KR20070112400A - 신규의 ｈｓｐ90 저해제 - Google Patents

신규의 ｈｓｐ90 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070112400A
KR20070112400A KR1020077022889A KR20077022889A KR20070112400A KR 20070112400 A KR20070112400 A KR 20070112400A KR 1020077022889 A KR1020077022889 A KR 1020077022889A KR 20077022889 A KR20077022889 A KR 20077022889A KR 20070112400 A KR20070112400 A KR 20070112400A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
phenyl
isopropyl
general formula
Prior art date
Application number
KR1020077022889A
Other languages
English (en)
Inventor
히로시 구라모치
세츠코 니이츠마
마사하루 나카무라
요시타카 사토
세이이치 사이토
아리히로 도무라
유이치로 이치카와
요스케 가스가
Original Assignee
니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36953377&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070112400(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20070112400A publication Critical patent/KR20070112400A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

본 발명은, 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그 프로드럭, 및 그것들을 유효 성분으로 하는 HSP90 저해제에 관한 것이다.
Figure 112007071858516-PCT00082
위의 식 중에서, Ⅹ는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기 등을 나타내고, Y는 메르캅토기, 히드록실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기 등을 나타내며, R은, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기 혹은 아릴기 등을 나타낸다.

Description

신규의 ＨＳＰ90 저해제{NOVEL HSP90 INHIBITOR}
본 발명은, 신규 트리아졸 유도체 및 트리아졸 유도체를 유효 성분으로 하는 HSP90 저해제에 관한 것이다. 본 발명의 트리아졸 유도체는, HSP90의 ATP 결합 부위에 결합함으로써, HSP90의 기능을 저해하고, HSP90과 표적 단백질의 결합을 저해하며, 최종적으로 세포증식을 억제한다.
분자 샤프론(molecular chaperone)이라 함은, 단백질의 기능적 고차구조의 형성을 촉진하기 위해서 표적 단백질과 일시적으로 복합체를 형성하는 단백질의 총칭이다. 단백질의 접힘(folding)이나 회합(會合)을 돕고, 응집을 억지하는 활성을 가진 단백질을 폭넓게 가리켜서 분자 샤프론이라고 부르고 있는데, 그 분자량에 따라 몇 가지의 패밀리(family)로 분류된다(HSP90, HSP70, HSP60, HSP40, small HSPs 등). 특히 HSP90은 세포 내의 시그널 전달계와 관련되는 다수의 분자와 상호작용하는 것이 알려져 있어, HSP90이 세포주기의 제어 및 세포의 암화(癌化)·증식·생존 시그널에 깊이 관여하고 있는 것이 밝혀지고 있다.
HSP90은 세포 내에 풍부하게 존재하는(전체 가용성 단백질의 1∼2％을 차지하고 있다) 분자 샤프론이며, 세포질에 균일하게 분포되어 있고, 주로 2량체(dimer)로서 존재한다. 단백질의 접힘에 있어서의 HSP90 단독의 활성은 약하고, 접힘 활성을 가진, HSP70, p23 등의 기타의 분자 샤프론[이하, 간단히 "코샤프론(co-chaperone)"이라고 한다.]과 공동으로 기능하고 있다. HSP90은 복합체를 형성한 표적 단백질의 기능 발현에 필요한 경우가 많고, 그 작용 메카니즘은, HSP90이 불안정한 접힘 상태에 있는 단백질을 특이적으로 인식해서 결합한다고 하는 생화학적 특성에 근거하고 있다. HSP90은 ATP에 의존해서 변성 또는 접힘 상태가 아닌 단백질의 (재)접힘을 실행한다. 특히, 암 관련의 시그널 전달에 영향을 미치는 다양한 key 단백질(스테로이드 리셉터, Raf 세린 키나아제, 티로신 키나아제류)의 구조구축에 필요로 하게 된다. 최근의 발견에 의하면, 인간 종양에서는 많은 key 시그널 분자의 조절기능이 상실되어 있고, 이들은 기능을 유지하는 위해서 HSP90을 필요로 하고 있다(비특허문헌 1).
겔다나마이신(Geldanamycin)(이하, 간단히 "GM"이라고 한다)은 당초 티로신 키나아제 저해제로서 미생물로부터 발견된 안사마이신(ansamycin)계 천연물이지만, 티로신 키나아제에 대한 직접적인 저해 활성은 약하고, 그 후 이 약제가 HSP90에 특이적으로 작용하는 것이 발견되었다. GM과는 구조가 다른 매크롤라이드(macrolide)계 천연물인 라디시콜(Radicicol)(이하, 간단히 "RD"라고 한다)도 역시 HSP90에 작용해서 그 기능을 저해한다. GM이나 RD는 in vitro에서 암 관련의 시그널 전달에 영향을 미치는 다양한 key 단백질(스테로이드 리셉터나 Raf, Her2 등)의 분해를 발생시키는 것, 각종 암 세포의 증식 억제를 발생시키는 것이 알려져 있다. HSP90은 N말단에 샤프론 기능의 조절에 중요한 역활을 하는 ATP/ADP 결합 부위를 포함하고 있다. 이 부위는 HSP90 패밀리에 특이적으로 잘 보존되어 있고, 기타 의 분자 샤프론에는 존재하지 않는다. GM이나 RD 등은 이 ATP/ADP 결합 부위에 앤태고니스트(antagonist)로서 직접 결합하는 것이 결정 구조해석에서 밝혀져 있다(비특허문헌 2 및 3). 또한, 이들 앤태고니스트가 ATP/ADP 결합 영역에 결합함으로써, p23 등의 코샤프론과의 회합이 저해되는 것이 알려져 있다.
그 결과, 표적 단백질과 HSP90을 함유하는 샤프론 복합체의 구성이 변화하며, 최종적으로 표적 단백질은 복합체로부터 이탈하여, 주로 유비퀴틴-프로테아솜계(ubiquitin-proteasome system)에 의해 분해된다. 따라서, HSP90 앤태고니스트에 의한 암 세포의 증식 억제 작용은, HSP90의 표적 단백질량의 감소와 그것에 따른 하류로의 시그널 전달의 차단에 의한 것으로 생각된다.
HSP90 앤태고니스트는 HSP90 속에 접혀서, 기능을 발현하는 표적 단백질에 대하여 선택적으로 작용하고, 그 이외의 단백질의 기능 및 발현량에는 전혀 영향을 미치지 않는다. 암화(癌化)하는 과정에서는 복수의 유전자 이상이 축적되어 있고, 종양세포에서는 변이 단백질은 정상 단백질보다도 샤프론 활성을 필요로 하고 있다는 보고, HSP90의 발현량이 여러 가지의 암에서 증가하고 있다는 보고, GM 유도체인 17-AAG의 동물 모델에 있어서의 약품동태(pharmacokinetics)의 해석으로부터는, 정상조직과 비교해서 암 부분에서 17-AAG의 축적성이 높다고 보고되어 있다. 이들 보고로부터, HSP90 앤태고니스트는 정상세포가 아니라 암 세포에 특이적으로 작용하는 것을 기대할 수 있다. 또한, 이상한 단백질 발현이나 저산소, 영양 기아(飢餓) 등의 일종의 스트레스 상태에 있는 암 세포가 HSP90에 의존하고 있는 정도가 높기 때문에, HSP90 앤태고니스트에 대한 암 세포의 감수성이 보다 높다고 생각된 다.
HSP90 앤태고니스트 중에서, 17-AAG는 제 I/II 페이즈의 임상시험이 진행중이고, RD 유도체의 연구도 진행 중에 있지만(비특허문헌 4), 의약품으로서 사용하기 위해서는 모두 분자량, 안정성, 수용성 등의 물성면에서 문제가 있다. 의약품으로서 유용한 수용성의 저분자 HSP90 저해제가 요망되고 있다. 저분자의 HSP90 저해제로서, 아데노신 유도체인 PU3 및 그 유도체(특허문헌 1,비특허문헌 5, 비특허문헌 6 및 비특허문헌 7)가 보고되어 있다. 또한, 5원환(員環)(5-member ring)이 결합한 1,3-디히드록시벤젠 유도체가 HSP90 저해제로서 보고되어 있지만(특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4,특허문헌 5, 특허문헌 6 및 특허문헌 7), in vitro에 있어서의 암 세포증식 억제 활성은 약하다(특허문헌 2). 또한, 5원환이 결합한 벤젠 유도체가 HSP90 앤태고니스트로서 특허문헌 8에 기재되어 있지만, 5원환이 트리아졸 골격인 유도체의 HSP90 저해 활성의 데이터는 개시되어 있지 않다. 한편, 본 발명의 트리아졸 유도체가 HSP90 저해 활성을 가진 것은 문헌상 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: 국제공개 제02/036075호 공보
특허문헌 2: 국제공개 제03/055860호 공보
특허문헌 3: 국제공개 제04/050087호 공보
특허문헌 4: 국제공개 제04/056782호 공보
특허문헌 5: 국제공개 제04/096212호 공보
특허문헌 6: 국제공개 제04/072051호 공보
특허문헌 7: 국제공개 제05/000300호 공보
특허문헌 8: 국제공개 제05/041879호 공보
비특허문헌 1: Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents. Trends Mol Med. 2002; 8(4 Suppl.): p. S55-61.
비특허문헌 2: Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1994; 91(18): p. 8324-8328.
비특허문헌 3: Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell 1997 Apr. 18; 89(2): p. 239-250.
비특허문헌 4: The clinical applications of heat shock protein inhibitors in cancer － present and future. Curr. Cancer Drug Targets. 2003 0ct; 3(5): p.385-390.
비특허문헌 5: A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of Hsp90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells. G. Chiosis et al., Chem. Biol. 2001 Mar; 8(3): p. 289-299.
비특허문헌 6: Targeting Wide-Range Oncogenic Transformation via PU24FCl, a Specific Inhibitor of Tumor Hsp90. M. Vilenchik et al., Chem. Biol., 11,p. 787-797(2004).
비특허문헌 7: Adenine derived inhibitors of the molecular chaperone HSP90-SAR explained through multiple X-ray structures. D. Dymock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(02), p. 325-328(2004).
세포증식에 관여하고 있는 HSP90의 저해제는 위에서 상세히 설명한 바와 같이 암 세포에 선택적으로 효과를 나타내는 것이 기대되고 있어, 개발이 진척되고 있는 것도 있지만, 의약으로서 요구되는 안정성이나 효과를 충분히 발휘하는 것은 얻어지지 않고 있어, 의약으로서 사용가능한 HSP90 저해제가 요망되고 있다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 그 프로드럭(prodrug), 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 HSP90을 저해하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
Figure 112007071858516-PCT00001
즉, 본 발명은,
(1) 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00002
위의 식 중에서, N은 질소 원자를 나타내고, Ⅹ는 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 포르밀기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실기, 카르복실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 실릴기를 나타내고; Y는 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 포르밀기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 실릴기를 나타내고; R은 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 혹은 아미노기를 나타낸다.
(2) 상기 (1)항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)에서 Ⅹ의 위치가, 1 위치에서 트리아졸 환과 결합해 있는 2,4-디히드록시페닐기의 5 위치인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(3) 상기 (1)항 또는 (2)항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)에서 Ⅹ가 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 또는 할로겐 원자인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(4) 상기 (1)항 내지 (3)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (1-1)로 나타내어지는 아세틸렌 유도체인 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00003
위의 식 중에서, R 및 Y는 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)의 R 및 Y와 동일한 의미를 나타낸다.
Ⅹa는 치환기를 가지고 있어도 좋은 메틸렌기를 나타낸다.
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
Ⅹb는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 할로겐 원자, 술파모일기, 포르밀기, 아실기, 카르복실기, 카르바모일기, 또는 실릴기를 나타낸다.
(5) 상기 (4)항에 있어서, 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 n이 1인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(6) 상기 (1)항 내지 (5)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 Y가 메르캅토기, 히드록실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기, 또는 알킬티오기 중의 어느 하나인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(7) 상기 (1)항 내지 (6)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 Y가 알킬기에 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 또는 아릴기에 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술포닐기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(8) 상기 (1)항 내지 (6)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 Y가 메르캅토기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(9) 상기 (1)항 내지 (6)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 Y가 히드록실기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(10) 상기 (1)항 내지 (9)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 R이 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(11) 상기 (1)항 내지 (10)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)에서 R이 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00004
위의 식 중에서, m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
A는 치환기를 가지고 있어도 좋은 환상 혹은 비환상의 아미노기, 아실아미노기, 또는 술포닐아미노기를 나타낸다.
(12) 상기 (11)항에 있어서, 상기 (11)에 기재한 일반식 (2)에서 m이 0 또는 1이며, A가 환상 아미노기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(13) 상기 (1)항 내지 (10)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 R이 아래의 일반식 (2-2)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00005
위의 식 중에서, na는 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
Aa는 치환기를 가지고 있어도 좋고, na가 2 내지 5의 경우는 인접하는 치환기끼리 함께 환을 형성해도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
(14) 상기 (1)항 내지 (9)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1) 또는 상기 (4)항에 기재한 일반식 (1-1)에서 R이 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
(15) 상기 (1)항 내지 (12)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (4)로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00006
위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다.
Y는 메르캅토기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다.
m은 0 또는 1을 나타낸다.
A는 환상 아미노기를 나타낸다.
(16) 상기 (1)항 내지 (10)항 및 (15)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (1-2)로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00007
위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다.
Ara는 4-메톡시페닐기,3-메톡시페닐기,3,4-디메톡시페닐기,3,4,5-트리메톡시페닐기, 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타낸다.
(17) 상기 (1)항 내지 (10)항 및 (14)항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (1)항에 기재한 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (1-3)으로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
Figure 112007071858516-PCT00008
위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다.
Alk는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.
(18) 상기 (1)항에 있어서, 아래의 화합물들로 된 군으로부터 선택되는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aOl),
4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO2),
4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메르캅토-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SH-aO3),
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aOl),
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO2),
5-[5-(부틴-2-일)-2,4-디히드록시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-cO2),
4-(부틴-2-일)-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-cO2),
4-브로모-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-dO1)
4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SFN-aO2)
4-이소프로필-6-[5-메틸술피닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFX-aO8),
4-이소프로필-6-[5-메탄술포닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN-aO8),
5-[2,4-디히드록시-5-(프로핀-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-eO2),
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO8),
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(3-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO9),
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-alO),
4-[벤조[1,3]디옥솔-5-일]-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온,
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-히드록시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a11),
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-5-일)]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a17),
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a13),
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a21),
4-[5-(3-디메틸-아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8),
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-aO8), 및
N-[5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄술폰아미드(Nl-aO8),
(19) 상기 (1)항 내지 상기 (18)항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체의 프로드럭, 또는 그 프로드럭의 약리학적으로 허용되는 염,
(20) 상기 (1)항 내지 상기 (18)항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체의 프로드럭, 또는 그 프로드럭의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약.
(21) 상기 (1)항 내지 상기 (18)항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체, 그 프로드럭, 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 HSP90 저해제,
(22) 상기 (1)항 내지 상기 (18)항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체, 그 프로드럭, 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항암제에 관한 것이다.
(발명의 효과)
본 발명에 의해, 우수한 HSP90 저해 활성을 가진 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제 조성물, 특히 암치료제를 제공할 수 있다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
아래에서 본 발명의 상세한 설명을 한다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자라 함은, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 알킬기라 함은, 특히 기재하지 않을 경우는 탄소수 1∼20, 바람직하게는 탄소수 1∼8의 쇄상, 분기상, 또는 환상 알킬기를 나타낸다. 쇄상 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 분기상 알킬기로서는, 예를 들면, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기 등을 들 수 있다. 환상 알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 아다만틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 알케닐기라 함은, 어느 1개소 이상에 탄소-탄소 이중 결합을 가진 탄소수 2∼20, 바람직하게는 탄소수 2∼8의 쇄상, 분기상, 또는 환상 알케닐기를 나타낸다. 쇄상 알케닐기로서는, 예를 들면, 에테닐기, 1-프로페닐기, 또는 1-부테닐기 등의 1-알케닐기, 2-부테닐기 또는 2-펜테닐기 등의 2-알케닐기 등을 들 수 있다. 분기상 알케닐기로서는, 예를 들면, 이소프로페닐기,3-메틸-1-부테닐기, 또는 게라닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 알키닐기라 함은, 어느 1개소 이상에 탄소-탄소 3중 결합을 가진 탄소수 2∼20, 바람직하게는 탄소수 2∼8의 알키닐기를 나타낸다. 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기,3,3-디메틸-1-부티닐기 등의 1-알키닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기,3-페닐-2-프로피닐기, 4,4-디메틸-2-펜티닐기,3-트리메틸실릴-2-프로피닐기 등의 2-알키닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소환 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 헤테로환 아릴기로서는, 예를 들면, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 나프티리디닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 인돌릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "치환기를 가지고 있어도 좋은"이라고 기재했을 경우의 치환기로서는, 예를 들면, 수소 원자, 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기, 알콕실기, 아릴옥시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 치환 혹은 무치환 아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 우레이도기, 술포닐아미노기, 술파모일아미노기, 포르밀기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 실릴기 등을 들 수 있다. 방향환(aromatic ring)에서의 치환 위치는, 오르토 위치이어도, 메타 위치이어도, 파라 위치이어도 좋다.
본 발명에 있어서, 알킬티오기로서는 탄소수 1∼8의 알킬티오기를 나타내고, 예를 들면, 메틸티오기, 이소프로필티오기, 벤질티오기 등을 들 수 있다. 아릴티오기로서는, 예를 들면, 페닐티오기, 나프틸티오기, 피리딜티오기 등을 들 수 있다. 알킬술피닐기로서는 탄소수 1∼8의 알킬술피닐기를 나타내고, 예를 들면, 메틸술피닐기, 이소프로필술피닐기, 벤질술피닐기 등을 들 수 있다. 아릴술피닐기로서는, 예를 들면, 페닐술피닐기, 나프틸술피닐기, 피리딜술피닐기 등을 들 수 있다. 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기로서는, 예를 들면, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기, 아릴술포닐기 등을 들 수 있다. 알킬술포닐기로서는 탄소수 1∼8의 알킬술포닐기를 나타내고, 예를 들면, 메틸술포닐기, 이소프로필술포닐기, 벤질술포닐기 등을 들 수 있다. 아릴술포닐기로서는, 예를 들면, 페닐술포닐기, 나프틸술포닐기, 피리딜술포닐기 등을 들 수 있다. 술파모일기로서는, 예를 들면, 디메틸술파모일기, 페닐술파모일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 알콕실기로서는 탄소수 1∼8의 알콕실기를 나타내고, 예를 들면, 메톡실기, 이소프로폭실기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다. 아릴옥시기로서는, 예를 들면, 페녹실기, 나프틸옥시기, 피리딜옥시기 등을 들 수 있다. 아실옥시기로서는 탄소수 1∼8의 아실옥시기를 나타내고, 예를 들면, 아세톡실기, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다. 알콕시카르보닐옥시기로서는 탄소수 1∼8의 알콕시카르보닐옥시기를 나타내고, 예를 들면, 메톡시카르보닐옥시기, 트리플루오로메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 카르바모일옥시기로서는, 예를 들면, 디메틸카르바모일옥시기, 페닐카르바모일옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 아미노기로서는, 예를 들면, 무치환 아미노기, 디메틸아미노기, 모르폴리노기, 피페리디닐기, 4-메틸피페라진-1-일기, 페닐아미노기 등을 들 수 있다. 아실아미노기로서는, 예를 들면, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등을 들 수 있다. 알콕시카르보닐아미노기로서는, 예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다. 우레이도기로서는, 예를 들면, 트리메틸우레이도기, 1-메틸-3-페닐우레이도기 등을 들 수 있다. 술포닐아미노기로서는, 예를 들면, 메탄술포닐아미노기, 벤젠술포닐아미노기 등을 들 수 있다. 술파모일아미노기로서는, 예를 들면, 디메틸술파모일아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 아실기로서는, 예를 들면, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기 등을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 카르바모일기로서는, 예를 들면, 디메틸카르바모일기, 페닐카르바모일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 실릴기로서는, 예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 R로서는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 치환 혹은 무치환 아미노기를 들 수 있다. R로 나타내어지는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기, 브로모페닐기, 아미노페닐기, 메틸페닐기, 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 기
Figure 112007071858516-PCT00009
[위의 식 중에서, m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다. A는 치환기를 가지고 있어도 좋은 환상 혹은 비환상의 아미노기, 아실아미노기, 또는 술포닐아미노기를 나타낸다.], 및 아래의 일반식 (2-2)로 나타내어지는 기
Figure 112007071858516-PCT00010
[위의 식 중에서, na는 1 내지 5의 정수를 나타낸다. Aa는 치환기를 가지고 있어도 좋고, na가 2 내지 5의 경우는 인접하는 치환기끼리 함께 환을 형성해도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.] 등을 들 수 있다.
일반식 (2)로 나타내어지는 치환기 중에서, m으로서는 0 또는 1이 특히 바람직하다. A로서는 아미노기, 아실아미노기, 술포닐아미노기 등을 들 수 있다. 아미노기로서는 환상 아미노기, 비환상 아미노기, 또는 방향족 아미노기를 들 수 있고, 환상 아미노기로서는, 예를 들면 모르폴리노기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라진-1-일기, 피롤리디닐기 등을 들 수 있고, 비환상 아미노기로서는 예를 들면 디메틸아미노기, 이소프로필 아미노기, 시클로헥실아미노기, 2-히드록시에틸아미노기, 2-메톡시에틸아미노기 등을 들 수 있으며, 방향족 아미노기로서는 예를 들면 페닐아미노기 등을 들 수 있고, 아실아미노기로서는 예를 들면 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등을 들 수 있으며, 술포닐아미노기로서는 예를 들면 메탄술포닐아미노기, 벤젠술포닐아미노기 등을 들 수 있는데, 이 중에서도 모르폴리노기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라진-1-일기, 피롤리디닐기 등의 환상 아미노기가 특히 바람직하다.
일반식 (2)로 나타내어지는 치환기로서는, 4-(모르폴린-4-일)-페닐기, 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐기 및 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐기가 특히 바람직하다.
일반식 (2-2)로 나타내어지는 치환기 중에서, na로서는 1 및 2가 바람직하다. Aa로서는, 메틸기, 에틸기, 메틸렌기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기가 특히 바람직하다. 일반식 (2-2)로 나타내어지는 알콕시페닐기로서는, 4-메톡시페닐기,3-메톡시페닐기,3,4-디메톡시페닐기,3,4-메틸렌디옥시페닐기가 바람직하고, 그 중에서도 4-메톡시페닐기가 특히 바람직하다.
R로 나타내어지는 헤테로환 아릴기로서는, 예를 들면, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 나프티리디닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 인돌릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸릴기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 피리딜기, 피리미디닐기가 바람직하다. 치환기를 가진 헤테로환 아릴기로서는, 예를 들면, 2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일기 등을 들 수 있다.
R로 나타내어지는 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등의 쇄상 알킬기, 이소프로필기, 2-메틸 프로필기, tert-부틸기 등의 분기상 알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 환상 알킬기를 들 수 있다. R로 나타내어지는 치환기를 가져도 좋은 알킬기의 치환기로서는, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기 등의 쇄상 알콕실기, 테트라히드로푸릴기 등의 환상 알콕실기, 모르폴리노기 등의 아미노기, 2-옥소-피롤리딘-1-일기 등의 환상 아실아미노기 등을 들 수 있다. R로 나타내어지는 알킬기로서는, 그 중에서도 이소프로필기가 특히 바람직하다.
R로 나타내어지는 아미노기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노기 등의 쇄상 아미노기, 피페리디노기, 모르폴리노기 등의 환상 아미노기를 들 수 있고, 그 중에서도 피페리디노기 등의 환상 아미노기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R로 나타내어지는 치환기로서는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 및 헤테로환 아릴기, 및 치환기를 가져도 좋은 알킬기가 바람직하다. 그 중에서도 일반식 (2) 및 일반식 (2-2)로 나타내어지는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 아릴기 및 치환기를 가져도 좋은 알킬기가 바람직하여, 4-메톡시페닐기, 4-(모르폴린-4-일)-페닐기, 및 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐기, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐기, 및 이소프로필기가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 Y로 나타내어지는 치환기로서는, 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 술파모일기, 알콕실기, 아릴옥시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 치환 혹은 무치환 아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 우레이도기, 술포닐아미노기, 술파모일아미노기, 포르밀기, 아실기, 또는 실릴기를 들 수 있다.
Y로 나타내어지는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기로서는, 예를 들면,3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐기,3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐기, 피리딘-3-일메탄술포닐기, 디메틸카르바모일메틸기, 테트라히드로피란-2-일메탄술포닐기, 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄술포닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐기,3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐기가 바람직하다.
Y로 나타내어지는 술포닐아미노기로서는, 예를 들면, 메탄술포닐아미노기, 에탄술포닐아미노기, 벤젠술포닐아미노기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메탄술포닐아미노기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, Y로 나타내어지는 치환기로서는, 히드록실기, 메르캅토기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 또는 술포닐아미노기가 바람직하고, 그 중에서도 히드록실기가 특히 바람직하다.
일반식 (1)로 나타내어지는 화합물 중에서, Y로 나타내어지는 치환기가 Y'-H(Y'는 S: 황 원자, 0: 산소 원자, 또는 N: 질소 원자를 나타내고, H는 수소 원자를 나타낸다)인 일반식 (1-Y'H)의 화합물은 일반식 (1'-Y'H)과 같이 기재되는 것이 많다. (1-Y'H)과 (1'-Y'H)은 호변 이성체(tautomer)이며, 동일 화합물이다.
Figure 112007071858516-PCT00011
상기 일반식 (1)에 있어서 Ⅹ는 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기, 알콕실기, 아릴옥시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 치환 혹은 무치환 아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 우레이도기, 술포닐아미노기, 술파모일아미노기, 포르밀기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 실릴기를 취할 수 있다.
Ⅹ로 나타내어지는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 시클로프로필기, N,N-디메틸아미노메틸기, N,N-디메틸아미노에틸기, 모르폴리닐메틸기, 피페리디닐메틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시-1-메틸-에틸기, 메톡시에틸기, 메톡시메틸기, 벤질기, 2-페닐에틸기, 피리딜메틸기 등을 들 수 있고, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 및 2,2-디메틸프로필기가 바람직하다.
Ⅹ로 나타내어지는 아실기로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 벤조일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 아세틸기가 바람직하다.
Ⅹ로 나타내어지는 카르바모일기로서는, 디메틸카르바모일기, 1-피페리딘카르보닐기, 4-모르폴린카르보닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 디메틸카르바모일기가 바람직하다.
Ⅹ로 나타내어지는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기로서는 1-알케닐기, 2-알케닐기 등을 들 수 있고, 1-알케닐기로서는 예를 들면, 에테닐기, 이소프로페닐기,3-히드록시-1-프로페닐기, 2-아세틸-에테닐기, 2-페닐-에테닐기 등을 들 수 있고, 2-알케닐기로서는 예를 들면, 알릴기, 2-부테닐기 등을 들 수 있다.
Ⅹ로 나타내어지는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기로서는, 1-알키닐기, 2-알키닐기 등을 들 수 있고, 1-알키닐기로서는 예를 들면, 에티닐기,3,3-디메틸-1-부티닐기, 2-페닐-에티닐기, 2-트리메틸실릴-1-에티닐기 등을 들 수 있고, 2-알키닐기로서는 예를 들면, 2-프로피닐기, 2-부티닐기,3-페닐-2-프로피닐기, 4,4-디메틸-2-펜티닐기,3-트리메틸실릴-2-프로피닐기 등을 들 수 있으며, 2-프로피닐기, 및 2-부티닐기가 바람직하다.
Ⅹ로 나타내어지는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기, 클로로페닐기, 메톡시페닐기 등을 들 수 있다.
Ⅹ로 나타내어지는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로환 방향족 치환기로서는, 예를 들면, 피리딜기, 퀴놀릴기, 피리미디닐기, 푸릴기 등을 들 수 있다.
2,4-디히드록시페닐기에서의 Ⅹ의 위치는,3, 5, 6 위치 중의 어느 것이라도 좋고, 모노 치환, 디 치환, 트리 치환의 어느 것이어도 좋다. 예를 들면, 2,4-디히드록시페닐기의 5 위치에 Ⅹ가 치환해 있는 것은 아래의 일반식 (3)으로 나타내어지는 5-모노 치환체를 의미한다.
Figure 112007071858516-PCT00012
[위의 식 중에서, Ⅹ, R 및 Y는 상기 일반식 (1) 기재의 Ⅹ, R 및 Y와 동일하다.]
일반식 (1-1)로 나타내어지는 화합물로서는, 예를 들면, 아래의 일반식 (3-1)
Figure 112007071858516-PCT00013
[위의 식 중에서, R 및 Y는 상기 일반식 (1) 기재의 R 및 Y와 동일하다. Ⅹ1 ,Ⅹ2 및 Ⅹ3은 각각 독립하여 상기 일반식 (1) 기재의 Ⅹ와 동일한 의미를 나타낸다]로 나타내어지는 화합물, 또는 아래의 일반식 (3-2)
Figure 112007071858516-PCT00014
[위의 식 중에서, R 및 Y는 상기 일반식 (1) 기재의 R 및 Y와 동일하다. Ⅹ4는 상기 일반식 (1) 기재의 Ⅹ와 동일한 의미를 나타낸다]로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다.
상기 일반식 (3-1) 및 일반식 (3-2)에 있어서 Ⅹ1 및 Ⅹ2는 동일해도 좋고, 상이해도 좋으며, 수소 원자, 메틸기, 또는 1-프로피닐기가 바람직하다. Ⅹ3 및 Ⅹ4로서는 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
상기 일반식 (1) 기재의 Ⅹ로 나타내어지는 치환기로서는, 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기가 특히 바람직하다.
일반식 (1)로 나타내어지는 화합물로서는, 그 중에서도 아래의 일반식 (4)
Figure 112007071858516-PCT00015
[위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다. Y는 메르캅토기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타낸다. A는 환상 아미노기를 나타낸다.]로 나타내어지는 화합물, 아래의 일반식 (1-2)
Figure 112007071858516-PCT00016
[위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다. Ara는 4-메톡시페닐기,3-메톡시페닐기,3,4-디메톡시페닐기,3,4,5-트리메톡시페닐기, 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타낸다.]로 나타내어지는 화합물, 및 아래의 일반식 (1-3)
Figure 112007071858516-PCT00017
[위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다. Alk는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.]로 나타내어지는 화합물이 바람직하다.
일반식 (1)로 나타내어지는 화합물의 구체적인 예는 표 1∼표 3-2에 나타낸바와 같다.
본 발명의 프로드럭으로서는, 예를 들면 아래의 일반식 (5)로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007071858516-PCT00018
[위의 식 중에서, Rl 및 R2는 생체 내에서 0-R1 결합 및 0-R2 결합이 분해해서 히드록실기를 유리하기 쉬운 치환기를 나타낸다. Rl 및 R2 중의 어느 한쪽은 수소 원자이어도 좋다.]. Rl 및 R2로서는, 예를 들면, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기, 디메틸카르바모일기 등의 카르바모일기, 메톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, (MeO)2P(=0)- 등의 포스포릴기, 메톡시메틸기 등의 알콕시메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 트리아졸 유도체는 산 또는 염기와 염을 형성할 경우도 있어, 본 발명은 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물의 염을 유효 성분으로 하는 HSP90 저해제 및 암치료약도 포함한다. 산과의 염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염 등의 무기산 염이나, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 염기와의 염으로서는, 예를 들면 나트륨염 등을 들 수 있다. 이들 염은 표준방법에 의해 제조할 수 있고, 구체적인 예를 들면, 아래의 화합물 등을 들 수 있다.
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO1) 염산염,
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO2) 염산염,
5-[5-(부틴-2-일)-2,4-디히드록시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-cO2) 염산염,
5-[2,4-디히드록시-5-(프로핀-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-eO2) 염산염,
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a13) 2염산염,
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-5-일)]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a17) 염산염,
4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SFN-aO2) 염산염,
4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8) 염산염,
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-aO8) 염산염,
4-(부틴-2-일)-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SH-cO2-TF),
4-이소프로필-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-aO2-TF),
4-이소프로필-6-{5-메틸술피닐-4-[4-(모르폴린-4-옥사이드-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SFX-aO7-TF), 및
4-브로모-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-dO1-TF).
본 발명의 화합물은, 예를 들면 아래와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007071858516-PCT00019
스킴 (1) 중에서, Ⅹ 및 R은 일반식 (1)의 Ⅹ 및 R과 동일한 의미를 나타낸다. Hal은 할로겐 원자를 나타낸다. Pro는 히드록실기의 보호기를 나타낸다. Z는 산소 원자 혹은 황 원자를 나타낸다. R3은 알킬기를 나타낸다. R4는 알킬기 혹은 아릴기를 나타낸다.
아래에서 각 공정을 설명한다.
공정 A: 일반식 (IMO)로 나타내어지는 레조르시놀 유도체를 할로겐화하는 공정이다. 할로겐 원자로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 그 중에서도 브롬 원자가 바람직하다. 할로겐 원자가 브롬 원자인 경우, 브롬화제로서는, N-브로모숙신이미드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드, 브롬 등을 들 수 있고, 그 중에서도 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드가 바람직하다. 이 공정은, 할로겐화제로서 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드를 사용하고, 할로겐계 용매 중에서, 0℃로부터 50℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 B: 일반식 (IM1)로 나타내어지는 레조르시놀 유도체의 히드록실기를 보호하는 공정이다. 이 공정에서 사용할 수 있는 보호기 Pro로서는, 예를 들면, 알콕시메틸기, 치환 또는 무치환 벤질기, 실릴기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 등의 알콕시메틸기가 바람직하고, 메톡시메틸기가 특히 바람직하다. Pro가 메톡시메틸기인 경우, 예를 들면, 메톡시메틸화제로서 메톡시메틸클로라이드를 사용하고, 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드 등의 극성 비프로톤 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 또는 에테르계 용매 등의 용매 중에서, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 또는 탄산 칼륨 등의 염기 공존 하에, -20℃로부터 60℃의 온도에서 실시할 수 있다.
공정 C: 일반식 (IM2)로 나타내어지는 할로겐 치환 레조르시놀 유도체의 할로겐 원자를 리튬 등의 금속원자와 교환하고, 이어서 카르복실기로 변환하는 공정이다. 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매 중에서, n-부틸리튬을 사용하고, -100℃로부터 0℃, 바람직하게는 -60℃로부터 -30℃의 온도에서 할로겐-리튬 교환반응을 하고, 이어서 드라이 아이스를 가해, -80℃로부터 50℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
공정 D: 일반식 (IM3)으로 나타내어지는 카르복실산 유도체와 히드라진을 반응시킴으로써, 일반식 (IM4)로 나타내어지는 아실히드라지드 유도체를 합성하는 공정이다. 이 공정에서는, 예를 들면, 카르보닐디이미다졸 등을 사용하고, 테트라히드로푸란 용액 중에, 필요에 따라 벤질 브로마이드 등을 첨가해서 1-아실-3-벤질 이미다졸륨염으로 한 후에, 히드라진과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
혹은, 축합제로서 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 카르보디이미드를 사용하고, 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸 등의 활성화제의 공존 하에, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 히드라진과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식 (IM5-S) 및 일반식 (IM5-0)으로 나타내어지는 화합물은, 일반식 (IM4)로 나타내어지는 아실히드라지드 유도체로부터 공정 E에 의해 합성하거나, 또는 일반식 (IM3)으로 나타내어지는 카르복실산 유도체로부터 공정 F에 의해 합성할 수 있다.
공정 E: 일반식 (IM4)로 나타내어지는 아실히드라지드 유도체와 일반식 (IM8, Z=황 원자)으로 나타내어지는 이소티오시아네이트 유도체 또는 일반식 (IM8, Z=산소 원자)로 나타내어지는 이소시아네이트 유도체를 반응시킴으로써, 일반식 (IM5-S), 또는 일반식 (IM5-0)으로 나타내어지는 유도체를 합성하는 공정이다. 이 공정에서는, 예를 들면, 에탄올, tert-부탄올, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 아실히드라지드 유도체와 이소티오시아네이트, 또는 이소시아네이트를, 0℃로부터 150℃, 바람직하게는 50℃로부터 100℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
공정 F: 일반식 (IM3)으로 나타내어지는 카르복실산 유도체와 일반식 (IM9)로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 (IM5)로 나타내어지는 유도체를 합성하는 공정이다. 이 공정에서는, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 N-메틸피롤리돈 등의 용매 중에서, 축합제로서 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 카르보디이미드를 사용하고, 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸 등의 활성화제의 공존 하에, -20℃로부터 50℃, 바람직하게는 0℃로부터 30℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식 (IM6-S) 또는 일반식 (IM6-0)으로 나타내어지는 화합물은, 일반식 (IM4)로 나타내어지는 아실히드라지드 유도체로부터 공정 G에 의해 합성하거나, 또는 일반식 (IM5-S) 또는 일반식 (IM5-0)으로 나타내어지는 화합물로부터 공정 H에 의해 합성할 수 있다.
공정 G: 일반식 (IM4)로 나타내어지는 아실히드라지드 유도체와 일반식 (IM10)으로 나타내어지는 티오카바메이트 유도체 또는 카바메이트 유도체를 반응시킴으로써, 일반식 (IM5-S) 또는 일반식 (IM5-0)으로 나타내어지는 유도체를 합성하는 공정이다. 이 공정에서는, 예를 들면, 에탄올, tert-부탄올, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 아실히드라지드 유도체와, 일반식 (IM10)으로 나타내어지는 티오카바메이트 유도체 혹은 카바메이트 유도체를, 0℃로부터 150℃, 바람직하게는 50℃로부터 100℃에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
공정 H: 일반식 (IM5-S) 또는 일반식 (IM5-0)으로 나타내어지는 화합물의 폐환반응에 의해, 일반식 (IM6-S) 또는 일반식 (IM6-0)으로 나타내어지는 트리아졸 유도체를 합성하는 공정이다. 이 공정에서는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 염기 존재 하에, 물, 에탄올 등의 용매 중에서, 20℃로부터 150℃, 바람직하게는 70℃로부터 120℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
공정 I: 일반식 (IM6-S)로 나타내어지는 트리아졸티온 유도체를 알킬화제를 사용해서 알킬화함으로써, 일반식 (IM7-SR3)으로 나타내어지는 알킬술파닐트리아졸유도체를 합성하는 공정이다. 알킬화제로서는, 요드화 메틸 등의 알킬 할라이드, 술폰산 알킬 에스테르 등을 들 수 있다. 이 공정에서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드 등의 극성용매, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 또는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 등의 용매 중에서, 일반식 (IM6-S)로 나타내어지는 트리아졸티온 유도체와 요드화 메틸 등의 알킬 할라이드를 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
공정 J 및 공정 K: 일반식 (IM6-S), (IM6-0) 또는 (IM7-SR3)으로 나타내어지는 히드록실기가 보호된 화합물의 히드록실기의 보호기를 탈보호하고, 일반식 (1)-SH, (1)-OH 또는 (1)-SR3으로 나타내어지는 벤젠 1,3-디올 유도체를 제조하는 공정이다. 히드록실기의 보호기가 메톡시메틸기인 경우, 산성 조건하에서 공정을 실시할 수 있다. 산촉매로서는, 염산, 황산 등의 무기산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로술폰산 등의 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산, 피리디늄파라톨루엔술포네이트 등의 강산-약염기염 등, 그 외, 메톡시메틸기를 탈보호할 수 있음이 알려져 있는 촉매로 보호기 이외의 부분에 영향을 주지 않는 촉매이면, 무엇이든지 사용할 수 있다. 보호기가 메톡시메틸기인 경우, 예를 들면, 산촉매로서 0.5-5.0 규정 염산을 사용하고, 물과 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란 등의 혼합용매 중에서, 10℃로부터 40℃의 온도에서, 3시간에서 3일간의 반응 시간으로 실시하는 것이 바람직하다.
공정 E에서 사용되는 이소시아네이트 유도체(IM8: Z=산소 원자)는, 예를 들면 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 894(1987)에 기재한 방법에 준해서 합성할 수 있다.
공정 E에서 사용되는 이소티오시아네이트 유도체(IM8: Z=황 원자)는, 예를 들면 WO9921845에 기재한 방법에 준해서 합성할 수 있다.
공정 F에서 사용되는 유도체(IM9) 및 공정 G에서 사용되는 카바메이트 유도체(IM10)는, 예를 들면 Chem. Pharm. Bull. 48(12) 1935-1946(2000)에 기재한 방법에 준해서 합성할 수 있다.
본 발명의 트리아졸 유도체, 그 프로드럭, 또는 그 제약상 허용할 수 있는 염을 항암제로서 사용할 경우는, 단독으로 또는 담체, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동화제, 코우팅제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 교미제(矯味劑), 착향제, 희석제, 용해 보조제 등의 제약상 허용할 수 있는 첨가제와 혼합해서 분제, 과립제, 정제, 캐플릿(caplet)제, 캡슐제, 주사제, 좌제, 연고제 등의 제제 형태로 해서, 경구 또는 비경구적(전신투여, 국소투여 등)으로 안전하게 투여된다. 제제 중의 본 발명의 트리아졸 유도체, 그 프로드럭, 또는 제약상 허용할 수 있는 염의 함량은 제제에 따라 여러 가지로 달라지는데, 통상적으로 0.1∼100 중량％인 것이 바람직하다. 투여량은 투여 경로, 환자의 연령 및 예방 또는 치료해야 할 실제의 증상 등에 따라 달라지는데, 예를 들면 성인에게 경구투여할 경우, 유효 성분으로서 1일 0.01mg∼2000mg, 바람직하게는 0.1mg∼1000mg으로 할 수 있고, 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 트리아졸 유도체, 그 프로드럭 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 HSP90 저해 작용을 가지므로, 암치료제로서 유용하다.
(도 1) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 1-2 및 실시예 2-1)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 4 또는 5 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴(actin)은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
(도 2) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 2-2 및 실시예 2-13)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단 백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 4 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
(도 3) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 3-4)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 4 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
(도 4) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 2-5 및 실시예 3-16)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 4 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
(도 5) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 3-6)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 3 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
(도 6) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 2-7 및 실시예 3-27)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 4 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
(도 7) 시험예 2의 HSP90 표적 단백질량의 측정 시험에 있어서의 본 발명의 HSP90 저해제(실시예 2-10 및 실시예 3-18)에 의한 HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 단백질량 감소를 나타내는 도면이다. 각 HSP90 저해제를 3 농도로써 MCF7 세포에 16시간 처리한 후, 세포로부터 얻은 라이세이트 중의 Her2와 ERα의 각 단백질량을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다. β-액틴은 세포 내 표준물질이고, Cont.은 컨트롤을 나타낸다.
이어서 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 조금도 제한되는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 화합물의 유효성을 나타내는 본 발명의 대표적인 화합물의 약리시험 결과를, 표 4-1∼표 6-4에 나타낸다.
실시예 화합물의 LC/MS 측정 조건은 다음과 같다.
1)
기종: 시마즈(島津) LCMS-QP8000 알파
칼럼: Inertsil ODS-III, 2.1mm i.d. x lOOmm,
이동상 A: 아세토니트릴/포름산(99.9/0.1)
이동상 B: 물/포름산(99.9/0.1)
그래디언트(gradient): 시간(분) 0.0 5.5 5.51 10.O
A 농도 a lOO a a
유속: 0.3mL/분
측정 조건 1) a=20; 측정 조건 2) a=5
2)
기종: 시마즈 LCMS-2010A
칼럼: Inertsil ODS-III, 2.1mm i.d. x lOOmm,
이동상 A: 아세토니트릴/포름산(99.9/0.1)
이동상 B: 물/포름산(99.9/0.1)
그래디언트(gradient): 시간(분) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.O
A 농도 a 90 90 a a
유속: 0.3mL/분
측정 조건 3) a=20; 측정 조건 4) a=5; 측정 조건 5) a=40; 측정 조건 6) a=0; 측정 조건 7) a=60.
실시예 1-1
4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO1), 및 그 트리플루오로아세트산염(SH-aO1-TF)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00020
제1공정: 4-브로모-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(IM1-a)의 제조
500mL의 3구 플라스크에 4-이소프로필-벤젠-1,3-디올(IMO-a:9.13g, 60mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(24.6g, 63mmol), 염화 메틸렌 250ml)을 넣고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 염화 암모늄수로 2회, 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM1-a:10.5g, 76％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 229, 231[M+H]+; 유지시간: 5.68분.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.21(1H, s), 6.48(1H, s), 5.33(1H, s), 4.87(1H, s), 3.10(1H, sept, J=6.9Hz), 1.22(6H, d, J=6.9Hz).
원료 화합물인 4-이소프로필-벤젠-1,3-디올(IMO-a)은 WOO4/072051(특허문헌 6)에 기재한 방법으로 합성하였다.
제2공정:1-브로모-5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤젠(IM2-a)의 제조
100mL 가지형 플라스크에, 4-브로모-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(IM1-a:10.5g, 45.5mmol), 디메틸포름아미드(50mL), 에틸디이소프로필아민(39.6mL, 227mmol)을 넣고, 용액을 0℃까지 냉각하고, 메톡시메틸클로라이드(17.3mL, 227mmol)를 가한 후, 천천히 실온으로 되돌려 12시간 교반한 후, 액체 온도를 50℃까지 상승시키고, 다시 6시간반 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸을 가하고 유기층을 포화 식염수로써 4회 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM2-a:12.1g, 83.1％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 318,320[M+H]+; 유지시간: 7.72분.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.32(1H, s), 6.93(1H, s), 5.21(2H, s), 5.18(2H, s), 3.53(3H, s), 3.49(3H, s), 3.24(1H, sept, J=6.8Hz), 1.19(6H, d, J=6.8Hz).
제3공정: 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산(IM3-a)의 제조
300mL의 3구 플라스크에 1-브로모-5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤젠(IM2-a:12.Og,37.8mmol), 테트라히드로푸란(150ml)을 가하고 -60℃까지 냉각하고, N-부틸리튬의 헥산 용액(24mL, 1.59M)을 천천히 가한 후, 액체 온도를 -40℃로 해서 1시간 교반하였다. 반응액에 드라이 아이스의 분말을 가하여 천천히 실온으로 되돌렸다. 반응 종료 후, 반응액에 증류수를 가하고 아세트산 에틸로써 추출을 하 였다. 추출한 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 현탁 정제하여 표제 화합물(IM3-a: 6.6g, 62％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 285[M+H]+; 유지시간: 5.83분.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, TMS)ppm:10.6(1H, brs), 8.03(1H, s), 7.27(1H, s), 5.40(2H, s), 5.27(2H, s), 3.57(3H, s), 3.50(3H, s), 3.26(1H, sept, J=6.9Hz), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
제4공정: 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산 히드라지드(IM4-a)의 제조
300mL 가지형 플라스크에 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산(IM3-a: 2.84g, 10mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol) 및 테트라히드로푸란 100mL를 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 벤질브로마이드(1.19mL, 10ml)을 가하고 실온에서 다시 4시간 교반한 후, 히드라진 1수화물(0.63mL, 13mmol)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 대부분 감압 제거하고, 잔류물에 아세트산 에틸을 가하여 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM4-a: 2.44g, 82％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 299[M+H]+; 유지시간: 4.54분
1H-NMR(200MHz, CDCl3, TMS)ppm: 8.85(1H, brs), 8.05(1H, s), 6.93(1H, s), 5.30(2H, s), 5.24(2H, s), 3.52(3H, s), 3.50(3H, s), 3.26(1H, sept, J=6.9Hz), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
제5공정: 4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-aO1)의 제조
시험관에 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산 히드라지드(IM4-a: 29.8mg, 0.1mmol), 4-(4-이소티오시아네이트-페닐)-모르폴린(23.4mg, 0.1mmol) 및 에탄올(1mL)을 가하고, 2시간 가열 환류를 하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1-(5-이소프로필-2,4-비스메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-aO1)의 조결정(粗結晶; crude crystal)을 얻었다.
이 조결정은 특히 정제함이 없이 그 다음 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 519[M+H]+; 유지시간: 6.54분.
제6공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-aO1)의 제조
시험관에 4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-aO1)의 조결정(粗結晶), 및 5％ 수산화 나트륨 수용액(1mL)을 가하고, 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌으로써 추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하여, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-aO1)의 조결정(粗結晶)을 얻었다. 이 조결정은 특히 정제함이 없이 그 다음의 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, NEG): 499[M+H]-; 유지시간: 6.44분
제7공정: 4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO1), 및 그 트리플루오로아세트산염(SH-aO1-TF)의 제조
시험관에 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-aO1)의 조결정(粗結晶), 및 5.0 규정 염산 수용액(1mL)과 에탄올(1mL) 혼합용매를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 10 규정 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 염화 메틸렌으로써 추출하여, 수집한 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취(分取) HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SH-aO1: 7.6mg, 17％： IM4-a로부터 3공정)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 413[M+H]+; 유지시간: 5.51분.
또한, 분취(分取) HPLC에 의한 정제 과정에서, 용매로서 0.1％ 트리플루오로아세트산-아세토니트릴/물을 사용함으로써, 마찬가지로 해서 트리플루오로아세트산염(SH-aO1-TF)을 얻었다.
실시예 1-2
4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO2)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00021
제1공정: 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-(5-이소프로필-2,4-비스메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-aO2)의 제조
100mL 가지형 플라스크에, 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산 히드라지드(IM4-a:1.99g, 6.67mmol), 4-(4-이소티오시아네이트-벤질)-모르폴린(1.72g, 7.34mmol) 및 에탄올(30mL)을 가하고, 2시간 가열 환류를 하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-(5-이소프로필-2,4-비스메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-aO2)를 얻었다. 이 조(粗)생성물은 특히 정제함이 없이 그 다음의 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 533[M+H]+; 유지시간: 3.72분.
제2공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-aO2)의 제조
100mL 가지형 플라스크에, 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-(5-이소프로필-2,4-비스메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-aO2)의 조결정(粗結晶), 및 5％ 수산화 나트륨 수용액(30mL)을 가하고, 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM6-S-aO2:1.43g, 41.6％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 515[M+H]+; 유지시간: 3.42분.
제3공정: 4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO2)의 제조
100mL 가지형 플라스크에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-aO2)의 결정(1.43g, 2.77mmol), 및 5.0 규정 염산 수용액(15mL)과 에탄올(15mL) 혼합용매를 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 5 규정 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산 에틸로써 추출하여, 수집한 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(SH-aO2: 647mg, 54.7％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 427[M+H]+; 유지시간: 3.83;
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 13.9(1H, s), 9.62(1H, s), 9.43(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 6.80(1H, s), 6.23(1H, s), 3.62-3.52(4H, m), 3.45(2H, s), 2.94(1H, sept, J=6.8Hz), 2.40-2.25(4H, m), 0.94(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 1-3
4-[4-(4-브로모페닐)-5-메르캅토-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SH-aO3)의 제조
실시예 1-1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(SH-aO3)을 합성하였다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 406, 408[M+H]+; 유지시간: 4.38분;
1H-NMR(200MHz, CDCl3, TMS)ppm: 9.25(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.7Hz), 7.26(2H, d, J=8.7Hz), 6.43(1H, s), 6.42(1H, s), 2.91(1H, sept, J=6.9Hz), 0.81(6H, d, J=6.9Hz).
실시예 1-4
4-(부틴-2-일)-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SH-cO2-TF)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00022
제1공정: 2,4-비스-알릴옥시-5-브로모-벤조산 알릴 에스테르(IMO2-c)의 제조
질소 기류 하에서, 500mL의 플라스크에 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산(IMOl-c: 6.99g,30mmol), 탄산칼륨(16.58g, 120mmol) 및 디메틸포름아미드(60mL)를 가하고, 실온에서 교반하면서 알릴 브로마이드(8.6mL, 100mmol)를 적하하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응액에 물(600mL)을 가하고, 아세트산 에틸(600mL)로써 2회 추출한 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하여 표제 화합물(IMO2-c:10.4g, 98％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 355[M+2+H]+; 유지시간: 7.79분.
제2공정: (2,4-비스-알릴옥시-5-브로모페닐)메탄올(IMO3-c)의 제조
질소 기류 하에서,300mL의 3구 플라스크에 IMO2-c(1.41g, 4mmol), 디클로로메탄(20mL)을 가하고, -78도로 냉각하고, 1.01M의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 용액(8.8mL)을 내부온도가 -70℃ 이상으로 되지 않도록 천천히 적하하였다. 1시간 교반한 후, 메탄올(4mL), 포화 염화 암모늄 용액(20mL)을 가해서 천천히 실온으로 되돌리고, 클로로포름(50mL)으로써 2회 추출하였다(이때, 계면이 분리할 때까지 2M의 염산을 가했다). 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=2:1)로써 정제하여 표제 화합물(IMO3-c:1.07g, 90％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 299[M+H]+; 유지시간: 6.3분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.42(1H, s), 6.23(1H, s), 5.97-6.10(2H, m), 5.30-5.51(4H, m), 4.61(2H, s), 4.60-4.55(4H, m).
제3공정: 2,4-비스-알릴옥시-5-브로모-벤즈알데히드(IMO4-c)의 제조
300mL의 플라스크에 IMO3-c(0.55g, 1.83mmol), 이산화 망간(5.2g, 59.8mmol) 및 클로로포름(50mL)을 가하고, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액과 세척액을 수집해서 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산 에틸=3:1∼2:1)로 정제하여 표제 화합물(IMO4-c: 0.42g, 78％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 299[M+2+H]+; 유지시간: 7.2분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm:10.29(1H, s), 8.02(1H, s), 6.43(1H, s), 6.11-6.07(2H, m), 5.54-5.34(4H, m), 4.66(4H, m).
제4공정:1-(2,4-비스-알릴옥시-5-브로모-페닐)-부틴-2-일-1-올(IMO5-c)의 제조
질소 기류 하에서,30mL의 2구 플라스크에 IMO4-c(486mg, 1.6mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(5mL)을 가하고, 0℃에서 1-프로피닐마그네슘브로마이드의 0.5M 테트라히드로푸란 용액(8.OmL, 4.Ommol)을 적하하였다. 1시간 교반 후, 포화 염화 암모늄 용액(4mL)과 포화 식염수(10mL)를 가하고, 에틸 에테르(20mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축해서 미정제(crude) 표제 화합물(IMO5-c: 0.55g)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 321[M+2+H-H2O]+; 유지시간: 6.79분.
제5공정:1,5-비스-알릴옥시-2-브로모-4-(부틴-2-일)-벤젠(IMO6-c)의 제조
질소 기류 하에서, 50mL의 2구 플라스크에 미정제(crude) IMO5-c(0.55g)를 무수 아세토니트릴(4mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서, 트리에틸실란(0.28mL, 1.76mmol), 3플루오르화 붕소 디에틸 에테르 착체(0.223mL, 1.76mmol)를 가하고 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(553mg, 4mmol)과 물(70mL)을 가하고, 아세트 산 에틸(70mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하여 미정제(crude) 표제 화합물(IMO6-c: 0.51g)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 321[M+H]+; 유지시간: 8.22분.
제6공정: 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-벤조산(IMO7-c)의 제조
질소 기류 하에서, 50mL의 2구 플라스크에 미정제 IMO6-c(0.51g)를 무수 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, n-부틸리튬의 1.59M 헥산 용액(1.1mL, 1.76mmol)을 적하하였다. 1시간 교반하고, 드라이 아이스(7g)를 가한 후 다시 1시간 교반하였다. 반응액에 10％ 황산수소 칼륨 용액을 가해서 pH 2.5로 조정하고, 아세트산 에틸(40mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=2:1)로써 정제하여 표제 화합물(IMO7-c: 0.28g, 수율 62％, 3공정)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 287[M+H]+; 유지시간: 6.52분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 10.63(1H, brs), 8.26(1H, s), 6.48(1H, s), 6.14-5.98(2H, m), 5.54-5.32(4H, m), 4.76(2H, m), 4.61(2H, m), 3.46(2H, m), 1.85(3H, t, J=2.6Hz).
제7공정: 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-[5-(부틴-2-일)-2,4-비스-메톡시메톡 시-벤조일]티오세미카르바지드(F461-IM01)의 제조
100mL 가지형 플라스크에, 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-벤조산(IMO7-c: 286mg, 1mmol), 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]티오세미카르바지드(266mg, 1mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(135mg, 1mmol) 및 디메틸포름아미드(3mL)를 가하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 거기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(230mg, 1.2mmol)의 디메틸포름아미드 용액(2mL)을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 천천히 실온으로 되돌리면서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 포화 식염수로써 유기층을 세정하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(F461-IM01: 307mg, 57.5％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 535[M+H]+; 유지시간: 4.06분.
제8공정: 5-[5-(부틴-2-일)-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F461-IMO2)의 제조
30mL 가지형 플라스크에, 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-[5-(부틴-2-일)-2,4-비스메톡시메톡시-벤조일]티오세미카르바지드(F461-IM01: 71.3mg, 0.133mmol), 5％ 수산화 나트륨 수용액(5mL)을 가하고, 2시간 30분 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌으로써 추출하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조(粗)생성물(F461-IMO2)은 특히 정제함이 없이 그 다음의 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 517[M+H]+; 유지시간: 3.85분.
제9공정: 4-부틴-2-일6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SH-cO2-TF)의 제조
30mL 가지형 플라스크에, 제8공정에서 얻어진 미정제(crude) 5-[5-(부틴-2-일)-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F461-IMO2), 탄산칼륨(110mg, 0.8mmol), 트리페닐포스핀팔라듐(7.7mg, 0.0067mmol)을 가하고 아르곤 분위기하,3시간 30분 가열 환류하였다.
반응 종료 후, 1 규정 염산으로 중화하고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SH-cO2-TF: 10.9mg, 18.7％： 2공정)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 437[M+H]+; 유지시간: 3.80분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(1H, s), 6.17(1H, s), 4.38(2H, s), 4.12-3.96(2H, br), 3.80-3.60(2H, br), 3.55-3.35(2H, br), 3.28-3.20(2H, m), 3.17-3.15(2H, br), 1.82(3H, t, J=2.4Hz).
실시예 1-5
4-브로모-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-dO1)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00023
제1공정: 5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시벤조산 메톡시메틸 에스테르(IM3-d)의 제조
500mL 4구 플라스크에 수소화 나트륨(6g, 150mmol), 테트라히드로푸란(100mL)을 넣고, 0℃까지 냉각하였다. 거기에, 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산 1수화물(12.6g, 50mmol)의 테트라히드로푸란 용액(50mL)을 천천히 적하하고, 0℃를 유지하면서 30분 교반하였다. 그 후 테트라히드로푸란(30mL)으로써 희석한 메톡시메틸클로라이드(12.4mL, 165mmol)를 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 천천히 실온까지 되돌리고, 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로써 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM3-d: 6.95g, 38％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3) 유지시간: 6.29분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 8.11(1H, s), 7.03(1H, s), 5.44(2H, s), 5.30(2H, s), 5.26(2H, s), 3.55(3H, s), 3.53(3H, s), 3.52(3H, s).
제2공정: 5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시벤조산 히드라지드(IM4-d)의 제조
100mL 가지형 플라스크에 5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시벤조산 메톡시메틸 에스테르(IM3-d: 4.36g, 11.9mmol), 에탄올(15mL) 및 히드라진 1수화물(0.96mL, 29.8mmol)을 가하고, 70℃에서 27시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌으로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 현탁 정제하여 표제 화합물(IM4-d: 1.8g, 46％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 336[M+H]+; 유지시간: 4.10분.
제3공정: 4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-dO1)의 제조
50mL 가지형 플라스크에, 5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산 히드라지드(IM4-d: 670mg, 2mmol), 4-(4-이소티오시아네이트-페닐)-모르폴린(441mg, 2mmol) 및 에탄올(10mL)을 가하고, 2시간 가열 환류를 하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-dO1)의 조결정(粗結晶)을 얻었다. 이 조결정은 특히 정제함이 없이 그 다음의 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 555[M+H]+; 유지시간: 5.80분.
제4공정: 5-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-dO1)의 제조
시험관에 4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(IM5-S-dO1)의 조결정(粗結晶), 및 5％ 수산화 나트륨 수용액(1mL)을 가하고, 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌으로써 추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하여, 5-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-dO1)의 조결정(粗結晶)(2공정, 35.6％)을 얻었다. 이 조결정은 특히 정제함이 없이 그 다음의 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 537[M+H]+; 유지시간: 4.3분.
제5공정: 4-브로모-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-dO1)의 제조
시험관에 5-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-dO1)의 조결정(粗結晶), 및 5.0 규정 염산 수용액(1mL)과 에탄올(1mL) 혼합용매를 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10 규정 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 염화 메틸렌으로써 추출하여, 수집한 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표 제 화합물(SH-dO1: 8.6mg, 34％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 2): m/z(ESI, NEG): 447[M+H]-; 유지시간: 4.51분.
실시예 1-6
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-티온(SH-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00024
제1공정: 4-메톡시페닐티오세미카르바지드(F53-02)의 제조
100mL 가지형 플라스크에 4-메톡시페닐티오이소시아네이트(10g, 60.5mmol), 에탄올(18mL)을 가한 후, 반응액을 0℃로 냉각하고, 히드라진 1수화물(2.9mL, 90.8mmol)의 에탄올 용액(18mL)을 천천히 적하하였다. 반응액의 온도를 실온까지 올리면서 4시간 반응액을 교반하였다. 반응 종료 후, 석출한 고체를 감압 여과하고, 고체를 헥산으로 세정하여 표제 화합물(F53-02: 11.3g, 94.6％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 198[M+H]+; 유지시간: 3.59분.
제2공정: 4-메톡시페닐-1-[5-이소프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)-벤조일]티오세미카르바지드(F53-03)의 제조
500mL 가지형 플라스크에, 5-이소프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)-벤조산(IM3-a: 16.4g, 54.5mmol), 4-메톡시페닐티오세미카르바지드(F53-02: 11.3g, 57.3mmol), 디메틸포름아미드(150mL) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(8.11g, 60.Ommol)을 가하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(11.5g, 60mmol)의 디메틸포름아미드(100mL)의 현탁액을 가하고, 실온으로 되돌리면서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 식염수(500mL)를 가하고 아세트산 에틸(500mL)로써 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(500mL)로써 4회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거한 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하고, 얻어진 고체를 헥산(1000mL)으로 현탁 정제하여 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물(F53-03: 21.9g, 83.8％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 464[M+H]+; 유지시간: 6.46분.
제3공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-메톡시-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F53-04)의 제조
1L 가지형 플라스크에 4-메톡시페닐-1-[5-이소프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)-벤조일]티오세미카르바지드(F53-03: 24.9g, 53.7mmol), 5％ 수산화 나트륨 수용액(500mL)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 포화 염화 암모늄 수용액으로써 중화하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 증류수로써 세정 후, 감압건조하였다. 얻어진 조(粗)생성물을 아세트산 에틸/헥산으로써 현탁 정제하고, 감압 농축 함으로써, 표제 화합물(F53-04: 20.5g, 85.4％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 446[M+H]+; 유지시간: 6.33분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 7.19(1H, s), 7.16(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, s), 5.20(2H, s), 4.94(2H, s), 3.73(3H, s), 3.37(3H, s), 3.21(3H, s), 3.14(1H, sept, J=6.8Hz), 1.07(6H, d, J=6.8Hz).
제4공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-티온(SH-aO8)의 제조
5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 대신에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-메톡시-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F53-04, 24.1mg, 0.054mmol)을 사용하고, 실시예 2-7의 제4공정과 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물(SH-aO8, 12mg, 62.2％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 358[M+H]+; 유지시간: 5.31분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 6.73(1H, s), 6.26(1H, s), 3.82(3H, s), 3.04(1H, sept, J=7.0Hz), 0.94(6H, d, J=7.0Hz).
실시예 1-7
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-페닐-2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온(SH-a15)의 제조
실시예 1-6의 F53-01 대신에 페닐 이소티오시아네이트를 사용하고, 실시예 1-6과 마찬가지의 공정에 의해 4 단계 공정으로 표제 화합물(SH-a15)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 328[M+H]+; 유지시간: 5.27분.
실시예 1-8
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-피리딘-3-일-2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온(SH-a16)의 제조
실시예 1-6의 F53-01 대신에 3-이소티오시아네이트-피리딘을 사용하고, 실시예 1-6과 마찬가지의 공정에 의해 4 단계 공정으로 표제 화합물(SH-a16)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 329[M+H]+; 유지시간: 4.29분.
실시예 1-9
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-티온(SH-a21)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00025
5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페 닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 대신에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(실시예 2-13의 중간체, F63-03)을 사용하고, 실시예 2-7의 제4공정과 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물[SH-a21, 13.8mg, IM4-a(실시예 1-2의 출발 원료)로부터 3 단계 공정으로 47％]을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 294[M+H]+; 유지시간: 5.04분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 6.96(1H, s), 6.41(1H, s), 4.63(1H, sept, J=7.0Hz), 3.18(1H, sept, J=6.8Hz), 1.21(6H, d, J=7.0Hz), 1.18(6H, d, J=6.8Hz)
실시예 1-10
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-이소부틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(SH-a22)의 제조
실시예 2-13의 이소프로필이소티오시아네이트 대신에 이소부틸이소티오시아네이트를 사용하고, 실시예 2-13과 마찬가지의 공정에 의해, 3 단계 공정으로 표제 화합물(SH-a22)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다.
이것을, 실시예 1-6의 제4공정과 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SH-a22)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 308[M+H]+; 유지시간: 5.39분.
실시예 1-11
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-시클로헥실-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(SH-a23)의 제조
실시예 2-13의 이소프로필이소티오시아네이트 대신에 시클로헥실이소티오시아네이트를 사용하고, 실시예 2-13과 마찬가지의 공정에 의해, 3 단계 공정으로 표제 화합물(SH-a23)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 1-6의 제4공정과 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SH-a23)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 334[M+H]+; 유지시간: 5.71분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 6.95(1H, s), 6.41(1H, s), 4.30-4.20(1H, brs), 3.31(1H, sept, J=7.0Hz), 2.40-2.20(2H, brs), 1.85-1.70(4H, brs), 1.66-1.55(1H, brs), 1.35-1.20(2H, m), 1.18(6H, d, J=7.0Hz), 1.10-1.00(1H, m).
실시예 1-12
4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(SH-a25)트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00026
제1공정: 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조 일)티오세미카르바지드(F66-02)의 제조
10mL 가지형 플라스크에, 테트라히드로푸란(5mL), 트리에틸아민(0.086mL, 1.25mmol), 티오포스겐(0.042mL, 0.55mmol), 4-아미노-1-벤질-피페리딘(0.112mL, 0.55mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산 히드라지드(IM4-a, 149mg, 0.5mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물은, 정제함이 없이 그 다음 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 531[M+H]+; 유지시간: 3.92분.
제2공정: 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F66-03)의 제조
10mL 가지형 플라스크에, 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1-(5-이소프로필-2,4-비스메톡시메톡시-벤조일)티오세미카르바지드(이전 공정의 미정제품 F66-02), 5％ 수산화 나트륨 수용액을 가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌으로써 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물은, 정제함이 없이 그 다음 반응에 사용함으로써 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 513[M+H]+; 유지시간: 3.94분.
제3공정: 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온(SH-a25) 트리플루오로아세트산염의 제조
시험관에, 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡 시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(이전 공정의 미정제품 F66-03), 에탄올(3mL), 5 규정 염산(3mL)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 4회 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제함으로써, 표제 화합물(SH-a25 트리플루오로아세트산염, 40mg, 14.9％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 425[M+H]+; 유지시간: 3.35분.
실시예 1-13
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(2-피리딘-3-일에틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-티온(SH-a28)의 제조
실시예 2-2(B)의 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000) 대신에 3-(2-아미노에틸)피리딘을 사용하고, 실시예 2-2(B)와 마찬가지의 공정에 의해, 4 단계 공정에 의해서 표제 화합물(SH-a28)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 2-13의 제7공정과 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SH-a28)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 357[M+H]+; 유지시간: 4.32분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3-CD3OD(3방울)］δ 1.18(d, J=7.0Hz, 6H), 3.10-3.23(m, 3H), 4.25(t, J=7.7Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.23(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.57(d, J=7.9Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.36(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 1-14
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(SH-a31)의 제조
실시예 2-2(B)의 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000) 대신에 테트라히드로푸르푸릴아민을 사용하고, 실시예 2-2(B)와 마찬가지의 공정에 의해, 4 단계 공정에 의해서 표제 화합물(SH-a31)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 2-13의 제7공정과 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SH-a31)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 336[M+H]+; 유지시간: 5.21분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3-CD3OD(3방울)］δ 1.20(d, J=7.0Hz, 6H), 1.52-1.64(m, 1H), 1.84(tt, J=7.0, 7.0Hz, 2H), 1.96-2.06(m, 1H), 3.21(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.63(dt, J=2.6, 7.0Hz, 2H), 4.00(dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H), 4.42-4.52(m, 1H), 6.38(s, 1H), 7.32(s, 1H).
실시예 1-15
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(2-메톡시에틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(SH-a32)의 제조
실시예 2-12의 GO6-02 대신에 (2-메톡시에틸)티오카르밤산 0-페닐 에스테르를 IM4-a와 반응시키고, 순차로, 실시예 2-12와 마찬가지로 하여, IM4-a로부터 2공 정으로 표제 화합물(SH-a32)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 1-1의 제7공정과 마찬가지로 탈보호하여 표기 화합물(SH-a32)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 310[M+H]+; 유지시간: 4.65분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=3:1, ppm): 7.24(1H, s), 6.37(1s), 4.23(2H, t, J=5.86Hz), 3.71(3H, t, J=5.86Hz), 3.22(1H, m), 3.20(3H, s), 1.20(6H, d, J=6.96Hz).
실시예 1-16
5-(2,4-디히드록시-5-tert-부틸페닐)-4-피리딘-3-일-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(SH-fO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00027
제1공정: 5-tert-부틸-2,4-디히드록시-벤조산(F71-02)의 제조
아르곤 분위기 중에서, 실온 교반 하에, 2,4-디히드록시-벤조산(F71-01: 2312mg, 15.Ommol)의 tert-부탄올(14.3mL, 11.12g, 150mmol) 현탁액 중에, 트리플루오로아세트산(8.OmL, 11.84g, 103.8mmol) 및 황산(0.43mL, 0.79g, 8.Ommol)을 이러한 순으로 첨가하고, 실온에서 10분, 이어서 욕온도(浴溫; bath temperature) 75℃에서 6시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산(8.OmL, 11.84g, 103.8mmol)을 추 가하고, 욕온도(浴溫度) 80℃에서 다시 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 얼음 물(160mL) 속에 가하고, 헥산(20mL)을 가해서 교반하였다. 석출해 있는 고체를 여과하여 취하고, 물 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물(F71-02: 엷은 핑크색 고체, 2.13g, 68％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, NEG): 209[M-H]-; 유지시간: 5.55분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 1.305(9H, s, tert-Bu), 6.330(1H, s, Ar-H), 7.558(1H, s, Ar-H), 10.430(1H, s), 11.192(1H, bs), 12.0-14.0(b).
5-(2,4-디히드록시-5-tert-부틸페닐)-4-피리딘-3-일-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(SH-fO8)의 제조
IM3-a 대신에 5-tert-부틸-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산(F71-02)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 사용하고, 실시예 1-6과 마찬가지로 합성하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 372[M+H]+; 유지시간: 5.78분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 13.8(1H, s), 9.66(1H, s), 9.44(1H, s), 7.15(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.87(1H, s), 6.25(1H, s), 3.75(3H, s), 1.18(9H, s).
실시예 2-1A
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO1)의 제조(A법)
Figure 112007071858516-PCT00028
제1공정: 4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-[5-이소프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)-벤조일]세미카르바지드(IM5-0-aO1)의 제조
4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]세미카르바지드(IM9-0-01: 70.9mg, 0.3mmol) 및 5-이소프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)-벤조산(IM3-a: 85.3mg, 0.3mmol)의 디메틸포름아미드(4mL) 용액에 N-메틸피롤리돈(0.2mL)을 가하고, 추가로 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(60.8mg, 0.45mmol)을 가하였다. 반응액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(115.Omg, 0.6mmol)를 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(30mL) 및 5％ 탄산수소 나트륨 수용액(20mL)을 가해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다.
황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거한 다음에, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1∼20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM5-0-aO1: 무색 시럽, 104.9mg, 70％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 503[M+H]+; 유지시간: 5.88분.
제2공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-올(IM6-0-a0l)의 제조
4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-[5-이소프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)-벤조일]세미카르바지드(IM5-0-aO1:104.9mg, 0.209mmol)에 5％ 수산화 나트륨 수용액(2mL)을 가하고, 욕온도(浴溫度) 105℃에서 2시간 교반하였다. 다시 수산화 칼륨(100mg)을 가하고, 욕온도 130℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 2 규정 염산 및 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화 후, 디클로로메탄(50mL)으로써 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거한 다음에, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM6-0-a0l: 무색 시럽, 16.3mg, 16％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 485[M+H]+; 유지시간: 5.89분.
제3공정: 4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO1)의 제조
1,3-비스메톡시메톡시-4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필 벤젠(IM6-0-a0l:16.3mg, 0.034mmol)의 에탄올(2mL) 용액에 5 규정 염산(1mL)을 가하고, 실온에서 4시간 반응시켰다. 감압 하에 용매를 증류하여 제거한 다음에, 잔류물을 5％ 탄산수소 나트륨으로 중화하여, 디클로로메탄(30mL)으로써 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거한 다음에, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1∼20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(OH-aO1: 백색 고체, 3.Omg, 22％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 397[M+H]+; 유지시간: 5.10분.
1H-NMR(200MHz, CDCl3+CD3OD=2:1, TMS)ppm: 0.79(6H, d, J=6.8Hz), 2.19(1H, sept, J=6.8Hz), 3.15-3.24(4H, m), 3.80-3.92(4H, m), 6.39(1H, s), 6.54(1H, s), 7.03(2H, d, J=9.1Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz).
실시예 2-1B
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO1)의 제조(B법)
Figure 112007071858516-PCT00029
제1공정: 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]벤즈아미드(F370-IM2)의 제조
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필 벤조산(F370-IM1, 2g, 5.31mmol)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 디메틸포름아미드(0.053mL, 0.05mmol) 및 옥살릴클로라이드(0.61mL, 6.38mmol)를 얼음 냉각 하에 더해 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 얻어지는 잔류물에 테트라히드로푸란(30mL) 및 피리딘(10mL)을 가하여 용액으로 한 후에, 얼음 냉각 하에 4-(4-모르폴리노)아닐린(1.04g, 5.84mmol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응액에 디클로로메탄(50mL) 및 5％ 탄산수소 나트륨 수용액(20mL)을 가해 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수(3OmL)로써 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물에, 아세트산 에틸(5mL), 톨루엔(5mL) 및 헥산(20mL)을 가하고, 실온에서 1시간 현탁 교반시켰다. 결정을 여과하여 취하여 표제 화합물(F370-IM2: 백색 결정, 2.47g, 87％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 537[M+H]+; 유지시간: 8.61분.
제2공정: 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]티오벤즈아미드(F370-IM3)의 제조
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]벤즈아미드(F370-IM2, 2.45g, 4.60mmol)를 톨루엔(50mL)에 현탁하고, 로손 시약(Lawesson's reagent; 2.05g, 5.06mmol)을 가하고 110℃에서 1시간 반응시켰다. 반응의 진행에 따라 현탁액으로부터 황색용액으로 변화하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 5％ 탄산수소 나트륨 수용액(50mL)을 가하여 분액(分液)하고, 얻어지는 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물에 톨루엔(20mL) 및 헥산(10mL)을 가하고 실온에서 1시간 현탁 교반시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 얻어진 모액은 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산=2:1)로 정제하였다. 아울러 약 4.1g의 표제 화합물(F370-IM3)의 조(粗)생성물을 얻어, 그대로 그 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 553[M+H]+; 유지시간: 8.72분.
제3공정: 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-벤젠-카르보히드라존아미드(F370-IM4)의 제조
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-[(4-모르폴린-4-일)페닐]티오벤즈아미드[F370-IM3; 조(粗)생성물, 4.2g]를 에탄올(30mL)에 현탁하고, 80％ 히드라진 수용액(15mL)을 가하여, 4시간 가열 환류를 하였다. 이때, 착색이 사라져서 균일한 용액이 되는 것이 관측되었다. 실온까지 냉각 후, 감압 농축해서 얻어지는 잔류물 (미정제 F370-IM4)을 그대로 그 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 551[M+H]+; 유지시간: 4.67분.
제4공정: 5-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필페닐)-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-올(F370-IM5)의 제조
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]벤젠-카르보히드라존아미드(F370-IM4: 농축 잔류물)를 테트라히드로푸란(10mL)에 현탁하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.12g, 6.9mmol)을 가하고 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응액에 아세트산 에틸(50mL) 및 5％ 탄산수소 나트륨 수용액(50mL)을 가해 분액(分液)하여 얻어지는 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 100％)에 의해서 정제하고, 얻어진 획분을 아세트산 에틸에서 현탁 정제하여 표제 화합물(F370-IM5: 백색 결정, 1.2g, 45％; 3 단계 공정으로)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 576[M+H]+; 유지시간: 7.37분.
제5공정: 4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6- 이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO1)의 제조
5-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-올(1.2g, 2.07mmol)을 메탄올(100mL), 아세트산(50mL) 및 디메틸포름아미드(50mL)에 현탁하고, 팔라듐 탄소(60mg)를 가하여, 수소 기류 하에 80℃에서 1시간, 실온에서 하룻밤 접촉 환원 반응을 하였다. 반응 종료 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 5％ 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중성으로 한 후 클로로포름으로써 2회 추출을 하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1∼10:1)에 의해서 정제하여 얻어지는 획분을, 에탄올에서 현탁 정제하여 표제 화합물(OH-aO1: 백색 결정, 489mg, 59％)을 얻었다. 그리고 각종 기기 분석 데이터는 실시예 2-1A에서 얻어진 목적물과 일치하였다.
실시예 2-2(A)
4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO2)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00030
제1공정: 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-[2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필-벤조일]세미카르바지드(IM5-0-aO2-Allyl)의 제조
4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]세미카르바지드 대신에, 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]세미카르바지드(IM9-0-02: 125mg, 0.5mmol), 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산 대신에, 2,4-비스알릴옥시-5-이소프로필-벤조산(IM3-a-Allyl: 156mg, 0.5mmol)을 사용하고, 실시예 2-1A의 제1공정과 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물(IM5-0-aO2-Allyl: 백색 결정, 232.5mg, 90％)을 얻었다.
제2공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스알릴옥시페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-올(IM6-0-aO2-Allyl)의 제조
4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-1-[5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조일]세미카르바지드 대신에 4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-1-[2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필-벤조일]세미카르바지드(IM5-0-aO2-Allyl: 165.6mg, 0.32mmol), 수산화 나트륨 대신에 수산화 칼륨을 사용하고, 실시예 2-1A의 제2공정과 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물(IM6-0-aO2-Allyl: 무색 시럽, 28.8mg, 18％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 485[M+H]+; 유지시간: 3.96분.
제3공정: 4-[5-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO2)의 제조
5-(5-이소프로필-2,4-비스-알릴옥시페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-올(37.9mg, 0.077mmol)의 메탄올 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7mg, 0.007mmol) 및 탄산칼륨(64mg, 0.46mmol)을 가하고 80℃에서 12시간 반응시켰다. 농축 후 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1∼10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(OH-aO2: 백색 고체, 4.5mg, 14％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 411[M+H]+; 유지시간: 1.19분.
1H-NMR(200MHz, CDCl3:CD3OD=2:1, TMS)ppm: 0.79(6H, d, J=6.8Hz), 2.48-2.55(4H, br), 2.99(1H, sep, J=6.8Hz), 3.58(2H, s), 3.74(4H, t, J=4.6Hz), 6.37(1H, s), 6.55(1H, s), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, d, J=8.2Hz).
실시예 2-2(B)
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO2) 1염산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00031
제1공정: 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000)의 제조
얼음 냉각 하에 교반하면서, 염화 주석 2수화물(97.7g, 402.7mmol)의 진한 염산(115mL) 용액 중에, 4-(4-니트로벤질)-모르폴린(25.6g, 115.1mmol)의 아세트산 에틸(400mL) 용액을 30분 동안 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 염기성이 될 때까지 수산화 나트륨을 가하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 황색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르에서 현탁 정제하여 얻어진 고체를 감압건조하였다. 여과액을 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸)에 의해서 정제하였다. 아울러 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000, 백색 고체, 16.2g, 73％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS):193[M+H]+; 유지시간: 1.10분.
제2공정: 4-(4-이소티오시아나토벤질)-모르폴린(F45-00)의 제조
4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000, 5.16g, 26.8mmol)의 테트라히드로푸란(500mL) 용액에 트리에틸아민(4.5mL, 65.4mmol)을 가하였다. 얼음으로 냉각한 후, 티오포스겐(2.45mL, 32.1mmol)을 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 염기성이 될 때까지 수산화 나트륨 수용액을 가하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 물로 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 적색 시럽상 물질을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸)에 의해서 정제하여, 4-(4-이소티오시아나토벤질)-모르폴린(F45-00, 갈색 오일, 5.72g, 91％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 235[M+H]+; 유지시간: 1.84분.
제3공정: F45-01의 제조
얼음 냉각 하에 교반하면서, 히드라진 1수화물(1.Og, 20.Ommol)의 에탄올(4mL) 용액 중에, 4-(4-이소티오시아나토벤질)-모르폴린(F45-00, 2.34g, 10.Ommol)의 에탄올(5mL) 용액을 가하고, 실온에서 40분 교반하였다. 현탁 용액으로부터 고체를 여과하여 취하고, 헥산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 F45-01(담황색 고체, 2.34g, 88％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 267[M+H]+; 유지시간: 0.94분.
제4공정: F45-02의 제조
실온 하에서, 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산(2.2g, 7.74mmol)과 F45-01(2.16g, 8.11mmol)의 디메틸포름아미드(10mL), 테트라히드로푸란(5mL) 혼합용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아딘-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n 수화물(DMT-MM, 2.55g)을 가하여, 5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가해서 반응을 정지한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 반응액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 물로 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 현탁 정제(헥산, 아세트산 에틸)하고, 여과하여 취한 다음에 감압건조함으로써, F45-02(백색 고체, 3.39g, 82％)fmf 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 533[M+H]+; 유지시간: 3.80분.
제5공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페 닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F45-03)의 제조
실온 하에서, F45-02(3.39g, 6.36mmol)에 10％ 수산화 칼륨 수용액(20mL)과 5％ 수산화 칼륨 에탄올 용액(12mL)을 가하였다. 11시간 가열 환류하였다. 실온으로 한 후, 포화 식염수를 가하고 잠시 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 클로로포름으로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 고체를 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카, 헥산, 아세트산 에틸, 클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F45-03, 백색 고체, 2.43g, 74％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 515[M+H]+; 유지시간: 3.56분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.11(d, J=7.0Hz, 6H), 2.42(t, J=4.6Hz, 4H), 3.19(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.70(t, J=4.6Hz, 4H), 4.74(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H).
제6공정: 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F45-04)의 제조
반응 용기에 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F45-03, 2.43g, 4.72mmol)과 탄 산칼륨(653mg, 4.72mmol)을 칭량(稱量)해서 넣고, 에탄올(30mL)을 가한 후, 요드화 메틸(0.29mL, 4.72mmol)을 가하였다. 80℃에서 1시간 가열교반한 후, 실온으로 되돌려 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 반응계에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여, 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F45-04)을 함유하는 담황색 기포상 물질(2.18g)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 529[M+H]+; 유지시간: 3.47분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.13(d, J=7.0Hz, 6H), 2.42(t, J=4.6Hz, 4H), 2.73(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.21(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.70(t, J=4.6Hz, 4H), 4.70(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H).
제7공정: 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F45-05)의 제조
얼음 냉각 하에 교반하면서, 이전 공정에서 얻어진 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F45-04)을 함유하는 조(粗)생성물(2.15g)의 염화 메틸렌(20mL) 용액에 3-클로로퍼벤조산(3.54g, 20.5mmol)을 가하였다. 실온에서 3시간반 교반한 후, 3-클로로 퍼벤조산(701mg, 4.06mmol)을 추가로 가하고, 다시 1시간반 교반하였다. 얼음 냉각 하의 온도로 한 후, 포화 티오황산 나트륨 수용액을 가한 다음, 10％ 아황산 수소 칼륨 수용액을 가하고, 잠시 동안 교반하였다. 더욱이 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 교반한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여, 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F45-05)을 함유하는 적갈색 기포상 물질(2.49g)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 561[M+H]+; 유지시간: 3.63분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.11(d, J=7.0Hz, 6H), 2.41(t, J=4.6Hz, 4H), 3.20(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.69(t, J=4.6Hz, 4H), 4.78(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H).
제8공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F45-06)의 제조
실온 하에서, 이전 공정에서 얻어진 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F45-05)을 함유하는 조(粗)생성물(1.01g)의 디메틸술폭시드(7mL) 용액 중에 수산화 나트륨 수용액(1.OM수용액, 7mL)을 가하였다. 90℃에서 5시간반 가열교반하였다. 실온으로 한 후, 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 물로 2회 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 기포상 물질을 얻었다. 재침전 정제(클로로포름, 디에틸 에테르)를 하고, 고체를 디에틸 에테르로써 세정후 감압건조하여, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F45-06, 담황색 고체, 469mg, 53％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 499[M+H]+; 유지시간: 3.41분.
제9공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO2)의 제조
5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F45-06, 469mg, 0.94mmol)의 메탄올(5mL) 용액 중에 5 규정 염산(2mL)을 가하고, 실온 하에서 3시간 교반하였다. 5 규정 염산(2mL)을 추가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 얼음 냉각 하의 조건으로 한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 용액을 클로로포름-메탄올 혼합용매로 추출하고, 물로 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를, 메탄올(20mL)과 염화 메틸렌(100mL)에 용해하고, 불용해 성분(insoluble component)을 여과하여 제거하였다.
여과 후의 모액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:염화 메틸렌=1:9)에 의해서 정제하여 표제 화합물(537.7mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 411[M+H]+; 유지시간: 1.69분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6）δ 0.94(d, J=7.0Hz, 6H), 2.33(s, 4H), 2.96(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.44(s, 2H), 3.56(t, J=4.6Hz, 4H), 6.32(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 9.45(bs, 1H), 9.70(bs, 1H), 11.93(bs, 1H).
제10공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO2) 1염산염의 제조
200mL 가지형 플라스크에, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온1(OH-aO2, 532mg, 1.3mmol)과 1,4-디옥산(50mL)을 가하고, 실온에서 교반하면서, 4 규정 염산/1,4-디옥산 용액(0.33mL, 1.3mmol)을 가하고 다시 2시간, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 대부분의 1,4-디옥산을 감압 제거하고, 디에틸 에테르를 가하여 현탁 정제를 하여 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 감압건조함으로써, 표제 화합물(OH-aO2·1염산염, 542.1mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 411[M-HCl+H]+; 유지시간: 3.81분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6）δ 1.01(d, J=6.8Hz, 6H), 3.01(sept, J=6.8Hz, 1H), 3.08(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.32(m, 2H), 6.27(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.25(d, J=7.7Hz, 2H), 7.56(d, J=7.7Hz, 2H), 9.36(s, 1H), 9.64(s, 1H), 10.85(bs, 1H), 11.97(s, 1H).
실시예 2-3A 및 실시예 2-3B
Figure 112007071858516-PCT00032
실시예 2-3A
5-[5-(부틴-2-일)-2,4-디히드록시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-cO2)의 제조(A법)
실시예 2-2와 마찬가지로 하고, 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-벤조산(IMO7-c)으로부터, F470-IM13을 경유하여 표제 화합물(OH-cO2)을 제조하였다. 표제 화합물(OH-aO2)의 MS 및 NMR 데이터는 실시예 2-3B에 기재한다.
실시예 2-3B: 5-[5-(부틴-2-일)-2,4-디히드록시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)- 페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-cO2)의 제조(B법)
제1공정: 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-벤즈아미드(F470-IMO9)의 제조
2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-벤조산(실시예 1-4, IMO7-c: 287mg, 1mmol)과 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐아민(IMO8-02: 193mg, 1mmol)을 디메틸포름아미드(4mL)에 용해하고, 얼음 냉각 하에, 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(176mg, 1.3mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(249mg, 1.3mmol)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 물(40mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=1:2∼1:5)로 정제하여 표제 화합물(F470-IMO9: 0.40g, 수율 82％)을 얻었다.
LC/MS: m/z(ESI, POS): 461[M+H]+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 9.90(1H, s), 8.39(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 6.46(1H, s), 6.18(2H, m), 6.05(2, m), 5.57-5.31(4H, m), 4.70(2H, m), 4.61(2H, m), 3.80(4H, brs), 3.65(2H, m), 2.62(4H, brs), 4.61(2H, m), 3.46(2H, m), 1.85(3H, t, J=2.6Hz).
제2공정: 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-티오벤즈아미드(F470-IM10)의 제조
2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-벤즈아미드(F470-IMO9: 400mg, 0.86mmol)와 로손 시약(Lawesson's reagent)(352mg, 0.86 mmol)을 톨루엔(20mL)에 용해하여 3시간, 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산 나트륨 용액(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(40mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해서 정제하여 미정제 표제 화합물(F470-IM10: 240mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z(ESI, POS): 477[M+H]+.
제3공정: 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-N-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-벤젠-카르보히드라존아미드(F470-IM11)의 제조
미정제 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-티오벤즈아미드(F470-IM10: 240mg, 0.86mmol)와 히드라진·1수화물(700mg, 14mmol)을 에탄올(6mL)에 용해하여 1시간, 가열 환류한 후, 농축해서 미정제 표제 화합물(F470-IM11: 243mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 475[M+H]+; 유지시간: 3.88분.
제4공정: 5-[2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F470-IM12)의 제조
미정제 2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-N-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-벤젠-카르보히드라존아미드(F470-IM11: 243mg)를 무수 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하 고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(121mg, 0.75mmol)을 가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 나트륨 용액(15mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조 후, 농축해서 미정제 표제 화합물(F470-IM12: 208mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 501[M+H]+; 유지시간: 4.90분.
제5공정: 5-[5-(부틴-2-일)-2,4-디히드록시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-cO2)의 제조
질소기류하에서, 미정제 5-[2,4-비스-알릴옥시-5-(부틴-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F470-IM12: 208mg)을 메탄올(10mL)에 용해하고, 탄산칼륨(348mg, 2.52mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20mg, 0.016mmol)을 가하고 3시간, 가열 환류하였다. 반응액에 물(5mL)을 가한 후, 2M의 염산으로 pH를 6.5로 조정하였다. 여기에, 실리카 겔(2.Og)을 가해서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=30:1∼10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(OH-cO2: 38mg, 수율 10.4％, 4공정)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 421(M+H)+; 유지시간: 1.15분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=4:1, TMS)ppm: 7.46(2H, d, J=8.1), 7.26(2H, d, J=8.1), 6.83(1H, s), 6.35(1H, s), 3.75(4H, brs), 3.40(2H, s), 3.16(2H, m), 2.58(4H, brs), 1.74(3H, t, J=2.6Hz).
실시예 2-4
5-[2,4-디히드록시-5-(프로핀-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-eO2)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00033
제1공정: F59-02의 제조
질소 기류 하에서, 1L의 플라스크에 2,4-디히드록시벤즈알데히드(F59-01, 3.Og, 21.72mmol)를 무수 디클로로메탄(300mL)에 현탁하고, 여기에 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(10.Og, 25.64mmol)를 가하고 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)과 클로로포름(100mL)을 가하고, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨에서 건조해서 여과 후, 감압 농축하여 미정제 표제 화합물(F59-02: 5250mg)을 얻었다.
제2공정: F59-03의 제조
미정제 F59-02(5250mg)를 무수 디메틸포름아미드(50mL)에 용해하고, 얼음 냉각 하에, 탄산칼륨(7.56g, 54.68mmol)과 벤질 브로마이드(5.42mL, 45.57mmol)를 가하고 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물(500mL)을 가하고, 아세트산 에틸(300mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 황산 나트륨에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여 표제 화합물(F59-03: 6.2g, 수율 72.0％, 2 단계 공정 통산)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 399[M+H]+; 유지시간: 7.62분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm):10.30(1H, s), 8.04(1H, s), 7.41-7.37(12H, m), 6.53(1H, s), 5.16(2H, s), 5.11(2H, s)
제3공정: F59-04의 제조
질소 기류 하에서, 100mL의 3구 플라스크에 트리메틸실릴아세틸렌(1.04mL, 7.5mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(15mL)을 가하고, -78℃로 냉각하면서, n-부틸리튬(4.72mL, 1.59M/헥산)을 30분간에 걸쳐서 적하한 후, F59-03(1987mg, 5mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 20분간에 걸쳐서 적하하였다. 얼음 냉각 하에 3시간 교반 후, 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)과 물을 가하고 아세트산 에틸(100mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을, 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 식염수로써 세정 후, 황산 나트륨에서 건조해서 여과 후, 감압 농축하여 미정제 표제 화합물(F59-04, 2770mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 7): m/z(ESI, POS): 477[M-H2O]+; 유지시간: 7.36분
제4공정: F59-05의 제조
질소 기류 하에서, 200mL의 2구 플라스크에 미정제 F59-04(2770mg)을 무수 아세토니트릴(4mL)에 용해하고, 얼음 냉각 하에, 트리에틸실란(0.878mL, 5.5mmol)과 보론트리플루오라이드 디에틸에테르(0.697mL, 5.5mmol)를 가하고 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(2000mg)과 물(150mL)을 가하고, 아세트산 에틸(150mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨에서 건조하여, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물(F59-05: 2135mg, 수율 89％, 2 단계 공정)을 얻었다.
제5공정: F59-06의 제조
질소 기류 하에서, 100mL의 2구 플라스크에 F59-05(2135mg, 4.45mmol)를 무수 테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, -78℃로 냉각하면서, n-부틸리튬(3.08mL, 1.59M/헥산, 4.90mmol)을 10분간에 걸쳐서 적하한 후, 15분간 교반하였다. 반응액에 대과잉량의 고체 이산화 탄소를 신속히 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 10％ 황산수소 칼륨 수용액(50mL)을 가하고, 아세트산 에틸(100mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 황산 나트륨에서 건조해서 여과후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1-2:1)로 정제하여 표제 화합물(F59-06: 370mg, 수율 18.7％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 445[M+H]+; 유지시간: 8.26분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm):10.52(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.40(10H, s), 6.56(1H, s), 5.19(2H, s), 5.12(2H, s), 3.58(2H, s), 0.19(9H, s)
제6공정: F59-07의 제조
100mL의 플라스크에 F59-06(370mg, 0.83mmol)과 F59-11(192mg, 1.Ommol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 얼음 냉각 하에, 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(146mg, 1.08mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(207mg, 1.08mmol)을 가하고 20시간 교반하였다. 반응액에 물(30mL)과 포화 탄산수소 나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F59-07: 447mg, 수율 87.0％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 619[M+H]+; 유지시간: 8.26분.
제7공정: F59-08의 제조
100mL의 플라스크에 F59-07(477mg, 0.72mmol)과 로손 시약(Lawesson's reagent)(381mg, 0.94mmol)을 톨루엔(15mL)에 용해하고 8시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 용액(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨에서 건조 후, 농축 하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F59-08, 339mg, 수율 74.1％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 635[M+H]+; 유지시간: 4.52분.
제8공정: F59-09의 제조
F59-08(339mg, 0.53mmol)과 히드라진·1수화물(0.7mL)을 에탄올(6mL)에 용해하고, 1시간 가열 환류한 후, 농축하여 표제의 미정제 화합물(F59-09, 345mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 633[M+H]+; 유지시간: 3.79분.
제9공정: F59-10의 제조
미정제 F59-09(345mg)를 무수 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 1-1′카르보디이미다졸(130mg, 0.8mmol)을 가하고 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 나트륨 용액(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 황산 나트륨에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:아세톤= 8:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F59-10:101mg, 수율 21.3％, 3 단계 공정 통산)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 659[M+H]+; 유지시간: 4.99분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm):10.33(1H, s), 7.44(1H, s), 7.30-7.08(10H, m), 6.93(2H, d, J=8.24Hz), 6.84(2H, m), 6.13(1H, s), 4.80(2H, s), 4.47(2H, s), 3.59(4H, s), 3.49(2H, s), 3.37(2H, s), 2.37(4H, s), 0.06(9H, s)
제10공정: 5-[2,4-디히드록시-5-(프로핀-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-eO2)의 제조
50mL의 플라스크에 F59-10(101mg, 0.15mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.16mL, 1.OM/테트라히드로푸란)를 가하고 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 무수 디클로로메탄(3mL)에 용해하고, -20℃로 냉각하면서, 보론 트리클로라이드(3mL, 1.OM/디클로로메탄)를 가한 후, 얼음 냉각 하에 2시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(5mL)을 가한 후, 고체인 탄산수소 나트륨을 가하고, pH 시험지로 pH가 7.0이 되도록 조정하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 클로로포름:메탄올(3:1)로써 충분히 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1-5:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(OH-eO2: 21.5mg, 수율 35.2％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 407[M+H]+; 유지시간: 3.58분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=3:1, ppm): 7.47(2H, d, J=8.06Hz), 7.27(2H, d, J=8.06Hz), 6.88(1H, s), 6.38(1H, s), 3.75(4H, brs), 3.59(2H, s), 3.22(2H, m), 2.54(4H, brs), 1.94(1H, s)
실시예 2-5
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a13) 2염산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00034
제1공정: 1-메틸-4-(4-니트로벤질)-피페라진(F652-01)의 제조
200mL 가지형 플라스크에, 모노메틸피페라진(15mL)과 테트라히드로푸 란(60mL)을 가하고, 실온에서 교반하면서, 4-니트로벤질 클로라이드(8.58g, 50mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 증류수를 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압건조함으로써, 표제 화합물(5.9g, 50％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 236[M+H]+; 유지시간: 1.28분.
제2공정: 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아민(F652-02)의 제조
반응 용기에, 1-메틸-4-(4-니트로벤질)-피페라진(F652-01, 4.67g, 19.9mmol), 메탄올(100mL), 아연 분말(6.5g, 99.3mmol), 염화 암모늄(4.3g, 79.5mmol)을 가하고 2시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 셀라이트(Celite)를 사용해서 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하여 고체를 얻었다. 디에틸 에테르를 가하고, 여과하여 불용해 성분을 제거하였다. 여과액의 용매를 증류하여 제거함으로써, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아민(F652-02, 백색 고체, 3.16g, 77％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 206[M+H]+; 유지시간: 1.15분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6）δ 2.12(s, 3H), 2.29(bs, 8H), 3.23(s, 2H), 4.93(s, 2H), 6.49(d, J=8.4Hz, 2H), 6.89(d, J=8.4Hz, 2H).
제3공정: 1-(4-이소티오시아나토벤질)-4-메틸피페라진(F652-03)의 제조
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아민(F652-02, 3.14g, 15.3mmol)의 테트라 히드로푸란(250mL) 용액에 트리에틸아민(5.1mL, 36.6mmol)을 가하였다. 얼음으로 냉각한 후, 티오포스겐(1.11mL, 14.6mmol)을 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 탄산수소 나트륨 수용액을 가하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 갈색 오일상 물질을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여 1-(4-이소티오시아나토벤질)-4-메틸피페라진(F652-03, 갈색 오일, 2.64g, 70％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 248[M+H]+; 유지시간: 2.87분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 2.29(s, 3H), 2.45(bs, 8H), 3.48(s, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H).
제4공정: F652-04의 제조
얼음 냉각 하에 교반하면서, 1-(4-이소티오시아나토벤질)-4-메틸피페라진(F652-03, 2.64g, 10.7mmol)의 에탄올(15mL) 용액 중에 히드라진 1수화물(1.07g, 21.3mmol)의 에탄올(2mL) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 현탁 용액으로부터 고체를 여과하여 취하고, 에탄올과 헥산으로써 세정하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 F652-04(담황색 고체, 2.69g, 90％)를 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 280[M+H]+; 유지시간: 1.32분.
제5공정: F652-05의 제조
실온 하에서, 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시벤조산(2.54g, 8.92mmol)과 제4공정에서 얻어진 F652-04(2.62g, 9.37mmol)의 디메틸포름아미드(25mL) 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n 수화물(DMT-MM, 3.22g)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가해 반응을 정지시킨 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 반응액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 물로 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 디에틸 에테르를 가하여 얻은 현탁액을 실온에서 교반하였다. 침전한 고체를 여과하여 취한 다음에 감압건조함으로써, F652-05(담황색 고체, 4.02g, 83％)를 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 546[M+H]+; 유지시간: 3.70분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.06(d, J=6.8Hz, 6H), 2.32(s, 3H), 2.49(bs, 8H), 3.16(sept, J=6.8Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 3.50(s, 3H), 3.59(s, 3H), 5.26(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.33(d, J=8.3Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.87(s, 1H).
제6공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F652-06)의 제조
실온 하에서, 제5공정에서 얻어진 F652-05(4.02g, 7.38mmol)에, 10％ 수산화 칼륨 수용액(15mL)과 5％ 수산화 칼륨-에탄올 용액(5mL)을 가하였다. 3시간 가열 환류한 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 포화 식염수를 가하고 잠시 동안 교반한 후, 반응 용액을 클로로포름으로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 황색 고체를 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F652-06, 담황색 고체, 3.19g, 82％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 528[M+H]+; 유지시간: 3.54분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.11(d, J=7.0Hz, 6H), 2.33(s, 3H), 2.50(bs, 8H), 3.20(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.49(s, 2H), 4.73(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H).
제7공정: 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸(F652-07)
반응 용기에 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F652-06, 3.17g, 6.01mmol)과 탄산칼륨(829mg, 6.00mmol)을 칭량(稱量)해서 넣고, 에탄올(30mL)을 가한 후, 요드화 메틸(0.374mL, 6.01mmol)을 가하였다. 1시간 가열 환류한 후, 실 온으로 되돌려 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 반응계에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 기포상 물질을 얻었다. 디에틸 에테르를 가하고, 불용해성 물질을 여과해서 제거하였다. 여과액에 물을 가해 세정한 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여, 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸(F652-07, 담황색 기포상 고체, 2.05g, 63％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 542[M+H]+; 유지시간: 3.68분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.14(d, J=7.0Hz, 6H), 2.29(s, 3H), 2.45(bs, 8H), 2.73(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.21(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 3.49(s, 2H), 4.69(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.09(d, J=8.3Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.33(d, J=8.3Hz, 2H).
제8공정: 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-5-메탄술포닐-[1,2,4]트리아졸(F652-08)
3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸(F652-07, 2.05g, 3.78mmol)의 염화 메틸렌(9mL) 용액에 3-클로로퍼벤조산(3.91g, 22.7mmol)을 가하였다. 실온에서 9시간반 교반한 후, 3-클로로퍼벤조산(717mg, 4.15mmol)을 추가로 가하고, 하룻밤 교반하였다. 얼음 냉각 하의 온도로 한 후, 포화 티오황산 나트륨 수용액을 가한 후, 10％ 아황산 수소 칼륨 수용액을 가하고, 잠시 동안 교반하였다. 다시 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 교반한 후, 클로로포름으로써 추출하고, 추출액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로써 이 순서로 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담갈색 기포상 고체를 얻었다. 디에틸 에테르를 가한 후, 여과해서 고체를 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-5-메탄술포닐-[1,2,4]트리아졸(F652-08, 담황색 기포상 고체, 1.08g, 50％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 574[M+H]+; 유지시간: 3.69분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.12(d, J=6.8Hz, 6H), 2.29(s, 3H), 2.44(bs, 8H), 3.20(sept, J=6.8Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.54(s, 3H), 4.77(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 7.35(d, J=8.5Hz, 2H).
제9공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F652-09)
실온 하에서, 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-5-메탄술포닐-[1,2,4]트리아졸(F652-08, 1.07g, 1.86mmol)의 디메틸술폭시드(5mL) 용액 중에 수산화 나트륨 수용액(1.OM수용액, 5mL)을 가하였다. 3시간 가열 환류한 후, 수산화 나트륨 수용액(1.OM수용액, 5mL)을 추가하고, 다시 1시간 가열 환류하였다. 실온으로 한 후, 반응 용액을 아세트산 에틸 및 클로로포름으로써 추출하고, 물로 2회 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카, 클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F652-09, 담황색 기포상 고체, 900mg, 95％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 512[M+H]+; 유지시간: 3.47분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.16(d, J=6.9Hz, 6H), 2.28(s, 3H), 2.45(br, 8H), 3.17(s, 3H), 3.23(sept, J=6.9Hz, 1H), 3.44(s, 2H), 3.48(s, 3H), 4.63(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 9.92(bs, 1H).
제10공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 2염산염(F652-10)
실온 하에서, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-4-[4-(4-메틸피 페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F652-09, 644mg, 1.26mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 4 규정 염산/1,4-디옥산 용액(5mL)을 가하였다. 40℃에서 1시간 교반한 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 조(粗)생성물에 메탄올을 가하고, 현탁 정제하여, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a13) 2염산염(백색 고체)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 424[M-2HCl+H]+; 유지시간: 3.81분.
FAB-MS: m/z(POS): 424[M-2HCl+H]+ ; 융점: 276-277도(dec.).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6）δ 1.02(d, J=7.0Hz, 6H), 2.80(bs, 3H), 3.01(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.38(br, 4H), 3.81(br, 4H), 4.24(br, 2H), 6.30(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.57(bs, 2H), 9.34(bs, 1H), 9.65(bs, 1H), 11.97(s, 1H).
실시예 2-6
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a14)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00035
제1공정: F61-02의 제조
실온 하에서, 2,4-비스알릴옥시-5-이소프로필 벤조산(676mg, 2.45mmol)과 F61-01(646mg, 2.45mmol)의 디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 n 수화물(HOBt, 496mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(EPCI, 938mg, 4.89mmol)을 순서대로 가하여, 3시간반 교반하였다. 반응 용액에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 추출액을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로써 세정한 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 시럽상 물질을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸, 클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, F61-02(담황색 기포상 고체, 1.14g, 89％)를 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 527[M+H]+; 유지시간: 6.13분.
제2공정: 4-[3-(2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤조산(F61-03)의 제조
제1공정에서 얻어진 F61-02(1.14g, 2.17mmol)의 물(10mL) 용액에, 수산화 칼륨(999mg, 17.8mmol)을 가하고, 14시간 가열 환류하였다. 실온으로 한 후, 용액이 산성(pH4-5)이 될 때까지 1 규정 염산을 가하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸, 클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제한 후, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로써 세정하여, 4-[3-(2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤조산(F61-03, 백색 고체, 67.9mg, 7％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 436[M+H]+; 유지시간: 5.95분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.21(d, J=7.0Hz, 6H), 3.27(sept, J=7.0Hz, 1H), 4.01(d, J=5.3Hz, 2H), 4.49(d, J=4.9Hz, 2H), 5.05(dd, J=1.3, 17.3Hz, 1H), 5.11(dd, J=1.3, 10.6Hz, 1H), 5.29(dd, J=1.5, 10.6Hz, 1H), 5.40(dd, J=1.5, 17.3Hz, 1H), 5.50-5.62(m, 1H), 5.98-6.09(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 8.00(d, J=8.7Hz, 2H).
제3공정: 5-(2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F61-04)의 제조
실온 하에서, 반응 용기에 4-[3-(2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤조산(F61-03, 30mg, 68.9μmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(EPCI, 14.6mg, 76.2μmol), 1-히드록시벤조트리아졸 n 수화물(HOBt, 10.3mg)을 칭량해서 넣고, 모르폴린(6.4μL, 73.5μmol), 테트라히드로푸란(0.5mL)을 가하였다. 트리에틸아민(10.6μL, 76.1μmol)을 가하고 2시간반 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로써 세정한 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 갈색 오일상 물질을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 5-(2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F61-04)을 함유하는 조(粗)생성물(34.2mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 505[M+H]+; 유지시간: 5.89분.
제4공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a14)의 제조
아르곤 분위기 하에서, -20℃에서 교반하면서, 이전 공정에서 얻어진 5- (2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F61-04)을 함유하는 조(粗)생성물(10.2mg)의 염화 메틸렌(0.2mL) 용액에, 트리클로로보란(1.OM 염화 메틸렌 용액, 0.2mL)을 가하고 2시간 교반하였다. 그 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 메탄올을 가한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 용액을 클로로포름으로써 추출한 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다.
박층 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 거칠게 정제한 후, 분취 HPLC에 의해서 정제하여, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a14, 0.9mg, 10％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 425[M+H]+; 유지시간: 4.11분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3-CD3OD(4방울)］δ 0.83(d, J=6.8Hz, 6H), 3.00(sept, J=6.8Hz, 1H), 3.50(br, 2H), 3.64(br, 2H), 3.79(br, 4H), 6.53(s, 1H), 6.56(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 2-7
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00036
제1공정: 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F60-01)의 제조
5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 대신에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-메톡시-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F53-04: 3.26g, 7.3mmol)을 사용하고, 실시예 3-1의 제1공정과 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물(F60-01: 2.87g, 85.3％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 460[M+H]+; 유지시간: 6.54분.
제2공정: 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-5-메탄술포닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸(F60-02)의 제조
200mL의 가지형 플라스크에 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F60-01: 2.87g, 6.3mmol)과 염화 메틸렌(60mL)을 가하고, 0℃로 냉각하여, 메타 클로로퍼벤조산(3.77g, 21.9mmol)의 염화 메틸렌 용액을 4회에 나누어 서서히 가하고, 9시간반 교반하였다. 반응 종료 후, 10％ 아황산 칼륨 수용액(100mL)을 가하고, 10분간 교반하였다. 그 후, 유기층을 추출하고, 1 규정의 수산화 나트륨(50mL)으로써 2회 세정하여, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표제 화합물(F60-02: 2.67g, 87％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.22(2H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H, s), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 6.83(1H, s), 5.17(2H, s), 4.81(2H, s), 3.80(3H, s), 3.53(3H, s), 3.47(3H, s), 3.27(3H, s), 3.22(1H, sept, J=7.0Hz), 1.15(6H, d, J=7.0Hz)
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 492[M+H]+; 유지시간: 6.36분.
제3공정: 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F60-03)의 제조
200mL의 가지형 플라스크에 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-5-메탄술포닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸(F60-02: 2.5g, 5.1mmol), 디메틸술폭시드(50mL), 5％ 수산화 나트륨 수용액(10mL)을 가하고, 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 0℃로 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액으로써 중화하고, 석출한 고체를 취하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 현탁 정제하여 표제 화합물(F60-03: 2.Og, 93％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 430[M+H]+; 유지시간: 5.89분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 12.0(1H, brs), 7.18(1H, s), 7.07(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(2H, s)5.20(2H, s), 4.84(3H, s), 3.34(3H, s), 3.15(1H, sept, J=6.8Hz), 3.14(3H, s), 1.11(6H, d, J=6.8Hz)
제4공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO8)의 제조
200mL의 가지형 플라스크에 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F60-03: 1.96g, 4.6mmol), 에탄올(75mL), 6 규정 염산(75mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 증류수(400mL)를 가하고, 석출한 고체를 감압건조함으로써, 표제 화합물(OH-aO8:1.4g, 91％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 342[M+H]+; 유지시간: 4.94분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 7.19(2H, d, J=9.1Hz), 7.00(2H, d, J=9.1Hz), 6.70(1H, s), 6.27(1H, s), 3.02(1H, sept, J=6.8Hz), 0.91(6H, d, J=6.8Hz)
IR(KBr): 1708, 1627, 1514, 1394, 1302, 1253, 1174, 604.
융점: 272℃（분해)
실시예 2-8
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(3-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트 리아졸-3-온(OH-aO9)의 제조
실시예 1-6의 F53-01 대신에 3-메톡시-페닐 이소티오시아네이트를 사용하고, 실시예 1-6과 마찬가지의 공정에 의해, 3 단계 공정으로, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[3-메톡시-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온을 얻었다. 이것을, 실시예 2-7과 마찬가지의 공정에 의해, 4 단계 공정으로, 표제 화합물(OH-aO9)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 342[M+H]+; 유지시간: 5.39분.
실시예 2-9
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a1O)의 제조
실시예 1-6의 F53-01 대신에, 3,4-디메톡시-페닐 이소티오시아네이트를 사용하고, 실시예 1-6과 마찬가지의 공정에 의해, 3 단계 공정으로, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온을 얻었다. 이것을, 실시예 2-7과 마찬가지의 공정에 의해, 4 단계 공정으로, 표제 화합물(OH-a1O)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 373[M+H]+; 유지시간: 4.98분.
실시예 2-10
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-히드록시페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a11)
300mL 가지형 플라스크에, 3브롬화 붕소 디메틸술파이드 착체(11.65g, 37.26mol) 및 1,2-디클로로에탄(250mL)을 가한 현탁액에, 5-(2,4-비스(메톡시메톡시)-5-이소프로필페닐)-4-(4-메톡시페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-온(F60-03: 실시예 2-7의 중간체)의 결정(3.30g, 7.68mmol)을 가하고, 실온에서 2시간, 다시 외온(外溫) 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 되돌리고, n-헥산(250mL)을 가하였다. 침전물을 여과하여 취하고, 디에틸 에테르로써 세정한 후, 다이아이온(DIAION) HP-20 칼럼 크로마토그래피[물∼메탄올 기울기 용출(greadient elution)], 이어서 CHP-20 칼럼 크로마토그래피(물∼메탄올 기울기 용출)에 의해서 정제하여 표기 화합물(OH-a11: 370mg, 14.8％)을 얻었다. 또한, CHP-20 칼럼 크로마토그래피에 의해서 분리 정제가 불충분한 프랙션에 대해서는 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표기 화합물(OH-a11: 300mg, 합계 670mg, 26.8％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 328[M+H]+; 유지시간: 4.13분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 11.84(1H, brs), 9.65(1H, brs), 9.59(1H, brs), 9.44(1H, brs), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.77(1H, s), 6.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.26(1H, s), 2.97(1H, m), 0.96(6H, d, J=7.0Hz).
실시예 2-11
4-[3-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤조산(OH-a12)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00037
실시예 2-6의 중간체인 4-[3-(2,4-비스-알릴옥시-5-이소프로필페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤조산(F61-03, 25mg, 57μmol)에 25％ 브롬화 수소-아세트산(3.5mL)을 가하고 실온에서 1시간반 교반하였다. 그 후, 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압 하에 용매를 어느 정도 증류하여 제거하고, 톨루엔과 아세토니트릴을 가하여 공비(共沸) 증류(azeotropic distillation)를 하였다. 얻어진 조(粗)생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 4-[3-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤조산(OH-a12:11.8mg, 58％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 356[M+H]+; 유지시간: 4.09분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=3:1）δ 0.86(d, J=6.8Hz, 6H), 3.02(sept, J=6.8Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 6.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.6Hz, 2H), 8.14(d, J=8.6Hz, 2H).
실시예 2-12
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-5-일]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a17)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00038
제1공정: GO6-02의 제조
아르곤 분위기 중에서, 얼음 냉각 조건하에 교반하면서, GO6-01[Heterocycles, 6권(12호), 1999-2004(1977).; 161mg, 0.893mmol] 및 4-(디메틸아미노)-벤조니트릴(261mg, 1.79mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액 중에, 페닐 클로로티오노-포르메이트(0.180mL, 231mg, 1.34mmol)를 가하고, 얼음 냉각 하에 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(5mL) 및 5％ 탄산수소 나트륨(5mL)을 가하고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 갈색 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(GO6-02: 황색 고체, 261mg, 92％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 317[M+H]+; 유지시간: 5.82분.
제2공정: GO6-03의 제조
아르곤 분위기 중에서, 실온 교반 하에, GO6-02[261mg, 0.825mmol]의 디메틸포름아미드(3mL) 용액 중에 IM4-a(271mg, 0.908mmol)를 가하고, 90℃에서 45분간 가열교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 황색 고체를 에테르-헥산으로써 세정하여 표제 화합물(GO6-03: 백색 고체, 388mg, 90％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 521[M+H]+, 543[M+Na]+; 유지시간: 5.97분.
NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.000(6H, d, J=7.0Hz), 3.134(1H, sept, J=7.0Hz), 3.492(3H, s), 3.580(3H, s), 3.74-3.82(8H, m), 5.252(2H, s), 5.468(2H, s), 7.004(1H, s), 7.743(1H, s), 8.365(2H, s), 9.153(1H, bs), 11.26(1H, b), 12.06(1H, b).
제3공정: GO6-04의 제조
GO6-03(380mg, 0.73mmol)과 1.25M 수산화 나트륨 수용액(10mL, 12.5mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 가열교반하였다. 얼음 냉각 하에, 반응액에 1M 황산수소 칼륨 수용액을 가하고, 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중성으로 해서 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 황색 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(GO6-04: 무색 기포상, 220mg, 60％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 503[M+H]+, 525[M+Na]+; 유지시간: 6.15분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.181(6H, d, J=7.0Hz), 3.232(1H, sept, J=7.0Hz), 3.271(3H, s), 3.487(3H, s), 3.73-3.83(8H, m), 4.906(2H, s), 5.196(2H, s), 6.861(1H, s), 7.217(1H, s), 8.227(2H, s), 11.745(1H, s).
제4공정: GO6-05의 제조
아르곤 분위기 중에서, 실온 교반 하에, GO6-04(208mg, 0.414mmol), 고형 탄산칼륨(57mg, 0.414mmol), 에탄올(3mL), 및 테트라히드로푸란(1.5mL)의 혼합물 중에 요드화 메틸(0.026mL, 59mg, 0.414mmol)을 가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 얼음 냉각 하에, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 무색 시럽상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1. 헥 산-아세트산 에틸; 2. 아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(GO6-05: 무색 기포상, 193mg, 90％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 517[M+H]+, 539[M+Na]+; 유지시간: 6.29분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.185(6H, d, J=7.0Hz), 2.745(3H, s), 3.228(1H, sept, J=7.0Hz), 3.247(3H, s), 3.480(3H, s), 3.73-3.83(8H, m), 4.896(2H, s), 5.179(2H, s), 6.823(1H, s), 7.326(1H, s), 8.117(2H, s).
제5공정: GO6-06(술폰) 및 GO6-07(술폭시드)의 제조
아르곤 분위기 중에서, 얼음 냉각 조건하에 교반하면서, GO6-05(191mg, 0.37mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액 중에 3-클로로퍼벤조산(65mg, 0.38mmol)을 가하고, 얼음 냉각 하에 50분간 교반하였다. 이어서, 얼음 냉각 조건하에 교반하면서 3-클로로퍼벤조산(27mg, 0.15mmol)을 추가하고, 얼음 냉각 하에 70분간 교반하였다. 다시 얼음 냉각 조건하에 교반하면서, 3-클로로퍼벤조산(36mg, 0.21mmol)을 가하고 얼음 냉각 하에 1시간 40분간, 다시 실온에서 3시간 교반하였다. 얼음 냉각 하에, 반응액에 아황산 나트륨(126mg, 1mmol)의 물(5mL) 용액을 가하고, 얼음 냉각 하에 10분간 교반하였다. 최후에, 고형 탄산수소 나트륨을 가하여 알카리성으로 해서 디클로로메탄으로써 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하고, 얻어진 무색 시럽상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1. 헥산-아세트산 에틸; 2. 아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 표제의 술폰(GO6-06: 무색 기포상, 119mg, 59％）및 표제의 술폭시드(GO6-07: 무색 기포상, 39mg, 20％)를 얻었다.
GO6-06(술폰)
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 549[M+H]+, 571[M+Na]+; 유지시간: 6.20분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.189(6H, d, J=7.0Hz), 3.238(1H, sept, J=7.0Hz), 3.279(3H, s), 3.488(3H, s), 3.565(3H, s), 3.742(4H, t, J=4.6Hz), 3.814(4H, t, J=4.6Hz), 4.937(2H, s), 5.199(2H, s), 6.867(1H, s), 7.296(1H, s), 8.226(2H, s).
GO6-07(술폭시드)
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 533[M+H]+; 유지시간: 5.62분
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.191(6H, d, J=7.0Hz), 3.241(1H, sept, J=7.0Hz), 3.260(3H, s), 3.320(3H, s), 3.489(3H, s), 3.73-3.77(4H, m), 3.80-3.85(4H, m), 4.917(2H, s), 5.198(2H, s), 6.865(1H, s), 7.318(1H, s), 8.237(2H, s).
제6공정: GO6-08의 제조
실온 교반 하에, GO6-06(술폰, 115mg, 0.21mmol)의 디메틸술폭시드(0.84mL) 용액 중에, 1.25M 수산화 나트륨 수용액(0.84mL, 1.05mmol)을 가하고 70℃에서 40분간 가열교반하였다. 반응 종료 후, 얼음 냉각 하에, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 식염 수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 무색 시럽상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(GO6-08: 무색 기포상, 89mg, 87％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 487[M+H]+; 유지시간: 5.605분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.194(6H, d, J=7.0Hz), 3.240(1H, sept, J=7.0Hz), 3.245(3H, s), 3.486(3H, s), 3.710-3.755(4H, m), 3.755-3.800(4H, m), 4.884(2H, s), 5.190(2H, s), 6.850(1H, s), 7.254(1H, s), 8.163(2H, s), 9.521(1H, s).
제7공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-5-일]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a17)의 제조
아르곤 분위기 중에서, 얼음 냉각 조건하에 교반하면서, GO6-08(85mg, 0.175mmol)의 메탄올(0.85mL) 용액 중에, 염산의 1,4-디옥산 용액(4 규정, 0.85mL, 3.4mmol)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 차가운 5％ 탄산수소 나트륨 수용액(10mL)-포화 식염수 중에 부어 넣고, 이 혼합물을 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 백색 고체를 에테르-헥산으로써 세정하여 표제 화합물(OH-a17: 백색 고체, 53mg, 76％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 399[M+H]+, 421[M+Na]+; 유지시간: 4.400분.
1H-NMR[400MHz, DMSO-d6, TMS]ppm: 1.071(6H, d, J=7.0Hz), 3.022(1H, sept, J=7.0Hz), 3.60-3.68(8H, m), 6.248(1H, s), 6.984(1H, s), 8.150(2H, s), 9.40-9.70(2H, b), 11.94(1H, b).
실시예 2-13
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a21)의 합성
Figure 112007071858516-PCT00039
제1공정: F63-01의 합성
얼음 냉각 하에 교반하면서, 히드라진 1수화물(2.88g, 56.4mmol)의 에탄올(10mL) 용액 중에 이소프로필 이소시아네이트(2-이소티오시아나토-프로판) (3.OmL, 28.2mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 클로로포름으로써 추출하고, 추출액을 물로 2회 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여 F63-01(백색 고체, 3.59g, 95.8％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 134[M+H]+; 유지시간: 2.19분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.26(d, J=6.6Hz, 6H), 3.71(s, 2H), 4.49-4.58(m, 1H), 7.14(bs, 1H), 7.25(br, 1H).
제2공정: F63-02의 합성
실온 하에서, 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-벤조산(2.00g, 7.05mmol)과 제1공정에서 얻어진 F63-01(984.Omg, 7.39mmol)의 디메틸포름아미드(10mL) 용액에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸 모르폴리늄 클로라이드 n 수화물(DMT-MM, 2.34g)을 가하고, 교반하였다. 3시간 후, DMT-MM(250.4mg)을 다시 추가하여 1시간 교반 후, 물을 가하여 반응을 정지시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 반응액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 물로 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 고체를 감 압건조하여 F63-02(백색 고체, 2.82g, 100％)를 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 400[M+H]+; 유지시간: 6.32분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.23(d, J=7.0Hz, 6H), 1.23(d, J=7.0Hz, 6H), 3.26(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.51(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.40-4.49(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.97(s, 1H).
제3공정: 4-이소프로필-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F63-03)
실온 하에서, 제2공정에서 얻어진 F63-02(2.81g, 7.04mmol)에 10％ 수산화 칼륨 수용액(20mL)과 5％ 수산화 칼륨-에탄올 용액(5mL)을 가하고, 이 혼합물을 90℃에서 13시간 교반하였다. 실온으로 한 후, 클로로포름과 포화 식염수를 가하고 잠시 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 클로로포름으로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여, 오렌지색 기포상 물질을 얻었다. 헥산-아세트산 에틸(2:1)로써 현탁 정제 후, 고체를 여과하여 취해서 감압건조하였다. 여과액은, 감압 하에 용매를 증류하여 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸)에 의해서 정제하였다. 아울러 4-이소프로필-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F63-03, 백색 고체, 1.96g, 73％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 382[M+H]+; 유지시간: 6.59분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.20(d, J=7.0Hz, 6H), 1.50(d, J=7.0Hz, 6H), 3.29(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.52(s, 3H), 4.62(sept, J=7.0Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 5.26(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.10(s, 1H), 10.53(s, 1H).
제4공정: 4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F63-04)
반응 용기에 4-이소프로필-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F63-03, 1.96g, 5.14mmol)과 탄산칼륨(710.4mg, 5.14mmol)을 칭량해서 넣고, 에탄올(30mL)을 가한 후, 요드화 메틸(0.32mL, 5.14mmol)을 가하였다. 80℃에서 1시간 가열교반한 후, 실온으로 되돌려 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 반응계에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 황색 시럽상 물질을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 정제하여, 4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F63-04, 담황색 시럽상 물질, 1.93g, 95％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 396[M+H]+; 유지시간: 6.49분.
제5공정: 4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F63-05)
얼음 냉각 하에 교반하면서, 4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F63-04, 1.93g, 4.87mmol)의 염화 메틸렌(10mL) 용액에 3-클로로퍼벤조산(4.20g, 24.4mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 다시 얼음으로 냉각하고, 포화 티오황산 나트륨 수용액을 가한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하였다. 잠시 동안 교반한 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 추출액을 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 담황색 기포상 물질을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸)에 의해서 정제하여, 4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F63-05, 무색 기포상 물질, 1.65g, 79％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 428[M+H]+; 유지시간: 6.56분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.20(d, J=7.0Hz, 6H), 1.51(d, J=7.0Hz, 6H), 3.30(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.69(sept, J=7.0Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 5.27(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.16(s, 1H).
제6공정: 4-이소프로필-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F63-06)
실온 하에서, 4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(F63-05, 1.63g, 3.82mmol)의 디메틸술폭시드(11mL) 용액 중에 수산화 나트륨 수용액(1.OM 수용액, 9mL)을 가하였다. 90∼100℃에서 12시간 가열교반하였다. 실온으로 한 후, 물을 가하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 물로 2회 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거함으로써 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르에 의해서 현탁 정제 후, 여과에서 얻어진 고체를 감압건조하여, 4-이소프로필-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F63-06, 백색 고체, 1.09g, 78％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 366[M+H]+; 유지시간: 5.88분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.21(d, J=7.0Hz, 6H), 1.46(d, J=7.0Hz, 6H), 3.28(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.93(sept, J=7.0Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.16(s, 1H), 8.93(s, 1H).
제7공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F63-07)
4-이소프로필-5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(F63-06, 1.03g, 2.82mmol)의 메탄올(13mL) 용액 중에 5 규정 염산(7mL)을 가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 용액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 물로 세정 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 백색 고체를 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 메탄올)에 의해서 거칠게 정제한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카, 디에틸 에테르, 메탄올)에 의해서 정제하여, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a21, 백색 고체, 581mg, 74％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 278[M+H]+; 유지시간: 4.38분.
FAB-MS: m/z(POS): 278[M+H]+; 융점: 261-262도(dec.).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6）δ 1.11(d, J=7.0Hz, 6H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 3.08(sept, J=7.0Hz, 1H), 3.80(sept, J=6.8Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.88(s, 1H), 9.69(bs, 2H), 11.47(bs, 1H).
실시예 2-14
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-피페리딘-1-일-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a24) 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00040
제1공정: 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-피페리딘-1-일-벤즈아미드(F67-02)의 제조
시험관에 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필 벤조산(F67-01: 188mg, 0.5mmol), 디메틸포름아미드(2mL), 1-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸(72mg, 0.55mmol)을 가한 다음, 1-아미노-피페리딘(0.059mL, 0.55mmol)을 가하였다. 반응액을 0℃에서 교반하면서, 디메틸포름아미드(1mL), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(105mg, 0.55mmol)과 트리에틸아민(0.15mL, 1.1mmol)의 혼합용액을 천천히 가하였다. 반응액을 천천히 실온으로 되돌리면서, 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸로써 추출하고, 포화 식염수로써 4회 세정하여, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올)에 의해 정제한 다음에 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(F67-02: 198mg, 86.4％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 459[M+H]+; 유지시간: 7.44분.
제2공정: 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-피페리딘-1-일-티오벤즈아미드(F67-03)의 제조
시험관에, 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-피페리딘-1-일-벤즈아미드(F67-02: 198mg, 0.43mmol), 톨루엔(5mL), 로손 시약(157mg, 2회에 나누어서 가했음)을 넣고, 2시간반 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다.
얻어진 기포상의 물질은, 정제함이 없이 그 다음 반응에 사용하는 것으로 하였다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 475[M+H]+; 유지시간: 7.86분.
제3공정: 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-피페리딘-1-일-벤젠-카르보히드라존아미드(F67-04)의 제조
시험관에, 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-피페리딘-1-일-티오벤즈아미드(이전 공정의 미정제품: F67-03), 에탄올(5mL), 히드라진 1수화물(0.5mL)을 가하고, 1시간반, 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 수회에 걸쳐 톨루엔을 가하면서 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물은, 정제함이 없이 그 다음 반응에 사용하는 것으로 하였다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 473[M+H]+; 유지시간: 3.51분.
제4공정: 5-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-4-피페리딘-1-일-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F67-05)의 제조
시험관에, 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-N-피페리딘-1-일-벤젠-카르보히드라존아미드(이전 공정의 미정제품: F67-04), 테트라히드로푸란(3mL), 트리포스 겐(42mg)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올과 탄산수소 나트륨을 가하고, 잠시 동안 교반한 후, 고형물을 여과하여 제거하였다. 얻어진 모액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(F67-05: 92mg, 36.7％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 499[M+H]+; 유지시간: 7.44분.
제5공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-피페리딘-1-일-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a24) 트리플루오로아세트산염의 제조
시험관에, 5-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-4-피페리딘-1-일-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F67-05: 92mg, 0.18mmol), 염화 메틸렌(2mL), 3염화 붕소의 염화 메틸렌 용액(1mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올과 탄산수소 나트륨을 가하고, 고형물을 여과하여 제거하였다. 얻어진 모액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(OH-a24 트리플루오로아세트산염, 9.5mg, 16.6％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 319[M+H]+; 유지시간: 5.74분
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 11.8(1H, s), 9.94(1H, s), 9.75(1H, s), 7.74(1H, s), 6.38(1H, s), 3.70-3.45(2H, brs), 3.12(1H, sept, J=6.6Hz), 3.20-2.90(2H, brs), 1.80-1.40(6H, brs), 1.15(6H, d, J=6.6Hz)
실시예 2-15
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a26) 1염산염의 제조
실시예 2-16의 F93-06 대신에, (2-모르폴린-4-일-에틸)-티오카르밤산 0-페닐 에스테르을 사용하고, 실시예 2-16과 마찬가지로 하여 표제 화합물(OH-a26·1염산염)을 합성하였다.
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 349[M-HCl+H]+; 유지시간: 3.86분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6）δ 1.13(d, J=7.0Hz, 6H), 2.96-3.14(m, 3H), 3.59-3.74(m, 2H), 4.10(t, J=6.1Hz, 2H), 3.94(bd, J=12.3Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 7.00(s, 1H), 9.86(s, 1H), 10.03(s, 1H), 10.32(br, 1H), 11.92(s, 1H).
실시예 2-16
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a27)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00041
제1공정: F93-01(IM4-a)의 제조
100mL의 플라스크에 IM3-a(1137mg, 4mmol), 히드라진·1수화물(240mg, 4.8mmol) 및 디메틸포름아미드(15mL)를 가하고, 여기에, 얼음 냉각 하에, 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(656mg, 4.8mmol)과 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(932mg, 4.86mmol)을 가하고 20시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)과 포화 탄산수소 나트륨 수용액(15mL)을 가한 후, 아세트산 에틸(100mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조 후, 감압 농축하여 표제의 미정제 화합물(F93-01: 1302mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 299[M+H]+; 유지시간: 4.69분.
제2공정: F93-02의 제조
50mL의 플라스크에 미정제 F93-01(298mg, 1.Ommol), F93-06(280mg, 1.5mmol) 및 에탄올(15mL)을 가하고 2시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 농축하여 표제의 미정제 화합물(F93-02)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 485[M+H]+; 유지시간: 3.36분.
F93-06의 제조:
100mL의 플라스크에 3-모르폴리노프로필아민(288.4mg, 2mmol)과 무수 디클로로메탄(10mL)을 가하고, 여기에, 얼음 냉각 하에, 0-페닐 클로로티오노포르메이트(332μL, 2.4mmol)와 피리딘(232μL, 2.88mmol)을 가하고 2시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL)과 포화 탄산수소 나트륨 수용액(5mL)을 가하고 클로로포름(15mL)으로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F93-06: 425mg, 수율 75.7％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 281[M+H]+; 유지시간: 1.08분.
제3공정: F93-03의 제조
제2공정에서 얻어진 미정제 화합물(F93-02, 465mg)을 10％ 수산화 칼륨 수용액(12mL)과 5％ 수산화 칼륨의 에탄올 용액(6mL)에 용해하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물에 물(30mL)을 가하고 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F93-03: 247mg, 수율 52.0％, 3 단계 공정 통산)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 467[M+H]+; 유지시간: 3.30분.
제4공정: F93-04의 제조
F93-03(247mg, 0.52mmol)을 에탄올(8mL)에 용해하고, 탄산칼륨(72mg, 0.52mmol)과 요드화 메틸(33μL, 0.52mmol)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축 후, 물(10mL)을 가하고 아세트산 에틸(15mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제의 미정제 화합물(F93-04, 234mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 481[M+H]+; 유지시간: 3.11분.
제5공정: F93-05의 제조
미정제 F93-04(234mg)를 디클로로메탄(10mL)에 용해한 후, m-클로로퍼벤조 산(345mg, 2mmol)을 가하고 20시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름(20mL)과 10％ 아황산 수소 칼륨 용액(30mL)을 가해 10분간 교반 후, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F93-05: 147mg, 수율 55.1％, 2 단계 공정 통산)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 513[M+H]+; 유지시간: 3.40분.
제6공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a27)의 제조
F93-05(91mg, 0.177mmol)를 디메틸술폭시드(0.5mL)에 용해한 후, 3 규정의 수산화 나트륨 수용액(0.5mL)을 가하고 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물(15mL)을 가한 후, 아세트산 에틸(15mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(2mL)에 용해하여, 5 규정의 염산(1.5mL)을 가하고 55℃에서 1시간 교반하였다. 잔류물을 농축 후, 메탄올(6mL)에 용해하고, 실리카 겔(350mg)을 가하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1∼3:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(OH-a27: 53mg, 수율 82.6％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 363[M+H]+; 유지시간: 6.42분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, ppm): 7.06(1H, s), 6.43(1H, s), 4.61(2H, brs), 3.78(2H, brs), 3.75(4H, brs), 3.18(1H, m), 2.86(4H, brs), 1.98(2H, m), 1.19(6H, d, J=6.95)
실시예 2-17
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a30)의 제조
실시예 2-2(B)의 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000) 대신에 N-(3-아미노 프로필)-2-피롤리디논을 사용하고, 실시예 2-2(B)와 마찬가지의 공정에 의해, 1 단계 공정으로 N-(3-이소티오시아나토프로필)-2-피롤리디논을 얻었다. 이것을 사용하여, 실시예 2-13과 마찬가지의 공정에 의해, 7 단계 공정에 의해서 표제 화합물(OH-a30)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 361[M+H]+; 유지시간: 4.10분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3+CD3OD(3방울)］δ 1.20(d, J=7.0Hz, 6H), 1.82-2.00(m, 4H), 2.34(t, J=7.9Hz, 2H), 3.14-3.28(m, 5H), 3.62-3.70(m, 2H), 6.40(s, 1H), 7.30(s, 1H).
실시예 2-18
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(2-메톡시-에틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a32)의 제조
실시예 3-14의 화합물(SFN-a32)의 비스(메톡시메틸) 보호체로부터, 실시예 2-12의 제6공정과 마찬가지로 하여 표제 화합물(OH-a32)의 비스(메톡시메틸) 보호 체를 얻었다. 이것을, 실시예 1-1의 제7공정과 마찬가지로 탈보호하여 표기 화합물(OH-a32)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 294[M+H]+; 유지시간: 3.99분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=3:1, ppm): 7.25(1H, s), 6.39(1H, s), 3.91(2H, t, J=5.86Hz), 3.57(2H, t, J=5.86Hz), 3.24(3H, s), 3.23(1H, m), 1.20(6H, d, J=6.96Hz)
실시예 2-19
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a33)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00042
제1공정: F77-02의 제조
문헌(Chem. Pharm. Bull., 44권, 12호, 2205-2212, 1996년.)에 공지된 5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥산(F77-01)으로부터, 실시예 2-12의 제1공정과 마찬가지로 해서 합성하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 268[M+H]+, 210.; 유지시간: 6.007분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.464(3H, s), 1.532(3H, s), 3.875-4.050(2H, m), 4.150-4.270(3H, m), 7.07-7.13(2H, m), 7.21-7.36(1H, m), 7.38-7.47(2H, m), 7.595(1H, d, J=7.7Hz).
제2공정: F77-03의 제조
아르곤 분위기 중에서, IM4-a(180mg, 0.603mmol) 및 F77-02 [161mg, 0.603mmol]의 디메틸포름아미드(2mL) 용액을, 기름욕(oil bath)에서, 욕(浴) 온도 100℃에서 1.5시간 가열교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거해서 얻어진 황색 시럽상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(F77-03: 무색 기포상, 194mg, 68％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 472[M+H]+, 494[M+Na]+, 414.; 유지시간: 6.31분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.220(6H, d, J=6.9Hz), 1.446(3H, s), 1.641(3H, s), 3.243(1H, sept, J=6.9Hz), 3.499(3H, s), 3.564(3H, s), 3.856(2H, m), 4.143(2H, m), 4.399(1H, dt, Jd=8.3Hz, Jt=2.5Hz), 5.256(2H, s), 5.408(2H, s), 6.967(1H, s), 7.496(1H, d, J=8.3Hz), 8.011(1H, s), 8.00-11.5(2H, b).
제3공정: F77-04의 제조
F77-03(165mg, 0.35mmol) 및 1.25M 수산화 나트륨 수용액(5mL, 6.25mmol)의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 얼음 냉각 하에, 반응액에 1M 황산수소 칼륨 수용액(6.25mL)을 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 무색 시럽상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(F77-04: 무색 기포상, 113mg, 71％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 454[M+H]+, 396.; 유지시간: 6.75분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.206(6H, d, J=7.0Hz), 1.370(3H, s), 1.684(3H, s), 3.276(1H, sept, J=7.0Hz), 3.435(3H, s), 3.533(3H, s), 3.75(2H, m), 4.311(1H, m), 5.159(2H, s), 5.281(2H, s), 5.40(2H, m), 7.051(1H, s), 7.133(1H, s).
제4공정: F77-05의 제조
아르곤 분위기 중에서, 실온 교반 하에, F77-04(133mg, 0.293mmol) 및 고형 탄산칼륨(40.5mg, 0.293mmol)의 에탄올(2mL) 현탁액 중에 요드화 메틸(0.0182mL, 42mg, 0.293mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얼음 냉각 하에 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거함으로써 표제 화합물(F77-05: 황색 기포상, 125mg, 91％)을 얻었다.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.206(6H, d, J=7.0Hz), 1.369(3H, s), 1.573(3H, s), 2.837(3H, s), 3.275(1H, sept, J=7.0Hz), 3.394(3H, s), 3.526(3H, s), 3.80(2H, m), 4.340(1H, tt, J=11.0, 5.5Hz), 4.510(2H, t, J=11.0Hz), 5.104(2H, s), 5.267(2H, s), 7.017(1H, s), 7.232(1H, s).
제5공정: F77-06의 제조
아르곤 분위기 중에서, 얼음 냉각 조건하에 교반하면서, F77-05(123mg, 0.263mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액 중에 3-클로로퍼벤조산(95mg, 0.55mmol)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 가하여 희석하고, 아황산 나트륨 수용액, 이어서 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 무색 기포상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(F77-06: 무색 기포상, 98mg, 75％)을 얻었다.
GO6-06(술폰)
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 500[M+H]+, 522[M+Na]+.; 유지시간: 6.74분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.217(6H, d, J=7.0Hz), 1.353(3H, s), 1.501(3H, s), 3.296(1H, sept, J=7.0Hz), 3.412(3H, s), 3.533(3H, s), 3.660(3H, s), 3.84(2H, m), 4.57-4.70(3H, m), 5.138(2H, s), 5.289(2H, s), 7.071(1H, s), 7.208(1H, s).
제6공정: F77-07의 제조
실온 교반 하에, F77-06(75mg, 0.15mmol)의 디메틸술폭시드(0.6mL) 용액 중에 1.25M 수산화 나트륨 수용액(0.6mL, 0.75mmol)을 가하고 90℃에서 1시간 15분간 가열교반하였다. 반응 종료 후, 얼음 냉각 하에, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 무색 시럽상 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(F77-07: 무색 기포상, 60mg, 92％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 438[M+H]+, 460[M+Na]+, 380.; 유지시간: 6.054분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3, TMS]ppm: 1.210(6H, d, J=6.9Hz), 1.360(3H, s), 1.635(3H, s), 3.271(1H, sept, J=6.9Hz), 3.453(3H, s), 3.531(3H, s), 3.69-3.80(2H, m), 3.959(1H, tt, J=11.2, 5.5Hz), 4.816(2H, t, J=11.2Hz), 5.169(2H, s), 5.269(2H, s), 7.022(1H, s), 7.161(1H, s), 9.442(1H, s).
제7공정: 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a33)의 제조
얼음 냉각 조건하에 교반하면서, F77-07(58mg, 0.133mmol)의 메탄올(1.OmL) 용액 중에 6 규정 염산 수용액(0.5mL, 3.Ommol)을 가하고 실온에서 17.5시간 교반하였다. 얼음 냉각 조건하에 교반하면서, 반응액에 5％ 탄산수소 나트륨 수용액(5mL) 및 포화식염을 가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로써 추출하였다. 아세트산 에틸 추출액을 합쳐서 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 백색 고체를 에테르로써 세정하여 표제 화합물(OH-a33: 백색 고체, 33mg, 80％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 310[M+H]+, 332[M+Na]+.; 유지시간: 2.54분.
1H-NMR[400MHz, DMSO-d6, TMS]ppm: 1.108(6H, d, J=6.8Hz), 3.067(1H, sept, J=6.8Hz), 3.60-3.80(5H, m), 4.81(2H, bs), 6.424(1H, s), 6.963(1H, s), 9.50-9.70(1H, b), 9.612(1H, s), 11.624(1H, s).
실시예 3-1
4-이소프로필-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아 졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-aO2-TF)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00043
제1공정: 4-{4-[3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤질}-모르폴린(IM6-SMe-aO2)의 제조
50mL 가지형 플라스크에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(IM6-S-aO2: 292mg, 0.57mmol), 탄산칼륨(78.6mg, 0.57mmol) 및 에탄올(5mL)을 넣고, 계속해서 요드화 메틸(0.035mL, 0.57mL)을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하고, 모액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(IM6-SMe-aO2: 206mg, 39.1％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 529[M+H]+; 유지시간: 3.34분.
제2공정: 4-이소프로필-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SMe-aO2-TF)의 제조
50mL 가지형 플라스크에, 4-{4-[3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸-4-일]-벤질}-모르폴린(IM6-SMe-aO2: 150mg, 0.284mmol)과 에탄올(1.5mL), 계속해서 5 규정 염산(1.5mL)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10 규정 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 아 세트산 에틸로써 추출하여, 수집한 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SMe-aO2-TF: 32.6mg, 20％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 441[M+H]+; 유지시간: 4.25분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 6.80(1H, s), 6.36(1H, s), 4.48(2H, s), 4.10-3.90(2H, br), 3.90-3.60(2H, br), 2.72(1H, sept, J=6.4Hz).
실시예 3-2
4-이소프로필-6-{5-메틸술피닐-4-[4-(모르폴린-4-옥사이드-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SFX-aO7-TF) 및 4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-옥사이드-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}벤젠-1,3-디올(SFN-aO7)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00044
시험관에 4-이소프로필-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-aO2-TF: 41.4mg, 0.093mmol)과 염화 메틸렌(2mL)을 넣고, 계속해서 메타 클로로퍼벤조 산(38mg, 0.372mmol)을 가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFX-aO7-TF: 20.6mg, 37.8％) 및 표제 화합물(SFN-aO7: 15.9mg, 35％)을 얻었다.
SFX-aO7-TF:
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 473[M+H]+; 유지시간: 3.99분.
MS(FAB, POS) m/z: 473[M+H]+, 371[M-morpholine N-oxide+H]+
SFN-aO7:
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 489[M+H]+; 유지시간: 4.16분.
실시예 3-3
4-브로모-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-dO1-TF)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00045
제1공정: 4-{4-[3-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸-4-일]-페닐}-모르폴린(IM6-SMe-dO1)의 제조
시험관에 5-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)- 페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(실시예 1-5, IM6-S-dO1: 54mg, 0.1mmol), 탄산칼륨(13.8mg, 0.17mmol) 및 에탄올(5mL)을 넣고, 계속해서 요드화 메틸(14.2mg, 0.1mmol)을 가하고 2시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 탄산칼륨을 여과하고, 모액을 농축하였다. 얻어진 조(粗)생성물(IM6-SMe-dO1)은, 특히 정제함이 없이, 그 다음의 반응에 사용하는 것으로 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 551[M+H]+; 유지시간: 5.86분.
제2공정: 4-브로모-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-dO1-TF)의 제조
시험관에 4-{4-[3-(5-브로모-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-[1,2,4]트리아졸-4-일]-페닐}-모르폴린(IM6-SMe-dO1)의 조(粗)생성물, 에탄올(1mL), 계속해서 5 규정 염산(1mL)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10 규정 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하여, 수집한 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SMe-dO1-TF: 18.5mg, 32％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, NEG): 461[M+H]+; 유지시간: 5.48분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, TMS)ppm: 7.23(2H, d, J=9.2), 7.09(2H, d, J=9.2), 6.94(1H, s), 6.81(1H, s), 4.00-3.95(4H, br), 3.40-3.30(4H, br), 2.70(3H, s).
실시예 3-4(A)
4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SFN-aO2)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00046
시험관에 4-이소프로필-6-{5-메틸술파닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올 트리플루오로아세트산염(SMe-aO2-TF: 56.8mg, 0.129mmol)과 염화 메틸렌(3mL)을 넣고, 계속해서 메타 클로로퍼벤조산(112mg, 0.645mmol)을 가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에, 에탄올(3mL), 라네이 니켈의 에탄올 현탁액(0.3mL)을 가하고, 반응계 속을 수소로 치환한 후, 실온에서 5시간 30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트로써 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFN-aO2: 3.7mg, 6.1％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 473[M+H]+; 유지시간: 1.07분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.61(2H, d, J=8.0), 7.46(2H, d, J=8.0), 7.26(1H, s), 6.53(1H, s), 3.80-3.72(4H, m), 3.64(2H, s), 3.50(3H, s), 2.90(1H, sept, J=6.8), 2.60-2.50(4H, br), 0.75(3H, s), 0.73(3H, s).
MS(FAB, POS)m/z: 473[M+H]+, 387[M-morpholine+H]+.
실시예 3-4(B)
4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SFN-aO2)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00047
1,3-비스-벤질옥시-4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠(1.05g, 1.61mmol; 실시예 2-2(B)의 중간체 F45-05와 마찬가지로 해서 합성했음.)의 염화 메틸렌(8mL) 용액을 -20℃로 냉각하고, 3염화 붕소의 1 규정 염화 메틸렌 용액(8mL, 8.00mmol)을 가하여 2시간 동안 실온까지 승온하고, 하룻밤 반응시켰다. 다시 -20℃로 냉각하여, 3염화 붕소의 1 규정 염화 메틸렌 용액(1mL, 1.00mmol)을 가하고 2시간 동안 실온까지 승온해서 반응시켰다. 반응 종료 후, 0℃까지 냉각하고, 고체 탄산수소 나트륨을 pH가 약 7이 될 때까지 가하였다. 불용물(不溶物)을 여과하여 제거하고, 염화 메틸렌/메탄올(10/1) 혼합액 30mL로써 세정하였다.
감압 농축후 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌 /메탄올=10/1∼2/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFN-aO2: 672mg, 88.1％)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 473[M+H]+; 유지시간: 2.19분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 6.53(1H, s), 6.46(1H, s), 3.74(4H, brt, J=4.6Hz), 3.61(2H, s), 3.50(3H, s), 2.89(1H, sept, J=6.8Hz), 2.51(4H, brt, J=4.6Hz), 0.74(6H, t, J=7.0Hz).
실시예 3-5
4-이소프로필-6-[5-메틸술피닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFX-aO8), 및 4-이소프로필-6-[5-메탄술포닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00048
실시예 1-2 및 실시예 3-1에 준하여, 5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시벤조산 히드라지드[IM4-a(실시예 1-2)]로부터 4 단계 공정으로 4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올을 제조하였다.
시험관에 4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리 아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(21.2mg, 0.057mmol)과 염화 메틸렌(3mL)을 넣고, 계속해서 메타 클로로퍼벤조산(29.5mg, 0.171mmol)을 가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFX-aO8: 2.Omg, 9.1％) 및 표제 화합물(SFN-aO8: 4.6mg, 20.0％)을 얻었다.
SFX-aO8:
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 388[M+H]+; 유지시간: 5.16분.
SFN-aO8:
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 404[M+H]+; 유지시간: 5.77분.
실시예 3-7
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올의 (SMe-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00049
5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 대신에 3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸(실시예 2-7의 중간체, F60-01: 74.5mg, 0.162mmol)을 사용하고, 실시예 3-9와 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물(SMe-aO8: 23.7mg, 39.4％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, NEG): 370[M+H]+; 유지시간: 6.19분.
1H-NMR(400MHz, CD3CN, TMS)ppm: 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 6.73(1H, s), 6.26(1H, s), 3.82(3H, s), 2.91(1H, sept, J=7.0Hz), 2.63(3H, s), 0.94(6H, d, J=7.0Hz)
실시예 3-8
4-[5-(3-디메틸아미노-에틸술파닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SR2-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00050
{2-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술파닐]-에틸}-디메틸-아민(F69-01)의 제조:
실시예 3-16의 3-디메틸아미노-프로필 클로라이드 염산염 대신에 2-디메틸아미노-에틸 클로라이드 염산염을 사용하고, 실시예 3-16의 제1공정과 마찬가지로 하여 F69-01을 합성하였다.
4-[5-(3-디메틸아미노-에틸술파닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸- 3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SR2-aO8)의 제조
F69-01(72.3mg, 0.054mmol)을 사용하고, 실시예 3-9와 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물(SR2-aO8: 9.3mg, 15.5％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 429[M+H]+; 유지시간: 3.66분.
실시예 3-9
4-이소프로필-6-(4-이소프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤젠-1,3-디올(SFN-a21)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00051
4-이소프로필-3-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-메틸술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(실시예 2-13의 중간체 F63-05: 35mg, 82μmol)의 메탄올(0.5mL) 용액에 5 규정 염산(0.5mL)을 가하고, 8시간 교반하였다. 얼음 냉각 하의 조건으로 한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 용액을 아세트산 에틸로써 추출한 후, 포화 식염수로써 세정하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여, 4-이소프로필-6-(4-이소프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤젠-1,3-디올(SFN-a21, 백색 고체, 20.8mg, 75％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 340[M+H]+; 유지시간: 5.12분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3+CD3OD(9방울)］δ 1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.55(d, J=7.0Hz, 6H), 3.22(sept, J=6.8Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 4.80(sept, J=7.0Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 7.04(s, 1H).
실시예 3-10
4-이소프로필-6-[5-메탄술포닐-4-(2-모르폴린-4-일에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN-a26)의 제조
실시예 2-2(B)의 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000) 대신에 4-(2-아미노에틸)-모르폴린을 사용하고, 실시예 2-2(B)와 마찬가지의 공정에 의해, 6 단계 공정에 의해서 표제 화합물(SFN-a26)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 3-9와 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SFN-a26)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 428[M+H]+.; 유지시간: 6.56분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3）δ 1.25(d, J=6.8Hz, 6H), 2.40(t, J=4.6Hz, 4H), 2.86(t, J=6.6Hz, 2H), 3.20(sept, J=6.8Hz, 1H), 3.58(t, J=4.6Hz, 4H), 3.60(s, 3H), 4.59(t, J=6.6Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 7.29(s, 1H).
실시예 3-11
4-이소프로필-6-[5-메탄술포닐-4-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN-a27)의 제조
실시예 2-16의 중간체 F93-05를, 실시예 3-9에 준해서 탈보호하여 표제 화합물(SFN-a27)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 425[M+H]+; 유지시간: 3.80분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, ppm): 7.09(1H, s), 6.47(1H, s), 4.37(2H, m), 3.54(3H, s), 3.52(4H, m), 3.20(1H, m), 2.24(2H, m), 2.16(4H, brs), 1.84(2H, m), 1.19(6H, d, J=6.96Hz)
실시예 3-12
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-4-[2-(1-옥소피리딘-3-일)에틸]-3-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸(SFN-a29)의 제조
실시예 2-2(B)의 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000) 대신에 3-(2-아미노에틸)피리딘을 사용하고, 실시예 2-2(B)와 마찬가지의 공정에 의해, 6 단계 공정에 의해서 표제 화합물(SFN-a29)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 3-9와 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SFN-a29)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 419[M+H]+; 유지시간: 4.00분.
1H-NMR[400MHz, CDCl3-CD3OD(3방울)］δ 1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 3.15-3.25(m, 3H), 3.61(s, 3H), 4.43-4.50(m, 2H), 6.44(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.06-8.10(m, 1H).
실시예 3-13
1-{3-[3-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-5-메탄술포닐-[1,2,4]트리아졸-4-일]-프로필}-피롤리딘(SFN-a30)의 제조
실시예 2-2(B)의 4-모르폴린-4-일메틸페닐아민(F45-000) 대신에 N-(3-아미노 프로필)-2-피롤리디논을 사용하고, 실시예 2-2(B)와 마찬가지의 공정에 의해, 1 단계 공정으로 N-(3-이소티오시아나토프로필)-2-피롤리디논을 얻었다. 이것을 사용하고, 실시예 2-13과 마찬가지의 공정에 의해, 5 단계 공정에 의해서 표제 화합물(SFN-a30)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 3-9와 마찬가지의 조작에 의해 탈보호하여 표제 화합물(SFN-a30)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 423[M+H]+.; 유지시간: 4.73분.
+H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=5:1）δ 1.20(d, J=6.8Hz, 6H), 1.90-2.00(m, 4H), 2.33(t, J=8.1Hz, 2H), 3.16-3.27(m, 5H), 3.55(s, 3H), 4.19-4.26(m, 2H), 6.42(s, 1H), 7.12(s, 1H).
실시예 3-14
4-이소프로필-6-[5-메탄술포닐-4-(2-메톡시-에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN-a32)의 제조
실시예 1-15의 화합물(SH-a32)의 비스(메톡시메틸) 보호체로부터, 실시예 2-12의 제4공정 및 제5공정과 마찬가지로 하여 표제 화합물(SFN-a32)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 이것을, 실시예 3-9와 마찬가지로 탈보호하여 표기 화합물(SFN-a32)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 356[M+H]+; 유지시간: 4.69분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=3:1, ppm): 7.27(1H, s), 6.44(1s), 4.59(2H, t, J=5.49Hz), 3.63(2H, t, J=5.49Hz), 3.54(3H, s), 3.23(1H, m), 3.20(3H, s), 1.20(6H, d, J=6.77Hz)
실시예 3-15
4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN-a33)의 제조
실시예 2-19의 중간체인 F77-06을, 실시예 2-19의 제7공정과 마찬가지로 탈보호하여 표제 화합물(SFN-a33: 백색 고체, 수율 82％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 1): m/z(ESI, POS): 372[M+H]+, 394[M+Na]+.; 유지시간: 3.45분.
1H-NMR[400MHz, DMSO-d6, TMS]ppm: 1.115(6H, d, J=7.0Hz), 3.101(1H, sept, J=7.0Hz), 3.598(3H, s), 3.674(4H, bs), 4.58(1H, b), 5.007(2H, bs), 6.480(1H, s), 7.019(1H, s), 9.705(1H, s), 9.747(1H, s).
실시예 3-16
4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8) 염산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00052
제1공정: {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-프로필}-디메틸아민(F68-01)의 제조
500mL 가지형 플라스크에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-[4-메톡시-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F53-04: 3.5g, 7.9mmol), 탄산칼륨(2.6g, 18.9mmol) 및 디메틸포름아미드(150mL)를 넣고, 계속해서 염산 3-디메틸아미노프로필 클로라이드(1.49g, 9.4mmol)를 가하여 100℃에서 2시간 교반하였다. 같은 조작을, 같은 양의 원료를 사용해서 실시하고, 반응 종료 후, 방냉하여 포화 식염수(700mL)를 가하고 아세트산 에틸로써 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수(500mL)로써 4회 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F68-01:5.1g, 61％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 531[M+H]+; 유지시간: 4.07분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)ppm: 7.27(1H, s), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, s), 5.15(2H, s), 4.74(2H, s), 3.79(3H, s), 3.46(3H, s), 3.28(2H, d, J=7.1Hz), 3.22(3H, s), 3.20(1H, sept, J=7.0Hz), 2.39(2H, d, J=7.1Hz), 2.22(6H, s), 1.96(2H, m), 1.16(6H, d, J=7.0Hz)
제2공정: {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술파닐]-프로필}-디메틸아민(F68-02)의 제조
1000mL 가지형 플라스크에, {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-프로필}-디메틸아민(F68-01: 4.7g, 8.9mmol)과 염화 메틸렌(350mL)을 가하여 0℃로 냉각하고, 메타 클로로퍼벤조산(15.3g, 88.7mmol)의 염화 메틸렌 용액을 3회에 나누어서 적하하고, 반응 종료 후, 10％ 아황산 칼륨 수용액(100mL)을 가하여 15분간 교반하였다. 그 후, 유기층을 추출하고, 1 규정의 수산화 나트륨(50mL)으로써 2회 세정하여 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하여 황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체는, 정제하지 않고, 그 다음 반응에 사용하는 것으로 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 563[M+H]+; 유지시간: 4.03분.
제3공정: 4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8)의 제조
200mL 가지형 플라스크에, {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐]-프로필}-디메틸아민(6.8g, 이전 공정에서 미정제 F68-02), 에탄올(50mL), 3 규정 염산(50mL)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소 나트륨으로 중화하고, 아세 트산 에틸로써 2회 추출하여, 유기층을 포화 식염수로써 4회 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올), 이어서 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올)로써 정제하여 표제 화합물(F68-03: 1.5g, 2 단계 공정: 35.7％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 475[M+H]+; 유지시간: 3.60분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(2H, d, J=9.0Hz), 6.80(1H, s), 6.30(1H, s), 3.78(3H, s), 3.45(2H, d, J=7.7Hz), 2.96(1H, sept, J=6.8Hz), 2.27(2H, d, J=7.5Hz), 2.08(6H, s), 1.83(2H, m), 0.94(6H, d, J=6.8Hz)
제4공정: 4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8) 염산염의 제조
300mL 가지형 플라스크에, 4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(700mg, 1.5mmol)과 1,4-디옥산(160mL)을 가하여 실온에서 교반하고, 계속해서 4 규정 염산/디옥산 용액을 천천히 가하고, 20 분 교반하였다. 반응 종료 후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 헥산으로 수회 세정한 후, 감압건조함으로써, 표제 화합물(SFN2-aO8 염산염, 735mg, 97.5％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 475 [free M+H]+; 유지시간: 3.60분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 10.31(1H, brs), 10.01(1H, s), 9.83(1H, s), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 6.80(1H, s), 6.35(1H, s), 3.78(3H, s), 3.69(2H, d, J=7.5Hz), 3.15(2H, d, J=7.5Hz), 2.96(1H, sept, J=6.8Hz), 2.75(6H, s), 2.16(2H, m), 0.93(6H, d, J=6.8Hz).
IR(KBr): 2961, 1628, 1514, 1254, 1175, 1144, 623, 556.
융점: 233℃（분해)
실시예 3-17
4-[5-(3-디메틸아미노-프로필술포닐)-4-(4-히드록시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN-a11) 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00053
10mL 가지형 플라스크에, 4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(실시예 3-16, SNF2-aO8: 47.5mg, 0.1mmol)과 염화 메틸렌(5mL)을 가하여 -78℃로 냉각하고, 3브롬화 붕소(0.4mL)를 가하였다. 반응액을 7시간 동안 천천히 실온까지 승온하였다. 반응 종료 후, 메탄올과 탄산수소 나트륨을 가하고, 무기물을 여과 후, 모액을 농 축하고, 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFN-a11·트리플루오로아세트산염: 46.9mg, 99％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 461[M+H]+; 유지시간: 3.02분.
실시예 3-18
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-aO8) 염산염의 제조
실시예 3-16과 마찬가지의 공정으로 표제 화합물(SFN3-aO8의 염산염)을 얻을 수 있다. 즉, 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 염산염 대신에 1-(3-클로로프로필)피페리딘 염산염을 F53-04와 반응시키고, 실시예 3-16과 마찬가지로 순차로 반응시킴으로써, F53-04로부터 4 단계 공정으로 표기 화합물(SFN3-aO8의 염산염)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 515[M+H]+; 유지시간: 3.86분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=2:1, ppm): 7.34(2H, d, J=8.97Hz), 7.09(2H, d, J=8.98Hz), 6.00(1H, s), 6.40(1H, s), 3.89(3H, s), 3.68(2H, d, J=7.14Hz), 3.55(2H, d, J=12.27Hz), 3.28(2H, m), 3.01(1H, m), 2.90(2H, m), 2.41(2H, m), 1.93(5H, m), 1.51(1H, m), 0.84(6H, d, J=6.96Hz)
실시예 3-19
4-(4-히드록시-페닐)-6-[4-이소프로필-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-a11) 트리플루오로아세트산염의 제조
4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8) 대신에, 4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-aO8)을 사용하고, 실시예 3-17과 마찬가지로 반응시켜 표제 화합물(SFN3-a11의 트리플루오로아세트산염)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 501[M+H]+; 유지시간: 3.33분.
실시예 3-20
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(피리딘-3-일메탄술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN4-aO8)의 제조
실시예 3-23과 마찬가지의 공정으로 표제 화합물(SFN4-aO8)을 얻을 수 있다.
즉, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 F53-04와 반응시키고, 실시예 3-23과 마찬가지로 순차로 반응시켜, F53-04로부터 2 단계 공정으로 표기 화합물(SFN4-aO8)의 비스(메톡시메틸) 보호체, 및 실시예 3-21의 화합물(SFN5-aO8)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 양자를 분리 후, 표제 화합물(SFN4-aO8)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 실시예 3-9와 마찬가지로 해서 탈보호하여 표제 화합물(SFN4-aO8)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 481[M+H]+; 유지시간: 4.39분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, ppm): 8.68(1H, d), 8.60(1H, d, J=6.60Hz), 7.97(1H, d, J=7.77Hz), 7.77(1H, m), 7.47(2H, d, J=8.97Hz), 7.16(2H, d, J=8.97Hz), 6.76(1H, s), 6.44(1H, s), 4.98(2H, m), 3.88(3H, s), 3.00(1H, m), 0.87(3H, d, J=6.96Hz), 0.86(3H, d, J=6.96)
실시예 3-21
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-옥시-피리딘-3-일메탄술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN5-aO8)의 제조
실시예 3-23과 마찬가지의 공정으로 표제 화합물(SFN5-aO8)을 얻을 수 있다.
즉, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 F53-04와 반응시키고, 실시예 3-23과 마찬가지로 순차로 반응시켜, F53-04로부터 2 단계 공정으로, 실시예 3-21의 화합물(SFN4-aO8)의 비스(메톡시메틸) 보호체, 및 표제 화합물(SFN5-aO8)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 얻었다. 양자를 분리 후, 표제 화합물(SFN5-aO8)의 비스(메톡시메틸) 보호체를 실시예 3-9와 마찬가지로 해서 탈보호하여 표제 화합물(SFN5-aO8)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 497[M+H]+; 유지시간: 5.55분.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, ppm): 8.62(1H, brs), 8.54(1H, brs), 7.88(1H, brs), 7.7(1H, brs), 7.32(2H, d, J=8.24Hz), 7.05(2H, d, J=8.24Hz), 6.71(1H, s), 6.35(1H, s), 5.13(2H, m), 3.85(3H, s), 3.00(1H, m), 0.88(6H, d, J=6.77Hz)
실시예 3-22
2-[5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐]-N,N-디메틸-아세트아미드(SFN6-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00054
제1공정: F81-02의 제조
질소 기류 하에서, 50mL의 플라스크에 F53-04(89mg, 0.2mmol), 탄산칼륨(84mg, 0.6mmol), 브로모아세트산 메틸(59μL, 0.6mmol) 및 메탄올(5mL)을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축을 하여 표제의 미정제 화합물(F81-02: 101mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 518[M+H]+; 유지시간: 6.78분.
제2공정: F81-03의 제조
30mL의 플라스크에 미정제 F81-02(101mg), 메탄올(5mL) 및 1 규정의 수산화 나트륨 수용액(0.25mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(20mL)과 10％ 시트르산 수용액(10mL)을 가하고 분액(分液)하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축을 하여 표제 의 미정제 화합물(F81-03, 100mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 504[M+H]+; 유지시간: 6.07분.
제3공정: F81-04의 제조
30mL의 플라스크에 미정제 F81-03(100mg) 및 디메틸포름아미드(3mL)를 가하고 얼음 냉각 하에, 50％ 디메틸아민 수용액(20μL, 0.22mmol), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(33mg, 0.24mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(46mg, 0.24mmol)을 순차로 가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응액에 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 10％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로써 순차로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F81-04: 76mg, 수율 71.6％, 3 단계 공정 통산)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 531[M+H]+; 유지시간: 6.06분.
제4공정: F81-05의 제조
30mL의 플라스크에 F81-04(76mg, 0.14mmol) 및 디클로로메탄(3mL)을 가하고 얼음 냉각 하에, m-클로로퍼벤조산(97mg, 0.56mmol)을 가하고 20시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름(20mL)과 10％ 아황산 수소 칼륨 수용액(10mL)을 가하고 10분간 교반 후, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 =20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F81-05: 51mg, 수율 64.2％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 563[M+H]+; 유지시간: 6.11분.
제5공정: 2-[5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐]-N,N-디메틸-아세트아미드(SFN6-aO8)의 제조
30mL의 플라스크에 F81-05(51mg, 0.09mmol) 및 메탄올(3mL)을 가한 후, 5 규정의 염산(2mL)을 가하고 41℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 메탄올(3mL)에 용해하고, 실리카 겔(200mg)을 가하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1-10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFN6-aO8: 25mg, 수율 58.5％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 475[M+H]+; 유지시간: 5.51분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm):10.07(1H, s), 9.79(1H, s), 7.36(2H, d, J=6.96Hz), 7.01(2H, d, J=6.96Hz), 6.71(1H, s), 6.32(1H, s), 4.05(2H, s), 3.78(3H, s), 2.96(3H, s), 2.94(1H, m), 2.81(3H, s), 0.92(6H, d, J=7.2Hz)
실시예 3-23
4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN7-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00055
제1공정: F82-02의 제조
50mL의 플라스크에 F53-04(67mg, 0.15mmol) 및 에탄올(4mL)을 가하고, 여기에 탄산칼륨(124mg, 0.9mmol)과 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란(58μL, 0.45mmol)을 순차로 가한 후, 4시간 가열 환류하였다. 반응액에 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하여 표제의 미정제 화합물(F82-02: 128mg)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 544[M+H]+; 유지시간: 7.14분.
제2공정: F82-03의 제조
제1공정에서 얻은 미정제 F82-02(128mg)를 디클로로메탄(3mL)에 용해한 후, m-클로로퍼벤조산(104mg, 0.60mmol)을 가하고 20시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름(15mL)과 10％ 아황산 수소 칼륨 수용액(10mL)을 가하고 10분간 교반 후, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(F82-03: 72mg, 수율 83.3％, 2 단계 공정 통산)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 576[M+H]+; 유지시간: 6.90분.
제3공정: 4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN7-aO8)의 제조
제2공정에서 얻은 F82-03(72mg, 0.12mmol)을 메탄올(3mL)에 용해하고, 5 규정의 염산(2mL)을 가하여, 41℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 메탄올(3mL)에 용해해서 실리카 겔(250mg)을 가하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1)로써 정제하여 표제 화합물(SFN7-aO8: 38mg, 수율 64.9％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 488[M+H]+; 유지시간: 6.42분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3:CD3OD=3:1, ppm): 7.41(2H, d, J=8.98), 7.11(2H, d, J=8.98), 6.47(1H, s), 6.44(1H, s), 6.71(1H, s), 4.05(4H, m), 3.91(3H, s), 3.71(1H, m), 2.98(1H, m), 1.86-1.42(6H, m), 0.92(6H, d, J=7.2Hz)
실시예 3-24
4-이소프로필-6-{5-[2-(2-메톡시-에톡시)-에탄술포닐]-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SFN8-aO8)의 제조
실시예 3-23과 마찬가지의 공정으로 표제 화합물(SFN8-aO8)을 얻을 수 있다.
즉, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 F53-04와 반응시키고, 순차로, 실시예 3-23과 마찬가지로 반응시킴으로써, F53- 04로부터 3 단계 공정으로 표제 화합물(SFN8-aO8)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 492[M+H]+; 유지시간: 6.20분.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.48(2H, d, J=8.79Hz), 7.18(2H, d, J=8.79Hz), 6.49(1H, s), 6.47(1H, s), 5.48(1H, brs), 3.95(2H, t, J=5.31Hz), 3.89(3H, s), 3.50(4H, m), 3.26(2H, m), 3.10(3H, s), 2.91(1H, m), 0.79(6H, d, J=6.8Hz)
실시예 3-25
4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-a21) 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112007071858516-PCT00056
제1공정: {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-프로필}-디메틸아민(F88-01)의 제조
시험관에, 5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(F63-03: 114mg, 0.3mmol), 탄산칼륨(249mg, 1.8mmol) 및 에탄올(10mL)을 넣고, 계속해서 염산 3-디메틸아미노프로필 클로라이 드(1.49g, 9.4mmol)를 가하고 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 방냉하고, 포화 식염수를 가하여 아세트산 에틸로써 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로써 4회 세정한 후, 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물은, 정제하지 않고, 그 다음 반응에 사용하는 것으로 하였다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 467[M+H]+; 유지시간: 4.09분.
제2공정: {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술파닐]-프로필}-디메틸아민(F88-02)의 제조
시험관에, {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페닐)-4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-프로필}-디메틸아민[이전 공정의 미정제품(F88-01)]과 염화 메틸렌(10mL)을 가하고, 0℃로 냉각하여, 메타 클로로퍼벤조산(0.62g, 1.8mmol)의 염화 메틸렌 용액을 3회에 나누어서 적하하고, 반응 종료 후, 10％ 아황산 칼륨 수용액을 가하여 30분간 교반하였다. 그 후, 유기층을 추출하고, 1 규정의 수산화 나트륨에 의해서 2회 세정하여, 황산 나트륨에서 건조하고, 감압 농축하여 액체를 얻었다. 얻어진 액체는, 정제하지 않고, 그 다음 반응에 사용하는 것으로 하였다.
LC/MS(측정 조건 6): m/z(ESI, POS): 499[M+H]+; 유지시간: 6.86분.
제3공정: 4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-a21) 트리플루오로아세트산염의 제조
200mL 가지형 플라스크에, {3-[5-(5-이소프로필-2,4-비스-메톡시메톡시-페 닐)-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐]-프로필}-디메틸아민(6.8g, 이전 공정에서 미정제), 에탄올(3mL) 및 5 규정 염산(3mL)을 가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소 나트륨으로 중화하고, 아세트산 에틸로써 2회 추출하여, 유기층을 포화 식염수로써 4회 세정하고, 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(SFN2-a21·트리플루오로아세트산염: 29mg, 18.4％： 3 단계 공정)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 411[M+H]+; 유지시간: 4.22분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 9.85(1H, brs), 9.55(1H, brs), 6.97(1H, s), 6.52(1H, s), 3.97(2H, d, J=7.7Hz), 3.32-3.22(2H, m), 4.61(1H, sept, J=6.8Hz), 3.12(1H, sept, J=6.8Hz), 2.29-2.20(2H, m), 1.41(6H, d, J=6.8Hz), 1.12(6H, d, J=6.8Hz)
실시예 3-26
4-이소프로필-6-[4-이소프로필-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-a21) 트리플루오로아세트산염의 제조
염산 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 대신에, 1-(3-클로로-프로필)-피페라진 염산염을 사용하고, 실시예 3-25와 마찬가지로 하여, 3 단계 공정으로 표제 화합물(SFN3-a21의 트리플루오로아세트산염)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 4): m/z(ESI, POS): 451[M+H]+; 유지시간: 4.37분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)ppm: 9.95(1H, brs), 9.15(1H, brs), 6.95(1H, s), 6.52(1H, s), 4.61(1H, sept, J=7.0Hz), 3.97(2H, d, J=7.9Hz), 3.52-3.43(2H, m), 3.29-3.21(2H, m), 3.21(1H, sept, J=7.0Hz), 2.97-2.85(2H, m), 2.36-2.24(2H, m), 1.88-21.77(2H, m), 1.68-1.55(3H, m), 1.50-1.34(2H, m), 1.41(6H, d, J=7.0Hz), 1.12(6H, d, J=7.0Hz)
실시예 3-27
N-[5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄술폰아미드(N1-aO8)의 제조
Figure 112007071858516-PCT00057
제1공정: F62-02의 제조
30mL의 플라스크에 F62-01(실시예 2-3의 중간체 F63-05와 마찬가지로 합성하였음.: 362mg, 0.62mmol), 메탄술폰아미드(117mg, 1.86mmol), 탄산칼륨(514mg, 3.72mmol) 및 디메틸술폭시드(3.5mL)를 가하고 90℃에서 120시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 가해서 2 규정의 염산으로써 pH를 7.5로 조정한 후, 아세트산 에틸(100mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로써 세정하고, 황산 나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1-1:2)로써 정제하여 표제 화합물(F62-02: 108mg, 수율 29.0 ％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 5): m/z(ESI, POS): 599[M+H]+; 유지시간: 6.84분.
제2공정: N-[5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄술폰아미드(N1-aO8)의 제조
F62-02(99mg, 0.165mmol)를 무수 디클로로메탄(3mL)에 용해한 후, -20℃로 냉각하고, 1mol의 트리클로로보란용액(3mL)을 가하였다. 0℃까지 승온하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(3mL)을 가한 후, pH 시험지로 pH가 7.0 정도가 될 때까지 고체 탄산수소 나트륨을 가하였다. 반응액을 여과하고, 불용부(insoluble fraction)를 클로로포름:메탄올(3:1)에 의해서 충분히 세정하였다. 여과액과 세정 액을 합쳐서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1∼10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(N1-aO8: 44.2mg, 수율 63.9％)을 얻었다.
LC/MS(측정 조건 3): m/z(ESI, POS): 419[M+H]+; 유지시간: 4.93분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm):13.04(1H, brs), 9.44(1H, brs), 7.15(2H, d, J=8.98Hz), 6.92(2H, d, J=8.98), 6.89(1H, s), 6.24(1H, s), 4.04(H, s), 3.73(3H, s), 2.98(1H, m), 2.87(3H, s), 1.00(3H, d, J=6.96)
시험예 1
본 발명의 화합물이 HSP90에 결합하는 것을 확인하기 위해서, BIACORE[표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance=SPR)을 응용하여 생체 분자의 결합을 센서 칩 위에 재현함으로써, 리얼 타임으로 측정하는 생체 분자 결합 활성측정 장치]를 사용한 HSP90 결합 어세이계(assay system)를 구축하였다[Adamczyk, M., Moore, J.A., Yu, Z. (2000) Methods, 20, p. 319-328 참조].
HSP90 결합 어세이계는 카르복시메틸덱스트란이 도입되어 있는 센서 칩(CM5, BIACORE) 위의 카르복실기를 통하여, 17-(6-아미노헥실아미노)허비마이신 A(herbimycin A)를 고정화하고, BIACORE-X에 의해, 센서 칩 표면에 고정된 허비마이신 A와 rHSP90의 결합에 의해 생기는 질량변화를 SPR 시그널로서 검출하는 계(系)이며, 방법은 BIACORE의 프로토콜을 따랐다. 더욱이 17-(6-아미노헥실아미노)허비마이신 A는 아래와 같이 합성하였다.
시약 합성예 1: 17-(6-아미노헥실아미노)허비마이신 A의 제조
17-(6-아미노헥실아미노)허비마이신 A[17(A)]를 아래의 스킴 (4)에 따라서 합성하였다.
Figure 112007071858516-PCT00058
허비마이신 A(472mg, 0.82mmol)를 클로로포름(42mL)에 용해하고, 여기에 헥사메틸렌디아민(691mg, 11.9mmol)을 가해서 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)과 클로로포름(50mL)을 가하여 분액하고, 클로로포름층을 포화 식염수로써 세정 후, 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(150mL, 클로로포름:메탄올:아세트산=30:6:1)를 하여 미정제 화합물(80mg)을 얻었다. 또한, NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40mL, 클로로포름, 후지 실리시아 화학 주식회사)를 하여, 17-(6-아미노헥실아미노)허비마이신 A[17(A)] (48mg, 수율 8.5％)를 얻었다.
LC/MS: m/z(ESI, POS): 689[M+H]+
1H-NMR(200MHz, CDCl3)ppm: 9.52(1H, br), 7.70(1H, br), 7.00(1H, s, H-19), 7.00(1H, d, J=11.3Hz), 6.51(1H, t, J=10.9Hz, H-4), 5.84(1H, dd, J=10.9 and 7.3Hz, H-5), 5.4-5.6(2H, br, H-7 and H9), 4.75(2H, br, CONH2), 4.71(1H, s, H-15), 4.48(1H, d, J=7.3Hz, H-6), 3.68(2H, m), 3.52(3H, OMe), 3.35(3H, OMe), 3.33(3H, OMe), 3.32(3H, OMe), 2.00(3H, s), 1.95-1.22(11H, m), 1.68(3H, s, Me), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 0.96(3H, d, J=6.5Hz)
허비마이신 A를 고정화한 센서 칩 표면에 50㎍/mL의 rHSP90(Stressgen Biotechnologies Corp., Victoria, BC Canada)을 10초간 첨가하고, SPR 시그널(상호작용을 수치화했음) 값을 검출하였다. 그 결과, SPR 시그널 상승이 관찰되어, rHSP90과 센서 칩 위의 고정화 허비마이신 A와의 결합을 확인할 수 있었다.
rHSP90 단백질[5×10-7M(50㎍/mL)]을 본 발명의 트리아졸 유도체와 혼합 후, 허비마이신 A를 고정화한 센서 칩 표면에 10초간 첨가하고, BIACORE-X에 의해 SPR 시그널을 측정하였다.
이어서 아래의 식 (1)을 사용하여, 본 발명 화합물의 rHSP90과 고정화 허비마이신 A와의 결합에 대한 저해 활성[결합 저해율 (％)]을 구하였다.
식 (1): 결합 저해율（％）＝ [(b-s)/s]×100
(상기 식에 있어서, b: 본 발명 화합물 비첨가 샘플의 SPR 시그널; s: 본 발명 화합물 첨가 샘플의 SPR 시그널.)
본 발명의 트리아졸 유도체의 농도와 저해 활성으로부터, HSP90 단백질과 고정화 허비마이신 A와의 결합을 50％ 저해하는 농도를 구하여, IC50 값으로 하였다.
본 발명의 트리아졸 유도체는 농도 의존적으로 SPR 시그널을 저하시켜, 본 발명의 화합물이 HSP90과 고정화 허비마이신 A와의 결합을 저해하는 것이 나타났다. 표 4-1∼표 6-4에 결합 저해의 IC50값을 나타낸다.
비교예 1
비교예로서 아래에 나타내는 SH-bO4, SH-bO5 및 SH-bO6(모두 Scientific Exchange사)에 대해서도 본 발명의 트리아졸 유도체와 마찬가지로 rHSP90과 고정화 허비마이신 A와의 결합에 대한 저해 활성[결합 저해율 (%)]을 구하였다. 표 7에 결합 저해의 IC50값을 나타낸다.
Figure 112007071858516-PCT00059
시험예 2: HSP90 표적 단백질량의 측정 시험
본 발명의 HSP90 저해제가 HSP90과 결합하는 표적 단백질 또는 표적 폴리펩티드의 세포 내의 감소를 유도하는 것을 확인하기 위해서, MCF7 세포(American Type Culture Collection, ROCKVILLE, MD)를 여러 가지의 농도의 본 발명 화합물로써 16시간 처리하였다. HSP90 표적 단백질 Her2 및 ERα의 양을 웨스턴 블로팅법에 의해 평가하였다.
6cm 접시에 100 만개의 세포를 살포하고, 24시간 후에 본 발명 화합물(실시예 1-2, 실시예 2-1, 실시예 2-13, 실시예 2-2, 실시예 3-4, 실시예 2-5, 실시예 3-16, 실시예 3-6, 실시예 2-7, 실시예 3-27, 실시예 2-10 및 실시예 3-18)을 첨가하였다. 화합물 처리한 세포를 세정 후, 150㎕의 용해 버퍼[RIPA, 150mM NaCl, 1％ NP40, 0.1％ 데옥시콜산(나트륨염), 0.1％ SDS, 1mM EDTA, 10mM Tris-HCl(pH 8.0)]를 첨가하고, 4℃에서 30분 인큐베이트하였다. 세포 라이세이트(cell lysate)를 원심분리(15000rpm, 20분간)한 후, 상청의 단백질 20㎍을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 사용하였다.
전기영동 종료 후, 겔 중의 단백질을 PVDF막에 전사(轉寫)하였다. 전사 후의 막을 HSP90 표적 단백질에 대한 1차 항체[항(抗) Her2(anti Her2) 또는 항(抗) ERα 항체, 모두 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA]로 처리한 다음에, 계속해서 2차 항체[항(抗) 토끼 Ig, 호스 래시디 퍼옥시다아제(horse radish peroxidase) 결합 F(ab’)2 프래그먼트(donkey 유래): Amersham Biosciences UK Limited, Buckinghamshire, UK] 용액으로 처리하고, 화학 발광 시약(ECL: Amersham Biosciences UK Limited, Buckinghamshire, UK)에 의하여, 표적 단백질량을 화학 발광의 시그널 강도로서 검출하였다. 도 1∼도 7에 영동의 결과를 나타낸다.
시험예 3
본 발명의 트리아졸 유도체가 세포증식에 미치는 영향을 확인하기 위해서, 인간 유방암 세포(MCF7)에 기지의 HSP90 저해제(즉 겔다나마이신, 허비마이신, 라디시콜 및 PU3) 및 본 발명 화합물의 각 농도의 샘플을 72시간 처리하였다. 약제 처리 후의 세포의 비율은 메틸렌 블루법에 의한 염색을 하고, 660nm의 흡광도를 마이크로플레이트 리이더(microplate reader)(BioRad)에 의해서 측정하였다.
96 웰 플레이트에 세포를 2000개/웰 살포하고, 24시간 후에 약제처리하였다. 다시 72시간 후, 배지를 제거하고, 50μL의 메탄올을 첨가해서 실온에서 2분간 방치하여, 세포를 고정하였다. 메탄올을 제거 후, 100μL의 염색액을 첨가하여, 30분간 염색하였다. 200μL의 증류수로써 3회 세정하고, 3％ HCl 용액을 첨가하여, 메틸렌 블루의 660nm의 흡광도를 마이크로플레이트 리이더(BioRad)에 의해서 측정하였다.
이어서 아래의 식 (2)를 사용해서 세포증식 저해율(％)을 구하였다.
식 (2): 세포증식 저해율(％）＝ [(B-A)/B]×100
(상기 식에 있어서, B: 본 발명 화합물 비첨가 샘플의 660nm의 흡광도; A: 본 발명 화합물 첨가 샘플의 660nm의 흡광도.)
본 발명의 트리아졸 유도체의 농도와 세포증식 저해율로부터, 컨트롤과 비교해서 세포증식을 50％ 저해하는 농도를 상기 식을 사용해서 구하여, IC50 값으로 하였다.
HSP90 저해제인 겔다나마이신, 허비마이신, 라디시콜 및 PU3의 IC50값은 각각 0.012μM, 0.16μM, 0.019μM, 및 91μM이었다. 본 발명의 트리아졸 유도체의 세포증식 저해 작용의 IC50값을 표 4-1∼6-4에 나타낸다.
비교예 2
상기 SH-bO4, SH-bO5, SH-bO6에 대해서도 본 발명의 트리아졸 유도체와 마찬가지로 세포증식 저해율(％)을 구하였다. 표 7에 세포증식 저해의 IC50값을 나타낸다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 트리아졸 유도체는 MCF7 세포에 대한 증식 억제 효과를 가지고, 그 증식 억제 효과는 HSP90 저해 활성을 가진 것으로 알려져 있는 화합물에 비교해서 우수하다는 것이 밝혀졌다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 트리아졸 유도체는 HSP90 저해 활성을 가짐과 아울러 암 세포의 증식 억제 효과를 가지므로, 암의 치료약으로서 유용한 것을 알았다.
시험예 4: 인간 폐암 이식 누드 마우스에 대한 항종양 효과
누드 마우스 피하에서 계대(繼代)한 인간 폐암 H460 종양 덩어리를 약 3mm의 블록으로 만들어, 투관침(套管針: trocar)을 사용해서 누드 마우스의 등쪽 피하에 이식하였다. 종양체적이 약 50mm3 이상으로 된 시점에서, 본 발명 화합물을 1일 1회, 5일간 또는 7일간 연일, 꼬리정맥에 투여하였다. 본 발명 화합물을 DMSO에 용해하고, TWEEN 80을 가한 뒤, 5％ 포도당 주사액으로 희석해서 사용하였다. OH -aO1의 대조군에게는 화합물의 비히클(vehicle)을 투여하였다. 그 밖의 실험에 있어서의 대조군은 무처치로 하였다. 투여 개시일 및 평가일(투여 개시 후 7일째 또는 8일째)의 종양체적을 측정하고, 투여 개시일의 종양체적으로부터 판정일의 상대 종양체적을 구하였다. 또한 종양체적은 종양의 긴 지름(Lmm) 및 짧은 지름(Wmm)을 계측하고, (L×W2)/2에 의해 산출하였다. 그 결과를 표 8, 표 9 및 표 10에 나타낸다.
표 8은, 인간 폐암 H460에 대한 OH-aO1(실시예 2-1)의 항종양 효과(7일간 연속 정맥내 투여)를 나타낸다. 상대 종양체적이라 함은, 투여 개시일의 종양체적을 1.0으로 했을 때의 투여 개시 후 7일째의 평균 상대 종양체적을 나타낸다.
표 9는, 인간 폐암 H460에 대한 OH-aO2(실시예 2-2) 및 OH-aO8(실시예 2-7)의 항종양 효과(5일간 연속 정맥내 투여)를 나타낸다. 상대 종양체적이라 함은, 투여 개시일의 종양체적을 1.0으로 했을 때의 투여 개시 후 8일째의 평균 상대 종양체적을 나타낸다.
표 10은, 인간 폐암 H460에 대한 OH-a13(실시예 2-5) 및 SFN3-aO8(실시예 3-18)의 항종양 효과(5일간 연속 정맥내 투여)를 나타낸다. 상대 종양체적이라 함은, 투여 개시일의 종양체적을 1.0으로 했을 때의 투여 개시 후 8일째의 평균 상대 종양체적을 나타낸다.
본 발명 화합물은, 누드 마우스에 이식된 인간 폐암 H460에 대하여, 농도 의존적으로 종양의 증식을 저해해 항암제로서 유용한 것을 알았다.
(표 1)
Figure 112007071858516-PCT00060
(표 2)
Figure 112007071858516-PCT00061
(표 3-1)
Figure 112007071858516-PCT00062
(표 3-2)
Figure 112007071858516-PCT00063
(표 4-1)
Figure 112007071858516-PCT00064
(표 4-2)
Figure 112007071858516-PCT00065
(표 4-3)
Figure 112007071858516-PCT00066
(표 5-1)
Figure 112007071858516-PCT00067
(표 5-2)
Figure 112007071858516-PCT00068
(표 5-3)
Figure 112007071858516-PCT00069
(표 6-1)
Figure 112007071858516-PCT00070
(표 6-2)
Figure 112007071858516-PCT00071
(표 6-3)
Figure 112007071858516-PCT00072
(표 6-4)
Figure 112007071858516-PCT00073
(표 7)
Figure 112007071858516-PCT00074
(표 8)
화합물명 투여량 상대 종양 체적* (mg/kg/day) (평균±SD)
대조군 0 7.3±1.7
실시예 2-1 7.5 1.7±0.5 3.8 3.3±0.7
(표 9)
화합물명 투여량 상대 종양 체적* (mg/kg/day) (평균±SD)
대조군 0 4.6±3.1
실시예 2-2 150 2.1±0.1 75 3.5±2.3
실시예 2-7 200 1.1±0.3 100 1.9±1.0
(표 10)
화합물명 투여량 상대 종양 체적* (mg/kg/day) (평균±SD)
대조군 0 6.5±2.0
실시예 2-5 100 1.1±0.3 50 1.4±0.5
실시예 3-18 150 2.9±0.6 100 5.4±1.3

Claims (22)

  1. 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007071858516-PCT00075
    위의 식 중에서, N은 질소 원자를 나타내고, Ⅹ는 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐아미노기, 치 환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 포르밀기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실기, 카르복실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 실릴기를 나타내고; Y는 메르캅토기, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술피닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시카르보닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술파모일아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 포르밀기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아실기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 실릴기를 나타내고; R은 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 혹은 아미노기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (1)에서 Ⅹ의 위치가, 1 위치에서 트리아졸 환 과 결합해 있는 2,4-디히드록시페닐기의 5 위치인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반식 (1)에서 Ⅹ가 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 또는 할로겐 원자인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (1-1)로 나타내어지는 아세틸렌 유도체인 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007071858516-PCT00076
    위의 식 중에서, R 및 Y는 상기 일반식 (1)의 R 및 Y와 동일한 의미를 나타낸다.
    Ⅹa는 치환기를 가지고 있어도 좋은 메틸렌기를 나타낸다.
    n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
    Ⅹb는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기, 할로겐 원자, 술파모일기, 포르밀기, 아실기, 카르복실기, 카르바모일기, 또는 실릴기를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 일반식 (1-1)에서 n이 1인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 Y가 메르캅토기, 히드록실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 술포닐기, 또는 알킬티오기 중의 어느 하나인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 Y가 알킬기에 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 또는 아릴기에 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴술포닐기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 Y가 메르캅토기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 Y가 히드록실기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 R이 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소환 혹은 헤테로환 아릴기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1)에서 R이 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,
    Figure 112007071858516-PCT00077
    위의 식 중에서, m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
    A는 치환기를 가지고 있어도 좋은 환상 혹은 비환상의 아미노기, 아실아미노기, 또는 술포닐아미노기를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 일반식 (2)에서 m이 0 또는 1이며, A가 환상 아미노기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 R이 아래의 일반식 (2-2)로 나타내어지는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007071858516-PCT00078
    위의 식 중에서, na는 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
    Aa는 치환기를 가지고 있어도 좋고, na가 2 내지 5의 경우는 인접하는 치환기끼리 함께 환을 형성해도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
  14. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (1-1)에서 R이 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기인 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (4)로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007071858516-PCT00079
    위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2- 디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다.
    Y는 메르캅토기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬술포닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다.
    m은 0 또는 1을 나타낸다.
    A는 환상 아미노기를 나타낸다.
  16. 제1항 내지 제10항 및 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (1-2)로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007071858516-PCT00080
    위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다.
    Ara는 4-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기, 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타낸다.
  17. 제1항 내지 제10항 및 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 아래의 일반식 (1-3)으로 나타내어지는 트리아졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007071858516-PCT00081
    위의 식 중에서, Ⅹ는 염소 원자, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-프로피닐기, 또는 2-부티닐기를 나타낸다.
    Alk는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.
  18. 제1항에 있어서, 아래의 화합물들로 된 군으로부터 선택되는 트리아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
    4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO1),
    4-이소프로필-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-aO2),
    4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메르캅토-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SH-aO3),
    4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO1),
    4-{5-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(OH-aO2),
    5-[5-(부틴-2-일)-2,4-디히드록시-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-cO2),
    4-(부틴-2-일)-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-cO2),
    4-브로모-6-{5-메르캅토-4-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SH-dO1),
    4-이소프로필-6-{5-메탄술포닐-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤젠-1,3-디올(SFN-aO2),
    4-이소프로필-6-[5-메틸술피닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFX-aO8),
    4-이소프로필-6-[5-메탄술포닐-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN-aO8),
    5-[2,4-디히드록시-5-(프로핀-2-일)-페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-eO2),
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO8),
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(3-메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-aO9),
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a1O),
    4-[벤조[1,3]디옥솔-5-일]-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온,
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-히드록시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a11),
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-5-일)]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a17),
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a13),
    5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-이소프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(OH-a21),
    4-[5-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-이소프로필-벤젠-1,3-디올(SFN2-aO8),
    4-이소프로필-6-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤젠-1,3-디올(SFN3-aO8), 및
    N-[5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄술폰아미드(N1-aO8).
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체의 프로드럭, 또는 그 프로드럭의 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체의 프로드럭, 또는 그 프로드럭의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  21. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체, 그 프로드럭, 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 HSP90 저해제.
  22. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 기재한 트리아졸 유도체, 그 프로드럭, 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항암제.
KR1020077022889A 2005-03-09 2006-03-08 신규의 ｈｓｐ90 저해제 KR20070112400A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005065027 2005-03-09
JPJP-P-2005-00065027 2005-03-09
JPJP-P-2005-00183259 2005-06-23
JP2005183259 2005-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070112400A true KR20070112400A (ko) 2007-11-23

Family

ID=36953377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077022889A KR20070112400A (ko) 2005-03-09 2006-03-08 신규의 ｈｓｐ90 저해제

Country Status (9)

Country Link
US (4) US20130116251A1 (ko)
EP (1) EP1857446B1 (ko)
JP (1) JP5044730B2 (ko)
KR (1) KR20070112400A (ko)
CN (1) CN101160291B (ko)
CA (1) CA2598899A1 (ko)
RU (1) RU2007137133A (ko)
TW (1) TW200700397A (ko)
WO (1) WO2006095783A1 (ko)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023119B (zh) 2004-09-22 2010-05-05 日本化药株式会社 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
CN101072759B (zh) 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的***化合物
WO2007094819A2 (en) 2005-08-18 2007-08-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
JP5249016B2 (ja) 2006-03-28 2013-07-31 日本化薬株式会社 タキサン類の高分子結合体
DE102006023337A1 (de) * 2006-05-18 2007-11-22 Merck Patent Gmbh Triazolderivate II
KR20090009241A (ko) 2006-05-18 2009-01-22 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 포도필로톡신류의 고분자 결합체
WO2007139968A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
AU2007267859B2 (en) 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
CA2653222A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
CA2653217A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
TW200806637A (en) * 2006-05-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of triazole compounds that modulate HSP90 activity
AU2007284537B2 (en) * 2006-08-17 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
US20090239782A1 (en) * 2006-10-03 2009-09-24 Masaharu Nakamura High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
EP2080779B1 (en) 2006-11-06 2016-05-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
KR101567608B1 (ko) 2007-02-08 2015-11-09 신타 파마슈티칼스 코프. 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 트라이아졸 화합물
TW200904417A (en) * 2007-02-20 2009-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
TWI438199B (zh) * 2007-08-13 2014-05-21 Synta Pharmaceuticals Corp 調控ｈｓｐ９０活性的***化合物
JP5349318B2 (ja) 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
EP2258397B1 (en) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
US9156836B2 (en) 2008-05-16 2015-10-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Tricyclic triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2010017545A2 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Synta Pharamceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
JP5856069B2 (ja) 2010-11-17 2016-02-09 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
JP2014240356A (ja) * 2011-10-20 2014-12-25 日本化薬株式会社 トリアゾール−３−オン誘導体の新規な製造法
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
CN103172579B (zh) * 2011-12-20 2017-02-22 天津市国际生物医药联合研究院 三氮唑苯胺类化合物的制备和用途
CN103172578B (zh) * 2011-12-20 2016-09-14 天津市国际生物医药联合研究院 4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途
JP6497767B2 (ja) 2013-12-16 2019-04-10 日本化薬株式会社 癌治療におけるｈｓｐ９０阻害剤の抗腫瘍効果を予測する方法
MA39483A (fr) * 2014-03-18 2015-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp Agents thérapeutiques cibles
CN104230845B (zh) * 2014-08-22 2017-01-25 沈阳药科大学 缩氨基脲衍生物及其用途
TN2017000483A1 (en) 2015-05-20 2019-04-12 Amgen Inc Triazole agonists of the apj receptor.
CN105523955B (zh) * 2015-12-14 2018-08-17 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其在制备药物中的用途
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018093579A1 (en) * 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
EP3653611A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-20 Centre National De La Recherche Scientifique Inhibitors of metallo-beta-lactamases
CN113121505B (zh) * 2021-03-02 2023-03-07 中国人民解放军海军军医大学 一种具有抗真菌与抗肿瘤双重作用的***酮类化合物及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1501928A (zh) 2000-11-02 2004-06-02 斯隆-凯特林癌症研究所 结合hsp90的小分子组合物
DE60222804T2 (de) * 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0309637D0 (en) * 2003-04-28 2003-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0315111D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
EP1642880B1 (en) * 2003-06-27 2013-09-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Hsp90 family protein inhibitors
DE102004030658A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-19 Meier Vakuumtechnik Gmbh Laminator
CN101072759B (zh) * 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的***化合物
DE102005007304A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1857446A1 (en) 2007-11-21
RU2007137133A (ru) 2009-04-20
US20130116431A1 (en) 2013-05-09
CN101160291B (zh) 2012-09-05
CA2598899A1 (en) 2006-09-14
EP1857446B1 (en) 2013-05-01
CN101160291A (zh) 2008-04-09
EP1857446A4 (en) 2009-06-03
US20130116251A1 (en) 2013-05-09
JP5044730B2 (ja) 2012-10-10
US20130116253A1 (en) 2013-05-09
US20130116252A1 (en) 2013-05-09
TW200700397A (en) 2007-01-01
WO2006095783A1 (ja) 2006-09-14
JPWO2006095783A1 (ja) 2008-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070112400A (ko) 신규의 ｈｓｐ90 저해제
US8399464B2 (en) HSP90 inhibitor
EP2496558B1 (en) Tetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors
Balbi et al. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazole derivatives with anticancer activity
EP2563775B1 (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
WO2001047890A1 (fr) Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
BG107985A (bg) Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа
JP2004502763A5 (ko)
CN102105459A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类
KR20120097508A (ko) 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
KR20130132509A (ko) 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체
EP3354653B1 (en) Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof
KR20120114224A (ko) Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물
JP2003528861A (ja) ４−アミノ―５−シアノ―２−アニリノ―ピリミジン誘導体及びその細胞周期キナーゼ阻害剤としての使用
EP1726585A1 (en) Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
EP1762567A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
CN101541751A (zh) 喹啉化合物
TW201429947A (zh) 昇糖素受體調節劑
WO2005082866A2 (en) Substituted 1, 2, 4- triazole derivatives as oxytocin antagonists
MXPA04008807A (es) Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk.
TW202012391A (zh) 二芳基醚型喹唑啉衍生物
JP2017500333A (ja) グルコース輸送阻害剤
WO2005028452A9 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
KR20040098004A (ko) 항종양제로서의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제
KR20230043887A (ko) 피리다진 유도체 유리 염기의 결정 형태, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right