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：454.0。
实施例21：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701301
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-叔丁基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(50.3mg，29%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.71分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：464.0。
实施例22：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701302
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(31.4mg，18%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.44分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：456.0。
实施例23：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701311
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-氯-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(40.1mg，24%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.31分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：441.0。
实施例24：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701312
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-乙基-3-甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(15.2mg，9%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.19分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：450.0。
实施例25：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701321
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3,5-二乙基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(24.4mg，14.1%)。分析型LCMS：保留时间3.31分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：464.1。
实施例26：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701322
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(57.5mg，36%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.10分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：422.0。
实施例27：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701331
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-异丙基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(38.6mg，23%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.43分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：450.0。
实施例28：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701332
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-氟-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(34.4mg，23%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.25分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：454.0。
实施例29：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(52mg，32%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.02分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：422.0。
实施例30：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701342
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用2H-1,2,3-***，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(18.7mg，12%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.07分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：409.0。
实施例31：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701351
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-丁基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(15.3mg，9%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.4分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：464.0。
实施例32：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701352
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(33.3mg，19%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.23分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：466.0。
实施例33：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701361
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(36.3mg，21%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.07分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：452.0。
实施例34：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701362
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-丁基-1H-咪唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(5.9mg，3%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.45分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：464.1。
实施例35：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701371
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3,4,5-三甲基-1H-吡咯-2-腈，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(31.9mg，18%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.6分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：474.0。
实施例36：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701372
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用2,4-二甲基-1H-吡咯-3-腈，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(19.9mg，12%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.4分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：460.0。
实施例37：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701381
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-甲基-1H-吡咯-2-腈，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(37.1mg，22%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.36分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：446.0。
实施例38：(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701382
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-丙基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸(4.4mg，3%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.24分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：450.0。
实施例39：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701391
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3,4-二甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(22.8mg，14%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.07分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：436。
实施例40：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701392
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(46.1mg，29%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.93分钟(AtlantisC184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：408.0。
实施例41：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用1H-咪唑并[1,2-b]吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(29.6mg，18%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.74分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：447.0。
实施例42：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701402
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-乙基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(10.0mg，6%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.07分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：436.0。
实施例43：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701411
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4-氯-5-甲基-1H-咪唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(5.1mg，3%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.48分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：456.0。
实施例44：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701412
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4,5-二乙基-1H-咪唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(56.1mg，32%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.50分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：464.0。
实施例45：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701421
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3,5-二甲基-1H-吡唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(42.0mg，25%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.97分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：436.0。
实施例46：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701422
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用3-甲基-1H-1,2,4-***，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(30.3mg，19%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.58分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：423.0。
实施例47：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701431
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用1H-1,2,4-***，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(44.2mg，28%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.59分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：409.0。
实施例48：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701432
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用2-丁基-1H-咪唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(82mg，47%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.36分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：464.1。
实施例49：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701441
通过与对实施例20所述类似的方法制备标题化合物，其中使用4,5-二甲基-1H-咪唑，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(43.1mg，26%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.19分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：436.0。
实施例50：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701442
在微波小瓶中向1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(95.2mg，0.400mmol)和PS-PPh3-Pd(0.170g，0.017mmol)中加入中间体(27)(123mg，0.300mmol)在二甲氧基乙烷(3.3mL)中的溶液，然后加入碳酸钾水溶液(2.0M，1.7mL)。封盖小瓶，加热至100℃1小时。过滤该反应混合物，然后用四氢呋喃(2×1.0mL)洗涤树脂，真空浓缩合并的有机滤液。
向粗残余物中加入甲醇(2.0mL)、四氢呋喃(1.0mL)和氢氧化锂水溶液(2.0mL，2.0M)。将该反应体系在轨道式振荡器上在60℃搅拌12小时。真空浓缩该反应混合物，谨慎地用1.0M盐酸水溶液(5.0mL)酸化其余的粗残余物。真空浓缩得到的酸化混合物。
将3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(12.3g，67.7mmol)、1-羟基苯并***(6.89g，45mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(12.9g，67.3mmol)的混合物混悬于四氢呋喃(450mL)中。将3.0mL该溶液的等分部分转入来自上述转化的粗酸。加入三乙胺(0.167mL，1.20mmol)，将该混合物在轨道式振荡器上搅拌过夜。用Si-二胺清除剂(约5.0eq)处理该反应混合物，将该混合物在轨道式振荡器上搅拌12小时。通过硅胶柱过滤该反应体系，用四氢呋喃冲洗(3次)。真空浓缩合并的有机滤液。
向粗残余物中加入二氯甲烷(4.0mL)，然后加入三氟乙酸(2.0mL)。将该反应体系在环境温度在轨道式振荡器上搅拌12小时。真空浓缩粗反应混合物。通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化粗物质，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(56.1mg，33%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.11分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：450.0。
实施例51：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701451
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到期望的产物(3.8mg，2%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.65分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：408.0。
实施例52：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701461
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(40.3mg，24%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.14分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：437.0。
实施例53：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701462
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(53.5mg，30%，4步)。分析型LCMS：保留时间3.42分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：490.0。
实施例54：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701471
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(2.5mg，2%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.85分钟(AtlantisC184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：422.0。
实施例55：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701472
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(7.0mg，4%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.86分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：436.0。
实施例56：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701481
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(1.8mg，1%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.62分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：408.0。
实施例57：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701482
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(8.1mg，5%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.85分钟(AtlantisC184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：422.0。
实施例58：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例50所述类似的方法制备标题化合物，其中通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(21mg，12%，4步)。分析型LCMS：保留时间2.81分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：450.0。
实施例59：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701492
通过与对实施例19所述类似的方法、使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.00-7.97(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.46-7.36(m，4H)，6.90-6.84(m，2H)，6.77-6.70(m，1H)，5.18-5.11(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.59-1.36(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)。MS(M-1)：474.0。
实施例60：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701501
通过经手性SFC拆分实施例59的外消旋3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10mm×250mm。流动相：80/20CO2/甲醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：3.66分钟。
实施例61：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过经手性SFC拆分得到标题化合物外消旋3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸实施例59。柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10mm×250mm。流动相：80/20CO2/甲醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：4.81分钟。
实施例62：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701503
步骤A：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739701511
将中间体(25)(42.1mg，0.178mmol)溶于甲醇(0.8mL)。加入中间体(23)(54.4mg，0.196mmol)，然后加入癸硼烷(13.1mg，0.107mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(20-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(81.3mg，92%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.61(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.66(m，4H)，7.53(d，J=7.2Hz，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.26-7.19(m，1H)，6.94(m，1H)，6.81-6.74(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.73-3.66(m，5H)，2.66-2.60(m，2H)，1.94-1.72(m，2H)，1.50-1.29(m，2H)，0.98-0.90(m，3H)。MS(M+1)：498.4。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(82.1mg，0.165mmol)溶于甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)。加入1N氢氧化钠(0.33mL)，将该反应体系在室温搅拌24小时。然后浓缩该反应体系。将粗残余物溶于水，用1N盐酸酸化至pH=3。白色沉淀形成。过滤出固体，真空干燥，得到(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(61.6mg，77%)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(d，J=1.0Hz，1H)，7.96(d，J=0.8Hz，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.61-7.50(m，3H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.16(m，1H)，7.05(dd，J=8.9，3.0Hz，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.63-3.55(m，2H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，1.94-1.69(m，2H)，1.58-1.33(m，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：484.4。
实施例63：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701521
通过与对实施例62所述类似的方法、使用中间体(12)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.91(d，1H)，7.72(d，2H)，7.48(d，1H)，7.44(d，2H)，7.23(d，2H)，6.58(d，2H)，4.39(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，1.84-1.80(m，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.50-1.48(m，1H)，1.40-1.35(m，1H)，0.94(m，3H)。MS(M+1)：425.3。
实施例64：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701522
步骤A：(+/-)-6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酸
Figure BDA00003635739701523
向微波反应瓶中加入中间体(14)(180mg，0.605mmol)和异丙醇(5mL)。加入6-氯烟酸甲酯(114mg，0.665mmol)和二异丙基乙胺(313mg，2.42mmol)。将得到的混合物在微波照射下加热至130℃15小时。浓缩该混合物，通过柱色谱法纯化粗残余物，得到(+/-)-6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酸甲酯(30mg)。
向(+/-)-6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酸甲酯(30mg，0.069mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.103mL，2N的水溶液，0.207mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。用1N盐酸水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酸(25mg，87%)，为白色固体。MS(M+1)：419.1。
步骤B：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739701531
向(+/-)-6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酸(50mg，0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(67.7mg，0.178mmol)。将该混合物搅拌45分钟。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(24.6mg，0.178mmol)和二异丙基乙胺(61.5mg，0.476mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。用饱和氯化铵稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取3次。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯(50mg，83%)，为棕色油状物。MS(M+1)：504.1。
步骤C：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸
将3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯(50mg，0.099mmol)溶于水(5mL)和四氢呋喃(5mL)。加入氢氧化锂(0.387mL，2N的水溶液，0.774mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。用1N盐酸水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化(柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H150×30mm，5μm；改性剂：甲酸0.225%；梯度：10－80%乙腈的水溶液)，得到(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸(25mg，52%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(d，1H)，7.74(d，2H)，7.53(d，2H)，6.59(d，1H)，5.12-5.02(m，1H)，3.57(m，2H)，2.59(m，2H)，1.89-1.69(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.02(d，3H)，0.98(d，3H)。MS(M+1)：490.5。
实施例65：(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701541
步骤A：(+/-)-4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯
向中间体(16)(50.0mg，0.227mmol)、中间体(29)(62.2mg，0.272mmol)和三苯基膦(120mg，0.454mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(79.1mg，0.454mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯(32mg，33%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.95-7.93(m，3H)，7.79(s，1H)，7.45-7.33(m，4H)，6.84(d，2H)，5.19(m，1H)，3.83(s，3H)，1.99-1.94(m，1H)，1.64-1.55(m，1H)，0.79-0.69(m，1H)，0.46-0.42(m，2H)，0.10-0.10(m，2H)。
步骤B：(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00003635739701551
在室温向(+/-)-4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯(104mg，0.242mmol)在甲醇(1.2mL)和水(0.2L)中的混合物中然后加入一水合氢氧化锂(50.08mg，1.21mmol)。将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入水，用1N盐酸酸化至pH=6。用二氯甲烷萃取该溶液。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.84mL)，加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(95.8mg，0.252mmol)，然后加入N-甲基吗啉(50.9mg，0.504mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。然后加入3-氨基丙酸甲酯(23.4mg，0.168mmol)，将该反应体系搅拌48小时。使该反应混合物分配在盐水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(92mg，76%)。MS(M+Na)：524.1。
步骤C：(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
向3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(92mg，0.18mmol)在甲醇(0.9mL)和水(0.2mL)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(38.4mg，0.92mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾入水，用1N盐酸酸化至pH=6。用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸(52mg，59%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.47(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，2H)，7.42(d，2H)，6.92(d，2H)，5.34(m，1H)，3.53(m，2H)，2.48(m，2H)，1.98-1.94(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，0.75-0.77(m，1H)，0.42-0.33(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。MS(M+Na)：510.3。
实施例66：(+/-)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701561
通过与对实施例65所述类似的方法、使用中间体(37)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.55(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，2H)，7.57(d，2H)，7.51(d，2H)，6.99(d，2H)，5.15(d，1H)，3.64-3.60(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.50-2.41(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.80-1.38(m，7H)。MS(M+1)：502.3。
实施例67：3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701571
通过经手性SFC拆分实施例66的外消旋3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。流动相：70/30CO2/2-丙醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：4.24分钟。
实施例68：3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701572
通过经手性SFC拆分实施例66的外消旋3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。流动相：70/30CO2/2-丙醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：6.00分钟。
实施例69：(+/-)-3-(4-(环丁基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701573
通过与对实施例65所述类似的方法、使用中间体(45)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，2H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.01(d，2H)，5.27-5.25(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.65-2.59(m，2H)，2.21-2.00(m，3H)，2.00-1.70(m，3H)。MS(M+1)：488.5。
实施例70：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701581
通过与对实施例19所述类似的方法、使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。分析型LCMS：保留时间3.48分钟(WatersAtlantis dC184.6×50mm，5μm柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：475.98。
实施例71：(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701582
通过与对实施例65所述类似的方法、使用中间体(42)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，2H)，7.60(d，2H)，7.49(d，2H)，6.99(d，2H)，5.47-5.45(m，1H)，3.64-3.60(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.08(s，9H)。MS(M+1)：504.4。
实施例72：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701591
通过与对实施例19所述类似的方法、使用4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。分析型LCMS：保留时间3.63分钟(Waters Atlantis dC184.6×50mm，5μm柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：489.98。
实施例73：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例19所述类似的方法、使用3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.99(s，1H)，7.76(d，J=8.2Hz，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.46(d，J=8.4Hz，2H)，6.99-7.05(m，2H)，5.35(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.55-3.62(m，2H)，2.59(t，J=6.9Hz，2H)，1.94-2.05(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.36-1.61(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(M+1)：477.1。
实施例74：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例19所述类似的方法、使用3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。分析型LCMS：保留时间3.57分钟(Waters Atlantis dC184.6×50mm，5μm柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：490.04。
实施例75：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701601
通过与对实施例19所述类似的方法、使用2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.75-7.70(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.93-6.85(m，3H)，5.16-5.11(m，1H)，3.73-3.67(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)，2.31(s，3H)，2.03-1.94(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.47-1.37(m，1H)，0.98-0.92(m，3H)。MS(M+1)：490.3。
实施例76：(+/-)-3-(4-(环丙基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701602
通过与对实施例65所述类似的方法、使用中间体(19)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(m，2H)，7.44-7.42(m，4H)，6.89-6.87(m，2H)，6.77-6.76(m，1H)，4.69-4.67(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，2.71-2.69(m，2H)，1.38-1.34(m，1H)，0.73-0.68(m，1H)，0.63-0.46(m，3H)。MS(M+1)：474.4，MS(M+23)：496.3。
实施例77：(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701611
步骤A：(+/-)-3-(N-叔丁基-4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00003635739701612
向0℃的中间体(17)(120mg，0.32mmol)和中间体(29)(103mg，0.48mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入三丁基膦(129mg，0.64mmol)，然后加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(134mg，0.64mmol)。将该反应体系升温至环境温度，搅拌过夜。加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯将该混合物萃取2次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到3-(N-叔丁基-4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(60mg，32%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，6.81-6.79(m，2H)，4.78(d，1H)，3.47-3.43(m，2H)，2.31-2.27(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.44(s，9H)，1.21(s，9H)，0.97(d，3H)，0.85(d，3H)。
步骤B：(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸
向室温的3-(N-叔丁基-4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。将该混合物在室温搅拌3小时。浓缩该反应混合物，通过HPLC纯化，得到(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸(11.4mg，24%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.53(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(d，2H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H)，6.97(d，2H)，5.06(d，1H)，3.61-3.58(m，2H)，2.62-2.59(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.08(d，3H)，0.93(d，3H)。MS(M+1)：476.4。
实施例78：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701621
通过与对实施例77所述类似的方法、使用中间体(46)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO，δ)：8.97(s，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.11(s，1H)，7.80-7.78(d，2H)，7.69-7.65(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，5.40-5.37(m，1H)，3.51-3.40(m，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.00-1.81(m，2H)，0.96-0.92(m，3H)。MS(M+1)：462.5。
实施例79：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例19所述类似的方法、使用中间体(41)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.78-7.77(m，3H)，7.50-7.44(m,4H)，7.39(s，1H)，6.96-6.92(m，2H)，5.33-5.31(m,1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.59(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.87-1.61(m，1H)，1.61-1.41(m，2H)，0.98-0.94(m，3H)。MS(M+1)：438.1。
实施例80：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701631
通过与对实施例77所述类似的方法、使用中间体(15)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.52(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(d，2H)，7.57(d，2H)，7.47(d，2H)，6.97(d，2H)，5.39-5.36(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.00-1.92(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.02-0.97(m，6H)。MS(M+1)：490.5。
实施例81：3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701632
通过经手性SFC拆分实施例80的化合物外消旋3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。流动相：70/30CO2/2-丙醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无。保留时间：3.39分钟(洗脱的第二个峰)。
实施例82：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701641
步骤A：(+/-)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739701642
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.14mL，0.67mmol)滴加到中间体(26)(119.9mg，0.47mmol)、4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(98.0mg，0.44mmol)和三苯基膦(178mg，0.67mmol)在四氢呋喃(4.4mL)中的溶液中。18小时后，浓缩该反应体系，通过柱色谱法纯化(0-40%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(140mg，69%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.16(dd，J=7.9，5.0Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.06-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.74(m，1H)，1.54-1.41(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：461。
步骤B：(+/-)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739701651
向包含4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(135mg，0.29mmol)的小瓶中加入水(0.59mL)、四氢呋喃(0.591mL)和甲醇(0.59mL)。然后加热一水合氢氧化锂(615.0mg，14.6mmol)。将该混悬液在室温搅拌18小时。真空浓缩该反应体系。用柠檬酸(5%)将残余物酸化至pH=3。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(120mg，95%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07(d，J=8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J=8.2Hz，2H)，6.58(s，2H)，5.18(dd，J=8.0，4.9Hz，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.75(m，1H)，1.61-1.36(m，2H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：433。
步骤C：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701652
将N,N-二甲基甲酰胺(1.88mL)加入到包含4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(122.0mg，0.28mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(86.6mg，0.56mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(214.0mg，0.56mmol)的小瓶中。然后加入二异丙基乙胺(0.25mL，1.41mmol)。搅拌4小时后，将该反应体系用饱和氯化铵稀释，用***萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-25%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(117mg，78%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.84(d，J=5.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，2H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：532。
步骤D：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
向包含3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(117mg，0.22mmol)的烧瓶中加入水(0.55mL)、四氢呋喃(0.55mL)和甲醇(0.55mL)。然后加入一水合氢氧化锂(508mg，12.1mmol)。将该混悬液在是室温搅拌18小时。浓缩该反应体系，用柠檬酸(10%)酸化至pH=3。白色沉淀形成。过滤固体，用水冲洗，真空干燥，得到(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(90mg，81%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.88(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(t，J=5.9Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.16(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.71(q，J=5.9Hz，2H)，2.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.67(m，1H)，1.63-1.31(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：504。
实施例83：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701671
通过经手性SFC拆分实施例82的化合物外消旋3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。流动相：80/20CO2/2-丙醇。流速：10.0mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺。保留时间：3.23分钟。
或者，可以通过如下手性合成制备实施例83的化合物(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。
步骤A：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739701672
向中间体(56)(4.51g，20.3mmol)和中间体(26)(5.2g，20.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(13.1mL，30.4mmol)。在室温滴加三丁基膦(7.86mL，31.5mmol)，维持内部温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌2小时。然后浓缩该反应体系。用二氯甲烷和盐酸(1N)稀释得到的固体。用二氯甲烷将该混合物萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-8%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(6.9g，74%)，为油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.16(dd，J=7.9，5.0Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.06-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.74(m，1H)，1.54-1.41(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：461。
步骤B：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739701681
向包含(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(11.8g，25.6mmol)的烧瓶中加入水(32.0mL)，四氢呋喃(32.0mL)和甲醇(32.0mL)。然后加入一水合氢氧化锂(2.15g，51.2mmol)。在室温搅拌该混悬液。1.5h后，再加入(1.07g，25.6mmol)一水合氢氧化锂。2h后，缩该反应体系。将粗残余物溶于水，用1N盐酸将该溶液酸化至pH=3。白色沉淀形成。过滤固体，用水冲洗，真空干燥，得到(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(11.1g，100%)，为白色树胶状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07(d，J=8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J=8.2Hz，2H)，6.58(s，2H)，5.18(dd，J=8.0，4.9Hz，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.75(m，1H)，1.61-1.36(m，2H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：433。
步骤C：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701691
将N,N-二甲基甲酰胺(17.6mL)加入到包含(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(6.1g，14.1mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.33g，28.2mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(10.7g，28.2mmol)的小瓶中。然后加入二异丙基乙胺(12.3mL，70.5mmol)。将该反应体系搅拌1h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(7.07g，94%收率)，为无色树胶状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.84(d，J=5.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，2H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：532。
步骤D：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
向包含乙基(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(6.95g，13.1mmol)的烧瓶中加入水(33.0mL)，四氢呋喃(33.0mL)和甲醇(33.0mL)。然后加入一水合氢氧化锂(1.1g，26.1mmol)。将该混悬液在室温搅拌13小时。浓缩该反应体系。将粗残余物溶于水，用1N盐酸将该溶液酸化至pH=4。白色沉淀形成。过滤固体，用水冲洗，真空干燥，得到(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(5.7g，87%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.88(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(t，J=5.9Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.16(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.71(q，J=5.9Hz，2H)，2.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.67(m，1H)，1.63-1.31(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：504。
如下提供了通过手性合成来合成实施例83的化合物(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸的另一种可选合成方法。
步骤A：(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739701701
向中间体(56)的溶液(3.25g，14.6mmol)中加入水(25.0mL)、四氢呋喃(25.0mL)和甲醇(25.0mL)。然后加入一水合氢氧化锂(1.23g，29.2mmol)。在室温搅拌该混悬液。2.5h后，浓缩该反应体系。将粗残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸将该溶液酸化至pH=3。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸(2.63g，93%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09(d，J=8.2Hz，2H)，7.46(d，J=8.2Hz，2H)，4.79(dd，J=7.6，5.5Hz，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.54-1.40(m，1H)，1.40-1.27(m，1H)，0.95(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M-1)：193。
步骤B：(R)-3-(4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701702
将N,N-二甲基甲酰胺(16.9mL)加入到包含(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸(2.6g，13.5mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.16g，27.1mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(10.3g，27.1mmol)的小瓶中。然后加入二异丙基乙胺(11.8mL，67.7mmol)。将该反应体系搅拌1h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(R)-3-(4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(3.97g，100%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.75(d，J=8.2Hz，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，2H)，6.83(br.s.，1H)，4.74(t，J=8.2Hz，1H)，4.18(q，J=7.1Hz，2H)，3.73(q，J=5.9Hz，2H)，2.64(t，J=6.4Hz，2H)，1.87(br.s.，1H)，1.84-1.62(m，2H)，1.49-1.30(m，2H)，1.28(t，J=7.1Hz，3H)，0.93(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：294。
步骤C：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739701711
在室温向共沸干燥的(R)-3-(4-(1-羟基丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(2.6g，8.9mmol)和偶氮二甲酸二哌啶(3.8g，15.1mmol)(与甲苯)在四氢呋喃(49.2mL)中的溶液中滴加三丁基膦(3.9mL，16.0mmol)。然后逐步加入中间体(26)(2.3g，8.9mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应体系用乙酸乙酯稀释，然后用氢氧化钠(1N)萃取2次，用水萃取1次，用盐酸(1N)萃取1次，最终用盐水萃取1次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(3.53g，75%)，为无色树胶状物：1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.84(d，J=5.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，2H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：532。手性SFC。柱：ChiralpakAD-H。尺寸：4.6×250mm。流动相：80/20CO2/乙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：3.05分钟。
步骤D：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
向包含乙基(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(3.5g，6.6mmol)的烧瓶中加入四氢呋喃(16.5mL)、甲醇(16.5mL)和氢氧化钠(1N)(16.5mL，16.5mmol)。将该混悬液在室温搅拌18小时。浓缩该反应体系。将粗残余物溶于水，用1N盐酸将该溶液酸化至pH=3。白色沉淀形成。过滤固体，用水冲洗，真空干燥，得到(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(2.87g，87%)，为白色固体。使用甲基叔丁基醚进行重结晶，得到结晶化合物。该结晶化合物的特征可以在于粉末X-射线衍射，得到基本上如图1中所示的光谱。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.88(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(t，J=5.9Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.16(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.71(q，J=5.9Hz，2H)，2.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.67(m，1H)，1.63-1.31(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：504。Mp157-159℃。[α]D=-43.8(c=1；CHCl3)。
如下提供了实施例83化合物的另一种合成方法。
Figure BDA00003635739701721
步骤(1)：(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯
在20℃向硼烷二乙基苯胺复合物(20.6g，25.2mL，126mmol)在四氢呋喃(130mL)中的溶液中加入(s)-甲基噁唑硼烷(oxazaborilidine)(6.3mL，6.3mmol)。在2.5h内加入酮(26.0g，126mmol)在四氢呋喃(130mL)中的溶液。将该反应体系搅拌10min，然后用甲醇(15.3mL)使反应停止。向猝灭的溶液中加入1M HCl(125mL)，用庚烷(2×130mL)萃取产物。用1M HCl(125mL)洗涤合并的有机溶液，浓缩至终体积为250mL。将该溶液冷却至-10℃，过滤产物，用冷庚烷洗涤，得到(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯，为白色固体(23.3g，89%收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，4.73(dd，J=7.4，5.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.81-1.61(m，2H)，1.47-1.26(m，2H)，0.92(t，J=7.4Hz，3H)。
Figure BDA00003635739701731
步骤(1s)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
向芳基溴(中间体7)(15.3g，49mmol)和氢氧化钾(9.50g，144mmol)在N-甲基吡咯烷酮(38mL)和水(38mL)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.44g，0.48mmol)和叔丁基X-Phos(0.41g，0.96mmol)。将该溶液加热至90℃。30min后，将该反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(75mL)。用浓HCl(9mL)酸化该溶液。分离水相，用0.5M磷酸三钾溶液(75mL)洗涤有机层。除去溶剂，加入甲苯(75mL)。将该甲苯溶液冷却至0℃，过滤，得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(9.21g，75%收率)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.71(s，1H)，8.52(s，1H)，8.09(s，1H)，6.57(s，1H)，1.82(s，6H)。
步骤(2,3.4)：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸氨丁三醇盐
Figure BDA00003635739701732
步骤(2)：(R)-4-(1-(甲基磺酰氧基)丁基)苯甲酸甲酯:
在20℃向(R)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯、中间体(26)(10g，48mmol)在包含三乙胺(6.32g，62mmol)的甲基叔丁基醚(80mL)中的溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(6.05g，53mmol)。过滤该溶液，以除去三乙胺盐，将该溶液不经分离用于下一步。
步骤(3)：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯:
向3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(中间体26)(12.6g，49mmol)在2-甲基四氢呋喃(70mL)中的溶液中加入碳酸铯(23.5g，72mmol)和来自步骤2的甲磺酸酯溶液。将该反应体系加热至65℃5h。然后将该反应体系冷却至室温，加入水(80mL)。分离水层，将该有机溶液不经分离用于下一步。
步骤(4)：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸氨丁三醇盐
向来自步骤3的溶液中加入5M氢氧化钠溶液(29mL，145mmol)和甲醇(30mL)。将该溶液加热至35℃6h。冷却至室温后，用浓HCl(12.4mL)酸化该溶液。用水(30mL)洗涤该反应体系。浓缩该有机溶液，将残余物溶于乙腈(100mL)。缓慢地加入三(羟基甲基)氨基甲烷(5.82g，48mmol)在水(5mL)中的溶液。将得到的淤浆冷却至0℃。过滤产物，用乙腈洗涤，得到期望的盐，为白色固体(20.5g，77%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.53(s，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J=8.2Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.74(s，2H)，5.38(dd，J=7.4，5.1Hz，1H)，3.37(s，6H)，1.94-1.85(m，1H)，1.79(s，6H)，1.76-1.68(m，1H)，1.45-1.29(m，2H)，0.89(t，J=7.5Hz，3H)。
步骤(5-6)：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸:
步骤(5)：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
向氨丁三醇盐(20g，36mmol)在2-甲基四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入β-丙氨酸乙酯(7.08g，45mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(8.25g，47mmol)和N-甲基吗啉(7.31g，72mmol)。将该反应体系在20℃搅拌2h。用水(2×72ml)洗涤该反应体系，将该有机溶液不经分离用于下一步。
步骤(6)：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸:
向来自步骤5的溶液中加入甲醇(40mL)、水(54mL)和氢氧化钠(4.34g，108mmol)。将该反应体系在30℃搅拌1h。用浓HCl(9.33mL)酸化该溶液，分离水相。用1N HCl(40mL)洗涤有机溶液。浓缩有机相，将残余物溶于乙腈(300mL)。将该溶液冷却至0℃，搅拌5h。过滤固体产物，用冷乙腈洗涤，得到期望的化合物，为白色固体(14.6g，80%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(s，1H)，7.72(d，J=8.3Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.38(d，J=8.3Hz，2H)，6.89(t，J=6.2Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，4.6Hz，1H)，3.68(q，J=6.2Hz，2H)，2.65(t，J=6.2Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.86(s，6H)，1.78(m，1H)，1.55-1.38(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。使最终化合物从乙腈(5vol)中重结晶。将化合物加热至80℃，然后冷却至0℃，得到99.01%纯度。
实施例84：(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701751
通过经手性SFC拆分实施例82的化合物外消旋3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。流动相：80/20CO2/2-丙醇。流速：10.0mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺。保留时间：3.65分钟。
实施例85：(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例19所述类似的方法、使用中间体(49)和4-(三氟甲基)-1H-吡唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.62(s，1H)，8.42(d，J=2.3Hz，1H)，8.03(dd，J=9.0，2.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.09(dd，J=7.9，5.6Hz，1H)，3.63-3.55(m，2H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.54-1.33(m，2H)，0.98-0.92(m，3H)。MS(M+1)：477.3。
实施例86：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
步骤A：(+/-)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酸甲酯
向0℃的中间体(20)(150mg，0.72mmol)和中间体(38)(110mg，0.48mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的混合物中加入三苯基膦(252mg，0.96mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(167mg，0.96mmol)。将该混合物在40℃搅拌过夜。使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酸甲酯(170mg，84%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.60(s，1H)，7.97-7.93(m，3H)，7.75(s，1H)，7.72(d，1H)，7.34(d，2H)，7.20-7.17(m，1H)，5.13-5.10(m,1H)，3.83(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)，1.48-1.47(m，1H)，1.38-1.36(m，1H)，0.92-0.89(m，3H)。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
向0℃的4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酸甲酯(170.0mg，0.405mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂(610μL，1.22mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。用1N盐酸中和该反应体系，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到164mg无色固体。向100mg粗残余物在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(141mg，0.37mmol)。将该混合物搅拌45分钟，然后加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(51.1mg，0.37mmol)和二异丙基乙胺(128mg，0.988mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。用饱和氯化铵稀释该混合物，分离各层。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于水(5mL)和四氢呋喃(5mL)。加入2N氢氧化锂(330μL，0.66mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。用1N盐酸中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化(柱：Boston AnalyticsSymmetrix ODS-H150×30mm，5μm；改性剂：甲酸0.225%；梯度：47－67%乙腈的水溶液)，得到(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(90mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.71(s，1H)，7.98(m，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.42-7.35(m，3H)，5.33-5.30(m，1H)，3.53-3.50(m，2H)，2.54-2.51(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.49-1.38(m，1H)，1.37-1.34(m，1H)，0.90(t，3H)。MS(M+1)：477.5。
实施例87：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701781
通过与对实施例86所述类似的方法、使用中间体(50)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47-7.44(m，3H)，5.44-5.41(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)，1.57-1.55(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，1.00-0.96(m，3H)。MS(M+1)：477.2。
实施例88：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701791
步骤A：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA00003635739701792
将(4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(8.0g，0.046mol)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(8.3g，0.05mol)在乙醇(120mL)中的混合物加热至回流1小时。然后将该反应体系冷却至室温并浓缩。用饱和碳酸氢钠(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释残余物。分离各相，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(7.7g，97%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.82(m，1H)，7.69(m，1H)，7.59(d，J=9.2Hz，2H)，6.97(d，J=9.2Hz，2H)，6.43(m，1H)，3.83(s，3H)。
步骤B：4-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
向1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(7.2g，0.042mol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(7.3g，0.042mol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。浓缩该反应体系，通过柱色谱法纯化，得到4-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(8.9g，84%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J=8.8Hz，2H)，6.97(d，J=8.8Hz，2H)，3.84(s，3H)。
步骤C：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure BDA00003635739701794
向-78℃的4-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(506mg，2.0mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(0.95mL，2.4mmol)。将该反应体系在-78℃搅拌2h。加入N,N-二甲基甲酰胺(292mg，4mmol)，将该反应体系在-78℃持续搅拌1h，然后在室温搅拌2h。用饱和氯化铵(20mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(80mg，20%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.95(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(d，J=9.2Hz，2H)，7.01(d，J=9.2Hz，2H)，3.86(s，3H)。
步骤D：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈
向1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4甲醛(80mg，0.54mmol)在四氢呋喃(3mL)和氢氧化铵(3mL)中的混合物中加入碘(138mg，0.54mmol)。将该反应体系在室温搅拌5小时。将该反应体系用饱和硫代硫酸钠(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(78mg，100%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.56(d，J=9.2Hz，2H)，7.01(d，J=9.2Hz，2H)，3.86(s，3H)。
步骤E：1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA00003635739701802
在-10℃向1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(115mg，0.575mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三溴化硼(431mg，1.73mmol)。然后将该反应体系升温至室温，搅拌16小时。用甲醇(0.5mL)和水(5mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-4-腈(46mg，43%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.89(s，1H)，9.12(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(d，J=9.2Hz，2H)，6.90(d，J=9.2Hz，2H)。
步骤F：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例77所述类似的方法、使用中间体(48)、1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-4-腈、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯制备标题化合物。分析型LCMS：保留时间1.310分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：433.2。
实施例89：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701811
步骤A：(+/-)-4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701812
将中间体(27)(111mg，0.271mmol)与4,5,6,7-四氢-2H-吲唑(39.4mg，0.323mmol)、碘化亚铜(I)(2.7mg，0.014mmol)、碳酸钾(78.6mg，0.569mmol)、反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(9.0μL，0.054mmol)和甲苯(2mL)合并。将该反应体系回流16小时，然后冷却至室温，分配在乙酸乙酯与水/氢氧化铵之间。用0.5N HCl和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯(0.056g，51%)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.01(d，J=8.2Hz，2H)，7.35-7.48(m，5H)，6.84(d，J=9.0Hz，2H)，5.15(dd，J=7.6，5.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.74(t，J=6.2Hz，2H)，2.58(t，J=6.1Hz，2H)，1.94-2.04(m，1H)，1.70-1.90(m，5H)，1.37-1.56(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(M+1)：405.2。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例20所述类似的方法、使用4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。柱：Waters Atlantis C184.6×50mm，5μm；改性剂：TFA0.05%；梯度：95%H2O/5%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，4.0min，保持在5%H2O/95%乙腈－5.0min。流速：2.0mL/min；保留时间：3.39分钟。MS(M+1)：462.2。
实施例90：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701821
步骤A：(+/-)-4-(1-(4-(5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701822
通过与对实施例89步骤A所述类似的方法、使用1,4,5,6-四氢-环戊二烯并[c]吡唑盐酸盐制备标题化合物。得到的产物是区域异构体的4:1混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.01(d，J=8.1Hz，2H)，7.46-7.29(m，5H)，6.88-6.79(m，2H)，5.19-5.11(m，1H)，3.91(s，3H)，2.93-2.36(m，6H)，2.04-1.94(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.56-1.38(m，2H)，0.97(t，3H)。MS(M+1)：391.3。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例20所述类似的方法、使用4-(1-(4-(5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.72(d，J=8.2Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，6.90-6.76(m，3H)，5.13(dd，J=7.5，5.4Hz，1H)，3.76-3.64(m，2H)，2.94-2.73(m，2H)，2.73-2.35(m，6H)，2.10-1.93(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.64-1.36(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(M+1)：448.4。
实施例91：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701831
步骤A：(+/-)-4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701832
通过与对中间体(27)所述类似的方法、使用中间体(55)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.26(s，1H)，8.03(d，J=8.4Hz，2H)，7.75(d，J=9.0Hz，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.44(d，J=8.2Hz，2H)，7.31(d，J=7.4Hz，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.95(d，J=9.0Hz，2H)，5.21(dd，J=7.6，5.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.11-1.97(m，1H)，1.91-1.77(m，1H)，1.65-1.37(m，2H)，0.98(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：211.2。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例20所述类似的方法、使用4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。柱：Waters AtlantisC184.6×50mm，5μm；改性剂：TFA0.05%；梯度：95%H2O/5%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，4.0min，保持在5%H2O/95%乙腈－5.0min。流速：2.0mL/min；保留时间：3.23分钟。MS(M+1)：458.2。
实施例92：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701841
通过与对实施例62所述类似的方法、使用中间体(47)和中间体(23)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.0(s，1H)，7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.37(d，2H)，6.65(d，2H)，4.47(m，1H)，3.62(m，2H)，2.63(m，2H)，2.36(s，3H)，1.89-1.84(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.44-1.38(m，1H)，1.00(m，3H)。MS(M+1)：422.4。
实施例93：(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701842
步骤A：(+/-)-2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA00003635739701851
向小瓶中加入中间体(14)(180mg，0.605mmol)、乙醇(5mL)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(115mg，0.665mmol)和二异丙基胺(156mg，1.21mmol)。将得到的混合物在微波照射下在100℃加热20分钟。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到(+/-)-2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(120mg，44%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.80(s，2H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.62(d，2H)，7.46(d，2H)，5.97-5.95(m，1H)，5.29-5.22(m，1H)，4.34-4.29(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)，1.70-1.66(m，2H)，1.35-1.32(m，3H)，0.99-0.95(m，6H)。
步骤B：(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸
向2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(120mg，0.268mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入1N氢氧化锂(0.83mL，0.83mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。用1N盐酸水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(149mg，0.393mmol)。将该混合物在室温搅拌45分钟。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(54.3mg，0.393mmol)和二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释该混合物。分离各层，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
将残余物溶于水(5mL)和四氢呋喃(5mL)。加入1N氢氧化锂(0.774mL，0.774mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。用1N盐酸水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化(柱：Kromasil Eternity-5-C18150×30mm，5μm；改性剂：甲酸0.225%；梯度：36－56%乙腈的水溶液)，得到(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸(50mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.70(s，1H)，8.64(s，2H)，7.96(s，1H)，7.73(d，2H)，7.53(d，2H)，5.27-5.21(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，2.68-2.53(m，2H)，1.94-1.82(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.06-0.91(m，6H)。MS(M+1)：491.4。
实施例94：(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701861
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(31)和中间体(32)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.54(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J=2.73Hz，1H)，7.69(d，J=8.19Hz，2H)，7.60(d，J=8.97Hz，1H)，7.40(d，J=8.19Hz，2H)，7.01-6.95(m，1H)，6.93(dd，J=8.88，2.83Hz，1H)，4.15(d，J=8.58Hz，1H)，3.77-3.66(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.73-1.16(m，7H)。MS(M+1)：502.2。
实施例95：3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701862
通过经手性SFC拆分实施例94的化合物外消旋3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：80/20CO2/甲醇。流速：2.5mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺。保留时间：3.49分钟。
实施例96：3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701871
通过经手性SFC拆分实施例94的化合物外消旋3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：80/20CO2/甲醇。流速：2.5mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺。保留时间：4.38分钟。
实施例97：3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701872
通过经手性SFC拆分实施例8的化合物外消旋3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：65/35CO2/2-丙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：3.92分钟。
实施例98：3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739701881
通过经手性SFC拆分实施例8的化合物外消旋3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。流动相：65/35CO2/2-丙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：4.91分钟。
实施例99：(+/-)-3-(2-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701882
步骤A：(+/-)-6-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酸甲酯
在安装冷凝器的圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(5mL)中的中间体(2)(230mg，0.958mmol)和2-甲基-2-丙-亚磺酰胺(120mg，0.958mmol)，一次加入乙醇钛(IV)(437mg，1.92mmol)，将该化合物回流搅拌2小时。然后将甲醇(1.5mL)和饱和碳酸氢钠(1.5mL)加入到反应体系中，沉淀形成。用乙酸乙酯稀释该混合物，使淤浆通过C盐，用乙酸乙酯冲洗。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(E)-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(290mg，0.845mmol)。
用四氢呋喃(3mL)稀释这种粗残余物，冷却至-78℃。然后滴加氯化环己基镁(1.27mL，2M的***溶液，2.54mmol)。将该反应混合物升温至室温，搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液使该混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质溶于甲醇(4.2mL)。加入氯化氢(4M的二噁烷溶液)。将该混合物在室温搅拌3小时。然后浓缩该反应体系。向去粗残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、6-氟烟酸甲酯(155mg，1.0mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)。将该反应体系加热至120℃2小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-45%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-6-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.69(d，J=1.56Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.67-7.53(m，2H)，7.45-7.33(m，2H)，6.16(d，J=8.78Hz，1H)，5.67-5.51(m，1H)，4.61-4.41(m，1H)，3.81(s，3H)，1.94-0.98(m，11H)。MS(M+1)：459.1。
步骤B：(+/-)-3-(2-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00003635739701891
将氢氧化锂(800mg)加入到6-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酸甲酯(129mg，0.281mmol)在甲醇(1.67mL)、四氢呋喃(1.67mL)和水(1.67mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌4小时。用4N盐酸酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
向粗酸中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(94.1mg，0.518mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐)(197mg，0.518mmol)和二异丙基乙胺(251μL，1.44mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-45%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(+/-)-3-(2-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.49-8.40(m，1H)，8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.59(d，J=8.41Hz，2H)，7.36(d，J=8.41Hz，2H)，6.73-6.58(m，1H)，6.24-6.10(m，1H)，5.58-5.41(m，1H)，4.57-4.38(m，1H)，3.66-3.50(m，2H)，2.53-2.40(m，2H)，2.08-0.95(m，11H)，1.41(s，9H)。MS(M+1)：572.3。
步骤C：(+/-)-3-(2-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸
将三氟乙酸(0.30mL)加入到3-(2-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸叔丁酯(30mg，0.052mmol)在二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时。浓缩该反应体系，将残余物与二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯共蒸发几次，得到(+/-)-3-(2-(环己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.81(br.s，1H)，8.94(br.s，1H)，8.31-8.21(m，1H)，8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66(d，J=8.58Hz，2H)，7.61-7.51(m，1H)，7.39(d，J=8.39Hz，2H)，6.70-6.58(m，1H)，4.29-4.17(m，1H)，3.69-3.53(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.00-0.91(m，11H)。MS(M+1)：516.2。
实施例100：(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701901
步骤A：(+/-)-4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701911
向中间体(43)(220mg，0.939mmol)和中间体(6)(214mg，0.939mmol)在甲醇(48mL)中的溶液中加入癸硼烷(57.3mg，0.469mmol)。将该混合物在室温搅拌48小时。浓缩该反应混合物，通过制备型TLC纯化，得到4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸甲酯(50mg，12%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.03(s，1H)，7.94(d，2H)，7.71(m，2H)，7.32(d，2H)，7.01(d，1H)，6.78-6.75(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，0.95(s，9H)。
步骤B：(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
向4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸甲酯(50mg，0.11mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂(5mL，10mmol)。将该反应混合物加热至70℃12小时。通过添加1N盐酸水溶液将该混合物调整至pH=2，用乙酸乙酯萃取得到的溶液。硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(70.0mg，0.184mmol)，将该溶液在室温搅拌30分钟。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(19.3mg，0.138mmol)，然后加入二异丙基胺(47.6mg，0.37mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(4mL)，加入2N氢氧化锂(4mL，8mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液以调整pH=2，用乙酸乙酯萃取该溶液。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化(柱：Boston Analytics SymmetrixODS-H150×30mm，5μm；改性剂：甲酸0.225%；梯度：39－59%乙腈的水溶液)，得到(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(22.7mg，41%)。1HNMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.21(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，2H)，7.36(d，2H)，7.26(d，1H)，6.94(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.51-3.48(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)，1.81-1.75(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，0.94(s，9H)。MS(M+1)：504.3。
实施例101：(+/-)-3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701921
通过与对实施例100所述类似的方法、使用中间体(44)和中间体(32)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.64(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74-7.72(m，3H)，7.55(d，1H)，7.42(d，2H)，7.04(m，1H)，4.19(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，2.07-2.04(m，1H)，1.79-1.66(m，4H)，1.43-1.40(m，1H)，1.30-1.04(m，5H)。MS(M+1)：516.2。
实施例102：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701922
步骤A：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739701931
通过与对中间体(6)所述类似的方法、使用4-三氟甲基-1H-吡唑和2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.21(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，J=2.4Hz，1H)，6.93(d，J=2.4Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.32(s，3H)。
步骤B：6-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739701932
将6-甲酰基烟酸甲酯(251.3mg，1.52mmol)和5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(369mg，1.52mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在氮气气氛中回流加热过夜。浓缩该反应混合物，得到6-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)烟酸甲酯(592mg，100%)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO，δ)：9.09(d，1H)，8.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.35-8.30(m，2H)，8.20-8.17(m，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，1H)，3.79(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤C：(+/-)-6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739701933
向0℃的6-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)烟酸甲酯(592mg，1.52mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入溴化异丁基镁(1.0mL，2.0M的THF溶液，2.0mmol)。将该反应混合物升温至室温，搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化，得到6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酸甲酯(250mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.18-9.17(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，6.79-6.78(m，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.00(s，3H)，2.27(s，3H)，1.78-1.66(m，3H)，1.02(d，3H)，0.96(d，3H)。
步骤D：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸
通过与对实施例100步骤B所述类似的方法、使用6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.91(d，1H)，8.32(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.64(d，1H)，7.55-7.53(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.08(s，3H)，1.81-1.78(m，2H)，1.70-1.65(m，1H)，1.01(d，3H)，0.97(d，3H)。MS(M+1)：505.3。
实施例103：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701941
步骤A：4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739701942
通过与对实施例1所述类似的方法、使用中间体(5)和中间体(52)制备标题化合物。MS(M-1)：402.0。
步骤B：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1和2
Figure BDA00003635739701951
向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(418mg，2.72mmol)、4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酸(732mg，1.82mmol)、1-羟基苯并***水合物(292mg，1.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.20mL，7.26mmol)在四氢呋喃(18.2mL)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(557mg，2.90mmol)。将该混合物在环境温度搅拌48小时。浓缩该反应混合物，通过柱色谱法纯化粗物质(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到外消旋3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(684mg，85%)，为固体。通过手性SFC进一步纯化该外消旋体，得到300mg异构体1和300mg异构体2，将它们用于转化成最终的对映异构体纯的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3,δ)：7.94(q，J=0.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，7.32(d，J=9.0Hz，2H)，6.84(t，J=5.8Hz，1H)，6.53(d，J=8.8Hz，2H)，4.42-4.34(m，1H)，4.31(d，J=4.7Hz，1H)，4.16(q，J=7.2Hz，2H)，3.71(q，J=6.1Hz，2H)，2.63(t，J=5.9Hz，2H)，1.88-1.71(m，2H)，1.53-1.31(m，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H)，0.95(t，J=7.3Hz，3H)。手性SFC：ChiralpakAD-H，10×250mm；流动相65:35CO2/甲醇，65mL/min，保留时间：3.95min(异构体1)，6.81min(异构体2)。
步骤C：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
将3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯的异构体1(0.300g，0.597mmol)溶于甲醇(8.0mL)和四氢呋喃(4.2mL)，用2N氢氧化锂水溶液(4.2mL，8.4mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌4小时。浓缩粗反应混合物，将残留固体溶于水，用1.0M盐酸水溶液酸化至pH=4，棕色沉淀形成。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(0.220g，78%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，2H)，7.03-6.88(m，1H)，6.60-6.42(m，2H)，4.33(t，J=6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.72-2.54(m，2H)，1.87-1.65(m，2H)，1.51-1.22(m，2H)，0.90(t，J=7.0Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
实施例104：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过与对实施例103所述类似的方法使用3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯的异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，2H)，7.03-6.88(m，1H)，6.60-6.42(m，2H)，4.33(t，J=6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.72-2.54(m，2H)，1.87-1.65(m，2H)，1.51-1.22(m，2H)，0.90(t，J=7.0Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
实施例105：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701962
通过与对实施例62所述类似的方法、使用中间体(58)和5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(实施例102的步骤A)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(dd，J=2.4，8.4Hz，2H)，7.65(d，J=2.4Hz，1H)，7.48(dd，J=2.0，8.4Hz，2H)，6.91(s，1H)，4.54-4.58(m，1H)，3.61(t，J=4.8Hz，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.08(d，J=2.0Hz，3H)，1.72-1.86(m，2H)，1.53-1.61(m，1H)，0.97-1.04(m，6H)。MS(M+1)：504.3。
实施例106：(+/-)-3-(4-(环丁基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701971
通过与对实施例100所述类似的方法、使用中间体(59)和中间体(32)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.66(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J=1.6Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(d，J=1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.05(dd，J=2.8，8.8Hz，1H)，4.36(d，J=8.4Hz，1H)，3.60(t，J=6.0Hz，2H)，2.59-2.68(m，3H)，2.24(s，1H)，1.75-2.00(m，5H)。MS(M+1)：510.2。
实施例107：(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701972
通过与对实施例100所述类似的方法、使用中间体(60)和中间体(32)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.61(s，1H)，7.83(s，1H)，7.70-7.72(m，3H)，7.54(d，J=6.4Hz，1H)，7.46(d，J=6.4Hz，2H)，7.01(d，J=6.4Hz，1H)，4.48-4.52(m，1H)，3.55(t，J=6.8Hz，2H)，2.56(t，J=6.8Hz，2H)，1.78-1.89(m，1H)，1.52-1.61(m，1H)，0.67-0.79(m，1H)，0.31-0.49(m，2H)，0.00-0.14(m，2H)。MS(M+1)488.4。
实施例108：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739701981
通过与对实施例86所述类似的方法、使用中间体(61)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(d，J=8.0Hz，2H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)，7.16(d，J=8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，6.82(d，J=8.8Hz，1H)，5.36-5.39(m，1H)，3.61-3.64(m，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.06(s，3H)，1.98-2.05(m，1H)，1.81-1.86(m，1H)1.54-1.58(m，1H)，1.45-1.51(m，1H)，0.97-1.01(m，3H)。MS(M+1)490.4。
实施例109：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739701982
步骤A：(+/-)-3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00003635739701991
将癸硼烷(65.4mg，0.535mmol)加入到中间体(32)(244mg，1.07mmol)和中间体(62)(240mg，1.07mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中。将该反应体系加热至60℃24小时。将该反应体系冷却至35℃，再搅拌24小时。浓缩该反应体系，通过快速柱色谱法纯化，得到(+/-)-3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸甲酯(400mg，86%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.55(s，1H)，7.60-7.90(m，5H)，7.29-7.33(m，1H)，6.86(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，4.64-4.69(m，1H)，4.16(d，J=6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.75-1.98(m，2H)，1.21-1.45(m，2H)，0.90(t，J=7.2Hz，3H)。
步骤B：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和2
Figure BDA00003635739701992
将2N氢氧化锂水溶液(15mL，30mmol)加入到(+/-)-3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸甲酯(400mg，0.9mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将该反应体系加热至80℃12小时。将该反应体系冷却至室温，用1N盐酸水溶液酸化至pH～2。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到黄色固体(380mg)。将该固体溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.86g，4.88mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(511mg，3.66mmol)和二异丙基乙胺(1.26g，9.76mmol)，将该反应体系搅拌1小时。将该反应体系用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到外消旋3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(450mg，96%)，为黄色固体。通过手性SFC进一步纯化该外消旋体，得到180mg异构体1和150mg异构体2，将它们用于转化成最终的对映异构体纯的产物。手性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。梯度：95%CO2/5%乙醇线性至60%CO2/40%乙醇，3.0分钟。流速：4mL/min。保留时间：1.44分钟(异构体1)，1.75分钟(异构体2)。
步骤C：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
向3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的异构体1(180mg，0.36mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(8mL，16mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时。用1N盐酸水溶液将该反应混合物酸化至pH～2，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(104mg，59%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(s，1H)，7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，6.93(d，J=8.8Hz，1H)，4.66(t，J=6.8Hz，1H)，3.48(t，J=6.8Hz，2H)，2.50(t，J=6.8Hz，2H)，1.65-1.82(m，2H)，1.17-1.49(m，2H)，0.89(t，J=6.8Hz，3H)。MS(M+1)494.2。手性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。梯度：95%CO2/5%乙醇线性至60%CO2/40%乙醇，3.0分钟。流速：4mL/min。保留时间：1.74分钟，100%ee(异构体1)。
实施例110：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702011
通过与对实施例109所述类似的方法、在步骤C中使用3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(s，1H)，7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，6.94(d，J=8.4Hz，1H)，4.66(t，J=7.2Hz，1H)，3.48(t，J=7.2Hz，2H)，2.50(t，J=6.8Hz，2H)，1.67-1.82(m，2H)，1.29-1.48(m，2H)，0.89(t，J=7.6Hz，3H)。MS(M+1)494.2。手性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。梯度：95%CO2/5%乙醇线性至60%CO2/40%乙醇，3.0分钟。流速：4mL/min。保留时间：1.42分钟，99%ee(异构体2)。
实施例111：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702012
步骤A：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和2
通过与实施例109步骤A-B中所述类似的方法、使用中间体(63)制备标题化合物。通过手性SFC纯化外消旋3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，得到140mg异构体1和140mg异构体2，将它们用于转化成最终的对映异构体纯的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.60(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59-7.66(m，3H)，7.49(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，1H)，6.75-6.82(m，2H)，4.56-4.61(m，1H)，4.26(d，J=4.8Hz，1H)，3.66-3.72(m，5H)，2.64(t，J=5.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.73-1.78(m，2H)，1.40-1.57(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。手性SFC：Chiralpak AD-2，30×50mm，3μm。改性剂：无。流动相：60/40CO2/乙醇。流速：80mL/min。保留时间：1.46分钟(异构体1)和2.13分钟(异构体2)。
步骤B：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过与实施例109步骤C中所述类似的方法、使用3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的异构体1制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.65(s，1H)，7.86(s，1H)，7.63(d，J=2.8Hz，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，1H)，6.92(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，3.58(t，J=6.4Hz，2H)，2.59(t，J=7.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.61-1.67(m，1H)，1.46-1.51(m，1H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)490.1。手性SFC：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：75/25CO2/乙醇。流速：35mL/min。保留时间：3.92分钟，99.9%ee(异构体1)。
实施例112：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702031
通过与对实施例111所述类似的方法、使用3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.65(s，1H)，7.86(s，1H)，7.63(d，J=2.8Hz，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，1H)，6.92(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，3.58(t，J=6.4Hz，2H)，2.59(t，J=7.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.61-1.67(m，1H)，1.46-1.51(m，1H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)490.1。手性SFC：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：75/25CO2/乙醇。流速：35mL/min。保留时间：5.38分钟，99.7%ee(异构体2)。
实施例113：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
步骤A：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和2
Figure BDA00003635739702041
通过与实施例62步骤A中所述类似的方法、使用中间体(64)制备标题化合物。通过手性SFC纯化外消旋3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，得到400mg异构体1和420mg异构体2，将它们用于转化成最终的对映异构体纯的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.84(s，1H)，8.08(s，2H)，7.99(s，1H)，7.79(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，4.52(t，J=7.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.63(t，J=6.8Hz，2H)，2.66(t，J=6.8Hz，2H)，1.75-1.99(m，2H)，1.39-1.60(m，2H)，1.00(t，J=7.2Hz，3H)。手性SFC：Chiralpak AD，50×250mm，10μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：70/30CO2/甲醇。流速：200mL/min。保留时间：8.65分钟(异构体1)和10.5分钟(异构体2)。
步骤B：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过与实施例109步骤C中所述类似的方法、使用3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.73(s，1H)，7.97(s，2H)，7.89(s，1H)，7.68(d，J=8.4Hz，2H)，7.38(d，J=8.4Hz，2H)，4.40(t，J=6.8Hz，1H)，3.50(t，J=6.8Hz，2H)，2.52(t，J=6.4Hz，2H)，1.67-1.82(m，2H)，1.20-1.50(m，2H)，0.87(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)477.2。手性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×150mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。梯度：95%CO2/5%甲醇线性至60%CO2/40%甲醇，16.0分钟。流速：2.5mL/min。保留时间：7.69分钟，99.8%ee(异构体1)。
实施例114：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702051
步骤A：(+/-)-4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702052
通过与实施例1步骤A中所述类似的方法、使用中间体(65)和中间体(32)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.54(s，1H)，7.93(d，J=8.00Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.31(d，J=8.00Hz，2H)，6.79(d，J=8.80Hz，1H)，4.26-4.31(m，2H)，4.14(d，J=8.80Hz，1H)，2.38-2.43(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，1.50-1.67(m，3H)，1.30(t，J=7.20Hz，3H)，1.06(s，3H)，1.01(s，3H)。MS(M+1)473.2。
步骤B：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过与实施例99步骤B-C中所述类似的方法、使用(+/-)-4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸乙酯制备标题化合物。通过手性SFC纯化外消旋3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，得到单一对映异构体产物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.53(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J=2.7Hz，1H)，7.68(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(d，J=9.0Hz，1H)，7.38(d，J=8.2Hz，2H)，6.98-7.05(m，1H)，6.95(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，4.21(d，J=9.4Hz，1H)，3.72(q，J=5.9Hz，2H)，2.72(t，J=5.9Hz，2H)，2.42-2.56(m，1H)，1.99(m，1H)，1.53-1.73(m，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)。MS(M+1)516.1。手性SFC：MiniGram-2，20×250mm。改性剂：无。流动相：60/40CO2/乙醇。流速：10.0mL/min。保留时间：2.37分钟(异构体1)。
实施例115：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过与实施例99步骤B-C中所述类似的方法、使用(+/-)-4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸乙酯制备标题化合物。通过手性SFC纯化外消旋3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，得到单一对映异构体产物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.53(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J=2.7Hz，1H)，7.68(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(d，J=9.0Hz，1H)，7.38(d，J=8.2Hz，2H)，6.98-7.05(m，1H)，6.95(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，4.21(d，J=9.4Hz，1H)，3.72(q，J=5.9Hz，2H)，2.72(t，J=5.9Hz，2H)，2.42-2.56(m，1H)，1.99(m，1H)，1.53-1.73(m，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)。MS(M+1)516.1。手性SFC：MiniGram-2，20×250mm。改性剂：无。流动相：60/40CO2/乙醇。流速：10.0mL/min。保留时间：4.12分钟(异构体2)。
实施例116：3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702071
步骤A：3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和2
Figure BDA00003635739702072
通过与实施例82步骤A-C中所述类似的方法、在步骤A中使用中间体(66)且在步骤C中使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。通过手性SFC纯化外消旋3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，得到异构体1和异构体2，将它们用于转化成最终的对映异构体纯的产物。手性SFC：Berger MultiGram SFC，Mettler Toledo Co Ltd.，OD30×250mm，5μm。改性剂：无。流动相：60/40CO2/甲醇。流速：50mL/min。保留时间：8.89分钟(异构体1)和9.42分钟(异构体2)。
步骤B：3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过与实施例82步骤D中所述类似的方法、使用3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.25(s，1H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.62(d，J=8.8Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.30-7.35(m，1H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，6.92(d，J=2.4Hz，1H)，6.83(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，5.37-5.40(m，1H)，3.60(t，J=6.4Hz，2H)，2.61(t，J=6.8Hz，2H)，1.96-2.02(m，4H)，1.80-1.86(m，1H)，1.44-1.57(m，2H)，1.00(t，J=6.4Hz，3H)。MS(M+1)472.3。手性SFC：ChiralpakAD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。梯度：95%CO2/5%甲醇线性至60%CO2/40%甲醇，3分钟。流速：4mL/min。保留时间：1.94分钟，96.1%ee(异构体2)。
实施例117：3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702081
步骤A：(+/-)-环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA00003635739702082
向中间体(67)(300.0mg，1.19mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入溴化环己基镁(1.79mL，3.58mmol，2M的THF溶液)。密封反应容器，在微波中加热至120℃20分钟。将该反应体系冷却至0℃，加入甲醇(1mL)，然后加入硼氢化钠(90.4mg，2.39mmol)。将该反应体系在0℃搅拌10分钟。用水使反应停止，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到(+/-)-环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(80mg，20%)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.41-7.45(m，3H)，3.87(d，J=8.00Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.94-1.98(m，1H)，0.98-1.85(m，10H)。
步骤B：(+/-)-6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739702091
向(+/-)-环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(80.0mg，0.237mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入6-氟烟酸甲酯(55.2mg，0.356mmol)和碳酸钾(98.4mg，0.712mmol)。将该反应体系加热至110℃，搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温，用水释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到(+/-)-6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酸甲酯(20mg，15%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.63(s，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.82(m，2H)，7.43(s，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，1H)，6.03(d，J=8.8Hz，1H)，5.39(d，J=6.8Hz，1H)，4.74(m，1H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)，1.85-1.88(m，1H)，1.58-1.72(m，5H)，1.05-1.19(m，5H)。
步骤C：3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和2
Figure BDA00003635739702092
通过与实施例82步骤B-C中所述类似的方法、在步骤B中使用(+/-)-6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酸甲酯且在步骤C中使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。通过手性SFC纯化外消旋3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，得到异构体1和异构体2，将它们用于转化成最终的对映异构体纯的产物。手性SFC：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：60/40CO2/乙醇。流速：2.35mL/min。保留时间：5.19分钟(异构体1)和7.83分钟(异构体2)。
步骤D：3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1
通过与实施例82步骤D中所述类似的方法、使用3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯的异构体1制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.68(s，1H)，8.41(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.45(d，1H)，6.49(d，1H)，5.08(d，1H)，3.55(t，2H)，2.56-2.60(m，5H)，2.08(m，1H)，1.68-1.79(m，4H)，1.40-1.50(m，1H)，1.00-1.35(m，5H)。MS(M+1)530.1。手性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：60/40CO2/2-丙醇。流速：4mL/min。保留时间：0.78分钟，99.7%ee(异构体1)。
实施例118：3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702101
通过与实施例82步骤D中所述类似的方法、使用3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯的异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.68(s，1H)，8.41(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.45(d，1H)，6.49(d，1H)，5.08(d，1H)，3.55(t，2H)，2.56-2.60(m，5H)，2.08(m，1H)，1.68-1.79(m，4H)，1.40-1.50(m，1H)，1.00-1.35(m，5H)。MS(M+1)530.1。手性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：60/40CO2/2-丙醇。流速：4mL/min。保留时间：1.46分钟，100%ee(异构体2)。
实施例119：(+/-)-3-(4-((4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702111
通过与对实施例86所述类似的方法、在步骤A中使用中间体(55)和中间体(68)并且在甲苯中加热该反应体系至110℃18小时制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.64(s，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，2H)，7.79(dd，J=9.2，2.8Hz，3H)，7.70(d，J=8.8Hz，1H)，7.59(d，J=8.0Hz，2H)，7.38(t，J=7.2Hz，1H)，7.16(t，J=8.0Hz，1H)，7.10(d，2H)，5.24(d，J=7.6Hz，1H)，3.67(t，J=6.8Hz，2H)，2.68(t，J=6.8Hz，2H)，1.99-2.10(m，1H)，1.62-1.80(m，6H)，1.49-1.56(m，2H)。MS(M+1)484.4。
实施例120：3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702112
步骤A：4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702113
通过与实施例1步骤A中所述类似的方法、使用中间体(31)和中间体(69)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.11(d，J=1.6Hz，1H)，7.97(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=2.8Hz，1H)，7.59(d，J=1.6Hz，1H)，7.52(d，J=8.0Hz，2H)，7.26(d，J=8.8Hz，1H)，7.04(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，4.22(d，J=8.8Hz，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，1.68-1.78(m，3H)，1.48-1.66(m，2H)，1.25-1.45(m，5H)。
步骤B：3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过与实施例65步骤B-C中所述类似的方法、使用4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸乙酯制备标题化合物。通过手性SFC拆分外消旋3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，得到单一对映异构体产物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.99(d，J=1.2Hz，1H)，7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.47(d，J=1.6Hz，1H)，7.38(d，J=8.4Hz，2H)，7.14(d，J=8.8Hz，1H)，6.92(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，4.09(d，J=9.2Hz，1H)，3.50(t，J=6.8Hz，2H)，2.50(t，J=6.8Hz，2H)，2.11-2.18(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.51-1.63(m，3H)，1.37-1.43(m，2H)，1.17-1.28(m，2H)。MS(M+1)468.1。手性SFC：Chiralcel AD-3，4.6×50mm，3μm。改性剂：0.05%DEA。流动相：40/60CO2/甲醇。流速：3mL/min。保留时间：0.81分钟，100%ee(异构体1)。
实施例121：(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702121
步骤A：(+/-)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739702131
将1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(253mg，1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃加入中间体(6)(228mg，1.00mmol)、异丙醇钛(IV)(1.1g，4.0mmol)和二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)。将该反应体系升温至30℃，搅拌18小时。将该反应体系冷却至0℃，加入硼氢化钠(80mg，2mmol)。将该反应体系升温至30℃，搅拌2小时。浓缩该反应体系和通过快速柱色谱法纯化，得到(+/-)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(100mg，21%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09(s，1H)，7.84(d，J=2.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.51(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.11(d，J=9.2Hz，1H)，6.97(dd，J=6.0，8.8Hz，1H)，4.82(m，1H)。
步骤B：(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
将(+/-)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(100mg，0.2mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(90mg，0.6mmol)、六羰基钼(57mg，0.21mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(165mg，1.07mmol)、乙酸钯(II)(2.4mg，0.01mmol)和三叔丁膦四氟硼酸盐(9.4mg，0.03mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波中加热至170℃5分钟。用水稀释该反应体系(20mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物(40mg)溶于四氢呋喃(2mL)，冷却至0℃。加入2N氢氧化锂水溶液(0.4mL，0.8mmol)，将该混合物升温至室温，搅拌1小时。用1N盐酸水溶液将pH调整至4。用二氯甲烷(2×20mL)萃取该混合物。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩通过反相HPLC纯化，得到(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸(12mg，31%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，J=2.8Hz，1H)，7.75(d，J=8.4Hz，2H)，7.58(d，J=8.0Hz，2H)，7.38(d，J=9.2Hz，1H)，7.23(dd，J=2.8，8.8Hz，1H)，5.40(m，1H)，3.51(t，J=6.8Hz，2H)，2.53(t，J=6.8Hz，2H)。MS(M+1)502.0。
实施例122：3-(4-((6-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702141
向0℃的中间体(68)(5g，20mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(6g，60mmol)和甲磺酰氯(2.54g，22mmol)。将该溶液在20℃搅拌4h。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到粗4-(环戊基(甲基磺酰氧基)甲基)苯甲酸乙酯(6g)，为黄色油状物。
向粗4-(环戊基(甲基磺酰氧基)甲基)苯甲酸乙酯(1.43g，4.58mmol)和中间体(73)(900mg，3.92mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.15g，8.33mmol)。将该混合物在80℃搅拌12h。用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。无水Na2SO4用干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到不纯的4-((6-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸乙酯(250mg)，为无色固体，溶于THF溶液(8mL)。加入8mL2N氢氧化锂水溶液。将该混合物回流2h。通过添加1N HCl水溶液将该混合物调整至pH1-2，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩，得到黄色固体，溶于DMF(5mL)。加入HATU(425.7mg，1.12mmol)。30min后，加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(116.13mg，0.84mmol)，然后添加二异丙基乙胺(361.78mg，2.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。用饱和氯化铵水溶液稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩，得到黄色固体，溶于THF溶液(5mL)。加入5mL2N氢氧化锂水溶液。将该混合物在25℃搅拌2h。通过添加1N HCl水溶液将该混合物调整至pH1-2，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。进行HPLC纯化，使用Kromasil Eternity-5-C18150×30mm×5μm柱，用23－43%乙腈的水溶液(0.225%甲酸改性剂)洗脱，得到(+/-)-3-(4-((6-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(34mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.46-8.50(m，1H)，7.84(d，J=2.8Hz，1H)，7.76(d，J=8.0Hz，2H)，7.66(d，J=1.2Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(d，J=9.2Hz，1H)，7.07(dd，J=8.8，3.2Hz，1H)，4.22(d，J=9.2Hz，1H)，3.59-3.63(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.30-2.24(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.75-1.65(m，3H)，1.55-1.51(m，2H)，1.29-1.49(m，11H)。MS(M+1)=490.2。
实施例123：3-(4-(环戊基(6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702151
使用与实施例122中所述类似的方法、以中间体(76)和中间体(68)为原料制备标题化合物。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.23(d，J=1.6Hz，1H)，7.88(d，J=2.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.44(d，J=8.8Hz，1H)，7.09(dd，J=8.8Hz，J=3.2Hz，1H)，4.24(d，J=9.2Hz，1H)，3.60-3.64(m，2H)，3.12-3.02(m，1H)，2.61-2.65(m，2H)，2.48-2.25(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.81-1.62(m，3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.48-1.30(m，1H)，1.36(d，J=6.8Hz，6H)。MS(M+1)=476.3。
实施例124：3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702161
步骤A：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
使用与实施例86中所述类似的方法、使用中间体55和4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(如制备中间体5中所述制备)制备外消旋3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.63(d，J=8.8Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10-7.01(m，3H)，5.39-5.36(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，2.02-1.99(m，1H)，1.86-1.83(m，1H),1.58-1.45(m，2H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=458.2。
步骤B：3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过SFC拆分外消旋3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(柱：OJ300×50mm×10μm；洗脱液：60:40CO2:甲醇；流速：200mL/min；改性剂：无)，得到3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(保留时间：1.38min)和3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2(保留时间0.75min)，为无色固体。异构体1的光谱数据：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.63(d，J=8.8Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10-7.01(m，3H)，5.39-5.36(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，2.02-1.99(m，1H)，1.86-1.83(m，1H),1.58-1.45(m，2H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=458.2。
实施例125：3-(4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702171
将中间体(77)(300mg，0.795mmol)，7-甲基吲唑(126mg，0.954mmol)、碘化亚铜(I)(7.5mg，0.0397mmol)、K3PO4(354mg，1.67mmol)和N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(22.7mg0.159mmol)在甲苯(3mL)中的混悬液在110℃在氮气气氛中搅拌48h。浓缩该混合物，通过制备型TLC纯化残余物，得到110mg不纯的4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯，为油状物。将该物质溶于THF溶液(5mL)。加入5mL2N氢氧化钠水溶液。将得到的混合物在30℃搅拌过夜。通过添加1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH3。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取该混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。将残余物溶于DMF(2mL)。加入HATU(128.3mg，1.95mmol)。将该混合物搅拌20min。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(46.8mg，0.338mmol)和二异丙基乙胺(145.4mg，1.125mmol)。将得到的混合物在室温搅拌30min。将该混合物倾入水(10mL)，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层(20mL)，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物溶于THF溶液(5mL)。加入5mL2N氢氧化锂水溶液。将得到的混合物在是室温搅拌1h。通过添加1N HCl水溶液将该混合物调整至pH5。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取该混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。进行制备型HPLC纯化，使用Kromasil Eternity-5-C18150×30mm×5μm柱，用52－68%乙腈的水溶液(0.225%甲酸改性剂)洗脱，得到3-(4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(19.1mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.76(d，J=8.4Hz，2H)，7.68(d，J=8.8Hz，2H)，7.45-7.51(m，3H)，7.04-6.94(m，4H)，5.32-5.35(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，2.01-1.97(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.46-1.42(m，1H)，0.96(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.1。
实施例126：3-(4-(1-(4-(6-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702181
使用与实施例125中所述类似的方法、使用中间体(77)和6-甲基吲唑制备标题化合物。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J=1.2Hz，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=8.8Hz，2H)，7.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.01(d，J=8.8Hz，2H)，6.93(dd，J=8.8，1.2Hz，1H)，5.33-5.36(m，1H)，3.56-5.59(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，2.41(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.4。
实施例127：3-(4-(1-(4-(4-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702182
使用与实施例126中所述类似的方法、使用中间体(77)和4-甲基吲唑制备标题化合物。无色固体。1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.63(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.72(d，J=8.8Hz，2H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.43(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(dd，J=8.8，6.8Hz，1H)，7.03(d，J=8.8Hz，2H)，6.84(d，J=6.8Hz，1H)，5.35-5.38(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.54(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.56-1.55(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.1。
实施例128：3-(4-(1-(4-(5-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702191
使用与实施例126中所述类似的方法、使用中间体(77)和5-甲基吲唑制备标题化合物。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=8.8Hz，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.15(dd，J=8.8，1.2Hz，1H)，7.00(d，J=8.8Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，3.57-3.60(m，2H)，2.53-2.56(m，2H)，2.38(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.61-1.52(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.1。
实施例129：3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702192
向中间体(78)(3.9g，27.1mmol)、5-硝基-2-氯吡啶(5.15g，32.5mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.47g，54.2mmol)。将得到的混合物在85℃搅拌过夜。用水(200ml)洗涤该反应混合物，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。将残余物溶于MeOH(20mL)。加入10%Pd/C(800mg)。将该混合物在35℃在40psi氢气气氛中搅拌过夜。过滤该反应混合物，减压浓缩，得到黄色固体。将该固体溶于甲醇(15mL)。加入中间体(23)(3.52g，12.71mmol)，然后加入癸硼烷(776.6mg，6.35mmol)。将得到的混合物在35℃搅拌72h。浓缩该反应体系，通过硅胶色谱法纯化，得到3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.1g)，为黄色固体。将该固体溶于THF(8mL)。加入8mL2N氢氧化锂水溶液。将该混合物在室温搅拌2h。用1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH4，用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到外消旋3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，为无色固体。通过SFC拆分该物质(柱：Chiralcel AD250×30mm×20μm，流动相：45:55CO2:甲醇，流速：80mL/min)，得到3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(保留时间：2.63min)和3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2(保留时间0.85min)。异构体1的光谱数据：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，7.81(d，J=2.4Hz，1H)，7.78(d，J=5.6Hz，4H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.26(t，J=7.0Hz，1H)，7.06(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，4.47(t，J=7.0Hz，1H)，3.61(t，J=7.0Hz，2H)，2.62(t，J=6.8Hz，2H)，1.95-1.86(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.59-1.56(m，1H)，1.46-1.39(m，1H)，0.99(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)=484.2。
实施例130：(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702211
使用与实施例86中所述类似的方法、以中间体(81)和4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(如制备中间体5中所述制备)为原料制备(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50-8.60(m，1H)，7.77-7.81(m，3H)7.68(s，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，6.70(s，2H)，5.35-5.38(m，1H)，3.61-3.64(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.79(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+23)=492.2。
实施例131：(+\-)-3-(4-(环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702212
使用与实施例86中所述类似的方法、以中间体(83)和中间体(68)为原料制备(+\-)-3-(4-(环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74-7.78(m，3H)，7.62(s，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，6.73(s，2H)，5.15(d，J=7.6Hz，1H)，3.60-3.63(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.42-2.38(m，1H)，1.92(s，6H)，1.89-1.87(m，1H)，1.67-1.54(m，5H)，1.47-1.40(m，2H)。MS(M+1)=530.2。
实施例132：(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702221
使用对实施例102所述类似的方法、以中间体25和6-甲酰基烟酸甲酯为原料、在步骤C中使用氯化正丙基镁制备(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸。无色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(d，J=1.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.23(d，J=7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.28-7.25(m2H)，7.15-7.11(m1H)，7.03-7.06(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，3.52-3.55(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，1.84-1.80(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，0.90(t，J=6.8Hz，3H)。MS(M+1)=485.3。
实施例133：(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702222
使用与实施例86中所述类似的方法、以中间体(20)和中间体(84)为原料制备(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.04(d，J=2.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.73-7.79(m，3H)，7.60(d，J=7.6Hz，2H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H)，7.22(t，J=7.6Hz，1H)。5.37-5.40(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.05-2.02(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.57-1.55(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=485.2。
实施例134：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例135：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702231
步骤A：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和异构体2。
Figure BDA00003635739702232
使用与实施例1中所述类似的方法、在步骤A中使用适当取代的中间体例如中间体6并且在步骤B中使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐制备(+\-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯。黄色固体。通过SFC拆分(+\-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(柱：Chiralpak AS-H250×4.6mm×5μm；流动相：5%－40%甲醇，在CO2中；改性剂：0.05%二乙胺；流速：2.35mL/min)，得到3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(保留时间：8.26min)和3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(保留时间：7.43min)。
步骤B：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
向3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(550mg，1.10mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(5.00mL，10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。通过添加1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH3。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取该混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(255.8mg)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.48(d，J=8.40Hz，2H)，7.35(d，J=8.80Hz，1H)，7.04(d，J=8.80Hz，1H)，4.31(d，J=8.80Hz，1H)，3.62(t，J=6.80Hz，2H)，2.64-2.55(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)=516.1。
步骤C：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
向3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(550mg，1.10mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(5.00mL，10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。通过添加1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH3。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取该混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2(255.8mg)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.48(d，J=8.40Hz，2H)，7.35(d，J=8.80Hz，1H)，7.04(d，J=8.80Hz，1H)，4.31(d，J=8.80Hz，1H)，3.62(t，J=6.80Hz，2H)，2.64-2.55(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)=516.1。
实施例136：3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和实施例137：3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702251
步骤A：3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2
向中间体(87)(1.2g，5.5mmol)和中间体(23)(1.54g，5.55mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液中加入癸硼烷(340mg，2.78mmol)。将该溶液在30℃搅拌过夜。减压浓缩该溶液。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(+\-)-3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.6g)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(d，J=0.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H),7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.44-7.47(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，4.43(t，1H)，3.67(s，3H)，3.59-3.62(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.29(s，9H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。通过SFC拆分(+\-)-3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(柱：Chiralpak OJ-H250×4.6mm×5μm；流动相：5－40%甲醇，在CO2中；改性剂：0.05%二乙胺；流速：2.35mL/min)，得到3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(保留时间6.43min)和3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(保留时间，7.37min)。
步骤B：3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
向3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(500mg，1.05mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(5mL，10mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。用1N HCl水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(261.5mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.06(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H),7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(m，3H)，7.03(dd，J=8.8Hz，1H)，4.43(t，1H)，3.61(t，J=6.8Hz，2H)，2.64(t，J=6.8Hz，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.29(s，9H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=464.2。
步骤C：3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
向3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(500mg，1.05mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(5mL，10mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。用1N HCl水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2(271.3mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.06(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H),7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(m，3H)，7.03(dd，J=8.8Hz，1H)，4.43(t，1H)，3.61(t，J=6.8Hz，2H)，2.64(t，J=6.8Hz，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.29(s，9H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=464.2。
实施例138：3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702271
步骤A：3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1
Figure BDA00003635739702272
使用与实施例65步骤A-B中所述类似的方法，以中间体(26)和中间体(45)为原料制备(+/-)-3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯。通过SFC拆分外消旋物质(柱：Chiralpak AD-350×4.6mm×3μm；流动相：梯度5－40%甲醇，在CO2中；改性剂：0.05%二乙胺；流速：2.5mL/min)，得到3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(保留时间：5.14min)和3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(保留时间：5.74min)，为无色固体。异构体1的光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.30(d，J=8.0Hz，2H)，6.73(t，J=6.0Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.97(d，J=7.2Hz，1H)，3.67-3.63(m，5H)，2.71-2.65(m，1H)，2.58-2.60(m，2H)，2.02-1.91(m，3H)，1.91-1.76(m，9H)。
步骤B：3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
向3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(450mg，0.85mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(4mL，8.0mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1h。减压除去THF。通过添加1N HCl水溶液将残余物酸化至pH3-4，用二氯甲烷(20mL*2)萃取。浓缩有机层，得到3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(330mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，J=8.0Hz，2H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，6.61(s，2H)，5.15(d，J=7.2Hz，1H)，3.50(t，J=6.8Hz，2H)，2.70-2.67(m，1H)，2.52(t，J=6.8Hz，2H)，2.04-1.94(m，3H)，1.82-1.72(m，9H)。MS(M+1)=516.1。
实施例139：(+\-)-3-(4-(1-(4-(7-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702281
使用与实施例125中所述类似的方法，以中间体(77)和7-氯吲唑为原料制备(+\-)-3-(4-(1-(4-(7-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz甲醇-d4)δ8.67(s，1H)，7.74-7.78(m，4H)7.66(d，J=8.4Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(d，J=7.2Hz，1H)，7.01-7.05(m，3H)，5.36-5.39(m，1H)，3.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.60(t，J=6.8Hz，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=492.2。
实施例140：(+\-)-3-(4-(1-(4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702291
使用与实施例82中所述类似的方法，以中间体(88)和4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(如制备中间体5中所述制备)为原料制备(+\-)-3-(4-(1-(4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.70-7.72(m，3H)，7.62(d，J=8.4Hz，1H)，7.48(d，J=8.4Hz，2H)，7.24(dd，J=9.2，2.0Hz，1H)，7.03(d，J=9.2Hz，2H)，5.35-5.38(m，1H)，3.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=492.2。
实施例141：(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702292
使用与实施例86中所述类似的方法，以中间体(83)和4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(如制备中间体5中所述制备)为原料制备(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.80(m，3H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，6.76(s，2H)，5.36-5.39(m，1H)，3.64(t，J=6.8Hz，1H)，2.65(t，J=6.8Hz，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.94(s，6H)，1.87-1.79(m，1H)，1.58-1.43(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=504.2。
实施例142：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例143：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702301
步骤A：(+\-)-6-(叔丁氧羰基(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739702302
向0℃的中间体(89)(1.40mg，4.67mmol)、中间体(90)(1.18mg，4.67mmol)和三苯基膦(2.05mg，7.81mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.58g，7.8mmol)。将该反应体系升温至25℃，搅拌过夜。用水(30mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(+\-)-6-(叔丁氧羰基(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基)氨基)烟酸甲酯(1.10g)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J=1.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.47(d，J=2.4Hz，1H)，8.15(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.95(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，5.95-5.92(m,1H)，3.87(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.91-1.84(m,1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.19(s，9H)，0.88(d，J=6.8Hz，3H)，0.79(d，J=6.8Hz，3H)。
步骤B：(+\-)-6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739702311
向0℃的(+\-)-6-(叔丁氧羰基-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基)氨基)烟酸甲酯(110mg，4.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将该溶液在20℃搅拌2h。减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到(+\-)-6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酸甲酯(800mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.11(d，J=4.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.45(d，J=1.6Hz，1H)，8.36(d，J=1.6Hz，1H)，8.17(d，J=9.2Hz，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，6.59(d，J=9.6Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.83(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，0.96(d，J=6.4Hz，3H)，0.89(d，J=6.4Hz，3H)。
步骤C：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体1和3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体2
向(+\-)-6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酸甲酯(800mg，1.85mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(9.2mL，18.4mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌2h。减压除去甲醇，通过添加1N HCl水溶液将残余物酸化至pH3-4，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。减压浓缩合并的有机层。将残余物溶于DMF(10mL)。加入HATU(1.36mg，3.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.15mg，8.95mmol)。加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(370mg，2.68mmol)。将得到的混合物在30℃搅拌1h。将该混合物倾入盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用1N HCl水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到(+\-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯(850mg)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.37(d，J=12.0Hz，2H)，7.87(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，6.52(s，1H)，6.22(d，J=8.4Hz，1H)，5.07(d，J=4.0Hz，1H)，4.86(d，J=9.2Hz，1H)，3.62-3.58(m，5H)，2.54(t，J=5.6Hz，2H)，1.77-1.59(m，3H)，1.75-1.63(m，2H)，0.95(d，J=6.0Hz，3H)，0.91(d，J=6.0Hz，3H)。
通过SFC拆分(+\-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯(柱：ChiralpakAD-3，50×4.6mm×3μm；流动相：40%甲醇，在CO2中；改性剂：0.05%二乙胺；流速：4mL/min)，得到3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(450mg，保留时间：0.62min)和3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(400mg，保留时间：1.30min)。
步骤D：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1
向3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(450mg，0.89mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(4.5mL，9.0mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1小时。减压除去甲醇。通过添加1N HCl水溶液将残余物酸化至pH3-4，用二氯甲烷(20mL*2)萃取。浓缩有机层，得到3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1(400mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.87(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J=1.2Hz，1H)，8.10(dd，J=2.0，9.2Hz，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.01(d，J=9.6Hz，1H)，5.00-4.97(m，1H)，3.47(t，J=6.8Hz，2H)，2.49(t，J=6.8Hz，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，0.90-0.95(m，6H)。MS(M+1)=491.1。
步骤E：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体2
向3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(400mg，0.79mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(4mL，8.0mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1h。减压除去甲醇。通过添加1N HCl水溶液将残余物酸化至pH3-4，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。浓缩有机层，得到3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体2(330mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.87(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J=1.2Hz，1H)，8.10(dd，J=2.0，9.2Hz，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.01(d，J=9.6Hz，1H)，5.00-4.97(m，1H)，3.47(t，J=6.8Hz，2H)，2.49(t，J=6.8Hz，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，0.90-0.95(m,，6H)。MS(M+1)=491.1。
实施例144：(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702341
使用与实施例82中所述类似的方法，以中间体(93)和4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯为原料制备(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J=8.0Hz，2H)，7.44(s，J=8.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.64(s，2H)，5.33-5.30(m，1H)，3.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.63(t，J=6.8Hz，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.81(s，6H)，1.81-1.72(m，2H)，159-1.35(m，2H)，096(t，J=7.6Hz，3H)，0.88-0.84(m，2H)，0.56-0.52(m，2H)。MS(M+1)=476.3。
实施例145：3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702342
使用与实施例82步骤A-C中所述类似的方法，在步骤A中使用中间体(81)且在步骤C中使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐制备(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯。通过SFC拆分(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(柱：Chiralpak AD-350×4.6mm，3μm；流动相：梯度洗脱5%－40%甲醇，在CO2中；改性剂：0.05%二乙胺；流速：4mL/min)，得到3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(保留时间：1.32min)和3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体2(保留时间：1.49min)。将3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯，异构体1(70.0mg，0.145mmol)溶于THF(1.5mL)。加入1N氢氧化锂水溶液(1.50mL，1.50)。将该反应混合物在室温搅拌1h。通过添加1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH3。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取该混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4用干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(23.9mg)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77-7.81(m，3H)7.68(s，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，6.70(s，2H)，5.35-5.38(m，1H)，3.61-3.64(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.79(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+23)=492.2。
实施例146：3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例147：3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702351
通过SFC拆分(+\-)-3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(实施例101)(柱：Chiralpak AD-H25×4.6mm；流动相：25%乙醇，在CO2中；改性剂：0.2%异丙基胺；流速：2.5mL/min)，得到3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1(保留时间：6.93min)和3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2(保留时间：9.58min)，为其异丙基铵盐。将该盐溶于水，通过添加1N HCl水溶液将pH调整至3.5。用二氯甲烷萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层，浓缩，得到3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2。异构体1的光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.60(d，J=8.8Hz)，7.32(d，J=8.2Hz，2H)，6.82-6.88(m，1H)，6.71-6.78(m，1H)，4.15(d，J=6.2Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，1.83-1.93(m，1H)，1.59-1.82(m，4H)，1.46-1.56(m，1H)，0.94-1.28(m，6H)。MS(M+H)=516.2。
实施例148：(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702361
使用与实施例82中所述类似的方法、以中间体(95)为原料制备(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.72(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，6.82-6.91(m，1H)，6.59(s，1H)，5.12-5.20(m，1H)，3.64-3.74(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，1.90-2.01(m，1H)，1.84(s，6H)，1.71-1.82(m，1H)，1.34-1.57(m，2H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+H)=505.0。
实施例149：(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例82-步骤A和D所述类似的方法制备标题化合物，其中使用中间体(105)和中间体(96)，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。分析型LCMS：保留时间2.95分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：478.2。
实施例150：(+/-)-3-(4-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例82-步骤A和D所述类似的方法制备标题化合物，其中使用中间体(97)和中间体(96)，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。分析型LCMS：保留时间3.27分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：491.2。
实施例151：(+/-)-3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702381
通过与对实施例82-步骤A和D所述类似的方法制备标题化合物，其中使用中间体(98)和中间体(26)，通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到(+/-)-3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸。分析型LCMS：保留时间3.46分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：516.2。
实施例152：(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702382
步骤(A)：4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702383
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.310mL，0.730mmol)滴加到中间体26(120mg，0.490mmol)、中间体(100)(128mg，0.490mmol)和三丁基膦(0.190mL，0.760mmol)在四氢呋喃(2.20mL)中的溶液。18小时后，再加入0.5当量的偶氮二甲酸二异丙酯和三丁基膦。再经过3h后，浓缩该反应体系。用二氯甲烷稀释该混合物，用1N盐酸酸化。然后用二氯甲烷将该混合物萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.00g粗物质。通过柱色谱法纯化粗物质(0-8%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酸乙酯(134mg，54%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J=8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(d，J=8.2Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.01(d，J=6.8Hz，1H)，4.36(q，J=7.0Hz，2H)，2.67(d，J=7.0Hz，1H)，1.88(s，6H)，1.87-1.74(m，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.38(t，J=7.4Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：501.4。
步骤(B)：4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00003635739702391
向包含4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酸乙酯(135mg，0.270mmol)的烧瓶中加入无水四氢呋喃(0.680mL)、甲醇(0.680mL)、水(0.680mL)和氢氧化钠(55.7mg，1.35mmol)。8h后，浓缩该反应体系并溶于乙酸乙酯。加入1N盐酸达到pH3，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酸(110mg，86%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J=8.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，6.58(s，2H)，5.03(d，J=6.8Hz，1H)，2.80-2.55(m，1H)，2.07-1.72(m，9H)，1.67(dd，J=8.2，3.5Hz，1H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：473.5。
步骤(C)：3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739702401
将四氢呋喃(1.2mL)加入到包含4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酸(115mg，0.240mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(74.7mg，0.490mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(185mg，0.490mmol)的小瓶中。然后加入异丙基乙胺(0.210mL，1.22mmol)。将该反应体系搅拌1h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(110mg，39%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.71(d，J=8.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.36(d，J=8.2Hz，2H)，6.81(t，J=4.8Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.00(d，J=6.8Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，3.71(q，J=6.1Hz，2H)，2.57-2.74(m，3H)，1.87-1.92(m，7H)，1.80-1.87(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.21-1.35(m，3H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：572.3。
步骤(D)：(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
向包含3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(100mg，0.180mmol)的烧瓶中加入水(0.437mL)，四氢呋喃(0.437mL)和甲醇(0.437mL)。然后加入氢氧化钠(36.1mg，0.880mmol)。将该混悬液在室温搅拌18小时。用1N盐酸使反应体系猝灭至pH3，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到108mg粗物质。将该粗物质与甲苯一起共沸3次，与二氯甲烷一起共沸3次，然后真空干燥18h，得到(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(99.0mg，100%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.71(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，6.76(t，J=6.2Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.01(d，J=7.0Hz，1H)，3.72(q，J=5.9Hz，2H)，2.74-2.59(m，3H)，1.88(s，6H)，1.87-1.68(m，3H)，1.68-1.58(m，1H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：544.3。
实施例153：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702411
步骤(A)：3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739702412
将四氢呋喃(0.450mL)加入到偶氮二甲酸二哌啶(34.2mg，0.130mmol)、中间体(96)(26.0mg，0.0900mmol)和中间体(103)(24.2mg，0.0900mmol)中。在室温滴加三丁基膦(0.035mL，0.142mmol)。再加入0.450mL四氢呋喃。将该混合物在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系，然后用氢氧化钠(1N)萃取3次，用水萃取1次，用盐酸(1N)萃取1次，最终用盐水萃取1次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(39.5g，81%)，为油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，6.84(t，J=6.0Hz，1H)，6.35(d，J=2.5Hz，1H)，6.26(d，J=2.5Hz，1H)，5.16(dd，J=7.7，5.2Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.64(s，3H)，2.70-2.54(m，2H)，2.08-1.93(m，1H)，1.91(s，3H)，1.87-1.72(m，1H)，1.60-1.36(m，2H)，1.36-1.18(m，3H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：548.4。
步骤(B)：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
向包含3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(37.0mg，0.0700mmol)烧瓶中加入四氢呋喃(0.170mL)、甲醇(0.170mL)和1N氢氧化钠(0.170mL，0.170mmol)。将该混悬液在室温搅拌18小时。用1N盐酸将该反应体系猝灭至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。将该粗物质与二氯甲烷一起共沸3次，然后真空干燥18h，得到(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸(26.0mg，74%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.88(t，J=6.0Hz，1H)，6.41-6.21(m，2H)，5.17(dd，J=7.7，5.2Hz，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.63(s，3H)，2.66(t，J=5.9Hz，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.89(s，3H)，1.86-1.74(m，1H)，1.62-1.35(m，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：520.4。
实施例154：(+/-)-3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702431
步骤(A)：4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702432
向不纯的中间体(104)(72.0mg，约0.214mmol，纯)和中间体6(61.2mg，0.270mmol)在甲醇(0.670ml)中的溶液中加入癸硼烷(19.7mg，0.160mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌16小时。用1.0M盐酸水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸乙酯(30.0mg，约0.050mmol，纯)，为固体。MS(M+1)：481.1。
步骤(B)：4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00003635739702433
向包含不纯的4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸酯(35.0mg，0.073mmol)的烧瓶中加入四氢呋喃(0.180mL)，然后加入甲醇(0.180mL)和1N氢氧化钠(0.180mL，0.180mmol)。2h后，再加入5当量的氢氧化钠水溶液。将该混悬液在室温搅拌18小时。再加入5当量的氢氧化钠水溶液，将该反应体系加热至50℃。2h后，用1N盐酸将该反应体系猝灭至pH3，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。将该粗物质与二氯甲烷一起共沸3次，然后真空干燥18h，得到粗4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸(24.0mg)。MS(M+1)：453.2。
步骤(C)：3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将二甲基甲酰胺(0.270mL)加入到包含4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸(24.0mg，约0.120mmol，纯)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(16.3mg，0.110mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(40.3mg，0.110mmol)的小瓶中。然后加入二异丙基乙胺(0.046mL，0.270mmol)。将该反应体系搅拌16h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(0-60%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(7.00mg)，为油状物。MS(M+1)：552.3。
步骤(D)：(+/-)-3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
向包含3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(7.00mg，0.0100mmol)的烧瓶中加入水(0.0650mL)、四氢呋喃(0.0650mL)和甲醇(0.0650mL)。然后加入一水合氢氧化锂(27.3mg，0.650mmol)。将该混悬液在室温搅拌2小时。用1N盐酸将该反应体系猝灭至pH3，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(+/-)-3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(4.5mg，70%)，为玻璃状物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36-8.34(m，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.86(d，J=2.9Hz，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.58-7.51(m，2H)，7.39(dd，J=8.8，0.6Hz，1H)，7.10(dd，J=8.8，2.9Hz，1H)，4.48(d，J=8.8Hz，1H)，3.63(t，J=6.9Hz，2H)，2.94-2.73(m，1H)，2.64(t，J=6.9Hz，2H)，2.61-2.49(m，2H)，2.49-2.33(m，2H)。MS(M+1)：524.3。
实施例155：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例156：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702451
步骤(A)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1和异构体2
Figure BDA00003635739702452
将偶氮二甲酸二哌啶(814mg，3.19mmol)和中间体(102)(781mg，2.34mmol)与甲苯一起共沸2次。向该混合物中加入无水四氢呋喃(10.6mL)。然后滴加三丁基膦(0.840mL，3.41mmol)。然后一次加入固体的中间体(105)(490mg，2.13mmol)。18小时后，反应未完成，由此再加入0.5当量的偶氮二甲酸二哌啶和三丁基膦。再经过4h后，用乙酸乙酯稀释该反应体系以完全溶解固体。用1.0M氢氧化钠、水、1.0M盐酸和盐水将该混合物洗涤2次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粘性油状物。通过硅胶快速色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(520mg，45%收率)，为白色固体。
经手性SFC拆分(+/-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯得到异构体1。柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：21mm×25cm。流动相：70/30CO2/甲醇。流速：65.0mL/min。改性剂：无。保留时间：2.05分钟，异构体1，2.71分钟，异构体2。异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.81(t，J=6.2Hz，1H)，5.08(d，J=7.4Hz，1H)，4.27-4.02(m，2H)，3.70(q，J=6.0Hz，2H)，2.85-2.66(m，1H)，2.62(t，J=5.9Hz，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.30-1.21(m，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：546.4。异构体2:)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.81(t，J=6.1Hz，1H)，5.08(d，J=7.4Hz，1H)，4.23-4.03(m，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.84-2.67(m，1H)，2.62(t，J=5.8Hz，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.31-1.22(m，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：546.4。
步骤(B)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过使用实施例152步骤D中的条件水解3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.42-7.31(m，2H)，6.74(t，J=6.1Hz，1H)，5.08(d，J=7.2Hz，1H)，3.72(q，J=6.0Hz，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.71(t，J=6.0Hz，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.80-1.68(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：518.2。手性SFC。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6×250mm。流动相：60/40CO2/甲醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：3.80分钟。
步骤(B)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过使用实施例152步骤D中的条件水解3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，6.75(t，J=6.3Hz，1H)，5.08(d，J=7.4Hz，1H)，3.72(q，J=6.2Hz，2H)，2.82-2.73(m，1H)，2.71(t，J=6.0Hz，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.69(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：518.2。手性SFC。柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6×250mm。流动相：60/40CO2/甲醇。流速：2.5mL/min。改性剂：无。保留时间：5.93分钟。
实施例157：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例158：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
步骤(A)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739702481
向中间体(101)(1.19g，3.60mmol)和中间体(106)(750mg，3.27mmol)在甲醇(10.9ml)中的溶液中加入癸硼烷(240mg，1.96mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌12小时。用1.0M盐酸水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(0-70%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(842mg，47%收率)，为黄色固体。
通过手性SFC拆分(+/-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯(柱：Chiralpak IA。尺寸：10mm×25cm。流动相：65/35CO2/甲醇。流速：10.0mL/min。改性剂：无)，得到3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1(保留时间：3.42min)和3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2(保留时间：4.55min)。异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.88(s，1H)，7.79-7.64(m，2H)，7.41-7.31(m，2H)，6.82(t，J=5.9Hz，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，4.16(q，J=7.0Hz，2H)，3.80-3.64(m，2H)，2.61(t，J=5.9Hz，2H)，2.58-2.45(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.63-1.55(m，1H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)。MS(M+1)：545.4。异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.88(s，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.43-7.30(m，2H)，6.82(t，J=6.0Hz，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，4.16(q，J=7.2Hz，2H)，3.77-3.64(m，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.58-2.40(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.64-1.52(m，1H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)。MS(M+1)：545.4。
步骤(B)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
通过使用实施例152步骤D中的条件水解3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80-8.53(m，1H)，8.01(br.s.，2H)，7.89(br.s.，1H)，7.78-7.67(m，2H)，7.41-7.30(m，2H)，6.84(s，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，3.71(q，J=4.7Hz，2H)，2.70(t，J=5.7Hz，2H)，2.64-2.40(m，1H)，2.12-1.90(m，1H)，1.77-1.47(m，3H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)。MS(M+1)：517.3。
步骤(C)：3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
通过使用实施例152步骤D中的条件水解3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72-8.58(m，1H)，8.00(br.s.，2H)，7.89(br.s.，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，6.87(br.s，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，3.78-3.66(m，2H)，2.70(t，J=5.5Hz，2H)，2.62-2.42(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.77-1.51(m，3H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)。MS(M+1)：517.3。
实施例159：3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702491
步骤A：1-(苄基氧基)-4-碘-2-甲基苯
Figure BDA00003635739702501
将4-碘-2-甲基苯酚(700mg，3.0mmol)、苄基溴(563mg，3.3mmol)、碳酸钾(620mg，4.5mmol)和乙腈(15ml)的混合物在环境温度搅拌3天。真空浓缩该反应体系，使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，并装载到硅胶上。进行硅胶柱色谱。用5%－30%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到目标产物，为无色固体(950mg，98%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.33-7.37(m，1H)，6.66(d，J=8.54Hz，1H)，5.07(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤B：1-(4-(苄基氧基)-3-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure BDA00003635739702502
将1-(苄基氧基)-4-碘-2-甲基苯(850mg，2.6mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(535mg，3.9mmol)、碘化亚酮(100mg，0.52mmol)、二甲基甘氨酸(54mg，0.52mmol)、碳酸钾(906mg，6.6mmol)和DMSO(10ml)的混合物在+120°搅拌20小时。将该反应体系冷却至环境温度，用10ml5%氨水和10ml乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌20min。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，并装载到硅胶上。进行硅胶柱色谱，用5%－30%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到目标产物，为油状物，在静置时结晶，得到无色固体(670mg，77%)。MS(M+1)：333.1。
步骤C：2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
将1-(4-(苄基氧基)-3-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(670mg，2.0mmol)、20%氢氧化钯/活性炭(50mg)、乙醇(20ml)和THF(20ml)的混合物在40psi氢气气氛中在环境温度振摇3天，在+50°振摇1天，以促使反应完成。通过C盐垫过滤该反应体系，浓缩母液，得到目标产物，为无色固体(420mg，86%)。MS(M+1)：243.0。
步骤D：4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702511
将2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(200mg，0.83mmol)与4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(参见中间体5)(19mg，0.87mmol)合并，溶于无水四氢呋喃(5mL)。在0°在搅拌中加入三苯基膦(347mg，1.3mmol)，然后加入0.83ml1.5M偶氮二甲酸二偶氮乙酯(1.24mmol)。将该反应体系在室温搅拌，为黄色溶液。在17小时的时候，浓缩该反应体系，加入10ml乙酸乙酯和5ml庚烷。过滤出固体，使母液装载到硅胶上。进行硅胶柱色谱(梯度5%－40%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到目标产物，为无色玻璃状物(90mg，24%)。MS(M+1)：447.2。
步骤E：4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739702512
将4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(90mg，0.2mmol)、一水合氢氧化锂(24mg，1.0mmol)、甲醇(2ml)、THF(3ml)和水(1ml)的混合物在+45°搅拌18小时。浓缩该混合物，用8ml水和2ml1M硫酸氢钾稀释。用乙酸乙酯-庚烷(1:1)萃取该混合物，用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到目标产物，为白色固体(84mg，99%)。MS(M+1)：419.2。
步骤F：3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-苯甲酰氨基)丙酸乙酯
Figure BDA00003635739702521
在环境温度向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(46mg，0.3mmol)、4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(84mg，0.2mmol)、HOBt水合物(34mg，0.22mmol)和DIPEA(0.133ml，0.8mmol)和THF(3ml)的混合物中一次加入EDCI盐酸盐(62mg，0.32mmol)，将该反应体系在相同温度搅拌3天。用3ml乙酸乙酯、3ml庚烷稀释该混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并装载到硅胶上。进行硅胶柱色谱，用10%－50%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到目标产物，为无色树胶状物(55mg，53%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，J=8.29Hz，2H)，7.45(d，J=2.68Hz，1H)，7.40(d，J=8.05Hz，2H)，7.20(dd，J=2.68，8.78Hz，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.61(d，J=8.78Hz，1H)，5.21(dd，J=5.12，7.56Hz，1H)，4.18(q，J=7.16Hz，2H)，3.73(q，J=6.02Hz，2H)，2.64(t，J=5.85Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.52-1.61(m，1H)，1.44-1.51(m，1H)，1.28(t，J=7.20Hz，3H)，0.98(t，J=7.44Hz，3H)。MS(M+1)：518.2。
步骤G：3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)-丙酸
Figure BDA00003635739702522
将3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-苯甲酰氨基)丙酸乙酯(55mg，0.11mmol)、一水合氢氧化锂(7.2mg，0.3mmol)、甲醇(2ml)、THF(2ml)和水(0.3ml)的混合物在22°搅拌3天。浓缩该混合物，用8ml水和0.35ml1M硫酸氢钾稀释。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)-丙酸，为白色固体(50mg，96%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(d，J=8.29Hz，2H)，7.43(d，J=2.68Hz，1H)，7.39(d，J=8.29Hz，2H)，7.18(dd，J=2.68，8.78Hz，1H)，6.84-6.90(m，1H)，6.59(d，J=8.78Hz，1H)，5.20(dd，J=5.12，7.56Hz，1H)，3.71(q，J=5.94Hz，2H)，2.69(t，J=5.85Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.99-2.09(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.42-1.50(m，1H)，0.98(t，J=7.32Hz，3H)。MS(M+1)：490.2。
实施例160：3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1
Figure BDA00003635739702531
通过经手性SFC拆分实施例62的外消旋3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralcel AS-H。尺寸：4.6mm×250mm。流动相：60/40CO2/异丙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺。保留时间：5.33分钟。
实施例161：3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702541
通过经手性SFC拆分实施例62的外消旋3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸得到标题化合物。柱：Chiralcel AS-H。尺寸：4.6mm×250mm。流动相：60/40CO2/异丙醇。流速：2.5mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺。保留时间：6.25分钟。
实施例162：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与对实施例62所述类似的方法、使用6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺制备标题化合物。柱：Waters Atlantis dC184.6×50mm，5μm。改性剂：TFA0.05%。梯度：95%H2O/5%MeCN线性至5%H2O/95%MeCN，4.0min，保持在5%H2O/95%MeCN－5.0min。流速：2.0mL/min。保留时间：2.38min。MS(M+1)：484.0。
实施例163：(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702543
步骤A：(+/-)-4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702551
通过与实施例1步骤A中所述类似的方法、使用中间体(31)和中间体(108)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.18(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.62(d，J=2.7Hz，1H)，7.52(d，J=8.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)，6.85(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，4.13(d，J=8.4Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.13-2.22(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，1.38-1.72(m，6H)，1.33-1.38(m，3H)，1.22-1.32(m，2H)。MS(M+1)439.3。
步骤B：(+/-)-4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00003635739702552
向(+/-)-4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸乙酯(78.6mg，0.179mmol)甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.36mL，0.36mmol)。将该反应体系加热至50℃10分钟。除去加热，将该反应体系在室温搅拌1小时。浓缩该反应体系。将残余物溶于水，用1N盐酸水溶液酸化至pH=4。通过过滤收集得到的沉淀，真空干燥，得到标题化合物(68.3mg，93%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.19(s，1H)，7.92-7.96(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.48(d，J=8.4Hz，2H)，7.42-7.45(m，1H)，7.03(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，4.18(d，J=9.2Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.98-2.07(m，1H)，1.43-1.74(m，6H)，1.23-1.38(m，2H)。MS(M+1)411.3。
步骤C：(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
通过与实施例2步骤C中所述类似的方法、使用(+/-)-4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.18(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.61(d，J=2.7Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，6.85(dd，J=8.8，2.9Hz，1H)，6.78(t，J=6.0Hz，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.65-3.73(m，5H)，2.59-2.65(m，2H)，2.25(s，3H)，1.86-1.96(m，1H)，1.35-1.73(m，6H)，1.19-1.32(m，2H)。MS(M+1)496.4。
步骤D：(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与实施例4步骤E中所述类似的方法、使用(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.19(s，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.66(d，J=2.5Hz，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.05(dd，J=9.0，2.9Hz，1H)，4.17(d，J=9.2Hz，1H)，3.58(t，J=6.9Hz，2H)，2.59(t，J=6.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.97-2.08(m，1H)，1.42-1.75(m，5H)，1.23-1.39(m，3H)。MS(M+1)482.4。
实施例164：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702571
步骤A：(+/-)-4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702572
向中间体(109)(42.3mg，0.178mmol)在甲醇(1.8mL)中的溶液中加入冰醋酸(20μL，0.4mmol)和中间体(5)(43.0mg，0.195mmol)。最终加入癸硼烷(13mg，0.11mmol)，保持反应体系在室温搅拌65小时。浓缩该反应体系。将粗残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(10-70%乙酸乙酯/庚烷)，得到4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸乙酯(19.6mg，25%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.82(s，1H)，8.56(dd，J=4.9，1.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，J=8.2Hz，2H)，7.61-7.72(m，3H)，7.50(d，J=8.0Hz，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，7.10(ddd，J=7.5，5.0，1.0Hz，1H)，6.88(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，4.34(q，J=7.2Hz，2H)，4.23(d，J=5.5Hz，1H)，1.71-1.90(m，2H)，1.31-1.54(m，5H)，0.94(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)442.4。
步骤B：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与实施例163步骤B-D中所述类似的方法、使用(+/-)-4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸乙酯制备标题化合物。柱：Waters Atlantis dC184.6×50mm，5μm。改性剂：TFA0.05%。梯度：95%H2O/5%MeCN线性至5%H2O/95%MeCN，4.0min，保持在5%H2O/95%MeCN－5.0min。流速：2.0mL/min。保留时间：2.20min。MS(M+1)：485.0。
实施例165：(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702581
步骤A：(+/-)-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸乙酯
通过与实施例62步骤A中所述类似的方法、使用中间体(5)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.59(s，1H)，7.98-8.03(m，2H)，7.90(s，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.32-7.43(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，6.90(dd，J=8.8，2.9Hz，1H)，4.31-4.41(m，3H)，1.73-1.90(m，2H)，1.32-1.51(m，5H)，0.92-0.98(m，3H)。MS(M+1)441.4。
步骤B：(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00003635739702591
通过与实施例2步骤B和C中所述类似的方法、使用4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酸酯和叔丁基3-(甲基氨基)丙酸乙酯制备标题化合物。MS(M+1)554.5。
步骤C：(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
通过与实施例1步骤C中所述类似的方法、使用(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯制备标题化合物。柱：Waters Atlantis dC184.6×50mm，5μm。改性剂：TFA0.05%。梯度：95%H2O/5%MeCN线性至5%H2O/95%MeCN，4.0min，保持在5%H2O/95%MeCN－5.0min。流速：2.0mL/min。保留时间：3.27min。MS(M+1)：498.1。
实施例166：3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例167：3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702592
通过与实施例62中所述类似的方法、使用中间体(110)制备外消旋3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.95(s，1H)，7.72-7.76(m，2H)，7.61(d，J=2.5Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.08(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，4.41(t，J=6.9Hz，1H)，3.58(t，J=6.9Hz，2H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，2.44(q，J=7.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.67-1.92(m，2H)，1.31-1.56(m，2H)，1.18(t，J=7.5Hz，3H)，0.95(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)450.4。
通过手性SFC拆分外消旋3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸，得到两种单一对映异构体。手性SFC：Chiralcel OJ-H，10×250mm；流动相65:35CO2/甲醇，10mL/min，保留时间：3.03分钟(异构体1)，5.47分钟(异构体2)。
实施例168：(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702601
向中间体(118)(218mg，0.400mmol)在四氢呋喃(2.00mL)和甲醇(2.00mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL，2.00mmol)。10分钟后，减压浓缩该溶液，以除去四氢呋喃和甲醇。加入1N盐酸水溶液至该混合物在pH4。用饱和氯化钠水溶液(20mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.25-9.15(m，1H)，8.25(s，1H)，8.18(d，J=9.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.11(s，2H)，6.46(d，J=9.2Hz，1H)，4.48-4.39(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，2.64(t，J=5.6Hz，2H)，2.10(s，1H)，2.00(s，6H)，1.96-1.86(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.02(d，J=6.4Hz，3H)，0.96(d，J=6.4Hz，3H)。MS(M+1)：518.7。
实施例169：(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702611
通过与对实施例168所述类似的方法、使用中间体(119)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.25-9.15(m，1H)，8.25(s，1H)，8.18(d，J=9.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.11(s，2H)，6.46(d，J=9.2Hz，1H)，4.48-4.39(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，2.64(t，J=5.6Hz，2H)，2.10(s，1H)，2.00(s，6H)，1.96-1.86(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.02(d，J=6.4Hz，3H)，0.96(d，J=6.4Hz，3H)。MS(M+1)：518.7。
实施例170：(3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1
步骤A：(+/-)-N-(环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure BDA00003635739702613
将溴化环戊基镁(2M的***溶液，3.46mL，6.92mmol)和二甲基锌(2M的甲苯溶液，3.89mL，7.78mmol)搅拌15分钟。然后在-78℃将该溶液滴加到中间体(1003)(1.28g，3.46mmol)在四氢呋喃(34.6mL)中的溶液中。5小时后，在-78℃再将部分已经混合15分钟的溴化环戊基镁(2M的***溶液，0.86mL，1.72mmol)和二甲基锌(2M的甲苯溶液，0.95mL，1.90mmol)滴加到反应混合物中。1小时后，在-78℃通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)使该溶液猝灭。将得到的淤浆升温至室温。用120mL饱和氯化铵水溶液和足够的水稀释该混合物以溶解沉淀的固体。然后用乙酸乙酯(3×120mL)萃取该溶液。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到(+/-)-N-(环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.09(s，2H)，4.03(d，J=9.2Hz，1H)，2.41-2.27(m，1H)，2.02(s，6H)，1.99-1.87(m，1H)，1.72-1.35(m，7H)，1.23(s，9H)，1.16-1.04(m，1H)。MS(M+1)：442.5。
步骤B：(+/-)-环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA00003635739702621
向(+/-)-N-(环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1.184g，2.680mmol)在甲醇(13.4mL)中的溶液中滴加氯化氢(4M的二噁烷溶液，3.35mL，13.4mmol)。减压浓缩该反应体系，得到(+/-)-环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.33(s，1H)，8.07(s，1H)，7.31(s，2H)，4.05(d，J=10.6Hz，1H)，2.35-2.51(m，1H)，2.10-1.98(m，7H)，1.89-1.39(m，6H)，1.20-1.14(m，1H)。
步骤C：(+/-)-6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA00003635739702622
向(+/-)-环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(1.002g，2.680mmol)和碳酸钾(1.51g，10.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.36mL)中的混合物中加入6-氟烟酸甲酯(472mg，2.95mmol。将该反应体系加热至85℃。15h后，将该反应体系冷却至室温，用稀释水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到(+/-)-6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.67(d，J=1.6Hz，1H)，7.99(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.12(s，2H)，6.28(d，J=9.0Hz，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.87(s，3H)，2.36-2.23(m，1H)，2.04-1.97(m，7H)，1.77-1.41(m，6H)，1.37-1.28(m，1H)。MS(M+1)：473.2。
步骤D：(+/-)-6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酸
Figure BDA00003635739702631
向(+/-)-6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酸甲酯(753mg，1.59mmol)在四氢呋喃(7.97mL)和甲醇(7.97mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(7.97mL，7.97mmol)。16h后，减压浓缩该溶液以除去四氢呋喃和甲醇。加入1N盐酸水溶液至该混合物在pH4。用饱和氯化钠水溶液(30mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到(+/-)-6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酸。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1H)，8.14(d，J=9.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.15(s，2H)，6.39(d，J=9.2Hz，1H)，4.28-4.18(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.01(s，6H)，1.78-1.40(m，6H)，1.36-1.28(m，1H)。MS(M+1)：459.5。
步骤E：3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯，异构体1和3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯，异构体2
Figure BDA00003635739702641
向(+/-)-6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酸(731mg，1.59mmol)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(516mg，3.19mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并***(336mg，2.39mmol)在二氯甲烷(15.9mL)中的混合物中加入三乙胺(0.782mL，5.58mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(465mg，2.39mmol)。70小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释该混合物，用水(3×50mL)和饱和氯化钠(50mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，然后加入手性SFC(纤维素-2柱，21mm×250mm，35%甲醇/二氧化碳洗脱液)，得到3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯，异构体1(SFC保留时间2.71min)和3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯，异构体2(SFC保留时间3.43min)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.45(d，J=2.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.09(s，2H)，6.84(t，J=5.7Hz，1H)，6.41-6.27(m，1H)，6.26(d，J=9.0Hz，1H)，4.33(t，J=7.6Hz，1H)，4.14(q，J=7.1Hz，2H)，3.65(q，J=6.0Hz，2H)，2.59(t，J=6.0Hz，2H)，2.33-2.19(m，1H)，1.98(s，6H)，1.96-1.85(m，1H)，1.74-1.37(m，6H)，1.34-1.21(m，4H)。MS(M+1)：558.5。
步骤F：3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1(实施例170)
Figure BDA00003635739702642
向3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯，异构体1(255mg，0.457mmol)在四氢呋喃(2.29mL)和甲醇(2.28mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.28mL，2.28mmol)。10分钟后，减压浓缩该溶液，以除去四氢呋喃和甲醇。加入1N盐酸水溶液酯该混合物在pH3。用饱和氯化钠水溶液(15mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体1。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.54-9.42(m，1H)，8.58-8.48(m，1H)，8.22(d，J=9.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.12(s，2H)，6.54(d，J=9.4Hz，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.81-3.64(m，2H)，2.67(t，J=5.5Hz，2H)，2.44-2.33(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)，2.01(s，6H)，1.75-1.36(m，6H)，1.33-1.19(m，1H)。MS(M+1)：530.4。
实施例171：3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702651
通过与对实施例170步骤F所述类似的方法使用3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸乙酯，异构体2制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.54-9.42(m，1H)，8.58-8.48(m，1H)，8.22(d，J=9.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.12(s，2H)，6.54(d，J=9.4Hz，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.81-3.64(m，2H)，2.67(t，J=5.5Hz，2H)，2.44-2.33(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)，2.01(s，6H)，1.75-1.36(m，6H)，1.33-1.19(m，1H)。MS(M+1)：530.4。
实施例172：N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸，异构体1和
实施例173：N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸，异构体2
Figure BDA00003635739702661
步骤A：(+/-)-4-(4,4,4-三氟-1-羟基丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702662
在-40℃向4-碘苯甲酸乙酯(1.21ml，7.24mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中滴加氯化异丙基镁氯化锂复合物(6.13ml，7.97mmol，1.3M的四氢呋喃溶液)。将该混合物搅拌1小时，此时滴加4,4,4-三氟丁醛(0.761ml，0.724mmol)。将该混合物在-40℃搅拌15分钟，在12小时内缓慢地升温至环境温度。用1.0M盐酸水溶液使该反应停止，用乙酸乙酯(3×)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将该醇不经进一步纯化使用。
步骤B：4-(4,4,4-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702663
将(+/-)-4-(4,4,4-三氟-1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(2.10g，7.60mmol)在二氯甲烷(28ml)、二甲亚砜(22ml)和三乙胺(5.29ml，38.0mmol)中的混合物冷却至0℃。一次加入三氧化硫吡啶复合物(3.63g，22.8mmol)，将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在12h内缓慢地升温至环境温度。用水使反应停止，用***稀释。用***萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，得到粗产物，为固体，不经进一步纯化使用。
步骤C：(+/-)-4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酸乙酯
将粗4-(4,4,4-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯(0.060g，0.22mmol)和6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-胺(0.050g，0.22mmol)在甲醇(2.2ml)中的溶液中加入癸硼烷(8.0mg，0.066mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌12小时。用1.0M盐酸水溶液使该反应混合物猝灭，真空浓缩。通过ISCO MPLC纯化粗物质(SiO2，0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物(47g，42%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.06(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J=2.5Hz，1H)，7.70(d，J=8.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，6.96(dd，J=8.8，2.7Hz，1H)，4.50(t，J=6.2Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.07-2.32(m，4H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)：487.3。
步骤D：(+/-)-4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酸
Figure BDA00003635739702672
用氢氧化锂水溶液(0.095ml，0.19mmol，2.0M)处理(+/-)-4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酸乙酯(46mg，0.095mmol)在甲醇(0.19ml)和四氢呋喃(0.095ml)中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌12小时。真空浓缩该反应体系，然后用水稀释，用1.0M盐酸水溶液酸化。然后第二次真空浓缩该混合物，将粗残余物直接用于进一步转化。
步骤E：(+/-)-N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸乙酯
Figure BDA00003635739702681
向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(23mg，0.19mmol)、(+/-)-4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酸(44mg，0.096mmol)、羟基苯并***水合物(15mg，0.096mmol)和三乙胺(55ul，0.39mmol)在二氯甲烷(0.96ml)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.11mmol)。将该混合物在环境温度搅拌2小时。用水稀释该反应体系，分离有机层。用二氯甲烷(2×)萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质不经进一步纯化使用。
步骤F：(+)&(-)-N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
将粗(+/-)-N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸乙酯的混合物(52mg，0.093mmol)溶于甲醇(0.20ml)和四氢呋喃(0.10ml)，用氢氧化锂水溶液(0.093ml，0.19mmol，2.0M)处理。将该混合物在环境温度搅拌1小时。真空浓缩粗反应混合物，将残留固体溶于水(0.50ml)，用1.0M盐酸水溶液处理至达到约pH6为止，得到外消旋N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸沉淀，为白色树胶状固体。通过手性SFC柱分离两种对映异构体产物：Chiralpak AD-H。尺寸：21×250mm。流动相：70/30CO2/甲醇(峰1，0.30g，22%和峰2，0.30g，22%)。流速：65mL/min。改性剂：无。分析型SFC：Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm；SFC流动相70:30CO2/甲醇，2.5mL/min，分析型保留时间：2.97min(异构体1)和5.15(异构体2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，7.73-7.84(m，4H)，7.70(d，J=8.8Hz，1H)，7.37-7.43(m，2H)，6.98(br.dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，6.73-6.86(m，1H)，4.48(br.t，J=6.3Hz，1H)，3.73(br.q，J=5.9Hz，2H)，2.72(br.t，J=5.8Hz，2H)，2.06-2.34(m，4H)。MS(M+1)：530.3。
实施例174：N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸，异构体1和
实施例175：N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸，异构体2
Figure BDA00003635739702691
步骤A：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
Figure BDA00003635739702692
用碳酸钾(3.76g，27.2mmol)处理4-碘-1H-吡唑(4.59g，23.7mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(3.75g，23.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(11.8ml)中的混合物。将该混合物加热至80℃12小时。用过量水稀释该反应混合物，导致固体沉淀，通过过滤收集。进一步真空干燥，得到产物(7.5g，100%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(d，J=2.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.62(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，8.12(d，J=9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)。
步骤B：2-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
Figure BDA00003635739702693
向烧瓶中加入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶(0.600g，1.90mmol)、环丙基硼酸(652mg，7.59mmol)、乙酸钯(43mg，0.19mmol)、三环己基膦(112mg，0.380mmol)和磷酸三钾(1.41g，6.64mmol)的混合物，然后安装微型回流冷凝器，用干燥氮气净化。加入新鲜脱气的甲苯(10ml)，然后加入脱气的水(0.4ml)，将该混合物回流加热12小时。将该反应混合物冷却至环境温度，然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯(3×)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过ISCO MPLC纯化粗物质(SiO2，0-25%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物(0.12g，28%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.24(d，J=2.7Hz，1H)，8.56(dd，J=9.1，2.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.08(d，J=9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，1.79(tt，J=8.6，5.1Hz，1H)，0.97(ddd，J=8.2，6.1，4.3Hz，2H)，0.64(dt，J=6.3，4.7Hz，2H)。
步骤C：6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003635739702701
在50℃、50巴使2-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶(2.91g，12.7mmol)在乙酸乙酯(250ml)中的溶液以1ml/min通过安装10%Pd(OH)2/C柱的H-Cube反应器。真空浓缩该溶液。通过ISCO MPLC纯化粗物质(SiO2，0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物(964mg，38%)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.85(d，J=2.7Hz，1H)，7.71(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.12(dd，J=8.7，2.8Hz，1H)，3.70(br.s.，2H)，1.75(tt，J=8.6，5.3Hz，1H)，0.88(ddd，J=8.4，6.3，4.5Hz，1H)，0.59(dt，J=5.7，4.5Hz，2H)。
步骤D：(+/-)-N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸乙酯
向中间体(101)(964mg，4.81mmol)和6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(1.60g，4.81mmol)在甲醇(10.9ml)中的溶液中一次加入癸硼烷(235mg，1.93mmol)。将该混合物搅拌12小时。再加入癸硼烷(235mg，1.93mmol)，将该混合物再搅拌4小时。真空浓缩该反应混合物，然后在环境温度用1.0M盐酸水溶液处理12小时。真空浓缩粗产物，直接用于进一步转化。
步骤E：(+)&(-)-N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
将(+/-)-N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸乙酯的混合物(2.48g，4.91mmol)溶于甲醇(4.8ml)和四氢呋喃(2.4ml)，用2.0M氢氧化锂水溶液(4.8ml，9.6mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌12小时。真空浓缩该反应体系，然后用水稀释，用1.0M盐酸水溶液酸化。黄色沉淀形成，通过过滤收集。通过手性SFC柱分离两种对映异构体产物：Chiralpak AD-H。尺寸：21×250mm。流动相：50/50CO2/甲醇(峰1，638mg，27%和峰2，682g，29%)。流速：65mL/min。改性剂：无。分析型SFC：Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm；SFC流动相50:50CO2/甲醇，2.5mL/min，分析型保留时间：3.90min(异构体2)和9.30(异构体1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.70(d，J=8.0Hz，2H)，7.60(d，J=2.5Hz，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，2H)，6.84(dd，J=8.8，2.7Hz，1H)，4.14(d，J=9.4Hz，1H)，3.56-3.67(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，1.96(ddd，J=11.2，8.0，3.9Hz，1H)，1.60-1.74(m，3H)，1.54(ddd，J=11.9，8.4，3.7Hz，1H)，1.28-1.34(m，1H)，1.09(s，3H)，1.07(s，3H)，0.81-0.86(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)MS(M+1)：488.4。
实施例176：(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
Figure BDA00003635739702711
步骤A：(+/-)-4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702721
向4-丁酰基苯甲酸乙酯(121mg，0.549mmol)和6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(0.110g，0.549mmol)在甲醇(1.3ml)中的溶液中加入癸硼烷(27mg，0.22mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌12小时。用1.0M盐酸水溶液使该反应混合物猝灭，真空浓缩。通过ISCOMPLC纯化粗物质(SiO2，0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物(26mg，12%)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，8.01(d，J=8.2Hz，2H)，7.67(br.s.，1H)，7.62(d，J=9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，6.90(d，J=6.8Hz，1H)，4.37(q，J=7.2Hz，3H)，1.76-1.90(m，2H)，1.72(tt，J=8.4，5.1Hz，1H)，1.41-1.52(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)，0.86(ddd，J=8.2，5.9，3.9Hz，2H)，0.56(dt，J=5.9，4.1Hz，2H)。
步骤B：(+/-)-4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酸
Figure BDA00003635739702722
将(+/-)-4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酸乙酯的混合物(26mg，0.064mmol)溶于甲醇(0.13ml)和四氢呋喃(0.070ml)，用2.0M氢氧化锂水溶液(64ul，0.13mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌12小时。真空浓缩该反应体系，用1.0M盐酸水溶液酸化残余物。第二次真空浓缩粗产物，不经进一步纯化使用。
步骤C：(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酰基]-β-丙氨酸乙酯
Figure BDA00003635739702731
在rt向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(31mg，0.27mmol)、(+/-)-4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酸(0.050g，0.13mmol)、羟基苯并***水合物(0.020g，0.13mmol)和三乙胺(76ul，0.55mmol)在二氯甲烷(1.3ml)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38.9g，201mmol)(28mg，0.15mmol)。将该混合物在环境温度搅拌2小时。用水稀释该反应体系，分离有机层。用二氯甲烷(2×)萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质不经进一步纯化使用。
步骤D：(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
将粗(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酰基]-β-丙氨酸乙酯的混合物(63mg，0.13mmol)溶于甲醇(0.26ml)和四氢呋喃(0.13ml)，用2.0M氢氧化锂水溶液(0.13ml，0.26mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌12小时。真空浓缩该反应体系。用1.0M盐酸水溶液酸化残余物，第二次真空浓缩。通过使用Waters Sunfire C1819×100mm，0.005mm柱的反相HPLC纯化，使用水的乙腈溶液(0.05%三氟乙酸改性剂)梯度洗脱，得到产物。分析型LCMS：保留时间2.94分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μM柱；95%水/乙腈线性梯度至5%水/乙腈，4.0分钟，保持在5%水/乙腈－5.0分钟；0.05%三氟乙酸改性剂；流速2.0mL/分钟)；MS(M+1)：448.2。
实施例177：(±)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702741
通过与对实施例2(步骤B、C和D)所述类似的方法、使用中间体(121)作为原料得到标题化合物。用柠檬酸(10%，水溶液酸化至约pH3后，过滤形成的固体，得到(±)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(98.8mg，77.9%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(br.s.，1H)1.22-1.47(m，2H)1.84-1.94(m，2H)2.43-2.48(m，2H)3.14-3.23(m，1H)3.23-3.30(m，1H)3.38-3.47(m，2H)3.75-3.84(m，1H)3.87-3.95(m，1H)4.32(t，J=7.83Hz，1H)6.80(d，J=8.02Hz，1H)7.12(dd，J=8.80，2.74Hz，1H)7.45(d，J=8.22Hz，2H)7.57(d，J=8.80Hz，1H)7.73-7.80(m，3H)8.09(s，1H)8.42(t，J=5.28Hz，1H)8.84(s，1H)12.18(s，1H)；MS(M+1)：518.4。
实施例178：(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702742
向20打兰小瓶中加入(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(92mg，0.18mmol)、THF(1.8mL)和MeOH(1.8mL)。然后一次加入NaOH1M水溶液(0.9mL)，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。减压除去有机溶剂，将5mL水加入到小瓶中。在磁搅拌下，滴加柠檬酸溶液(10%，水溶液)以达到约pH3。用布氏漏斗回收形成的固体，用水洗涤，高真空下干燥，得到(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，为白色固体(76.9mg，86.0%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，9H)2.44-2.48(m，2H)3.38-3.47(m，2H)4.33(d，J=8.22Hz，1H)6.54(d，J=8.41Hz，1H)7.17(dd，J=8.90，2.84Hz，1H)7.44(d，J=8.22Hz，2H)7.55(d，J=9.00Hz，1H)7.74(d，J=8.41Hz，2H)7.84(d，J=2.54Hz，1H)8.08(s，1H)8.44(t，J=5.28Hz，1H)8.84(s，1H)12.18(br.s.，1H)；MS(M+1)：490.4。
实施例179：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1；和
实施例180：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702751
使用制备型SFC拆分中间体(123)(柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21mm×250cm。流动相：65/35CO2/2-丙醇。流速：65mL/min。改性剂：无)，得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1(保留时间：2.87min)和3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2(保留时间5.10min)。随后皂化通过与对实施例178所述类似的方法分离的3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1和2，分别得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，9H)2.44-2.48(m，2H)3.38-3.46(m，2H)4.33(d，J=8.19Hz，1H)6.54(d，J=8.19Hz，1H)7.17(dd，J=8.97，2.73Hz，1H)7.44(d，J=8.39Hz，2H)7.55(d，J=8.78Hz，1H)7.74(d，J=8.39Hz，2H)7.84(d，J=2.73Hz，1H)8.08-8.09(m，1H)8.44(t，J=5.46Hz，1H)8.82-8.85(m，1H)12.20(br.s.，1H)；MS(M+1)：490.4。
实施例181：(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702761
向圆底烧瓶中加入中间体(124)(33mg，64μmol)、乙醇(1mL)、THF(1mL)。然后加入NaOH1M水溶液(0.2mL)，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。减压除去有机溶剂，加入水，得到美观溶液。用HCl(1N水溶液)酸化该水溶液达到约pH4.5，产生沉淀。用布氏漏斗回收形成的固体，用大量水洗涤。将该固体高真空下干燥过夜，得到(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，为白色固体(25.7mg，82%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，9H)2.44-2.48(m，2H)3.38-3.46(m，2H)4.33(d，J=8.19Hz，1H)6.55(d，J=8.39Hz，1H)7.11(dd，J=8.88，2.83Hz，1H)7.40-7.47(m，3H)7.74(d，J=8.39Hz，2H)7.89(d，J=2.73Hz，1H)8.24-8.29(m，1H)8.37(s，1H)8.44(t，J=5.46Hz，1H)12.19(br.s.，1H)；MS(M+1)：490.4。
实施例182：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1；和
实施例183：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
Figure BDA00003635739702771
使用制备型SFC拆分中间体(124)(柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21mm×250cm。流动相：55/45CO2/乙醇。流速：65mL/min。改性剂：0.2%异丙基胺)，得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1(保留时间：4.77min)和3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2(保留时间：6.45min)。随后皂化通过与对实施例181所述类似的方法分离的3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1和3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2，分别得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，9H)2.44-2.48(m，2H)3.38-3.46(m，2H)4.33(d，J=8.19Hz，1H)6.55(d，J=8.39Hz，1H)7.11(dd，J=8.88，2.83Hz，1H)7.40-7.47(m，3H)7.74(d，J=8.39Hz，2H)7.89(d，J=2.73Hz，1H)8.24-8.29(m，1H)8.37(s，1H)8.44(t，J=5.46Hz，1H)12.19(br.s.，1H)；MS(M+1)：490.4。
实施例184：(+/-)-3-(4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸
步骤A：1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯
Figure BDA00003635739702781
在烘干的N2-净化的圆底烧瓶中将4-溴-3,5-二氟茴香醚(500mg，2.24mmol)溶于无水THF(11mL)，达到-78℃。在2min内加入nBuLi(0.96mL，2.44M的THF溶液，2.35mmol)。将该体系搅拌5min，然后在烘干的N2-净化的梨形烧瓶中通过注射器一次添加在无水THF(3mL)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(542mg，2.35mmol)。从冰浴中取出反应体系，在30min内升温至室温。通过添加饱和NH4Cl水溶液使该反应体系即澄清溶液猝灭。用2部分乙酸乙酯萃取该物质，用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(0.868g，不纯，含有乙酸乙酯)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：6.48(d，J=10.1Hz，2H)3.73-3.85(m，3H)1.36-1.60(m，18H)。
步骤B：(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐
Figure BDA00003635739702782
将1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(616mg，1.64mmol)在4M HCl的二噁烷(5mL，20mmol)中回流加热。该溶液随时间变成混悬液。30min后，冷却该反应体系，加入***，用中孔玻璃料(medium frit)收集固体，用***洗涤。得到(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐(0.246g，86%)，为褐黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.75(br.s.，3H)7.46(s，1H)6.79-6.90(m，2H)3.78(s，3H)。
步骤C：1-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡唑
Figure BDA00003635739702783
将(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐(244mg，1.40mmol与中间体(7A)(477mg，1.40mmol)和无水四氢呋喃(5mL)合并。使该混悬液达到0℃，加入固体NaOMe(87.6mg，1.54mmol)。将该反应体系搅拌过夜，使浴熔化。在21h时，该反应体系为棕色溶液，存在一些固体。加入三氟乙酸(0.48mL，6.19mmol)，回流该反应体系。在5h时，冷却该反应体系，使其分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间。用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡唑(0.230g，59%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.97(s，1H)7.89(s，1H)6.64(d，J=9.4Hz，2H)3.87(s，3H)；MS(M+1)：279.2。
步骤D：3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯酚
Figure BDA00003635739702791
将1-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡唑(278mg，0.999mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。加入三溴化硼(20.0mL，1.0M的DCM溶液，20.0mmol)，回流该反应体系。在42h时，用冰浴冷却该反应体系，缓慢地用甲醇猝灭。然后浓缩合并的物质，使其分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间。用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯酚(0.231g，88%)，为褐黄色油状物，在静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.99(s，1H)7.90(s，1H)6.50-6.60(m，2H)；MS(M+1)：265.2。
步骤E：(+/-)-4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酸乙酯
Figure BDA00003635739702792
将3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯酚(230mg，0.871mmol)与4-(1-羟基丁基)苯甲酸乙酯(参见中间体5)(194mg，0.871mmol)合并，溶于无水四氢呋喃(4mL)。加入三苯基膦(457mg，1.74mmol)，然后加入偶氮二甲酸二偶氮丙酯(0.451mL，2.18mmol)。将该体系在室温搅拌，为黄色溶液。在17h时，浓缩该反应体系。通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到不纯的(+/-)-4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酸乙酯(0.411g)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.06(d，J=8.2Hz，2H)7.93(s，1H)7.82(s，1H)7.39(d，J=8.4Hz，2H)6.54(d，J=9.4Hz，2H)5.15(dd，J=7.6，5.3Hz，1H)4.39(q，J=7.2Hz，2H)1.96-2.10(m，1H)1.77-1.91(m，1H)1.19-1.61(m，5H)0.98(t，J=7.3Hz，3H)；MS(M+1)：469.3。
步骤F：(+/-)-3-(4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸
通过与对实施例20所述类似的方法、使用(+/-)-4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酸乙酯制备标题化合物。柱：Waters Atlantis d C184.6×50mm，5μm；改性剂：TFA0.05%；梯度：95%H2O/5%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，4.0min，保持在5%H2O/95%乙腈－5.0min。流速：2.0mL/min；保留时间：3.31分钟。MS(M+1)：512.1。
实施例185：(+/-)-3-(4-{1-[4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure BDA00003635739702801
通过与对实施例184所述类似的方法、使用中间体(125)制备标题化合物。柱：Waters Atlantis d C184.6×50mm，5μm；改性剂：TFA0.05%；梯度：95%H2O/5%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，4.0min，保持在5%H2O/95%乙腈－5.0min。流速：2.0mL/min；保留时间：3.35分钟。MS(M+1)：476.0。
实施例186：(+/-)-3-(4-{1-[4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure BDA00003635739702811
通过与对实施例184所述类似的方法、使用中间体(126)制备标题化合物。柱：Waters Atlantis d C184.6×50mm，5μm；改性剂：TFA0.05%；梯度：95%H2O/5%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，4.0min，保持在5%H2O/95%乙腈－5.0min。流速：2.0mL/min；保留时间：3.33分钟。MS(M+1)：476.0。
实施例187：(S)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702812
使用与实施例83中所述类似的方法、以中间体(127)为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95(t，J=7.32Hz，3H)1.35-1.59(m，2H)1.74-1.86(m,1H)1.82(s，3H)1.90-2.03(m，1H)2.55(t，J=5.85Hz，2H)3.55-3.67(m，2H)5.10-5.25(m，1H)6.57(br.s.，2H)7.08-7.17(m，2H)7.31(ddd，J=8.73，6.68，0.98Hz，1H)7.37(d，J=8.19Hz，2H)7.67-7.78(m，4H)7.88(d，J=0.78Hz，1H)。LCMS：m/z=486.2[M+H]。
实施例188：(+\-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702821
使用与实施例62中所述类似的方法、以中间体(101)和中间体6为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.05(s，3H)1.08(s，3H)1.49-1.72(m，3H)1.90-2.01(m，1H)2.45(d，J=8.80Hz，1H)2.62(m，2H)3.54-3.71(m，2H)4.16(d，J=9.19Hz，1H)6.80(dd，J=8.80，2.74Hz，1H)7.07(d，J=8.80Hz，1H)7.12-7.19(m，1H)7.32(d，J=8.22Hz，2H)7.67(d，J=8.02Hz，2H)7.72(d，J=2.74Hz，1H)7.82(s，1H)8.36(s，1H)。LCMS：m/z=516.2[M+H]。
实施例189：(+\-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702822
使用与实施例83中所述类似的方法、以中间体(127)为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95(t，J=7.32Hz，3H)1.35-1.59(m，2H)1.74-1.86(m,1H)1.82(s，3H)1.90-2.03(m，1H)2.55(t，J=5.85Hz，2H)3.55-3.67(m，2H)5.10-5.25(m，1H)6.57(br.s.，2H)7.08-7.17(m，2H)7.31(ddd，J=8.73，6.68，0.98Hz，1H)7.37(d，J=8.19Hz，2H)7.67-7.78(m，4H)7.88(d，J=0.78Hz，1H)。LCMS：m/z=486.2[M+H]。
实施例190：(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702823
使用与实施例142中所述类似的方法、以中间体(90)和中间体(128)为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85-9.00(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(d，J=1.95Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.13(dd，J=9.7，2.1Hz，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.50-7.57(m，1H)，6.42(d，J=9.2Hz，1H)，4.47-4.56(m，1H)，3.65-3.76(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，1.77-2.06(m，2H)，1.30-1.53(m，2H)，0.95(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+H)=477.4。
实施例191：3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和
实施例192：3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2
使用与实施例163步骤A-C中所述类似的方法、在步骤3中使用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐制备外消旋3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯。通过SFC拆分这种物质(柱：Chiralcel OD-H10×250mm；流动相：60/40CO2/甲醇；无改性剂；流速：10mL/min)，得到3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1(保留时间3.23min)和3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2(保留时间4.54min)。使用与实施例X158步骤D中所述类似的方法、单独地皂化3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体1和3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯，异构体2，分别得到3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体1和3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸，异构体2。
异构体1的光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.68(d，J=8.0Hz，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.50(d，J=9.2Hz，1H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.81-6.88(m，1H)，6.74-6.81(m，1H)，4.10(d，J=8.4Hz，1H)，3.64-3.73(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，2.25(s，3H)，2.10-2.21(m，1H)，1.83-1.95(m，2H)，1.33-1.72(m，4H)，1.15-1.30(m，2H)。MS(M+H)=482.3。
实施例193：3-(4-(环戊基(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA00003635739702841
使用与实施例163中所述类似的方法、以中间体(31)和中间体(129)为原料制备标题化合物。分析型HPLC：保留时间2.99min(柱：Waters Atlantis dC184.6×50mm，5um。改性剂：TFA0.05%。梯度：95%H2O/5%MeCN线性至5%H2O/95%MeCN，4.0min，保持在5%H2O/95%MeCN－5.0min。流速：2.0mL/min)。LCMS：m/z=503.2[M+H]。
生物学数据
胰高血糖素cAMP测定
Cisbio cAMP检测测定法用于测定推定的(punitive)胰高血糖素拮抗剂阻断胰高血糖素诱导的cAMP产生的能力。用100%DMSO重新混悬并且稀释潜在的胰高血糖素拮抗剂。在用于胰高血糖素cAMP测定前，用包含0.1%或4%BSA的DMEM-F12介质(Invitrogen)将100x DMSO化合物储备溶液稀释20x。将2μl 5x化合物储备溶液点入低结合白色稳固底部的384孔培养板(Corning)的适合的孔中。将2μl 5%DMSO或已知的胰高血糖素拮抗剂加入到每个培养板中，以定义测定窗。从具有细胞解离缓冲液的培养烧瓶中取出用人胰高血糖素受体稳定转染的CHOK1细胞。以在具有或不具有4%BSA和200uM IBMX的DMEM-F12中8.3e5细胞/ml的浓度再混悬细胞沉淀物。将6μl细胞混悬液加入到测定培养板中。将培养板在室温温育20min，然后添加100pM攻击剂量的胰高血糖素。在单独的培养板上，运行胰高血糖素剂量响应曲线以确定胰高血糖素的EC50。30min室温温育后，通过添加包含cAMP检测试剂的裂解缓冲液终止反应。将培养板在室温再温育60min，之后用Perkin Elmer荧光培养板读取器读取。基于cAMP标准曲线将原始数据转化成cAMP的nM。然后使用Pfizer数据分析程序分析转化的数据。根据生成的S形剂量响应曲线确定IC50值。使用改进的Cheng-Prusoff方程式计算Kb值。N是测定化合物的次数。
cAMP数据表
实施例 N cAMP(Kb nM) 实施例 N cAMP(Kb nM)
实施例1 4 1500 实施例105 6 455
实施例2 6 5280 实施例106 4 187
实施例3 6 1820 实施例107 2 252
实施例4 10 1270 实施例108 7 224
实施例5 12 242 实施例109 2 1710
实施例6 30 77.3 实施例110 4 97
实施例7 6 760 实施例111 2 2350
实施例8 12 155 实施例112 4 126
实施例9 21 572 实施例113 10 103
实施例10 8 15500 实施例114 8 17
实施例11 8 612 实施例115 6 231
实施例12 9 491 实施例116 4 450
实施例13 16 297 实施例117 4 227
实施例14 10 293 实施例118 2 1020
实施例15 4 1170 实施例119 6 67
实施例16 8 717 实施例120 10 65
实施例17 6 419 实施例121 2 764
实施例 N cAMP(Kb nM) 实施例 N cAMP(Kb nM)
实施例18 7 3860 实施例122 6 43
实施例19 12 2860 实施例123 4 106
实施例20 6 800 实施例124 12 82
实施例21 6 824 实施例125 4 144
实施例22 4 835 实施例126 4 212
实施例23 6 948 实施例127 3 202
实施例24 4 1030 实施例128 3 268
实施例25 4 1120 实施例129 5 13
实施例26 6 1050 实施例130 2 195
实施例27 4 1080 实施例131 10 247
实施例28 6 1300 实施例132 4 153
实施例29 4 1360 实施例133 8 75
实施例30 6 1410 实施例134 2 876
实施例31 2 1450 实施例135 6 28
实施例32 2 1590 实施例136 4 222
实施例33 4 1560 实施例137 7 27
实施例34 2 1710 实施例138 4 40
实施例35 2 1790 实施例139 4 147
实施例36 2 1820 实施例140 4 154
实施例37 2 1760 实施例141 8 586
实施例38 2 2130 实施例142 2 883
实施例39 4 2460 实施例143 8 179
实施例40 2 2540 实施例144 6 174
实施例41 2 2840 实施例145 10 156
实施例42 2 2810 实施例146 8 21
实施例43 2 2910 实施例147 6 343
实施例44 2 3110 实施例148 14 423
实施例45 2 3350 实施例149 4 2250
实施例46 2 6890 实施例150 4 1640
实施例47 2 7810 实施例151 6 227
实施例 N cAMP(Kb nM) 实施例 N cAMP(Kb nM)
实施例48 2 8150 实施例152 6 301
实施例49 2 10300 实施例153 6 225
实施例50 4 1560 实施例154 6 629
实施例51 8 1810 实施例155 8 313
实施例52 2 2410 实施例156 6 246
实施例53 4 2610 实施例157 10 18.6
实施例54 2 3530 实施例158 10 155
实施例55 2 3720 实施例159 8 730
实施例56 2 4370 实施例160 6 111
实施例57 4 6100 实施例161 8 9.49
实施例58 2 7300 实施例162 8 55.8
实施例59 14 1390 实施例163 8 42.7
实施例60 13 1270 实施例164 8 52.4
实施例61 14 3250 实施例165 6 305
实施例62 12 32.2 实施例166 5 94.8
实施例63 12 613 实施例167 3 1140
实施例64 14 494 实施例168 8 185
实施例65 6 2880 实施例169 4 1150
实施例66 2 1450 实施例170 6 1300
实施例67 14 526 实施例171 8 150
实施例68 6 1710 实施例172 8 59.9
实施例69 4 1510 实施例173 4 641
实施例70 6 1910 实施例174 4 252
实施例71 2 2120 实施例175 6 10.5
实施例72 6 2300 实施例176 8 79.1
实施例73 6 2640 实施例177 4 2340
实施例74 5 4680 实施例178 8 215
实施例75 6 7710 实施例179 4 134
实施例76 2 6130 实施例180 6 45
实施例77 6 2390 实施例181 2 195
实施例 N cAMP(Kb nM) 实施例 N cAMP(Kb nM)
实施例78 6 4330 实施例182 8 424
实施例79 4140 实施例183 8 154
实施例80 2 1290 实施例184 4 321
实施例81 10 1830 实施例185 6 175
实施例82 10 388 实施例186 6 192
实施例83 22 164 实施例187 8 167
实施例84 12 3900 实施例188 8 106
实施例85 6 4140 实施例189 2 370
实施例86 4 615 实施例190 8 978
实施例87 2 9390 实施例191 4 11.7
实施例88 2 4740 实施例192 4 88.5
实施例89 6 1420 实施例193 6 84.1
实施例90 4 >2500
实施例91 11 213
实施例92 2 5600
实施例93 4 3840
实施例94 10 57.5
实施例95 10 32.8
实施例96 4 871
实施例97 10 90.8
实施例98 4 1060
实施例99 6 376
实施例100 6 226
实施例101 6 79.3
实施例102 4 3540
实施例103 8 1080
实施例104 8 169
人胰高血糖素SPA测定
胰高血糖素SPA测定用于测定测试化合物阻断胰高血糖素-cex与胰高血糖素受体结合的能力。用100%DMSO再混悬测试化合物并且顺序稀释。将1μl期望浓度的测试化合物点入96孔低结合白色澄清底部的培养板(Corning)的适合的孔中。将1μl DMSO点入全部结合孔。将1μl的20μM浓度的已知胰高血糖素拮抗剂加入到非特异性结合孔中。将来自用人胰高血糖素受体(Millipore)、125pM的[125I]Glucagon-Cex(Perkin Elmer)和175μg的WGA PVT SPA珠(Perkin Elmer)转染的chem-1细胞的0.3-0.75μg膜加入到测定培养板的全部孔中。将除了测试化合物之外的全部测定成分重新混悬于如下缓冲液中：50mMHepes pH7.4；5mM MgCl2；1mM CaCl；5%甘油和0.2%BSA。在室温6-10h温育后，通过读取Wallac Trilux放射性发射检测器上的培养板测定与细胞膜结合的热配体的量。使用Pfizer数据分析程序分析数据。然后根据生成的S形剂量响应曲线确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式计算Ki值。N是测定化合物的次数。
SPA结合数据表
实施例编号 N 结合Ki(nM) 实施例编号 N 结合Ki(nM)
实施例97 2 93 实施例147 3 26.7
实施例98 4 1,100 实施例148 7 125
实施例86 2 233 实施例149 2 1050
实施例101 2 17 实施例150 2 446
实施例31 1 1331 实施例151 3 20.2
实施例22 2 665 实施例152 3 35.2
实施例28 2 1659 实施例153 3 32.3
实施例53 2 556 实施例154 3 235
实施例105 4 69.8 实施例155 4 94.9
实施例106 3 91.9 实施例156 3 251
实施例107 2 71.6 实施例157 5 5.55
实施例108 4 203 实施例158 5 41
实施例109 2 153 实施例159 4 315
实施例110 3 57.2 实施例160 4 29
实施例111 2 202 实施例161 5 25.7
实施例编号 N 结合Ki(nM) 实施例编号 N 结合Ki(nM)
实施例112 3 143 实施例162 5 47.3
实施例113 4 38.2 实施例163 5 65.9
实施例114 5 7.6 实施例164 5 192
实施例115 4 15.8 实施例165 4 142
实施例116 2 464 实施例166 4 91.5
实施例117 2 183 实施例167 3 414
实施例118 1 297 实施例168 4 27.4
实施例119 4 103 实施例169 2 193
实施例120 5 225 实施例170 2 224
实施例121 1 298 实施例171 4 28
实施例122 4 45.7 实施例172 4 8.18
实施例123 3 88.4 实施例173 2 26.6
实施例124 6 109 实施例174 2 57
实施例125 3 98.2 实施例175 3 28.7
实施例126 3 161 实施例176 4 101
实施例127 3 316 实施例177 2 432
实施例128 3 208 实施例178 4 37.4
实施例129 4 29.3 实施例179 4 22.1
实施例130 2 116 实施例180 5 10.3
实施例131 6 51 实施例181 1 87.2
实施例132 3 132 实施例182 4 156
实施例133 5 58 实施例183 4 53.5
实施例134 1 110 实施例184 2 240
实施例135 3 35 实施例185 3 137
实施例136 2 30.2 实施例186 3 175
实施例137 4 20.2 实施例187 5 47.8
实施例138 2 5.75 实施例188 4 42.2
实施例139 3 354 实施例189 2 109
实施例140 3 62.8 实施例190 4 399
实施例141 5 89.5 实施例191 2 29.3
实施例编号 N 结合Ki(nM) 实施例编号 N 结合Ki(nM)
实施例142 2 636 实施例192 2 50.3
实施例143 5 57.4 实施例193 4 44.7
实施例144 4 62.6
实施例145 6 93.2
实施例146 4 9.05

Claims (20)

1.式I的化合物
Figure FDA00003635739600011
或其药学上可接受的盐，其中
R1是通过碳或氮原子连接并且任选地与(C4-C7)环烷基、苯基或6元杂芳基稠合的5元杂芳基；其中所述任选地稠合的5元杂芳基任选地被1－4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-S(O)2-(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、羟基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)环烷基、氰基、任选地被1－3个卤素、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯基、任选地被1－3个卤素、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的6元杂芳基、任选地被1－3个氟取代的(C1-C6)烷基、或任选地被1－3个氟取代的(C1-C6)烷氧基；
Ra和Rb各自独立地是H或(C1-C3)烷基；
R2是H或甲基；
R3是四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H、-CH2CHFCO2H或-CH2CHOHCO2H；
A1、A2、A3和A4各自独立地是CR4或N，条件是A1、A2、A3和A4中不超过2个是N；
R4在每次出现时独立地是H、卤素、氰基、任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷基、或任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷氧基；
L是-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；
X是CH2、O或NH；
R5是：(C1-C6)烷基，其任选地被1－3个氟、羟基或甲氧基取代；(C3-C7)环烷基，其任选地被1－2个(C1-C3)烷基取代，所述(C1-C3)烷基任选地被1－3个氟取代且其中所述(C3-C7)环烷基的1－2个碳可以被NH、N(C1-C3)烷基、O或S替代；或(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基的(C3-C7)环烷基任选地被1－2个(C1-C3)烷基取代，所述(C1-C3)烷基任选地被1－3个氟取代；
B1、B2、B3和B4各自独立地是CR6或N，条件是B1、B2、B3和B4中不超过2个是N；且
R6在每次出现时独立地是H、卤素、任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷基、或任选地被1－3个氟取代的(C1-C3)烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是通过氮原子与包含A1、A2、A3和A4的环的A1与A4之间的碳连接的5元杂芳基；R2是氢；且R3是-(CH2)2CO2H。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NH。
5.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
6.权利要求3或4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L是-X-CH(R5)-；
A1、A2、A3和A4各自独立地是CR4；或
A4是N，且A1、A2和A3各自是CR4；或
A1和A4各自是N，且A2和A3各自是CR4；或
A2和A4各自是N，且A1和A3各自是CR4；
R4在每次出现时独立地是H或甲基；
B1、B2、B3和B4各自是CR6；或
B1是N，且B2、B3和B4各自是CR6；或
B2和B3各自是N，且B1和B4各自是CR6；或
B1和B4各自是N，且B2和B3各自是CR6；和
R6在每次出现时是H。
7.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L是-X-CH(R5)-；
A1、A2、A3和A4各自是CR4；或
A4是N，且A1、A2和A3各自是CR4；或
A1和A4各自是N，且A2和A3各自是CR4；或
A2和A4各自是N，且A1和A3各自是CR4；
R4在每次出现时独立地是H或甲基；
B1、B2、B3和B4各自是CR6；且
R6在每次出现时独立地是H或甲基。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是氢；
R3是-(CH2)2CO2H；
L是-CH(R5)-X-；
A4是N和A1、A2和A3各自是CR4；或
A1和A4各自是N，且A2和A3各自是CR4；或
A2和A4各自是N，且A1和A3各自是CR4；
R4在每次出现时独立地是H或甲基；
B1、B2、B3和B4各自是CR6；且
R6在每次出现时独立地是H或甲基。
9.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是氢；
R3是-(CH2)2CO2H；
L是-CH(R5)-X-；
A1、A2、A3和A4各自独立地是CR4；
R4在每次出现时独立地是H或甲基；
B1、B2、B3和B4之一是N，且其他的各自是CR6；且
R6在每次出现时独立地是H或甲基。
10.权利要求6、7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是乙基、丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丙基、环丁基、二甲基环丁基、环戊基或环丙基甲基。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是咪唑基、吡唑基、***基或吲唑基，其任选地被1－2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是咪唑基、吡唑基、***基或吲唑基，其任选地被1－2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟；
L是-X-CHR5-；
X是O；且
R5是乙基、丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丙基、环丁基、二甲基环丁基、环戊基或环丙基甲基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是咪唑基、吡唑基、***基或吲唑基，其任选地被1－2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟；
L是-CHR5-X-；
X是NH；且
R5是乙基、丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丙基、环丁基、二甲基环丁基、环戊基或环丙基甲基。
14.权利要求12或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是4-三氟甲基吡唑-1-基或4-三氟甲基咪唑-1-基。
15.权利要求1的化合物，选自
(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲基硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(环戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环丁基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环丙基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸
(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基氨基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(2-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；和
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，选自
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；和
(S)-3-(4-(环戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
17.化合物，选自
(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环丁基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(2-环丙基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(-)-3-(6-(环己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-((4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-((6-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(环戊基(6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(4-(6-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(4-(4-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(4-(5-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)烟酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(4-(7-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(环己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(环丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-((3,3-二氟环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸；
(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+)-(3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸；
(-)-3-(6-((环戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+)-N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸；
(-)-N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)丁基]苯甲酰基}-β-丙氨酸；
(+)-N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸；
(-)-N-{4-[{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}(3,3-二甲基环丁基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸；
(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}丁基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；
(±)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+/-)-3-(4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸；
(+/-)-3-(4-{1-[4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸；
(+/-)-3-(4-{1-[4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰基氨基)-丙酸；
(S)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-((3,3-二甲基环丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；
(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基氨基)烟酰氨基)丙酸；
(+)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
(-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氨基)(环戊基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；和
3-(4-(环戊基(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，包含(i)治疗有效量的权利要求1－17任一项的化合物；或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
19.治疗动物的2型糖尿病和糖尿病相关障碍或延迟动物的2型糖尿病和糖尿病相关障碍的进展或发作的方法，包括对有这种治疗需要的动物给予治疗有效量的权利要求1－18任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.治疗动物的2型糖尿病和糖尿病相关障碍或延迟动物的2型糖尿病和糖尿病相关障碍的进展或发作的方法，包括对有这种治疗需要的动物给予权利要求18的药物组合物的步骤。
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