CN101160291A - 新颖的hsp90抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了由右通式(1)代表的***衍生物或其药理学上可接受的盐。也公开了这样一种***化合物的前体药物和含有它们的任意一种作为活性成分的HSP90抑制剂。(1)(式中，X代表卤原子、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基等；Y代表巯基、羟基、可选被取代的磺酰基、可选被取代的氨基等；R代表可选被取代的芳基或烷基等)。

Description

新颖的HSP90抑制剂
技术领域
[0001]
本发明涉及新颖的***衍生物和含有该***衍生物作为活性成分的HSP90抑制剂。本发明的***衍生物通过与其ATP结合位点结合而抑制HSP90的功能，阻滞HSP90与其客户蛋白的结合，最终抑制细胞生长。
背景技术
[0002]
分子伴侣(chaperone)是暂时与客户蛋白构成复合物的蛋白质的通用术语，以促进客户蛋白构造的形成。这些蛋白质的活性是帮助蛋白质的折叠和缔合，和防止聚集，它们被广泛地定义为分子伴侣，根据它们的分子量归入若干家族(HSP90，HSP70，HSP60，HSP40，小HSP等)。尤其是，已知HSP90作用于很多参与细胞内信号转导的分子，并且逐渐清楚HSP90深度参与细胞周期调节和细胞的癌发生、生长和存活信号。
[0003]
HSP90是在细胞中大量存在的分子伴侣(占据全部可溶性蛋白的1-2％)，均匀分布在细胞质中，主要以二聚物存在。单独的HSP90在蛋白质折叠中的活性很低，HSP90与其他具有折叠活性的分子伴侣(下称辅助伴侣)协同发挥功能，例如HSP70和p23。HSP90经常是其客户蛋白构成复合物的功能所需要的，作用机理基于HSP90特异性地识别处于不稳定折叠条件下的蛋白质并且与之结合的生化特征。HSP90执行变性蛋白或未折叠蛋白的ATP依赖性折叠(再折叠)。尤其它是构建各种参与癌症相关性信号转导的关键蛋白质(甾类受体、Raf丝氨酸激酶、酪氨酸激酶)的结构所需要的。按照最近的发现，很多关键信号分子的控制功能在人类肿瘤中是丧失的，这些需要HSP90来维持该功能(非专利文献1)。
[0004]
格尔德霉素(下称GM)是一种安沙霉素(ansamycin)天然产物，它最初是在微生物中作为酪氨酸激酶抑制剂而被发现的，但是其对酪氨酸激酶的直接抑制效应很低，后来发现这种药物特异性地作用于HSP90。根赤壳菌素(radicicol)(下称RD)是一种大环内酯天然产物，结构不同于GM，也作用于HSP90并且抑制其功能。已知GM和RD体外诱导各种参与涉及癌症的信号转导的关键蛋白质(甾类受体、Raf、Her2等)的降解，导致各种癌症细胞的生长抑制。HSP90在N-末端含有ATP/ADP结合位点，在控制伴侣功能中扮演重要角色。这种位点就HSP90家族而言是特异性的和充分保守性的，并且不存在于其他分子伴侣中。结晶学分析已经阐明，GM和RD直接与这种ATP/ADP结合位点结合作为拮抗剂(非专利文献2和3)。也已知这些拮抗剂通过与ATP/ADP结合位点结合而抑制与辅助伴侣的缔合，例如p23。其结果是，含有客户蛋白和HSP90的伴侣复合物的组成被改变，最终客户蛋白从复合物中释放出来，主要在泛肽(ubiquitin)-蛋白酶体***中降解。因而，HSP90拮抗剂对癌症细胞的抗增殖作用将是由HSP90对客户蛋白的抑制和这种减少对信号转导途径的阻滞所导致的。
[0005]
HSP90拮抗剂选择性地作用于折叠成HSP90的客户蛋白，完全不影响其他蛋白质的功能和表达量。研究已经显示，在癌发生的过程中蓄积大量基因异常，在很多肿瘤细胞中突变的蛋白质需要比正常蛋白质更多的伴侣活性。HSP90在各种癌症中被过度表达。从GM衍生物17-AAG在动物模型中的药动学分析来看，与正常的细胞相比在癌症中蓄积更多的17-AAG。从这些报道预计，HSP90拮抗剂特异性地作用于癌症细胞而非正常细胞。而且，由于在恶劣条件下的癌症细胞，例如异常蛋白质表达、低氧和营养匮乏，在更高的程度上依赖于HSP90，癌症细胞对于HSP90拮抗剂的敏感性似乎将更高。
[0006]
在HSP90拮抗剂中，17-AAG尚处在I/II期临床试验中，对RD衍生物的研究也正在进行(非专利文献4)，但是任何一种在作为药物产品使用时都具有物理性质上的问题，例如分子量、稳定性和水溶性。作为有用的药物产品，寻求水溶性和低分子量的HSP90抑制剂。已经报道腺苷衍生物PU3及其衍生物是一种低分子量的HSP90抑制剂(专利文献1、非专利文献5、非专利文献6和非专利文献7)。而且，已经报道键合有5-元环的1，3-二羟基苯衍生物是一种HSP90抑制剂(专利文献2、专利文献3、专利文献4、专利文献5、专利文献6和专利文献7)，但是体外对于癌症细胞的抗增殖活性很弱(专利文献2)。进而，专利文献8描述了键合有5-元环的苯衍生物是HSP90的抑制剂，但是没有公开其中5-元环具有***骨架的衍生物的HSP90抑制活性的数据。另一方面，本发明的***衍生物具有HSP90抑制活性的事实在文献中是未知的。
[0007]
专利文献1：国际公报No.02/036075
专利文献2：国际公报No.03/055860
专利文献3：国际公报No.04/050087
专利文献4：国际公报No.04/056782
专利文献5：国际公报No.04/096212
专利文献6：国际公报No.04/072051
专利文献7：国际公报No.05/000300
专利文献8：国际公报No.05/041879
[0008]
非专利文献1：Hsp90 inhibitors as novel cancerchemotherapeutic agents.Trends Mol Med.2002；8(4 Suppl.)：p.S55-61.
非专利文献2：Inhibition of heat shock proteinHSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation bybenzoquinone ansamycins：essential role for stress proteins inoncogenic transformation.Proc Natl Acad Sci U.S.A.1994；91(18)：p8324-8328.
非专利文献3：Crystal结构of an Hsp90-geldanamycincomplex：targeting of aprotein chaperone by an antitumor agent.Cell 1997 Apr 18；89(2)：p.239-250.
非专利文献4：The clinical applications of heat shockprotein inhibitors in cancer-present and future.Curr.CancerDrug Targets.2003Oct；3(5)：p.385-390.
非专利文献5：A small molecule designed to bind to theadenine nucleotide pocket of Hsp90 causes Her 2 degradation andthe growth arrest and differentiation of breast cancer cells.G.Chiosis等人，Chem.Biol.2001 Mar；8(3)：p.289-299.
非专利文献6：Targeting Wide-Range OncogenicTransformation via PU24FCl，a specific Inhibitor of TumorHsp90.M.Vilenchik等人，Chem.Bio.，11，p.787-797(2004).
非专利文献7：Adenine derived inhibitors of the molecularchaperone HSP90-SAR explained through multiple X-ray结构.D.Dymock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14(02)，p.325-328(2004).
发明的公开
发明所要解决的问题
[0009]
如上所述，参与细胞生长的HSP90的抑制剂预计选择性地有效对抗癌症细胞，有些已经处于开发中，但是迄今没有抑制剂具有药物所需的充分的稳定性和功效，因此需要可用作药物的HSP90抑制剂。
[0010]
为了解决上述问题，本发明人进行了严谨的研究，结果发现，由下列通式(1)代表的***衍生物
[0011]
[结构式1]
Figure S2006800124065D00051
其前体药物或其药学上可接受的盐抑制HSP90，从而完成了本发明。
[0012]
也就是说，本发明涉及
(1)由下列通式(1)代表的***衍生物或其药学上可接受的盐，
[0013]
[结构式2]
Figure S2006800124065D00052
[0014]
其中N代表氮原子；X代表巯基、羟基、卤原子、硝基、氰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的碳环芳基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的芳基磺酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的芳氧基、可选被取代的酰氧基、可选被取代的烷氧基羰基氧基、可选被取代的氨甲酰氧基、可选被取代的氨基、可选被取代的酰氨基、可选被取代的烷氧基羰基氨基、可选被取代的脲基、可选被取代的磺酰氨基、可选被取代的氨磺酰氨基、可选被取代的甲酰基、可选被取代的酰基、可选被取代的羧基、烷氧基羰基、可选被取代的氨甲酰基或者可选被取代的甲硅烷基；Y代表巯基、羟基、卤原子、氰基、磺酰基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的芳氧基、可选被取代的酰氧基、可选被取代的烷氧基羰基氧基、可选被取代的氨甲酰氧基、可选被取代的氨基、可选被取代的酰氨基、可选被取代的烷氧基羰基氨基、可选被取代的脲基、可选被取代的磺酰氨基、可选被取代的氨磺酰氨基、可选被取代的甲酰基、可选被取代的酰基或者可选被取代的甲硅烷基；R代表可选被取代的碳环或杂环芳基，或者可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基或者可选被取代的氨基；
(2)根据上述(1)的***衍生物，其中上述(1)的通式(1)中的X位于2，4-二羟基苯基的5位，它在1位键合于***环，或者其药学上可接受的盐；
(3)根据上述(1)或(2)的***衍生物，其中上述(1)的通式(1)中的X是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基或者卤原子，或者其药学上可接受的盐；
(4)根据上述(1)至(3)任意一项的***衍生物，其中由上述(1)的通式(1)代表的化合物是由下列通式(1-1)代表的乙炔衍生物或其药学上可接受的盐；
[0015]
[结构式3]
Figure S2006800124065D00061
[0016]
其中R和Y代表与上述(1)的通式(1)的R和Y相同的含义，Xa代表可选被取代的亚甲基，n代表整数0至3，Xb代表氢原子、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基、可选被取代的碳环或杂环芳基、卤原子、氨磺酰基、甲酰基、酰基、羧基、氨甲酰基或者甲硅烷基；
(5)根据上述(4)的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(4)的通式(1-1)中的n是1；
(6)根据上述(1)至(5)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的Y是任意的巯基、羟基、可选被取代的磺酰基或者烷硫基；
(7)根据上述(1)至(6)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的Y是烷基磺酰基，可选地在其烷基上被取代，或者芳基磺酰基，可选地在其芳基上被取代的；
(8)根据上述(1)至(6)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的Y是巯基；
(9)根据上述(1)至(6)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的Y是羟基；
(10)根据上述(1)至(9)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的R是可选被取代的碳环或杂环芳基；
(11)根据上述(1)至(10)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)中的R是由下列通式(2)代表的，
[0017]
[结构式4]
Figure S2006800124065D00071
[0018]
其中m是整数0至5，A是可选被取代的环状或非环氨基、可选被取代的环状或非环酰氨基或者可选被取代的环状或非环磺酰氨基；
(12)根据上述(11)的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(11)的通式(2)中的m是0或1，A是环状氨基；
(13)根据上述(1)至(10)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的R是由下列通式(2-2)代表的，
[0019]
[结构式5]
Figure S2006800124065D00081
[0020]
其中na是整数1至5，Aa是可选被取代的具有1至6个碳的烷基，当na是2至5时，相邻的取代基一起可以构成一个环；
(14)根据上述(1)至(9)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述(1)的通式(1)或上述(4)的通式(1-1)中的R是可选被取代的烷基；
(15)根据上述(1)至(12)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由上述(1)的通式(1)代表的化合物是由下列通式(4)代表的，
[0021]
[结构式6]
Figure S2006800124065D00082
[0022]
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Y代表巯基、可选被取代的烷基磺酰基或者羟基；m是0或1；A代表环状氨基；
(16)根据上述(1)至(10)和(15)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由上述(1)的通式(1)代表的化合物是由下列通式(1-2)代表的，
[0023]
[结构式7]
[0024]
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Ara代表4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或者3，4-亚甲二氧基苯基；
(17)根据上述(1)至(10)和(14)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由上述(1)的通式(1)代表的化合物是由下列通式(1-3)代表的，
[0025]
[结构式8]
[0026]
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Alk代表可选被取代的烷基；
(18)根据上述(1)的***衍生物或其药学上可接受的盐，它选自下组：
4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a01)，
4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a02)，
4-[4-(4-溴-苯基)-5-巯基-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SH-a03)，
4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4 H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)，
4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a02)，
5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-二羟基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-c02)，
4-(丁炔-2-基)-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-c02)，
4-溴-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-d01)，
4-异丙基-6-{5-甲烷磺酰基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SFN-a02)，
4-异丙基-6-[5-甲基亚磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFX-a08)，
4-异丙基-6-[5-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN-a08)，
5-[2，4-二羟基-5-(丙炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-e02)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a08)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a09)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a10)，
4-[苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-羟基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a11)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a17)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a13)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a21)，
4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)，
4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a08)，和
N-[5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-甲烷磺酰胺(N1-a08)。
(19)根据上述(1)至(18)任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐的前体药物；
(20)药物，含有作为活性成分的根据上述(1)至(18)任意一项的***衍生物的前体药物或者该前体药物的药学上可接受的盐；
(21)HSP90抑制剂，含有作为活性成分的根据上述(1)至(18)任意一项的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐；
(22)抗癌剂，含有作为活性成分的根据上述(1)至(18)任意一项的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐。
发明效果
[0027]
本发明能够提供药物组合物，含有具有优异HSP90抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，特别是癌症的治疗剂。
实施发明的最佳方式
[0028]
下面是本发明的详细说明。
[0029]
本发明中，卤原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[00 30]
本发明中，烷基除非另有指定，表示线性、分支或环状烷基，具有1-20个碳，优选1-8个碳。线性烷基例如包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基和正己基。分支烷基例如包括异丙基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。环状烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。
[0031]
本发明中，烯基表示线性、分支或环状烯基，在一个或多个位置具有碳-碳双键，并且具有2-20个碳，优选2-8个碳。线性烯基例如包括：1-烯基，例如乙烯基、1-丙烯基和1-丁烯基；和2-烯基，例如2-丁烯基和2-戊烯基。分支烯基例如包括异丙烯基、3-甲基-1-丁烯基和香叶基。
[0032]
本发明中，炔基表示在一个或多个位置具有碳-碳叁键、并且具有2-20个碳、优选2-8个碳的炔基。实例包括：1-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基和3，3-二甲基-1-丁炔基；和2-炔基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基和3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基。
[0033]
本发明中，碳环芳基例如包括苯基和萘基。杂环芳基例如包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基和***基。
[0034]
本发明中，当使用“可选被取代”时，取代基例如包括氢原子、巯基、羟基、卤原子、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、碳环或杂环芳基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨甲酰氧基、取代或未取代的氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、脲基、磺酰氨基、氨磺酰氨基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基和甲硅烷基。芳族环上的取代位置可以是邻位、间位或对位。
[0035]
本发明中，烷硫基表示具有1-8个碳的烷硫基，例如包括甲硫基、异丙硫基和苄硫基。芳硫基例如包括苯硫基、萘硫基和吡啶硫基。烷基亚磺酰基表示具有1-8个碳的烷基亚磺酰基，例如包括甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和苄基亚磺酰基。芳基亚磺酰基例如包括苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基和吡啶基亚磺酰基。可选被取代的磺酰基例如包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基和芳基磺酰基。烷基磺酰基表示具有1-8个碳的烷基磺酰基，例如包括甲基磺酰基、异丙基磺酰基和苄基磺酰基。芳基磺酰基例如包括苯基磺酰基、萘基磺酰基和吡啶基磺酰基。氨磺酰基例如包括二甲基氨磺酰基和苯基氨磺酰基。
[0036]
本发明中，烷氧基表示具有1-8个碳的烷氧基，例如包括甲氧基、异丙氧基和苄氧基。芳氧基例如包括苯氧基、萘氧基和吡啶氧基。酰氧基表示具有1-8个碳的酰氧基例如包括乙酰氧基和苯甲酰氧基。烷氧基羰基氧基表示具有1-8个碳的烷氧基羰基氧基，例如包括甲氧基羰基氧基和三氟甲氧基羰基。氨甲酰氧基例如包括二甲基氨甲酰氧基和苯基氨甲酰氧基。
[0037]
本发明中，氨基例如包括未取代的氨基、二甲氨基、吗啉代基、哌啶基、4-甲基哌嗪-1-基和苯基氨基。酰氨基例如包括乙酰氨基和苯甲酰氨基。烷氧基羰基氨基例如包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和苄氧基羰基氨基。脲基例如包括三甲基脲基和1-甲基-3-苯基-脲基。磺酰氨基例如包括甲磺酰氨基和苯磺酰氨基。氨磺酰氨基例如包括二甲基氨磺酰氨基。
[0038]
本发明中，酰基例如包括乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基和吡啶羰基。烷氧基羰基例如包括甲氧基羰基和苄氧基羰基。氨甲酰基例如包括二甲基氨甲酰基和苯基氨甲酰基。
[0039]
本发明中，甲硅烷基例如包括三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基-二苯基-甲硅烷基。
[0040]
本发明中，R代表可选被取代的碳环或杂环芳基或者可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或者可选被取代的炔基或者取代或未取代的氨基。由R代表的可选被取代的碳环芳基例如包括：苯基；溴苯基；氨基苯基；甲基苯基；由下列通式(2)代表的基团，
[0041]
[结构式9]
Figure S2006800124065D00141
其中m代表任意一个整数0-5，A代表可选被取代的环状或非环氨基、可选被取代的环状或非环酰氨基或者可选被取代的环状或非环磺酰氨基；和由下列通式(2-2)代表的基团，
[0042]
[结构式10]
Figure S2006800124065D00151
其中na代表任意一个整数1-5，Aa代表具有1-6个碳的烷基，它可以具有取代基，当na是2-5时，相邻的取代基一起可以构成一个环。
[0043]
在由通式(2)代表的取代基中，m尤其优选地是0或1。A包括氨基、酰氨基和磺酰氨基。氨基包括环状氨基、非环氨基或者芳族氨基。环状氨基例如包括吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基和吡咯烷基。非环氨基例如包括二甲氨基、异丙基氨基、环己基氨基、2-羟基乙基氨基和2-甲氧基乙基氨基。芳族氨基例如包括苯基氨基。酰氨基例如包括乙酰氨基和苯甲酰氨基。磺酰氨基例如包括甲磺酰氨基和苯磺酰氨基。其中，环状氨基、例如吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基和吡咯烷基是尤其优选的。
[0044]
作为由通式(2)代表的取代基，4-(吗啉-4-基)-苯基、4-(吗啉-4-基甲基)-苯基和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基是尤其优选的。
[0045]
在由通式(2-2)代表的取代基中，na优选地是1和2。Aa包括甲基、乙基和亚甲基，其中，甲基是尤其优选的。作为由通式(2-2)代表的烷氧基苯基，4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，4-亚甲二氧基苯基是优选的，尤其4-甲氧基苯基是优选的。
[0046]
由R代表的杂环芳基例如包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基和***基，其中，吡啶基和嘧啶基是优选的。具有取代基的杂环芳基例如包括2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基。
[0047]
由R代表的烷基例如包括：线性烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；分支烷基，例如异丙基、2-甲基丙基和叔丁基；和环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。由R代表的烷基可以具有取代基，取代基例如包括羟基；线性烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；环状烷氧基，例如四氢呋喃基；氨基，例如吗啉代基；和环状酰氨基，例如2-氧代-吡咯烷-1-基。在由R代表的烷基中，异丙基是尤其优选的。
[0048]
由R代表的氨基例如包括：线性氨基，例如二甲氨基；和环状氨基，例如哌啶子基和吗啉代基，其中，环状氨基、例如哌啶子基是优选的。
[0049]
本发明中，作为由R代表的取代基，可选被取代的碳环或杂环芳基和可选被取代的烷基是优选的。其中，可选被取代的碳环芳基、由通式(2)和(2-2)代表的基团和可选被取代的烷基是优选的，尤其4-甲氧基苯基、4-(吗啉-4-基)-苯基、4-(吗啉-4-基甲基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基和异丙基是优选的。
[0050]
本发明中，由Y代表的取代基包括巯基、羟基、卤原子、氰基、磺酰基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的芳氧基、可选被取代的酰氧基、可选被取代的烷氧基羰基氧基、可选被取代的氨甲酰氧基、可选被取代的氨基、可选被取代的酰氨基、可选被取代的烷氧基羰基氨基、可选被取代的脲基、可选被取代的磺酰氨基、可选被取代的氨磺酰氨基、可选被取代的甲酰基、可选被取代的酰基或者可选被取代的甲硅烷基。
[0051]
由Y代表的可选被取代的烷基磺酰基例如包括3-二甲氨基-丙-1-磺酰基、3-哌啶-1-基-丙-1-磺酰基、吡啶-3-基-甲磺酰基、二甲基氨甲酰基甲基、四氢-吡喃-2-基-甲磺酰基和2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙磺酰基，其中3-二甲氨基-丙-1-磺酰基和3-哌啶-1-基-丙-1-磺酰基是优选的。
由Y代表的磺酰氨基例如包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基和苯磺酰氨基，其中，甲磺酰氨基是优选的。
[0052]
本发明中，作为由Y代表的取代基，羟基、巯基、可选被取代的烷基磺酰基或者磺酰氨基是优选的，其中，羟基是尤其优选的。
[0053]
在由通式(1)代表的化合物中，其中由Y代表的取代基是Y′-H(Y′是S：硫原子，O：氧原子，或者N：氮原子，H代表氢原子)的由通式(1-Y′H)代表的化合物经常被描述为通式(1′-Y′H)。(1-Y′H)和(1′-Y′H)是互变体，是相同的化合物。
[0054]
[结构式11]
Figure S2006800124065D00171
[0055]
在上述通式(1)中，X可以是：巯基；羟基；卤原子；硝基；氰基；可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或者可选被取代的炔基；可选被取代的碳环或杂环芳基；可选被取代的烷硫基；可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的芳基磺酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的芳氧基、可选被取代的酰氧基、可选被取代的烷氧基羰基氧基、可选被取代的氨甲酰氧基、可选被取代的或未取代的氨基、可选被取代的酰氨基、可选被取代的烷氧基羰基氨基、可选被取代的脲基、可选被取代的磺酰氨基、可选被取代的氨磺酰氨基、可选被取代的甲酰基、可选被取代的酰基、可选被取代的羧基、可选被取代的烷氧基羰基、可选被取代的氨甲酰基或者可选被取代的甲硅烷基。
[0056]
由X代表的可选被取代的烷基例如包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环丙基、N，N-二甲氨基甲基、N，N-二甲氨基乙基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、苄基、2-苯基乙基和吡啶基甲基，乙基、异丙基、叔丁基和2，2-二甲基丙基是优选的。
[0057]
由X代表的酰基包括乙酰基、丙酰基、新戊酰基和苯甲酰基，其中，乙酰基是优选的。
[0058]
由X代表的氨甲酰基包括二甲基氨甲酰基、1-哌啶羰基和4-吗啉羰基，其中，二甲基氨甲酰基是优选的。
[0059]
由X代表的可以具有取代基的烯基包括1-烯基和2-烯基，1-烯基例如包括乙烯基、异丙烯基、3-羟基-1-丙烯基、2-乙酰基-乙烯基和2-苯基-乙烯基，2-烯基例如包括烯丙基和2-丁烯基。
[0060]
由X代表的可选被取代的炔基包括1-炔基和2-炔基，1-炔基例如包括乙炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、2-苯基-乙炔基和2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基，2-炔基例如包括2-丙炔基、2-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基和3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基，2-丙炔基和2-丁炔基是优选的。
[0061]
由X代表的可选被取代的碳环芳基例如包括苯基、萘基、氯苯基和甲氧基苯基。
[0062]
由X代表的可选被取代的杂环芳族取代基例如包括吡啶基、喹啉基、嘧啶基和呋喃基。
[0063]
2，4-二羟基苯基可以被一至三个X取代在任意的3、5或6位，并且可以是单取代、二取代或三取代。例如，其中2，4-二羟基苯基的5位被X取代的化合物表示由下列通式(3)代表的5-单取代基。
[0064]
[结构式12]
Figure S2006800124065D00191
[0065]
其中X、R和Y与上述通式(1)中的X、R和Y相同。
[0066]
由通式(1-1)代表的化合物例如包括由下列通式(3-1)代表的化合物，
[0067]
[结构式13]
Figure S2006800124065D00192
[0068]
其中R和Y与上述通式(1)中的R和Y相同。X1、X2和X3各自独立地与上述通式(1)中的X相同，或者
[0069]
由下列通式(3-2)代表的化合物，
[0070]
[结构式14]
Figure S2006800124065D00201
[0071]
其中R和Y与上述通式(1)的R和Y相同。X4与上述通式(1)的X相同。
[0072]
在上述通式(3-1)和(3-2)中，X1和X2可以相同或不同，优选地是氢原子、甲基或者1-丙炔基。X3和X4优选地是氢原子或甲基。
[0073]
作为由上述通式(1)的X代表的取代基，氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基是尤其优选的。
[0074]
作为由通式(1)代表的化合物，其中，由下列通式(4)代表的化合物，
[0075]
[结构式15]
Figure S2006800124065D00202
[0076]
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Y代表巯基、可选被取代的烷基磺酰基或者羟基；m是0或1；A代表环状氨基，
由下列通式(1-2)代表的化合物，
[0077]
[结构式16]
Figure S2006800124065D00211
[0078]
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Ara代表4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或者3，4-亚甲二氧基苯基，
和由下列通式(1-3)代表的化合物，
[0079]
[结构式17]
Figure S2006800124065D00212
[0080]
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Alk代表可选被取代的烷基，
是优选的。
[0081]
由通式(1)代表的化合物的具体实例如表1至表3-2所示。
[0082]
本发明的前体药物例如包括由下列通式(5)代表的化合物，
[0083]
[结构式18]
[0084]
其中OR1和OR2代表由于体内O-R1键和O-R2键的离解而容易转化为羟基的取代基；任意一个R1和R2可以是氢原子。R1和R2例如包括：酰基，例如乙酰基和三氟乙酰基；氨甲酰基，例如二甲基氨甲酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；磷酰基，例如(MeO)2P(＝O)-；和烷氧基甲基，例如甲氧基甲基。
[0085]
本发明的***衍生物可以与酸或碱生成盐，本发明包括含有由通式(1)代表的化合物的盐作为活性成分的HSP90抑制剂和癌症治疗剂。酸的盐例如包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，和有机酸的盐，例如三氟乙酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸。碱的盐例如包括钠盐。这些盐可以借助标准方法生成，具体实例例如包括下列化合物。
[0086]
4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)盐酸盐，
4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a02)盐酸盐，
5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-二羟基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-c02)盐酸盐，
5-[2，4-二羟基-5-(丙炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-e02)盐酸盐，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a13)二盐酸盐，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a17)盐酸盐，
4-异丙基-6-{5-甲烷磺酰基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SFN-a02)盐酸盐，
4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)盐酸盐，
4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a08)盐酸盐，
4-(丁炔-2-基)-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SH-c02-TF)，
4-异丙基-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-a02-TF)，
4-异丙基-6-{5-甲基亚磺酰基-4-[4-(吗啉-4-氧化物-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SFX-a07-TF)，和
4-溴-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-d01-TF)。
[0087]
本发明化合物可以例如以下列方式生产。
[0088]
[结构式19]
Figure S2006800124065D00241
[0089]
流程(1)中，X和R具有与通式(1)中的X和R相同的含义。Hal代表卤原子。Pro代表羟基的保护基团。Z代表氧原子或硫原子。R3代表烷基。R4代表烷基或芳基。下面将描述每个步骤。
[0090]
步骤A：卤化由通式(IM0)代表的雷琐酚衍生物的步骤。卤原子包括氯原子、溴原子或碘原子，其中，溴原子是优选的。在其中卤原子是溴原子的情况下，溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺、苄基三甲基三溴化铵和溴，其中苄基三甲基三溴化铵是优选的。该步骤中，优选的是使用苄基三甲基三溴化铵作为卤化剂，反应是在卤化溶剂中、在0℃℃至50℃的温度下进行的。
[0091]
步骤B：保护由通式(IM1)代表的雷琐酚衍生物的羟基的步骤。可以用在该步骤中的保护基团Pro例如包括烷氧基甲基、取代或未取代的苄基和甲硅烷基。其中，烷氧基甲基、例如甲氧基甲基和苄氧基甲基是优选的，甲氧基甲基是尤其优选的。在其中Pro是甲氧基甲基的情况下，例如可以使用甲氧基甲基氯作为甲氧基甲基化剂，反应可以如下进行，在溶剂中，例如极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺，卤化溶剂，腈溶剂，例如乙腈，或者醚溶剂，在碱的存在下，例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或碳酸钾，温度从-20℃至60℃。
[0092]
步骤C：用金属原子、例如锂置换由通式(IM2)代表的卤素取代的雷琐酚衍生物中的卤原子，然后转化为羧基的步骤。卤素-锂置换反应是如下进行的，例如在醚溶剂中，例如四氢呋喃和二***，使用正丁基锂，温度从-100℃至0℃，优选-60℃至-30℃。然后向混合物加入干冰，温度从-80℃至50℃，得到羧酸(IM3)。
[0093]
步骤D：使由通式(IM3)代表的羧酸衍生物与肼反应，合成由通式(IM4)代表的酰基酰肼衍生物的步骤。本步骤可以如下进行，例如使用羰基二咪唑等，在四氢呋喃溶液中，根据需要加入苄基溴等，生成1-酰基-3-苄基咪唑鎓盐，然后与肼反应。作为替代选择，与肼的反应可以如下进行，使用碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺作为缩合剂，根据需要在活化剂的共同存在下，例如1-羟基苯并***，在溶剂中，例如二甲基甲酰胺。
[0094]
由通式(IM5-S)或通式(IM5-O)代表的化合物可以借助步骤E从由通式(IM4)代表的酰基酰肼衍生物合成，或者借助步骤F从由通式(IM3)代表的羧酸衍生物合成。
[0095]
步骤E：使由通式(IM4)代表的酰基酰肼衍生物与由通式(IM8，Z＝硫原子)代表的异硫氰酸酯衍生物或者由通式(IM8，Z＝氧原子)代表的异氰酸酯衍生物反应，合成由通式(IM5-S)或通式(IM5-O)代表的衍生物的步骤。本步骤可以如下进行，例如使酰基酰肼衍生物与异硫氰酸酯或异氰酸酯反应，温度从0℃至150℃，优选50℃至100℃，溶剂例如乙醇、叔丁醇和二甲基甲酰胺。
[0096]
步骤F：使由通式(IM3)代表的羧酸衍生物与由通式(IM9)代表的化合物反应，合成由通式(IM5)代表的衍生物的步骤。本步骤可以如下进行，例如在溶剂中反应，例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，使用缩合剂，例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，根据需要在活化剂的共同存在下，例如1-羟基苯并***，温度从-20℃至50℃，优选0℃至30℃。
[0097]
由通式(IM6-S)或通式(IM6-O)代表的化合物可以借助步骤G从由通式(IM4)代表的酰基酰肼衍生物合成，或者借助步骤H从由通式(IM5-S)或通式(IM5-O)代表的化合物合成。
[0098]
步骤G：使由通式(IM4)代表的酰基酰肼衍生物与由通式(IM10)代表的硫代氨基甲酸酯衍生物或氨基甲酸酯衍生物反应，合成由通式(IM5-S)或通式(IM5-O)代表的衍生物的步骤。本步骤可以如下进行，例如使酰基酰肼衍生物与由通式(IM10)代表的硫代氨基甲酸酯衍生物或氨基甲酸酯衍生物反应，溶剂例如乙醇、叔丁醇和二甲基甲酰胺，温度从0℃至150℃，优选50℃至100℃。
[0099]
步骤H：借助由通式(IM5-S)或通式(IM5-O)代表的化合物的环闭合反应，合成由通式(IM6-S)或(IM6-O)代表的***衍生物的步骤。本步骤可以如下进行，例如在碱的存在下反应，例如氢氧化钠和氢氧化钾，在溶剂中，例如水和乙醇，温度从20℃至150℃，优选70℃至120℃。
[0100]
步骤I：使用烷基化剂烷基化由通式(IM6-S)代表的***硫酮衍生物，合成由通式(IM7-SR3)代表的烷硫基***衍生物的步骤。烷基化剂包括烷基卤，例如甲基碘，和磺酸烷基酯等。本步骤可以如下进行，例如使由通式(IM6-S)代表的***硫酮衍生物与烷基卤反应，例如甲基碘，溶剂例如醚溶剂，例如四氢呋喃和二***，极性溶剂，例如二甲基甲酰胺，卤素溶剂，例如二氯甲烷，或者烃溶剂，例如甲苯。
[0101]
步骤J和步骤K：去保护由通式(IM6-S)、(IM6-O)或(IM7-SR3)代表的其中羟基被保护的化合物的羟基保护基团，和生成由通式(1)-SH、(1)-OH或(1)-SR3代表的苯1，3-二醇衍生物的步骤。在其中羟基保护基团是甲氧基甲基的情况下，这些步骤可以在酸性条件下进行。可以使用任意已知去保护甲氧基甲基并且没有除保护作用以外的效应的催化剂作为酸催化剂，它包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；磺酸，例如甲苯磺酸、甲烷磺酸和三氟磺酸；羧酸，例如乙酸和三氟乙酸；和强酸-弱碱盐，例如对甲苯磺酸吡啶鎓。在其中保护基团是甲氧基甲基的情况下，优选的是如下进行反应，例如使用0.5-5.0N盐酸作为酸催化剂，在水与乙醇、甲醇、四氢呋喃等的混合溶剂中，温度从10℃至40℃，反应时间为3小时至3天。
[0102]
用在步骤E中的异氰酸酯衍生物(IM8：Z＝氧原子)可以例如按照Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26，894(1987)所述方法合成。
[0103]
用在步骤E中的异硫氰酸酯衍生物(IM8：Z＝硫原子)可以例如按照WO 9921845所述方法合成。
[0104]
用在步骤F中的衍生物(IM9)和用在步骤G中的氨基甲酸酯衍生物(IM10)可以例如按照Chem.Pharm.Bull.48(12)1935-1946(2000)所述方法合成。
[0105]
当使用本发明的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐作为抗癌剂时，它可以在制剂中被安全地给药，无论口服还是肠胃外(***给药、局部给药等)，制剂例如粉剂、颗粒剂、片剂、锭剂、胶囊剂、注射剂、栓剂和软膏剂，单独或者混合有药学上可接受的添加剂，例如载体、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、流动剂、包衣剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、芳香剂、稀释剂和增溶剂。本发明的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐在制剂中的含量可以因制剂而异，但是在正常情况下，优选的是0.1-100重量％。剂量可以因给药途径、患者年龄、所要预防或治疗的实际症状等而异，但是例如在其中向成人口服给予药物的情况下，剂量可以是0.01mg至2000mg活性成分每天，优选0.1mg至1000g，这可以一天一次或一天若干次给予。
[0106]
本发明的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐具备HSP90抑制活性，可用作治疗剂。
实施例
[0107]
下面，将借助实施例更加具体地描述本发明，但是本发明完全不受这些实施例的限制。另外，证明本发明化合物功效的本发明代表性化合物的药理试验结果如表4-1至6-4所示。
实施例化合物的LC/MS分析方法如下：
1)
仪器：Shimadzu LCMS-QP8000 alpha
柱：Inertsil ODS-III，2.1mm i.d.×100mm，
移动相A：乙腈/甲酸(99.9/0.1)
移动相B：水/甲酸(99.9/0.1)
梯度：时间(分钟)    0.0  5.5  5.51  10.0
A浓度               a    100  a     a
流速：0.3mL/分钟
方法1)a＝20；方法2)a＝5
2)
仪器：Shimadzu LCMS-2010A
柱：Inertsil ODS-III，2.1mm i.d.×100mm，
移动相A：乙腈/甲酸(99.9/0.1)
移动相B：水/甲酸(99.9/0.1)
梯度：时间(分钟)    0.0  5.5  6.5  6.51  10.0
A浓度               a    90   90   a     a
流速：0.3mL/分钟
方法3)a＝20；方法4)a＝5；方法5)a＝40；方法6)a＝0；方法7)a＝60.
[0108]
实施例1-1
制备4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a01)和其三氟乙酸盐(SH-a01-TF)
[0109]
[结构式20]
Figure S2006800124065D00301
[0110]
第一步：制备4-溴-6-异丙基-苯-1，3-二醇(IM1-a)
将4-异丙基-苯-1，3-二醇(IM0-a：9.13g，60mmol)和苄基三甲基三溴化铵(24.6g，63mmol)和二氯甲烷250mL置于500mL三颈烧瓶中，在室温下搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物用饱和氯化铵洗涤两次，用饱和氯化钠洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(IM1-a：10.5g，76％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：229，231[M+H]+；保留时间：5.68分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)ppm：7.21(1H，s)，6.48(1H，s)，5.33(1H，s)，4.87(1H，s)，3.10(1H，sept，J＝6.9Hz)，1.22(6H，d，J＝6.9Hz)。
原料化合物4-异丙基-苯-1，3-二醇(IM0-a)是按照WO 04/72051(专利文献6)的方法合成的。
[0111]
第二步：制备1-溴-5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯(IM2-a)
将4-溴-6-异丙基-苯-1，3-二醇(IM1-a：10.5g，45.5mmol)、二甲基甲酰胺(50mL)和乙基二异丙基胺(39.6mL，227mmol)置于100mL茄形烧瓶中，将溶液冷却至0℃，与甲氧基甲基氯(17.3mL，227mmol)混合，使混合物来到室温。搅拌12小时后，将溶液加热至50℃，继续搅拌另外6.5小时。完成反应后，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠洗涤有机层4次后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(IM2-a：12.1g，83.1％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：318，320[M+H]+；保留时间：7.72分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)ppm：7.32(1H，s)，6.93(1H，s)，5.21(2 H，s)，5.18(2H，s)，3.53(3H，s)，3.49(3H，s)，3.24(1H，sept，J＝6.8Hz)，1.19(6H，d，J＝6.8Hz)。
[0112]
第三步：制备5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸(IM3-a)
将1-溴-5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯(IM2-a：12.0g，37.8mmol)和四氢呋喃(150mL)置于300mL三颈烧瓶中，冷却至-60℃。向这种混合物缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(24mL，1.59M)，调节溶液的温度至-40℃后，将混合物搅拌1小时。向反应混合物加入干冰粉末，使反应混合物来到室温。完成反应后，将反应混合物与蒸馏水混合，用乙酸乙酯萃取。所萃取的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，将所得固体产物悬浮在己烷中纯化，得到标题化合物(IM3-a：6.6g，62％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：285[M+H]+；保留时间：5.83分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)ppm：10.6(1H，brs)，8.03(1H，s)，7.27(1H，s)，5.40(2H，s)，5.27(2H，s)，3.57(3H，s)，3.50(3H，s)，3.26(1H，sept，J＝6.9Hz)，1.23(6H，d，J＝6.9Hz)。
[0113]
第四步：制备5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸酰肼(IM4-a)
将5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸(IM3-a：2.84g，10mmol)、N，N′-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)和四氢呋喃100mL置于300mL茄形烧瓶中，在室温下搅拌4小时。将反应混合物与苄基溴(1.19mL，10mL)混合，在室温下搅拌另外4小时，然后与一水合肼(0.63mL，13mmol)混合，在室温下搅拌过夜。完成反应后，在减压下除去大多数反应混合物，将残余物与乙酸乙酯混合。将有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(IM4-a：2.44g，82％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：299[M+H]+；保留时间：4.54分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)ppm：8.85(1H，brs)，8.05(1H，s)，6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，5.24(2H，s)，3.52(3H，s)，3.50(3H，s)，3.26(1H，sept，J＝6.9Hz)，1.23(6H，d，J＝6.9Hz)。
[0114]
第五步：制备4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-a01)
将5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸酰肼(IM4-a：29.8mg，0.1mmol)、4-(4-异硫氰酸-苯基)-吗啉(23.4mg，0.1mmol)和乙醇(1mL)置于试管中，在回流下加热2小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，得到4-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-a01)的粗晶体。这些粗晶体无需特别纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：519[M+H]+；保留时间：6.54分钟。
[0115]
第六步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-a01)
将4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-a01)的粗晶体和5％氢氧化钠水溶液(1mL)置于试管中，回流2小时。完成反应后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-a01)的粗晶体。这些粗晶体无需特别的纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，NEG)：499[M+H]-；保留时间：6.44分钟。
[0116]
第七步：制备4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a01)及其三氟乙酸盐(SH-a01-TF)
将5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-a01)的粗晶体和5.0N盐酸水溶液(1mL)与乙醇(1mL)的混合溶剂置于试管中，在室温下搅拌24小时。完成反应后，将反应混合物用10N氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，收集有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SH-a01：7.6mg，17％：3步从IM4-a计)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：413[M+H]+；保留时间：5.51分钟。
而且，在HPLC分级纯化中使用0.1％三氟乙酸-乙腈/水，类似地得到三氟乙酸盐(SH-a01-TF)。
[0117]
实施例1-2
制备4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a02)
[0118]
[结构式21]
Figure S2006800124065D00341
[0119]
第一步：制备4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-a02)
将5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸酰肼(IM4-a：1.99g，6.67mmol)、4-(4-异硫氰酸-苄基)-吗啉(1.72g，7.34mmol)和乙醇(30mL)置于100mL茄形烧瓶中，在回流下加热2小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，得到4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-a02)。这种粗产物无需特别纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：533[M+H]+；保留时间：3.72分钟。
[0120]
第二步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-a02)
将4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-a02)的粗晶体和5％氢氧化钠水溶液(30mL)置于100mL茄形烧瓶中，回流2小时。完成反应后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(IM6-S-a02：1.43g，41.6％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：515[M+H]+；保留时间：3.42分钟。
[0121]
第三步：制备4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-醇(SH-a02)
将5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-a02)(1.43g，2.77mmol)的晶体和5.0N盐酸水溶液(15mL)与乙醇(15mL)的混合溶剂置于100mL茄形烧瓶中，在室温下搅拌3.5小时。完成反应后，将反应混合物用5N氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后，收集有机层，在减压下浓缩。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(SH-a02：647mg，54.7％)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：427[M+H]+；保留时间：3.83分钟。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：13.9(1H，s)，9.62(1H，s)，9.43(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，6.80(1H，s)，6.23(1H，s)，3.62-3.52(4H，m)，3.45(2H，s)，2.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.40-2.25(4H，m)，0.94(6H，d，J＝6.8Hz)。
[0122]
实施例1-3
制备4-[4-(4-溴-苯基)-5-巯基-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SH-a03)
标题化合物(SH-a 0 3)是以与实施例1-1所述类似的方式合成的。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：406，408[M+H]+；保留时间：4.38分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)ppm：9.25(1H，s)，7.7 5(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，6.43(1H，s)，6.42(1H，s)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，0.81(6H，d，J＝6.9Hz)。
[0123]
实施例1-4
制备4-(丁炔-2-基)-6-{5-巯基-4-[4-吗啉-4-基甲基]-苯基}-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SH-c02-TF)
[0124]
[结构式22]
[0125]
第一步：制备2，4-双-芳氧基-5-溴-苯甲酸烯丙基酯(IM02-c)
在氮气氛下，将5-溴-2，4-二羟基-苯甲酸(IM01-c：6.99g，30mmol)、碳酸钾(16.58g，120mmol)和二甲基甲酰胺(60mL)置于500mL烧瓶中，在室温下搅拌的同时，滴加烯丙基溴(8.6mL，100mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物与水(600mL)混合，用乙酸乙酯(600mL)萃取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到标题化合物(IM02-c：10.4g，98％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：355[M+2+H]+；保留时间：7.79分钟。
[0126]
第二步：制备(2，4-双-烯丙氧基-5-溴-苯基)甲醇(IM03-c)
在氮气氛下，将IM02-c(1.41g，4mmol)和二氯甲烷(20mL)置于300mL三颈烧瓶中，冷却至-78℃，缓慢滴加1.01M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(8.8mL)，以便内部温度不上升至-70℃或更高。搅拌1小时后，加入甲醇(4mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)，使混合物来到室温。将混合物用氯仿(50mL)萃取两次(此时加入2M盐酸，直至各相分离)。用饱和氯化钠溶液洗涤后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(IM03-c：1.07g，90％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：299[M+H]+；保留时间：6.3分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：7.42(1H，s)，6.23(1H，s)，5.97-6.10(2H，m)，5.30-5.51(4H，m)，4.61(2H，s)，4.60-4.55(4H，m)。
[0127]
第三步：制备2，4-双-烯丙氧基-5-溴-苯甲醛(IM04-c)
将IM03-c(0.55g，1.83mmol)、二氧化锰(5.2g，59.8mmol)和氯仿(50mL)置于300mL烧瓶中，在室温下搅拌72小时。过滤反应混合物后，收集滤液和洗液，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，得到标题化合物(IM04-c：0.42g，78％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：299[M+2+H]+；保留时间：7.2分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：10.29(1H，s)，8.02(1H，s)，6.43(1H，s)，6.11-6.07(2H，m)，5.54-5.34(4H，m)，4.66(4H，m)。
[0128]
第四步：制备1-(2，4-双-烯丙氧基-5-溴-苯基)-丁炔-2-基-1-醇(IM05-c)
在氮气氛下，将IM04-c(486mg，1.6mmol)和无水四氢呋喃(5mL)置于30mL双颈烧瓶中，在0℃下滴加0.5M1-丙炔基溴化镁的四氢呋喃溶液(8.0mL，4.0mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物与饱和氯化铵溶液(4mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)混合，用***(20mL)萃取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物的粗产物(IM05-c：0.55g)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：321[M+2+H-H2O]+；保留时间：6.79分钟。
[0129]
第五步：制备1，5-双-烯丙氧基-2-溴-4-(丁炔-2-基)-苯(IM06-c)
将粗的IM05-c(0.55g)溶于无水乙腈(4mL)，在氮气氛下置于50mL双颈烧瓶中，在冰冷条件下与三乙基硅烷(0.28mL，1.76mmol)和三氟化硼二***配合物(0.223mL，1.76mmol)混合，搅拌1小时。向反应混合物加入碳酸钾(553mg，4mmol)和水(70mL)，用乙酸乙酯(70mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到粗的标题化合物(IM06-c：0.51g)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：321[M+H]+；保留时间：8.22分钟。
[0130]
第六步：制备2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-苯甲酸(IM07-c)
将粗的IM06-c(0.51g)溶于无水四氢呋喃(6mL)，在氮气氛下置于50mL双颈烧瓶中，冷却至-78℃后，滴加1.59M正丁基锂的己烷溶液(1.1mL，1.76mmol)。将反应混合物搅拌1小时，与干冰(7g)混合，进一步搅拌1小时。将反应混合物与10％硫酸氢钾混合至pH 2.5，用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(IM0 7-c：0.28g，收率62％，3步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：287[M+H]+；保留时间：6.52分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：10.63(1H，brs)，8.26(1H，s)，6.48(1H，s)，6.14-5.98(2H，m)，5.54-5.32(4H，m)，4.76(2H，m)
4.61(2H，m)，3.46(2H，m)，1.85(3H，t，J＝2.6Hz)。
[0131]
第七步：制备4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-[5-(丁炔-2-基)-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基]氨硫脲(F461-IM01)
将2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-苯甲酸(IM07-c：286mg，1mmol)、4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]氨硫脲(266mg，1mmol)、1-羟基苯并***一水合物(135mg，1mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)置于100mL茄形烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃，向反应混合物缓慢滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(230mg，1.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)。完成滴加后，将反应混合物搅拌4小时，来到室温。完成反应后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(F461-IM01：307mg，57.5％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：535[M+H]+；保留时间：4.06分钟。
[0132]
第八步：制备5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F461-IM02)
将4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-[5-(丁炔-2-基)-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基]氨硫脲(F461-IM01：71.3mg，0.133mmol)和5％氢氧化钠水溶液(5mL)置于30mL茄形烧瓶中，在回流下加热2.5小时。完成反应后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，在减压下浓缩。所得粗产物(F461-IM02)无需特别纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：517[M+H]+；保留时间：3.85分钟。
[0133]
第九步：制备4-丁炔-2-基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4 H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SH-c02-TF)
将第八步所得粗的5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F461-IM02)、碳酸钾(110mg，0.8mmol)和三苯膦钯(7.7mg，0.0067mmol)置于30mL茄形烧瓶中，在氩气氛下、在回流下加热3.5小时。完成反应后，将反应混合物用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SH-c02-TF：10.9mg，18.7％：2步)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：437[M+H]+；保留时间：3.80分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，S)，6.17(1H，S)，4.38(2H，s)，4.12-3.96(2H，br)，3.80-3.60(2H，br)，3.55-3.35(2H，br)，3.28-3.20(2H，m)，3.17-3.15(2H，br)，1.82(3H，t，J＝2.4Hz)。
[0134]
实施例1-5
制备4-溴-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-d01)
[0135]
[结构式23]
Figure S2006800124065D00421
[0136]
第一步：制备5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基苯甲酸甲氧基甲基酯(IM3-d)
将氢化钠(6g，150mmol)和四氢呋喃(100mL)置于500mL四颈烧瓶中，冷却至0℃。向其中缓慢滴加5-溴-2，4-二羟基苯甲酸一水合物(12.6g，50mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，继续搅拌30分钟，同时保持温度为0℃。然后，缓慢滴加稀释在四氢呋喃(30mL)中的甲氧基甲基氯(12.4mL，165mmol)。完成滴注后，使反应混合物来到室温，搅拌24小时。完成反应后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(IM3-d：6.95g，38％)。
LC/MS(方法3)保留时间：6.29分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：8.11(1H，s)，7.03(1H，s)，5.44(2H，s)，5.30(2H，s)，5.26(2H，s)，3.55(3H，s)，3.53(3H，s)，3.52(3H，s)。
[0137]
第二步：制备5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基苯甲酸酰肼(IM4-d)
将5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基苯甲酸甲氧基甲基酯(IM3-d：4.36g，11.9mmol)、乙醇(15mL)和一水合肼(0.96mL，29.8mmol)置于100mL茄形烧瓶中，在70℃下搅拌2 7小时。完成反应后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在减压下浓缩。将所得固体产物悬浮在己烷中纯化，得到标题化合物(IM4-d：1.8g，46％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：336[M+H]+；保留时间：4.10分钟。
[0138]
第三步：制备4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-(5-溴-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-d01)
将5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸酰肼(IM4-d：670mg，2mmol)、4-(4-异硫氰酸-苯基)-吗啉(441mg，2mmol)和乙醇(10mL)置于50mL茄形烧瓶中，在回流下加热2小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，得到4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-(5-溴-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-d01)的粗晶体。这些粗晶体无需特别的纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：555[M+H]+；保留时间：5.80分钟。
[0139]
第四步：制备5-(5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-d01)
在试管中加入4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-(5-溴-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(IM5-S-d01)的粗晶体和5％氢氧化钠水溶液(1mL)，回流2小时。完成反应后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到5-(5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-d01)的粗晶体(2步，35.6％)。这些粗晶体无需特别纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：537[M+H]+；保留时间：4.3分钟。
[0140]
第五步：制备4-溴-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-d01)
将5-(5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-d01)的粗晶体和5.0N盐酸水溶液(1mL)与乙醇(1mL)的混合溶剂置于试管中，在室温下搅拌24小时。完成反应后，将反应混合物用10N氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。收集有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SH-d01：8.6mg，34％)。
LC/MS(方法2)：m/z(ESI，NEG)：447[M+H]-；保留时间：4.51分钟。
[0141]
实施例1-6
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]-***-3-硫酮(SH-a08)
[0142]
[结构式24]
Figure S2006800124065D00451
[0143]
第一步：制备4-甲氧基苯基氨硫脲(F53-02)
将4-甲氧基苯硫基异氰酸酯(10g，60.5mmol)和乙醇(18mL)置于100mL茄形烧瓶中，然后将反应混合物冷却至0℃，向其中缓慢滴加一水合肼(2.9mL，90.8mmol)的乙醇溶液(18mL)。将反应混合物搅拌4小时，同时升高温度至室温。完成反应后，在减压下过滤所沉积的固体，用己烷洗涤，得到标题化合物(F53-02：11.3g，94.6％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：198[M+H]+；保留时间：3.59分钟。
[0144]
第二步：制备4-甲氧基苯基-1-[5-异丙基-2，4-双(甲氧基甲氧基)-苯甲酰基]氨硫脲(F53-03)
将5-异丙基-2，4-双(甲氧基甲氧基)-苯甲酸(IM3-a：16.4g，54.5mmol)、4-甲氧基苯基氨硫脲(F53-02：11.3g，57.3mmol)、二甲基甲酰胺(150mL)和1-羟基苯并***一水合物(8.11g，60.0mmol)置于500mL茄形烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃，与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(11.5g，60mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)悬液混合。将混合物搅拌4小时，来到室温。完成反应后，向反应混合物加入饱和氯化钠溶液(500mL)，混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取两次。将所得有机层用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤4次，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠后，在减压下蒸馏溶剂，将所得固体悬浮在己烷(1000mL)中纯化，过滤收集。在减压下干燥所得固体，得到标题化合物(F53-03：21.9g，83.8％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：464[M+H]+；保留时间：6.46分钟。
[0145]
第三步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-甲氧基-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F53-04)
将4-甲氧基苯基-1-[5-异丙基-2，4-双(甲氧基甲氧基)-苯甲酰基]氨硫脲(F53-03：24.9g，53.7mmol)和5％氢氧化钠水溶液(500mL)置于1L茄形烧瓶中，在回流下加热1小时。完成反应后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和，过滤收集所沉积的固体，用蒸馏水洗涤，然后在减压下干燥。将所得粗产物悬浮在乙酸乙酯/己烷中，在减压下浓缩纯化，得到标题化合物(F53-04：20.5g，85.4％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：446[M+H]+；保留时间：6.33分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：7.19(1H，s)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.75(1H，s)，5.20(2H，s)，4.94(2H，s)，3.73(3H，s)，3.37(3H，s)，3.21(3H，s)，3.14(1H，sept，J＝6.8Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)。
[0146]
第四步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]-***-3-硫酮(SH-a08)
标题化合物(SH-a08，12mg，62.2％)是如下得到的，在实施例2-7第四步中使用5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-甲氧基-苯基]-2，4-二氢[1，2，4]***-3-硫酮(F53-04，24.1mg，0.054mmol)代替5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢[1，2，4]***-3-酮，并且以相似的方式处理。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：358[M+H]+；保留时间：5.31分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，6.73(1H，s)，6.26(1H，s)，3.82(3H，s)，3.04(1H，sept，J＝7.0Hz)，0.94(6H，d，J＝7.0Hz)。
[0147]
实施例1-7
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]-***-3-酮(SH-a15)
标题化合物(SH-a15)是如下得到的，借助与实施例1-6四个步骤相似的过程，使用苯基异硫氰酸酯代替实施例1-6的F53-01。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：328[M+H]+；保留时间：5.27分钟。
[0148]
实施例1-8
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]-***-3-酮(SH-a16)
标题化合物(SH-a16)是如下得到的，借助与实施例1-6四个步骤相似的过程，使用3-异硫氰酸-吡啶代替实施例1-6的F53-01。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：329[M+H]+；保留时间：4.29分钟。
[0149]
实施例1-9
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]-***-3-硫酮(SH-a21)
[0150]
{结构式25}
Figure S2006800124065D00481
[0151]
标题化合物[SH-a21，13.8mg，47％，3步，从IM4-a(实施例1-2的原料)计]是如下得到的，借助与实施例2-7第四步相似的过程，使用5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(实施例2-13的中间体，F63-03)代替5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：294[M+H]+；保留时间：5.04分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：
6.96(1H，s)，6.41(1H，s)，4.63(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.18(1H，sept，J＝6.8Hz)，1.21(6H，d，J＝7.0Hz)1.18(6H，d，J＝6.8Hz)
[0152]
实施例1-10
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-异丁基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(SH-a22)
标题化合物(SH-a22)的双(甲氧基甲基)保护的化合物是如下分三步得到的，借助与实施例2-13相似的过程，使用异丁基异硫氰酸酯代替实施例2-13的异丙基异硫氰酸酯。这种化合物借助与实施例1-6第四步相似的操作去保护，得到标题化合物(SH-a22)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：308[M+H]+；保留时间：5.39分钟。
[0153]
实施例1-11
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-环己基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(SH-a23)
标题化合物(SH-a23)的双(甲氧基甲基)保护的化合物是如下分三步得到的，借助与实施例2-13相似的过程，使用环己基异硫氰酸酯代替实施例2-13的异丙基异硫氰酸酯。这种化合物借助与实施例1-6第四步相似的操作去保护，得到标题化合物(SH-a23)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：334[M+H]+；保留时间：5.71分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：
6.95(1H，s)，6.41(1H，s)，4.30-4.20(1H，brs)，3.31(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.40-2.20(2H，brs)，1.85-1.70(4H，brs)，1.66-1.55(1H，brs)，1.35-1.20(2H，m)，1.18(6H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.00(1H，m)。
[0154]
实施例1-12
制备4-{1-苄基-哌啶-4-基}-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(SH-a25)三氟乙酸盐
[0155]
[结构式26]
[0156]
第一步：制备4-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(F66-02)
将四氢呋喃(5mL)、三乙胺(0.086mL，1.25mmol)、硫光气(0.042mL，0.55mmol)和4-氨基-1-苄基-哌啶(0.112mL，0.55mmol)置于10mL茄形烧瓶中，在室温下搅拌2小时，然后加入5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸酰肼(IM4-a，149mg，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物无需进一步纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：531[M+H]+；保留时间：3.92分钟。
[0157]
第二步：制备4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F66-03)
将4-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-(5-异丙基-2，4-双甲氧基甲氧基-苯甲酰基)氨硫脲(前步粗产物F66-02)和5％氢氧化钠水溶液置于10mL茄形烧瓶中，在回流下加热3小时。完成反应后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，所得残余物无需进一步纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：513[M+H]+；保留时间：3.94分钟。
[0158]
第三步：制备4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-2，4-二氢-1，2，4-***-3-酮(SH-a25)三氟乙酸盐
将4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(前步粗产物F66-03)、乙醇(3mL)和5N盐酸(3mL)置于试管中，在室温下搅拌24小时。完成反应后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤4次，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SH-a25三氟乙酸盐，40mg，14.9％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：425[M+H]+；保留时间：3.35分钟。
[0159]
实施例1-13
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(2-吡啶-3-基乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-4-硫酮(SH-a28)
标题化合物(SH-a28)的双(甲氧基甲基)保护的化合物是如下分四步得到的，借助与实施例2-2(B)相似的过程，使用3-(2-氨基乙基)吡啶代替实施例2-2(B)的4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000)。这种化合物借助与实施例2-13第七步相似的操作去保护，得到标题化合物(SH-a28)。
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：357[M+H]+；保留时间：4.32分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3-CD3OD(三滴)]δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)，3.10-3.23(m，3H)，4.25(t，J＝7.7Hz，2H)，6.39(s，1H)，6.95(s，1H)，7.23(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.36(d，J＝4.9Hz，1H)。
[0160]
实施例1-14
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(SH-a31)
标题化合物(SH-a31)的双(甲氧基甲基)保护的化合物是如下分四步得到的，借助与实施例2-2(B)相似的过程，使用四氢呋喃甲基胺代替实施例2-2(B)的4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000)。这种化合物借助与实施例2-13第七步相似的操作去保护，得到标题化合物(SH-a31)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：336[M+H]+；保留时间：5.21分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3-CD3OD(三滴)]δ1.2 0(d，J＝7.0Hz，6H)，1.52-1.64(m，1H)，1.84(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.96-2.06(m，1H)，3.21(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.63(dt，J＝2.6，7.0Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.8，14.0Hz，1H)，4.24(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，4.42-4.52(m，1H)，6.38(s，1H)，7.32(s，1H)。
[0161]
实施例1-15
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(SH-a32)
标题化合物(SH-a32)的双(甲氧基甲基)保护的化合物是如下分两步从IM4-a得到的，先后进行与实施例2-12相似的过程，使(2-甲氧基乙基)硫代氨基甲酸O-苯基酯与IM4-a反应代替实施例2-12的G06-02。这种化合物借助与实施例1-1第七步相似的操作去保护，得到标题化合物(SH-a32)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：310[M+H]+；保留时间：4.65分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝3∶1，ppm)：7.24(1H，s)，6.37(1s)，4.23(2H，t，J＝5.86Hz)，3.71(3H，t，J＝5.86 Hz)，3.22(1H，m)，3.20(3H，s)，1.20(6H，d，J＝6.96Hz)。
[0162]
实施例1-16
制备5-(2，4-二羟基-5-叔丁基-苯基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(SH-f08)
[0163]
[结构式27]
Figure S2006800124065D00531
[0164]
第一步：制备5-叔丁基-2，4-二羟基-苯甲酸(F71-02)
在氩气氛下，向2，4-二羟基-苯甲酸(F71-01：2312mg，15.0mmol)的叔丁醇(14.3mL，11.12g，150mmol)悬液按顺序加入三氟乙酸(8.0mL，11.84g，103.8mmol)和硫酸(0.43mL，0.79g，8.0mmol)，同时在室温下搅拌。将反应溶液在室温下搅拌10分钟，然后在75℃浴温下搅拌6小时。加入另外的三氟乙酸(8.0mL，11.84g，103.8mmol)，将反应混合物在80℃浴温下搅拌另外2.5小时。完成反应后，将反应混合物加入到冰水(160mL)中，加入己烷(20mL)搅拌。过滤收集机所沉积的固体，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(F71-02：淡粉红色固体，2.13g，68％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：209[M-H]-；保留时间：5.55分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6，TMS)ppm：1.305(9H，s，tert-Bu)，6.330(1H，s，Ar-H)，7.558(1H，s，Ar-H)，10.430(1H，s)，11.192(1H，bs)，12.0-14.0(b)。
[0165]
制备5-(2，4-二羟基-5-叔丁基-苯基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(SH-f08)
以与实施例1-6相似的方式合成标题化合物，使用5-叔丁基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸(F71-02)的双(甲氧基甲基)保护的化合物代替IM3-a。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：372[M+H]+；保留时间：5.78分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：13.8(1H，s)，9.66(1H，s)，9.44(1H，s)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(1H，s)，6.25(1H，s)，3.75(3H，s)，1.18(9H，s)。
[0166]
实施例2-1A
生产4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)(方法A)
[0167]
[结构式28]
Figure S2006800124065D00541
[0168]
第一步：制备4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-[5-异丙基-2，4-双(甲氧基甲氧基)-苯甲酰基]氨基脲(IM5-O-a01)
向4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]氨基脲(IM9-O-01：70.9mg，0.3mmol)与5-异丙基-2，4-双(甲氧基甲氧基)-苯甲酸(IM3-a：85.3mg，0.3mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液连续加入N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、1-羟基苯并***一水合物(60.8mg，0.45mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(115.0mg，0.6mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与乙酸乙酯(30mL)和5％碳酸氢钠水溶液(20mL)混合。分离水层，用乙酸乙酯萃取。合并所得有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1-20∶1)，得到标题化合物(IM5-O-a01：无色糖浆，104.9mg，70％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：503[M+H]+；保留时间：5.88分钟。
[0169]
第二步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-醇(IM6-O-a01)
将4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-[5-异丙基-2，4-双(甲氧基甲氧基)-苯甲酰基]氨基脲(IM5-O-a01：104.9mg，0.209mmol)与5％氢氧化钠水溶液溶液(2mL)混合物，在105℃浴温下搅拌2小时。进一步向反应混合物加入氢氧化钾(100mg)，将所得混合物在130℃浴温下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用2 N盐酸和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(IM6-O-a01：无色糖浆，16.3mg，16％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：485[M+H]+；保留时间：5.89分钟。
[0170]
第三步：制备4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)
将1，3-双(甲氧基甲氧基)-4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基苯(IM6-O-a01：16.3mg，0.034mmol)的乙醇溶液(2mL)与5N盐酸(1mL)混合，在室温下反应4小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物用5％碳酸氢钠中和，用二氯甲烷(30mL)萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1-20∶1)，得到标题化合物(OH-a01：白色固体，3.0mg，22％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：397[M+H]+；保留时间：5.10分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD＝2∶1，TMS)ppm：0.79(6H，d，J＝6.8Hz)，2.19(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.15-3.24(4H，m)，3.80-3.92(4H，m)，6.39(1H，s)，6.54(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9.1Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)。
[0171]
实施例2-1B
制备4-{5-羟基-4-[4-吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)(方法B)
[0172]
[结构式29]
Figure S2006800124065D00571
[0173]
第一步：制备2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]苯甲酰胺(F370-IM2)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基苯甲酸(F370-IM1，2g，5，31mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液与二甲基甲酰胺(0.053mL，0.05mmol)和草酰氯(0.61mL，6.38mmol)在冰冷条件下混合，将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，将所得残余物溶于四氢呋喃(30mL)和吡啶(10mL)。在冰冷条件下向该溶液加入4-(4-吗啉代基)苯胺(1.04g，5.84mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入二氯甲烷(50mL)和5％碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离水层，用二氯甲烷萃取，合并所得有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入乙酸乙酯(5mL)、甲苯(5mL)和己烷(20mL)，将所得悬液在室温下搅拌1小时。过滤收集所沉淀的固体，得到标题化合物(F370-IM2：白色晶体，2.47g，87％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：537[M+H]+；保留时间：8.61分钟。
[0174]
第二步：制备2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]硫代苯甲酰胺(F370-IM3)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]苯甲酰胺(F370-IM2，2.45g，4.60mmol)悬浮在甲苯(50mL)中，与Lawesson试剂(2.05g，5.06mmol)混合，将混合物在110℃下加热1小时。随着反应的进行，悬液变为黄色溶液。将反应混合物冷却至室温，与5％碳酸氢钠水溶液(50mL)混合，分离有机层。所得有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入甲苯(20mL)和己烷(10mL)，将所得悬液在室温下搅拌1小时，过滤收集晶体(F370-IM3)。浓缩母液，经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷2∶1)，得到F370-IM3。合并标题化合物(F370-IM3，约4.1g)，进行下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z (ESI，POS)：553[M+H]+积保留时间：8.72分钟。
[0175]
第三步：制备2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-苯-甲腙酰胺(F370-IM4)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]硫代苯甲酰胺(F370-IM3；将，4.2g)悬浮在乙醇(30mL)中，与80％肼的水溶液(15mL)混合，在回流下加热4小时。此时观察到悬液退色，变为均匀的溶液。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，所得残余物(粗的F370-IM4)无需纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：551[M+H]+；保留时间：4.67分钟。
[0176]
第四步：制备5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-醇(F370-IM5)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-苯-甲腙酰胺(F370-IM4：粗产物)悬浮在四氢呋喃(10mL)中，与1，1′-羰基二咪唑(1.12g，6.9mmol)混合，将混合物在室温下搅拌2小时。使反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与5％碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离有机层。所得有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯100％)。将所得产物悬浮在乙酸乙酯中纯化，得到标题化合物(F370-IM5：白色晶体，1.2g，45％，3步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：576[M+H]+；保留时间：7.37分钟。
[0177]
第五步：制备4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-4H[1，2，4]***-3-醇(1.2g，2.07mmol)悬浮在甲醇(100mL)、乙酸(50mL)和二甲基甲酰胺(50mL)中，与钯碳(60mg)混合，在80℃氢气氛下进行催化性还原达1小时，然后在室温下反应过夜。完成反应后，过滤除去催化剂，在减压下浓缩溶剂。将残余物与5％碳酸氢钠水溶液混合至中性，然后用氯仿萃取两次。所得有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇15∶1-10∶1)。将所得产物悬浮在乙醇中纯化，得到标题化合物(OH-a01：白色晶体，489mg，59％)。这种化合物的分析数据与实施例2-1A所得目标化合物的相同。
[0178]
实施例2-2(A)
制备4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a02)
[0179]
[结构式30]
Figure S2006800124065D00601
[0180]
第一步：制备4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-[2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基-苯甲酰基]氨基脲(IM5-O-a02-烯丙基)
标题化合物(IM5-O-a02-烯丙基：白色晶体，232.5mg，90％)是如下得到的，借助与实施例2-1A第一步相似的过程，使用4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]氨基脲(IM9-0-02：125mg，0.5mmol)代替4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]氨基脲，2，4-双烯丙氧基-5-异丙基-苯甲酸(IM3-a-烯丙基：156mg，0.5mmol)代替5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸。
[0181]
第二步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-烯丙氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-醇(IM6-O-a02-烯丙基)
标题化合物(IM6-O-a02-烯丙基：无色糖浆，28.8mg，18％)是如下得到的，借助与实施例2-1A第二步相似的过程，使用4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-1-[2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基-苯甲酰基]氨基脲(IM5-O-a02-烯丙基：165.6mg，0.32mmol)代替4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-[5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酰基]氨基脲，氢氧化钾代替氢氧化钠。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：485[M+H]+；保留时间：3.96分钟。
[0182]
第三步：制备4-[5-羟基-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a02)
将5-(5-异丙基-2，4-双-烯丙氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-醇(37.9mg，0.077mmol)的甲醇溶液与四(三苯膦)钯(7mg，0.007mmol)和碳酸钾(64mg，0.46mmol)混合，在80℃下反应12小时。浓缩后所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇15∶1-10∶1)，得到标题化合物(OH-a02：白色固体，4.5mg，14％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：411[M+H]+；保留时间：1.19分钟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3∶CD3OD＝2∶1，TMS)ppm：0.79(6H，d，J＝6.8Hz)，2.48-2.55(4H，br)，2.99(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.58(2H，s)，3.74(4H，t，J＝4.6Hz)，6.37(1H，s)，6.55(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)。
[0183]
实施例2-2(B)
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a02)单盐酸盐
[0184]
[结构式31]
Figure S2006800124065D00621
[0185]
第一步：制备4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F-45-000)
在冰冷条件下搅拌的同时，将4-(4-硝基苄基)-吗啉(25.6 g，115.1mmol)的乙酸乙酯(400mL)溶液历经30分钟滴加到氯化亚锡二水合物(97.7g，402.7mmol)的浓盐酸(115mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物加入氢氧化钠，直至变为碱性。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体。悬浮在二***中纯化后，在减压下干燥所得固体。浓缩后的滤液经过硅胶柱色谱纯化(己烷，乙酸乙酯)。标题化合物4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000，白色固体)的总收率为16.2g(73％)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：193[M+H]+；保留时间：1.10分钟。
[0186]
第二步：制备4-(4-异硫氰酸基苄基)-吗啉(F45-00)
将三乙胺(4.5mL，65.4mmol)加入到4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000，5.16g，26.8mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中。用冰冷却后，加入硫光气(2.45mL，32.1mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入氢氧化钠水溶液，直至反应混合物变为碱性。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤。将萃取溶液经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到红色糖浆样物质。糖浆样物质经过硅胶柱色谱纯化(己烷，乙酸乙酯)，得到4-(4-异硫氰酸基苄基)-吗啉(F45-00，褐色的油，5.72g，91％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：235[M+H]+；保留时间：1.84分钟。
[0187]
第三步：制备F45-01
在冰冷条件下搅拌的同时，将4-(4-异硫氰酸基苄基)-吗啉(F45-00，2.34g，10.0mmol)的乙醇溶液(5mL)加入到一水合肼(1.0g，20.0mmol)的乙醇溶液(4mL)中，在室温下搅拌40分钟。过滤收集悬液中的固体，用己烷洗涤。在减压下干燥所得固体，得到F45-01(淡黄色固体，2.34g，88％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：267[M+H]+；保留时间：0.94分钟。
[0188]
第四步：制备F45-02
在室温下，将4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-triadin-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓n水合物(DMT-MM，2.55g)加入到5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯甲酸(2.2g，7.74mmol)与F45-01(2.16g，8.11mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)与四氢呋喃(5mL)混合溶剂中的溶液中，搅拌5小时。向反应混合物加入水终止反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体。将所得固体悬浮纯化(己烷，乙酸乙酯)，过滤收集，在减压下干燥，得到F45-02(白色固体，3.39g，82％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：533[M+H]+；保留时间：3.80分钟。
[0189]
第五步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F45-03)
在室温下，将10％氢氧化钾水溶液(20mL)和氢氧化钾的5％乙醇溶液(12mL)加入到F45-02(3.39g，6.36mmol)中，然后将反应混合物在回流下加热11小时。恢复至室温后，加入饱和氯化钠溶液，将混合物搅拌一会儿。然后将反应混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体。经过硅胶柱色谱纯化(NH二氧化硅，己烷，乙酸乙酯，氯仿和甲醇)，得到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F45-03，白色固体，2.43g，74％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：515[M+H]+；保留时间：3.56分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，2.42(t，J＝4.6Hz，4H)，3.19(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.46(s，3H)，3.47(s，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，4.74(s，2H)，5.16(s，2H)，6.81(s，1H)，7.09(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0190]
第六步：制备3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(F45-04)
称取5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F45-03，2.43g，4.72mmol)和碳酸钾(653mg，4.72mmol)，置于反应容器中，加入乙醇(30mL)，然后加入甲基碘(0.29mL，4.72mmol)。在80℃下搅拌1小时后，使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。将反应***与水混合，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色泡沫(2.18g)，含有3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(F45-04)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：529[M+H]+；保留时间：3.47分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝7.0Hz，6H)，2.4 2(t，J＝4.6Hz，4H)，2.73(s，3H)，3.19(s，3H)，3.21(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.48(s，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，4.70(s，2H)，5.15(s，2H)，6.78(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0191]
第七步：制备3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]***(F45-05)
在冰冷条件下搅拌的同时，将3-氯过苯甲酸(3.54g，20.5mmol)加入到前步所得粗产物(2.15g)的二氯甲烷溶液(20mL)中，其中含有3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(F45-04)。在室温下搅拌3.5小时，向反应混合物加入另外的3-氯过苯甲酸(701mg，4.06mmol)，进一步搅拌1.5小时。冷却至冰冷温度后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，然后加入10％亚硫酸氢钾水溶液，将混合物搅拌一段时间。进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到红褐色泡沫(2.49g)，其中含有3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-5-甲烷磺酰基-4H-[1，2，4]***(F45-05)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：561[M+H]+；保留时间：3.63分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，2.41(t，J＝4.6Hz，4H)，3.20(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.46(s，3H)，3.48(s，2H)，3.54(s，3H)，3.69(t，J＝4.6Hz，4H)，4.78(s，2H)，5.17(s，2H)，6.82(s，1H)，7.18(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0192]
第八步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F45-06)
在室温下，将氢氧化钠水溶液(1.0M水溶液，7mL)加入到前步所得粗产物(1.01g)的二甲基亚砜溶液(7mL)中，其中含有3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-5-甲烷磺酰基-4H-[1，2，4]***(F45-05)。将反应混合物在90℃下加热5.5小时，同时搅拌，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠。在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色泡沫。进行重沉淀纯化(氯仿，二***)，将固体用二***洗涤，在减压下干燥，得到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F45-06，淡黄色固体，469mg，53％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：499[M+H]+；保留时间：3.41分钟。
[0193]
第九步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a02)
将5N盐酸(2mL)加入到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F45-06，469mg，0.94mmol)的甲醇溶液(5mL)中，将混合物在室温下搅拌3小时。加入另外的5N盐酸(2mL)，继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至冰冷条件，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。将溶液用氯仿-甲醇混合溶剂萃取，萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体。将所得固体溶于甲醇(20mL)和二氯甲烷(100mL)，过滤除去不溶性组分。在减压下浓缩过滤后的母液，所得固体经过硅胶柱色谱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)，得到标题化合物(537.7mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：411[M+H]+；保留时间：1.69分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝7.0Hz，6H)，2.33(s，4H)，2.96(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，6.32(s，1H)，6.76(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，9.45(bs，1H)，9.70(bs，1H)，11.93(bs，1H)。
[0194]
第十步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a02)单盐酸盐
将5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a02，532mg，1,3mmol)和1，4-二噁烷(50mL)置于200mL茄形烧瓶中，在室温下加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液(0.33mL，1.3mmol)，同时搅拌。继续在室温下搅拌另外2小时。完成反应后，在减压下除去大多数1，4-二噁烷，将反应混合物悬浮在二***中纯化。过滤收集固体，在减压下干燥，得到标题化合物(OH-02a单盐酸盐，542.1mg)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：411[M-HCl+H]+；保留时间：3.81分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，3.01(sep t.，J＝6.8Hz，1H)，3.08(m，2H)，3.19(m，2H)，3.72(m，2H)，3.94(m，2H)，4.32(m，2 H)，6.27(s，1H)，6.89(s，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，2H)，7.56(d，J＝7.7Hz，2H)，9.36(s，1H)，9.64(s，1H)，10.85(bs，1H)，11.97(s，1H)。
[0195]
实施例2-3A和实施例2-3B
[0196]
[结构式32]
Figure S2006800124065D00691
[0197]
实施例2-3A
生产5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-二羟基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-c02)(方法A)
以与实施例2-2相似的方式，从2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-苯甲酸(IM07-c)经由F470-IM13制备标题化合物(OH-c02)。标题化合物(OH-a02)的MS和NMR光谱数据如实施例2-3B所述。
[0198]
实施例2-3B
制备5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-二羟基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-c02)(方法B)
[0199]
第一步：制备2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺(F470-IM09)
将2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-苯甲酸(实施例1-4，IM07-c：287mg，1mmol)和4-(吗啉-4-基甲基)-苯基胺(IM08-02：193mg，1mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃下与1-羟基苯并***一水合物(176mg，1.3mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(249mg，1.3mmol)混合，将所得混合物在冰冷条件下搅拌4小时。将反应混合物与水(40mL)混合，用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯＝1∶2-1∶5)，得到标题化合物(F470-IM09：0.40g，收率82％)。
LC/MS：m/z(ESI，POS)：461[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：9.90(1H，s)，8.39(1H，  s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，s)，6.18(2H，m)，6.05(2，m)，5.57-5.31(4H，m)，4.70(2H，m)，4.61(2H，m)，3.80(4H，brs)，3.65(2H，m)，2.62(4H，brs)，4.61(2H，m)，3.46(2H，m)，1.85(3H，t，J＝2.6Hz)。
[0200]
第二步：制备2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-硫代苯甲酰胺(F470-IM10)
将2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺(F470-IM09：400mg，0.86mmol)和Lawesson试剂(352mg，0.86mmol)溶于甲苯(20mL)，将混合物在回流下加热3小时。将反应混合物与饱和碳酸钠水溶液(30mL)混合，用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到粗的标题化合物(F470-IM10：240mg)。
LC/MS：m/z(ESI，POS)：477[M+H]+
[0201]
第三步：制备2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-苯-甲腙酰胺(F470-IM11)
将粗的2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-硫代苯甲酰胺(F470-IM10：240mg，0.86mmol)和一水合肼(700mg，14mmol)溶于乙醇(6mL)，将混合物在回流下加热1小时，然后浓缩，得到粗的标题化合物(F470-IM11：243mg)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：475[M+H]+；保留时间：3.88分钟。
[0202]
第四步：制备5-[2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F470-IM12)
将粗的2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-苯-甲腙酰胺(F470-IM11：243mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，与1，1′-羰基二咪唑(121mg，0.75mmol)混合，将混合物搅拌1.5小时。将反应混合物与饱和碳酸钠溶液(15mL)混合，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗的标题化合物(F470-IM12：208mg)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：501[M+H]+；保留时间：4.90分钟。
[0203]
第五步：制备5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-二羟基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-c02)
在氮气氛下，将粗的5-[2，4-双-烯丙氧基-5-(丁炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F470-IM12：208mg)溶于甲醇(10mL)，与碳酸钾(348mg，2.52mmol)和四(三苯膦)钯(20mg，0.016mmol)混合，将混合物在回流下加热3小时。加入水(5mL)后，用2M盐酸调节反应混合物至pH 6.5。向这种混合物加入硅胶(2.0g)，浓缩混合物。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇＝30∶1-10∶1)，得到标题化合物(OH-c02：38mg，收率10.4％，4步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：421[M+H]+；保留时间：1.15分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝4∶1，TMS)ppm：7.46(2H，d，J＝8.1)，7.26(2H，d，J＝8.1)，6.83(1H，s)，6.35(1H，s)，3.75(4H，brs)，3.40(2H，s)，3.16(2H，m)，2.58(4H，brs)，1.74(3H，t，J＝2.6Hz)。
[0204]
实施例2-4
制备5-[2，4-二羟基-5-(丙炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-e02)
[0205]
[结构式33]
Figure S2006800124065D00721
[0206]
第一步：制备F59-02
在氮气氛下，在1L烧瓶中将2，4-二羟基苯甲醛(F59-01，3.0g，21.72mmol)悬浮在无水二氯甲烷(300mL)中。向这种混合物加入苄基三甲基三溴化铵(10.0g，25.64mmol)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物与水(200mL)和氯仿(100mL)混合。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后，在减压下浓缩，得到粗的标题化合物(F59-02：5250mg)。
[0207]
第二步：制备F59-03
将粗的F59-02(5250mg)溶于无水二甲基甲酰胺(50mL)，在冰冷条件下与碳酸钾(7.56g，54.68mmol)和苄基溴(5.42mL，45.57mmol)混合，将混合物搅拌过夜。将反应混合物与水(500mL)混合，用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(F59-03：6.2g，收率72.0％，2步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：39 9[M+H]+；保留时间：7.62分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：10.30(1H，s)，8.04(1H，s)，7.41-7.37(12H，m)，6.53(1H，s)，5.16(2H，s)，5.11(2H，s)
[0208]
第三步：制备F59-04
在氮气氛下，将三甲基甲硅烷基乙炔(1.04mL，7.5mmol)和无水四氢呋喃(15mL)置于100mL三颈烧瓶中。在-78℃下历经30分钟向这种混合物滴加正丁基锂(4.72mL，1.59M/己烷)。在-78℃下历经20分钟向这种混合物滴加F59-03(1987mg，5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。在冰冷条件下搅拌3小时后，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液(30mL)和水混合，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到粗的标题化合物(F59-04，2770mg)。
LC/MS(方法7)：m/z(ESI，POS)：477[M-H2O]+；保留时间：7.36分钟。
[0209]
第四步：制备F59-05
在氮气氛下，将粗的F59-04(2770mg)溶于无水乙腈(4mL)，置于200mL双颈烧瓶中。向该溶液加入三乙基硅烷(0.878mL，5.5mmol)和三氟化硼二***合物(0.697mL，5.5mmol)，将这种混合物在冰冷条件下搅拌1小时。将反应混合物与碳酸钾(2000mg)和水(150mL)混合，用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(F59-05：2135mg，收率89％，2步)。
[0210]
第五步：制备F59-06
在氮气氛下，将F59-05(2135mg，4.45mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，置于100mL双颈烧瓶中。在-78℃下历经10分钟向这种混合物滴加n-Butyltration和evaporation gavutyllithium(3.08mL，1.59M/己烷，4.90mmol)。然后将混合物搅拌15分钟。向反应混合物快速加入大为过量的固体二氧化碳，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物与10％硫酸氢钾水溶液(50mL)混合，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)，得到标题化合物(F59-06：370mg，收率18.7％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：445[M+H]+；保留时间：8.26分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：10.52(1H，brs)，8.28(1H，s)，7.40(10H，s)，6.56(1H，s)，5.19(2H，s)，5.12(2H，s)，3.58(2H，s)，0.19(9H，s)
[0211]
第六步：制备F59-07
将F59-06(370mg，0.83mmol)与F59-11(192mg，1.0mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液置于100mL烧瓶中。在冰冷条件下向该溶液加入1-羟基苯并***一水合物(146mg，1.08mmol)和1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(207mg，1.08mmol)，将混合物搅拌20小时。将反应混合物与水(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)混合，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(F59-07：447mg，收率87.0％)。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：619[M+H]+；保留时间：8.26分钟。
[0212]
第七步：制备F59-08
将F-59-07(477mg，0.72mmol)与Lawesson试剂(381mg，0.94mmol)的甲苯(15mL)溶液置于100mL烧瓶中，将混合物在回流下加热8小时。将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液溶液(30mL)混合，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到标题化合物(F59-08：339mg，收率74.1％)。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：635[M+H]+；保留时间：4.52分钟。
[0213]
第八步：制备F59-09
将F59-08(339mg，0.53mmol)和一水合肼(0.7mL)溶于乙醇(6mL)，在回流下加热1小时，然后浓缩混合物，得到粗的标题化合物(F59-09，345mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：633[M+H]+；保留时间：3.79分钟。
[0214]
第九步：制备F59-10
将粗的F59-09(345mg)溶于无水四氢呋喃(6mL)，与1，1′-羰基二咪唑(130mg，0.8mmol)混合，搅拌5小时。将反应混合物与饱和碳酸钠水溶液(30mL)混合，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶丙酮＝8∶1)，得到标题化合物(F59-10：101mg，收率21.3％，3步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：659[M+H]+；保留时间：4.99分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：10.33(1H，s)，7.44(1H，s)，7.30-7.08(10H，m)，6.93(2H，d，J＝8.24Hz)，6.84(2H，m)，6.13(1H，s)，4.80(2H，s)，4.47(2H，s)，3.59(4H，s)，3.49(2H，s)，3.37(2H，s)，2.37(4H，s)，0.06(9H，s)
[0215]
第十步：制备5-[2，4-二羟基-5-(丙炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-e02)
在50mL烧瓶中，将F59-10(101mg，0.15mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，与四丁基氟化铵(0.16mL，1.0M/四氢呋喃)混合，搅拌1小时。将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)混合，用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将残余物溶于无水二氯甲烷(3mL)，在-20℃下与三氯化硼(3mL，1.0M/二氯甲烷)混合，然后在冰冷条件下搅拌2小时。向反应混合物加入甲醇(5mL)后，加入固体碳酸氢钠，以便根据pH试纸调节溶液的pH至7.0。过滤反应混合物，用氯仿∶甲醇(3∶1)充分洗涤滤饼。合并滤液和洗液，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1-5∶1)，得到标题化合物(OH-e02：21.5mg，收率35.2％)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：407[M+H]+；保留时间：3.58分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝3∶1，ppm)：7.47(2H，d，J＝8.06Hz)，7.27(2H，d，J＝8.06Hz)，6.88(1H，s)，6.38(1H，s)，3.75(4H，brs)，3.59(2H，s)，3.22(2H，m)，2.54(4H，brs)，1.94(1H，s)
[0216]
实施例2-5
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a13)二盐酸盐
[0217]
[结构式34]
Figure S2006800124065D00781
[0218]
第一步：制备1-甲基-4-(4-硝基苄基)-哌嗪(F652-01)
将单甲基哌嗪(15mL)和四氢呋喃(60mL)置于200mL茄形烧瓶中，在室温下向混合物滴加4-硝基苄基氯(8.58g，50mmol)的四氢呋喃溶液，同时搅拌。完成滴注后，将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物与蒸馏水混合，过滤收集所沉淀的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(5.9g，50％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：236[M+H]+；保留时间：1.28分钟。
[0219]
第二步：制备4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺(F652-02)
将1-甲基-4-(4-硝基苄基)-哌嗪(F652-01，4.67g，19.9mmol)、甲醇(100mL)、锌粉(6.5g，99.3mmol)和氯化铵(4.3g，79.5mmol)置于反应容器中，在回流下加热2小时。恢复至室温后，通过C盐过滤反应混合物。在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，得到固体。向该固体加入二***，过滤除去不溶性组分。蒸馏除去滤液的溶剂，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺(F652-02，白色固体，3.16g，77％)。
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：206[M+H]+；保留时间：1.15分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.12(s，3H)，2.29(bs，8H)，3.23(s，2H)，4.93(s，2H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0220]
第三步：制备1-(4-异硫氰酸合苄基)-4-甲基哌嗪(F652-03)
将三乙胺(5.1mL，36.6mmol)加入到4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺(F652-02，3.14g，15.3mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中，用冰冷却后，加入硫光气(1.11mL，14.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，向混合物加入碳酸氢钠水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到褐色的油。褐色的油经过硅胶柱色谱纯化(氯仿，甲醇)，得到1-(4-异硫氰酸合苄基)-4-甲基哌嗪(F652-03，褐色的油，2.64g，70％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：248[M+H]+；保留时间：2.87分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.29(s，3H)，2.45(bs，8H)，3.48(s，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0221]
第四步：制备F652-04
将一水合肼(1.07g，21.3mmol)的乙醇溶液(2mL)加入到1-(4-异硫氰酸合苄基)-4-甲基哌嗪(F652-03，2.64g，10.7mmol)的乙醇溶液(15mL)中，将混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集所沉淀的固体，用乙醇和己烷洗涤。在减压下干燥所得固体，得到F652-04(淡黄色固体，2.69g，90％)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：280[M+H]+；保留时间：1.32分钟。
[0222]
第五步：制备F652-05
在室温下，将4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓n水合物(DMT-MM，3.22g)加入到5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯甲酸(2.54g，8.92mmol)与第四步所得F652-04(2.62g，9.37mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，将混合物搅拌4小时。加入水终止反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和所得混合物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤萃取液以除去硫酸钠，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体。向所得固体加入二***，在室温下搅拌所得悬液。过滤收集所沉淀的固体，在减压下干燥，得到F652-05(淡黄色固体，4.02g，83％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：546[M+H]+；保留时间：3.70分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.8Hz，6H)，2.32(s，3H)，2.49(bs，8H)，3.16(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.50(s，3H)，3.59(s，3H)，5.26(s，2H)，5.47(s，2H)，6.99(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)。
[0223]
第六步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F652-06)
在室温下，将10％氢氧化钾水溶液(15mL)和5％氢氧化钾-乙醇溶液(5mL)加入到第五步所得F652-05(4.02g，7.38mmol)中。在回流下加热混合物达3小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。加入饱和氯化钠水溶液，继续搅拌一会儿，然后用氯仿萃取反应混合物。合并氯仿萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到黄色固体，经过硅胶柱色谱纯化(氯仿，甲醇)，得到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F652-06，淡黄色固体，3.19g，82％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：528[M+H]+；保留时间：3.54分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，2.33(s，3H)，2.50(bs，8H)，3.20(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.46(s，3H)，3.49(s，2H)，4.73(s，2H)，5.16(s，2H)，6.80(s，1H)，7.09(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0224]
第七步：3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-甲硫基-[1，2，4]***(F652-07)
称取5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F652-06，3.17g，6.01mmol)和碳酸钾(829mg，6.00mmol)，置于反应容器中。加入乙醇(30mL)后，向混合物加入甲基碘(0.374mL，6.01mmol)。在回流下加热1小时后，恢复温度至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。向反应混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色泡沫。向该泡沫加入二***，过滤除去不溶性产物。用水洗涤后，用饱和氯化钠溶液洗涤滤液。将萃取液用硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-甲硫基-[1，2，4]***(F652-07，淡黄色泡沫，2.05g，63％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：542[M+H]+；保留时间：3.68分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.45(bs，8H)，2.73(s，3H)，3.19(s，3H)，3.21(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.49(s，2H)，4.69(s，2H)，5.15(s，2H)，6.78(s，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)。
[0225]
第八步：3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-甲磺酰基-[1，2，4]***(F652-08)
将3-氯过苯甲酸(3.91g，22.7mmo l)加入到3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-甲硫基-[1，2，4]***(F652-07，2.05g，3.78mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中。在室温下搅拌9.5小时，加入另外的3-氯过苯甲酸(717mg，4.15mmol)，继续搅拌过夜。冷却至冰冷条件后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，然后加入10％亚硫酸氢钾水溶液，继续搅拌一会儿。进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物，然后用氯仿萃取。将萃取液先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到淡褐色泡沫。加入二***后，过滤除去不溶性产物，在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。所得固体经过硅胶柱色谱纯化(氯仿，甲醇)，得到3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-甲磺酰基-[1，2，4]***(F652-08，淡黄色泡沫，1.08g，50％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：574[M+H]+；保留时间：3.69分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.44(bs，8H)，3.20(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.47(s，3H)，3.48(s，2H)，3.54(s，3H)，4.77(s，2H)，5.17(s，2H)，6.82(s，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)。
[0226]
第九步：5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F652-09)
在室温下，将氢氧化钠水溶液(1.0M水溶液，5mL)加入到3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-甲磺酰基-[1，2，4]***(F652-08，1.07g，1.86mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，将混合物在回流下加热3小时。加入另外的氢氧化钠水溶液(1.0M水溶液，5mL)，再次进行在回流下加热达1小时。恢复至室温后，用乙酸乙酯和氯仿萃取反应混合物。合并萃取液，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(NH二氧化硅，氯仿，甲醇)，得到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F652-09，淡黄色泡沫，900mg，95％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：512[M+H]+；保留时间：3.47分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.16(d，J＝6.9Hz，6H)，2.28(s，3H)，2.45(br，8H)，3.17(s，3H)，3.23(sept.，J＝6.9Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.48(s，3H)，4.63(s，2H)，5.17(s，2H)，6.81(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，9.92(bs，1H)。
[0227]
第十步：5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮二盐酸盐(F652-10)
在室温下，将4N盐酸/1，4-二噁烷溶液(5mL)加入到5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F652-09，644mg，1.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中。在40℃下搅拌1小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得粗产物加入甲醇，将所得悬液在室温下搅拌。过滤收集所沉淀的固体，得到5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a13)二盐酸盐(白色固体)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：424[M-2HCl+H]+.；保留时间：3.81分钟。
FAB-MS：m/z(POS)：424[M-2HCl+H]+：熔点：276-277°(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝7.0Hz，6H)，2.80(bs，3H)，3.01(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.38(br，4H)，3.81(br，4H)，4.24(br，2H)，6.30(s，1H)，6.90(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(bs，2H)，9.34(bs，1H)，9.65(bs，1H)，11.97(s，1H)。
[0228]
实施例2-6
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-[4-(4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a14)
[0229]
[结构式35]
Figure S2006800124065D00851
[0230]
第一步：制备F61-02
在室温下，将1-羟基苯并***n水合物(HOBt，496mg)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EPCI，938mg，4.89mmol)先后加入到2，4-双烯丙氧基-5-异丙基苯甲酸(676mg，2.45mmol)与F61-01(646mg，2.45mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，将混合物搅拌3.5小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。将萃取液用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、再用饱和氯化钠溶液洗涤。将萃取液经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色糖浆，经过硅胶柱色谱纯化(己烷，乙酸乙酯，氯仿，甲醇)，得到F61-02(淡黄色泡沫，1.14g，89％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：527[M+H]+；保留时间：6.13分钟。
[0231]
第二步：制备4-[3-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]***-4-基]-苯甲酸(F61-03)
将氢氧化钾(999mg，17.8mmol)加入到第一步所得F61-02(1.14g，2.17mmol)的水溶液(10mL)中，将混合物在回流下加热14小时。冷却至室温后，加入1N盐酸，直至溶液变为酸性(pH4-5)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。将萃取液经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷，乙酸乙酯，氯仿，甲醇)，所得固体用二***洗涤，得到4-[3-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]***-4-基]-苯甲酸(F61-03，白色固体，67.9mg，7％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：436[M+H]+；保留时间：5.95分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.21(d，J＝7.0Hz，6H)，3.27(sept.，J＝7.0Hz，1H)，4.01(d，J＝5.3Hz，2H)，4.49(d，J＝4.9Hz，2H)，5.05(dd，J＝1.3，17.3Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.3，10.6Hz，1H)，5.29(dd，J＝1.5，10.6Hz，1H)，5.40(dd，J＝1.5，17.3Hz，1H)，5.50-5.62(m，1H)，5.98-6.09(m，1H)，6.22(s，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(s，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H).
[0232]
第三步：制备5-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F61-04)
在室温下，称取4-[3-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]***-4-基]-苯甲酸(F61-03，30mg，68.9μmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EPCI，14.6mg，76.2μmol)和1-羟基苯并***n水合物(HOBt，10.3mg)，置于反应容器中，加入吗啉(6.4μL，73.5μmol)和四氢呋喃(0.5mL)。加入三乙胺(10.6μL，76.1μmol)，将混合物搅拌2.5小时。向反应混合物加入水后，在减压下蒸馏除去溶剂。将溶液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、再用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤萃取液以除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到褐色的油，经过硅胶柱色谱纯化(氯仿，甲醇)，得到粗产物(34.2mg)，含有5-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F61-04)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：505[M+H]+；保留时间：5.89分钟。
[0233]
第四步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a14)
在氩气氛下，在-20℃下搅拌的同时，将三氯硼烷(1.0M二氯甲烷溶液，0.2mL)加入到前步所得含有5-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F61-04)的粗产物(10.2mg)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中，继续搅拌2小时。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。加入甲醇后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。将溶液用氯仿萃取，萃取液然后用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤萃取液以除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物直接经过薄层色谱纯化(氯仿，甲醇)，然后经过HPLC分级纯化，得到5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a14，0.9mg，10％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：425[M+H]+；保留时间：4.11分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3-CD3OD(四滴)]δ0.83(d，J＝6.8Hz，6H)，3.00(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.50(br，2H)，3.64(br，2H)，3.79(br，4H)，6.53(s，1H)，6.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
[0234]
实施例2-7
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a08)
[0235]
[结构式36]
Figure S2006800124065D00881
[0236]
第一步：制备3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(F60-01)
标题化合物(F60-01：2.87g，85.3％)是如下得到的，使用5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-甲氧基-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F53-04：3.26g，7.3mmol)代替5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮，并且以与实施例3-1第一步相似的方式进行加工。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：460[M+H]+；保留时间：6.54分钟。
[0237]
第二步：制备3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-5-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***(F60-02)
将3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(F60-01：2.87g，6.3mmol)和二氯甲烷(60mL)置于200mL茄形烧瓶中，冷却至0℃，分4份逐渐加入间氯过苯甲酸(3.77g，21.9mmol)的二氯甲烷溶液，将混合物搅拌9.5小时。完成反应后，加入10％亚硫酸钾水溶液(100mL)，继续搅拌10分钟。然后萃取有机层，用1N氢氧化钠(50mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(F60-02：2.67g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.83(1H，s)，5.17(2H，s)，4.81(2H，s)，3.80(3H，s)，3.53(3H，s)，3.47(3H，s)，3.27(3H，s)，3.22(1H，sept，J＝7.0Hz)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz)
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：492[M+H]+；保留时间：6.36分钟。
[0238]
第三步：制备5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F60-03)
将3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-5-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***(F60-02：2.5g，5.1mmol)、二甲基亚砜(50mL)和5％氢氧化钠水溶液(10mL)置于200mL茄形烧瓶中，在120℃下搅拌2小时。完成反应后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液中和，过滤收集所沉积的固体。将所得固体用己烷悬浮纯化，得到标题化合物(F60-03：2.0g，93％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：430[M+H]+；保留时间：5.89分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：12.0(1H，brs)，7.18(1H，s)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，6.75(2H，s)5.20(2H，s)，4.84(3H，s)，3.34(3H，s)，3.15(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.14(3H，s)，1.11(6H，d，J＝6.8Hz)
[0239]
第四步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a08)
将5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F60-03：1.96g，4.6mmol)、乙醇(75mL)和6N盐酸(75mL)置于200mL茄形烧瓶中，在室温下搅拌6小时。完成反应后，加入蒸馏水(400mL)，在减压下干燥所沉积的固体，得到标题化合物(OH-a08：1.4g，91％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：342[M+H]+；保留时间：4.94分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：7.19(2H，d，J＝9.1Hz)，7.00(2H，d，J＝9.1Hz)，6.70(1H，s)，6.27(1H，s)，3.02(1H，sept，J＝6.8Hz)，0.91(6H，d，J＝6.8Hz)
IR(KBr)：1708，1627，1514，1394，1302，1253，1174，604。
熔点：272℃(分解)
[0240]
实施例2-8
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a09)
5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[3-甲氧基-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮是如下分三步得到的，借助与实施例1-6相似的过程，使用3-甲氧基-苯基异硫氰酸酯代替实施例1-6的F53-01。借助与实施例2-7相似的过程，分四步从这种化合物得到标题化合物(OH-a09)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：342[M+H]+；保留时间：5.39分钟。
[0241]
实施例2-9
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a10)
5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮是如下分三步得到的，借助与实施例1-6相似的过程，使用3，4-二甲氧基-苯基异硫氰酸酯代替实施例1-6的F53-01。借助与实施例2-7相似的过程，分四步从这种化合物得到标题化合物(OH-a10)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：373[M+H]+；保留时间：4.98分钟。
[0242]
实施例2-10
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-羟基苯基)-4H-[1，2，4]***-3-酮(OH-a11)
在300mL茄形烧瓶中，将5-(2，4-双(甲氧基甲氧基)-5-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-[1，2，4]***-3-酮(F60-03：实施例2-7的中间体)的晶体(3.30g，7.68mmol)加入到三溴硼烷二甲基亚砜配合物(11.65g，37.26mol)的1，2-二氯乙烷(250mL)悬液中，在室温下搅拌2小时，进一步在80℃的外部温度下搅拌24小时。完成反应后，使反应混合物恢复至室温，与正己烷(250mL)混合。过滤收集沉淀，用二***洗涤，然后经过DIAION HP-20柱色谱纯化(水-甲醇梯度洗脱)，继之以CHP-20柱色谱纯化(水-甲醇梯度洗脱)，得到标题化合物(OH-a11：370mg，14.8％)。没有充分分离和纯化的级分经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(OH-a11：300mg，总计670mg，26.8％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：328[M+H]+；保留时间：4.13分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：11.84(1H，brs)，9.65(1H，brs)，9.59(1H，brs)，9.44(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，s)， 6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.26(1H，s)，2.97(1H，m)，0.96(6H，d，J＝7.0Hz)。
[0243]
实施例2-11
制备4-[3-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]***-4-基]-苯甲酸(OH-a12)
[0244]
[结构式37]
Figure S2006800124065D00921
[0245]
向实施例2-6的中间体4-[3-(2，4-双-烯丙氧基-5-异丙基苯基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]***-4-基]-苯甲酸(F61-03，25mg，57μmol)加入25％溴化氢-乙酸(3.5mL)，在室温下搅拌1.5小时，然后在45℃下搅拌过夜。在减压下蒸馏除去溶剂至一定程度，加入甲苯和乙腈后进行共沸蒸馏。所得粗产物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿，甲醇)，得到4-[3-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]***-4-基]-苯甲酸酯(OH-a12：11.8mg，58％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：356[M+H]+；保留时间：4.09分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝3∶1)δ0.86(d，J＝6.8Hz，6H)，3.02(sept.，J＝6.8Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.61(s，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H).
[0246]
实施例2-12
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a17)
[0247]
[结构式38]
Figure S2006800124065D00931
第一步：制备G06-02
在氩气氛下，在冰浴中搅拌的同时，将苯基氯硫代甲酸酯(0.180mL，231mg，1.34mmol)加入到G06-01[Heterocycles Vol.6(No.12)，1999-2004(1977).；161mg，0.893mmol]与4-(二甲氨基)-苄腈(261mg，1.79mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，将混合物在冰冷条件下搅拌1小时。将反应混合物与饱和氯化钠溶液(5mL)和5％碳酸氢钠水溶液溶液(5mL)混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。所得褐色固体经过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇)，得到标题化合物(G06-02：黄色固体，261mg，92％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：317[M+H]+；保留时间：5.82分钟。
[0249]
第二步：制备G06-03
在氩气氛下，在室温下的同时，将IM4-a(271mg，0.908mmol)加入到G06-02[261mg，0.825mmol]的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，将混合物搅拌45分钟，同时在90℃的温度下加热。将反应混合物与饱和氯化钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。所得黄色固体用醚-己烷洗涤，得到标题化合物(G06-03：白色固体，388mg，90％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：521[M+H]+，543[M+Na]+；保留时间：5.97分钟。
NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.000(6H，d，J＝7.0Hz)，3.134(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.492(3H，s)，3.580(3H，s)，3.74-3.82(8H，m)，5.252(2H，s)，5.468(2H，s)，7.004(1H，s)，7.743(1H，s)，8.365(2H，s)，9.153(1H，bs)，11.26(1H，b)，12.06(1H，b)。
[0250]
第三步：制备G06-04
搅拌G06-03(380mg，0.73mmol)与1.25M氢氧化钠水溶液(10mL，12.5mmol)的混合物，同时在80℃下加热1.5小时。在冰冷条件下，将反应混合物与1M亚硫酸氢钾水溶液和碳酸氢钠水溶液混合供中和，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。所得黄色固体经过柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(G06-04：无色泡沫状化合物，220mg，60％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：503[M+H]+，525[M+Na]+；保留时间：6.15分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.181(6H，d，J＝7.0Hz)，3.232(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.271(3H，s)，3.487(3H，s)，3.73-3.83(8H，m)，4.906(2H，s)，5.196(2H，s)，6.861(1H，s)，7.217(1H，s)，8.227(2H，s)，11.745(1H，s)。
[0251]
第四步：制备G06-05
在氩气氛下，在室温下搅拌的同时，将甲基碘(0.026mL，59mg，0.414mmol)加入到G06-04(208mg，0.414mmol)、固体碳酸钾(57mg，0.414mmol)、乙醇(3mL)与四氢呋喃(1.5mL)的混合物中，继续在室温下搅拌40分钟。在冰冷条件下，将反应混合物与氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。所得无色糖浆经过柱色谱纯化(硅胶，1.己烷-乙酸乙酯；2.乙酸乙酯-甲醇)，得到标题化合物(G06-05：无色泡沫，193mg，90％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：517[M+H]+，539[M+Na]+；保留时间：6.29分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.185(6H，d，J＝7.0Hz)，2.745(3H，s)，3.228(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.247(3H，s)，3.480(3H，s)，3.73-3.8 3(8H，m)，4.896(2H，s)，5.179(2H，s)，6.823(1H，s)，7.326(1H，s)，8.117(2H，s)。
[0252]
第五步：制备G06-06(砜)和G-06-07(亚砜)
在氩气氛下，在冰冷条件下搅拌的同时，将3-氯过苯甲酸(65mg，0.38mmol)加入到G06-05(191mg，0.37mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，将混合物在冰冷条件下搅拌50分钟。下面，在冰冷条件下搅拌的同时，加入另外的3-氯过苯甲酸(27mg，0.15mmol)，将混合物在冰冷条件下搅拌70分钟。进一步加入另外的3-氯过苯甲酸(36mg，0.21mmol)，将混合物在冰冷条件下搅拌1小时又40分钟，在室温下搅拌3小时。在冰冷条件下，向冰冷的反应混合物加入亚硫酸钠(126mg，1mmol)的水溶液(5mL)，将混合物搅拌10分钟。最后，加入碳酸氢钠使反应混合物为碱性，用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，经无水硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，得到无色糖浆，经过柱色谱纯化(硅胶，1.己烷-乙酸乙酯；2.乙酸乙酯-甲醇)，得到标题的砜(G06-06：无色泡沫，119mg，59％)和标题的亚砜(G06-07：无色泡沫，39mg，20％)。
G06-06(砜)
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：549[M+H]+，571[M+Na]+；保留时间：6.20分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.189(6H，d，J＝7.0Hz)，3.238(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.279(3H，s)，3.488(3H，s)，3.565(3H，s)，3.742(4H，t，J＝4.6Hz)，3.814(4H，t，J＝4.6Hz)，4.937(2H，s)，5.199(2H，s)，6.867(1H，s)，7.296(1H，s)，8.226(2H，s)。
G06-07(亚砜)
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：533[M+H]+；保留时间：5.62分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.191(6H，d，J＝7.0Hz)，3.241(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.260(3H，s)，3.320(3H，s)，3.489(3H，s)，3.73-3.77(4H，m)，3.80-3.85(4H，m)，4.917(2H，s)，5.198(2H，s)，6.865(1H，s)，7.318(1H，s)，8.237(2H，s)。
[0253]
第六步：制备G06-08
在室温下搅拌的同时，将1.25M氢氧化钠水溶液(0.84mL，1.05mmol)加入到G06-06(砜，115mg，0.21mmol)的二甲基亚砜(0.84mL)溶液中，将混合物在70℃下加热40分钟，同时搅拌。完成反应后，在冰冷条件下向反应混合物加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并乙酸乙酯萃取液，用氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色糖浆，经过柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(G06-08，无色泡沫，89mg，87％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：487[M+H]+；保留时间：5.605分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.194(6H，d，J＝7.0Hz)，3.240(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.245(3H，s)，3.486(3H，s)，3.710-3.755(4H，m)， 3.755-3.800(4H，m)，4.884(2H，s)，5.190(2H，s)，6.850(1H，s)，7.254(1H，s)，8.163(2H，s)，9.521(1H，s)。
[0254]
第七步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a17)
在氩气氛下，在冰冷条件下搅拌的同时，将盐酸的1，4-二噁烷溶液(4N，0.85mL，3.4mmol)加入到G06-08(85mg，0.175mmol)的甲醇(0.85mL)溶液中，在室温下搅拌3小时。完成反应后，将反应混合物倒入冷的5％碳酸氢钠水溶液(10mL)-饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。合并乙酸乙酯萃取液，用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得白色固体用醚-己烷洗涤，得到标题化合物(OH-a17：白色固体，53mg，76％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：399[M+H]+，421[M+Na]+；保留时间：4.400分钟。
1H-NMR[400MHz，DMSO-d6，TMS]ppm：1.071(6H，d，J＝7.0Hz)，3.022(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.60-3.68(8H，m)，6.248(1H，s)，6.984(1H，s)，8.150(2H，s)，9.40-9.70(2H，b)，11.94(1H，b)。
[0255]
实施例2-13
合成5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a21)
[0256]
[结构式39]
[0257]
第一步：合成F63-01
在冰冷条件下搅拌的同时，将异丙基异氰酸酯(2-异硫氰酸合-丙烷)(3.0mL，28.2mmol)加入到一水合肼(2.88g，56.4mmol)的乙醇(10mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物用氯仿萃取，萃取液用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。在减压下干燥所得固体，得到F-63-01(白色固体，3.59g，95.8％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：134[M+H]+；保留时间：2.19分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，3.71(s，2H)，4.49-4.58(m，1H)，7.14(bs，1H)，7.25(br，1H)。
[0258]
第二步：合成F63-02
在室温下，将4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓n水合物(DMT-MM，2.34g)加入到5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯甲酸(2.00g，7.05mmol)与第一步所得F63-01(984.0mg，7.3 9mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，搅拌。3小时后，进一步加入DMT-MM(250.4mg)，搅拌1小时，然后加入水终止反应。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。在减压下干燥所得固体，得到F63-02(白色固体，2.82g，100％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：400[M+H]+；保留时间：6.32分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝7.0Hz，6H)，3.26(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.58(s，3H)，4.40-4.49(m，1H)，5.27(s，2H)，5.43(s，2H)，6.99(s，1H)，7.97(s，1H)。
[0259]
第三步：4-异丙基-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F63-03)
在室温下，向第二步所得F63-02(2.81g，7.04mmol)加入1 0％氢氧化钾水溶液(20mL)和5％氢氧化钾-乙醇溶液(5mL)，将混合物在90℃下搅拌13小时。恢复至室温后，加入氯仿和饱和氯化钠溶液，搅拌一会儿。然后将反应混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到橙色泡沫。在己烷-乙酸乙酯(2∶1)中悬浮纯化后，过滤收集固体，在减压下干燥。在减压下蒸发滤液中的溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷，乙酸乙酯)。一共得到4-异丙基-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F63-03，白色固体，1.96g，73％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：382[M+H]+；保留时间：6.59分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2 0(d，J＝7.0Hz，6H)，1.5 0(d，J＝7.0Hz，6H)，3.29(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.52(s，3H)，4.62(sept.，J＝7.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.26(s，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，10.53(s，1H)。
[0260]
第四步：4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲硫基-4 H-[1，2，4]***(F63-04)
称取4-异丙基-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F63-03，1.96g，5.14mmol)和碳酸钾(710.4mg，5.14mmol)，置于反应容器中，加入乙醇(30mL)，然后加入甲基碘(0.32mL，5.14mmol)。在80℃下加热1小时，同时搅拌，使混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。加入水后，将反应***用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色糖浆。经过硅胶柱色谱纯化(氯仿，甲醇)后，得到4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲硫基-4 H-[1，2，4]***(F63-04，淡黄色糖浆，1.93g，95％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：396[M+H]+；保留时间：6.49分钟。
[0261]
第五步：4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲基磺酰基-4H-[1，2，4]***(F63-05)
在冰冷条件下搅拌的同时，将3-氯过苯甲酸(4.20g，24.4mmol)加入到4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(F63-04，1.93g，4.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在室温下搅拌2小时，将混合物再次带回冰冷条件，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌一会儿后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色泡沫。经过硅胶柱色谱纯化(己烷，乙酸乙酯)后，得到4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲基磺酰基-4H-[1，2，4]***(F63-05，无色泡沫，1.65g，79％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：428[M+H]+；保留时间：6.56分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，1.51(d，J＝7.0Hz，6H)，3.30(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.53(s，3H)，3.63(s，3H)，4.69(sept.，J＝7.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.27(s，2H)，7.02(s，1H)，7.16(s，1H)。
[0262]
第六步：4-异丙基-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F63-06)
在室温下，将氢氧化钠水溶液(1.0M水溶液，9mL)加入到4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲基磺酰基4H-[1，2，4]***(F63-05，1.63g，3.82mmol)的二甲基亚砜(11mL)溶液中。将混合物在90-100℃下加热12小时，同时搅拌。恢复至室温后，加入水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体。用二***悬浮纯化后，过滤得到固体，在减压下干燥，得到4-异丙基-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F63-06，白色固体，1.09g，78％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：366[M+H]+；保留时间：5.88分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.21(d，J＝7.0Hz，6H)，1.4 6(d，J＝7.0Hz，6H)，3.28(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.52(s，3H)，3.93(sept.，J＝7.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.25(s，2H)，6.99(s，1H)，7.16(s，1H)，8.93(s，1H)。
[0263]
第七步：5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F63-07)
将5N盐酸(7mL)加入到4-异丙基-5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(F63-06，1.03g，2.82mmol)的甲醇(13mL)溶液中，将混合物搅拌过夜。冷却至冰冷条件后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。将溶液用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体。经过硅胶柱色谱粗纯化(氯仿，甲醇)后，固体进一步经过硅胶柱色谱纯化(NH二氧化硅，二***，甲醇)，得到5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(0H-a21，白色固体，581mg，74％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：278[M+H]+；保留时间：4.38分钟。
FAB-MS：m/z(POS)：278[M+H]+；熔点：261-262℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，3.08(sept.，J＝7.0Hz，1H)，3.80(sept.，J＝6.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.88(s，1H)，9.69(bs，2H)，11.47(bs，1H)。
[0264]
实施例2-14
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-哌啶-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a24)三氟乙酸盐
[0265]
[结构式40]
Figure S2006800124065D01041
[0266]
第一步：制备2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-哌啶-1-基-苯甲酰胺(F67-02)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基苯甲酸(F67-01：188mg，0.5mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)和1-羟基-1，2，3-苯并***(72mg，0.55mmol)置于试管中，然后加入1-氨基-哌啶(0.059mL，0.55mmol)。在0℃下向反应混合物缓慢加入1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(105mg，0.55mmol)与三乙胺(0.15mL，1.1mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液，同时搅拌。进而，使反应混合物来到室温，搅拌24小时。完成反应后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠洗涤4次，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，继之以硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(F67-02：198mg，86.4％)。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：459[M+H]+；保留时间：7.44分钟。
[0267]
第二步：制备2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-哌啶-1-基-硫代苯甲酰胺(F67-03)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-哌啶-1-基-苯甲酰胺(F67-02：198mg，0.43mmol)、甲苯(5mL)和Lawesson试剂(157mg，分2份加入)置于试管中，在回流下加热2.5小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。所得泡沫无需进一步纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：475[M+H]+；保留时间：7.86分钟。
[0268]
第三步：制备2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-哌啶-1-基-苯-甲腙酰胺(F67-04)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-哌啶-1-基-硫代苯甲酰胺(前步未纯化产物：F67-03)、乙醇(5mL)、一水合肼(0.5mL)置于试管中，在回流下加热1.5小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，同时加入甲苯若干次。所得残余物无需纯化即可用于下一步。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：473[M+H]+；保留时间：3.51分钟。
[0269]
第四步：制备5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-哌啶-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F67-05)
将2，4-双-苄氧基-5-异丙基-N-哌啶-1-基-苯-甲腙酰胺(前步未纯化产物：F67-04)、四氢呋喃(3mL)和三光气(42mg)置于试管中，在室温下搅拌。完成反应后，加入甲醇和碳酸氢钠，将混合物搅拌一会儿，然后过滤分离固体。在减压下浓缩所得母液，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(F67-05：92mg，36.7％)。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：499[M+H]+；保留时间：7.44分钟。
[0270]
第五步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-哌啶-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a24)三氟乙酸盐
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-哌啶-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F67-05：92mg，0.18mmol)、二氯甲烷(2mL)和三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L，1mL)置于试管中，在室温下搅拌1小时。完成反应后，向反应混合物加入甲醇和碳酸氢钠，过滤分离固体。在减压下浓缩所得母液，残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(OH-a24三氟乙酸盐，9.5mg，16.6％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：319[M+H]+；保留时间：5.74分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：
11.8(1H，s)，9.94(1H，s)，9.75(1H，s)，7.74(1H，s)，6.38(1H，s)，3.70-3.45(2H，brs)，3.12(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.20-2.90(2H，brs)，1.80-1.40(6H， brs)，1.15(6H，d，J＝6.6Hz)
[0271]
实施例2-15
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a26)单盐酸盐
标题化合物(OH-a26单盐酸盐)是如下合成的，以与实施例2-16相似的方式，使用(2-吗啉-4-基-乙基)-硫代氨基甲酸O-苯基酯代替实施例2-16的F93-06。
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：349[M-HCl+H]+；保留时间：3.86分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d， J＝7.0Hz，6H)，2.96-3.14(m，3H)，3.59-3.74(m，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.94(bd，J＝12.3Hz，2H)，6.56(s，1H)，7.00(s，1H)，9.86(s，1H)，10.03(s，1H)，10.32(br，1H)，11.92(s，1H)。
[0272]
实施例2-16
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a27)
[0273]
[结构式41]
Figure S2006800124065D01071
[0274]
第一步：制备F93-01(IM4-a)
将IM3-a(1137mg，4mmol)、一水合肼(240mg，4.8mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)置于100mL烧瓶中，在冰冷条件下向其中加入1-羟基苯并***一水合物(656mg，4.8mmol)和1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(932mg，4.86mmol)，将混合物搅拌20小时。加入水(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到粗标题化合物(F93-01：1302mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：299[M+H]+；保留时间：4.69分钟。
[0275]
第二步：制备F93-02
将粗的F93-01(298mg，1.0mmol)、F93-06(280mg，1.5mmol)和乙醇(15mL)置于50mL烧瓶中，在回流下加热2小时，然后在减压下浓缩反应混合物，得到粗标题化合物(F93-02)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：485[M+H]+；保留时间：3.36分钟。
[0276]
制备F93-06
将3-吗啉代丙基胺(288.4mg，2mmol)和无水二氯甲烷(10mL)置于100mL烧瓶中，在冰冷条件下向其中加入O-苯基氯硫代甲酸酯(332μL，2.4mmol)与吡啶(232μL，2.88mmol)的混合物，搅拌2小时。将反应混合物与水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)混合，用氯仿(15mL)萃取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(F93-06：425mg，收率75.7％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：281[M+H]+；保留时间：1.08分钟。
[0277]
第三步：制备F93-03
将第二步所生成的粗产物(F93-02，465mg)溶于10％氢氧化钾水溶液(12mL)和氢氧化钾的5％乙醇溶液(6mL)，在回流下加热1.5小时。浓缩反应混合物后，将残余物与水(30mL)混合，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。在减压下浓缩萃取液后，残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(F93-03：247mg，收率52.0％，总计3步)
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：467[M+H]+；保留时间：3.30分钟。
[0278]
第四步：制备F93-04
将F93-03(247mg，0.52mmol)溶于乙醇(8mL)，与碳酸钾(72mg，0.52mmol)和甲基碘(33μL，0.52mmol)混合，在回流下加热1小时。浓缩后，将反应混合物与水(10mL)混合，用乙酸乙酯萃取两次(15mL)。在减压下浓缩有机层，得到粗标题化合物(F93-04，234mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：481[M+H]+；保留时间：3.11分钟。
[0279]
第五步：制备F93-05
将粗的F93-04(234mg)溶于二氯甲烷(10mL)，向其中加入间-氯过苯甲酸(345mg，2mmol)，将混合物搅拌20小时。将反应混合物与氯仿(20mL)和10％亚硫酸氢钾溶液(30mL)混合，搅拌10分钟，然后分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(F93-05：147mg，收率55.1％，总计2步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：513[M+H]+；保留时间：3.40分钟。
[0280]
第六步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a27)
将F93-05(91mg，0.177mmol)溶于二甲基亚砜(0.5mL)，向其中加入3N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，在90℃下搅拌1.5小时。加入水(15mL)后，反应混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(2mL)，与5N盐酸(1.5mL)混合，将混合物在55℃下搅拌1小时。浓缩后，将残余物溶于甲醇(6mL)，与硅胶(350mg)混合，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1-3∶1)，得到标题化合物(OH-a27：53mg，收率82.6％)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：363[M+H]+；保留时间：6.42分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.06(1H，s)，6.43(1H，s)，4.61(2H，brs)，3.78(2H，brs)，3.75(4H，brs)，3.18(1H，m)，2.86(4H，brs)，1.98(2H，m)，1.19(6H，d，J＝6.95)
[0281]
实施例2-17
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a30)
N-(3-异硫氰酸合丙基)-2-吡咯烷酮是如下得到的，借助与实施例2-2(B)第一步相似的过程，使用N-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替实施例2-2(B)中的4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000)。使用这种化合物在与实施例2-13相似的过程中分7步得到标题化合物(OH-a30)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：361[M+H]+；保留时间：4.1分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3+CD3OD(三滴)]δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.00(m，4H)，2.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.14-3.28(m，5H)，3.62-3.70(m，2H)，6.40(s，1H)，7.30(s，1H)。
[0282]
实施例2-18
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a32)
借助与实施例2-12第六步相似的方式，从被双(甲氧基甲基)保护的实施例3-14(SFN-a32)化合物得到标题化合物(OH-a32)的双(甲氧基甲基)保护的化合物。以与实施例1-1第七步相似的方式去保护这种化合物，得到标题化合物(OH-a32)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：294[M+H]+；保留时间：3.99分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝ 3∶1，ppm)：7.25(1H，s)，6.39(1H，s)，3.91(2H，t，J＝5.86Hz)，3.57(2H，t，J＝5.86Hz)，3.24(3H，s)，3.23(1H，m)，1.20(6H，d，J＝6.96Hz)
[0283]
实施例2-19
制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a33)
[0284]
[结构式42]
Figure S2006800124065D01111
[0285]
第一步：制备F77-02
借助与实施例2-12第一步相似的方式，从文献(Chem.Pharm.Bull.Vol.44，No.12，2205-2212，1996)已知的5-氨基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(F77-01)合成标题化合物。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：268[M+H]+，210.；保留时间：6.007分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.464(3H，s)，1.532(3H，s)，3.875-4.050(2H，m)，4.150-4.270(3H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.21-7.36(1H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.595(1H，d， J＝7.7Hz)。
[0286]
第二步；制备F77-03
在氩气氛下，将IM4-a(180mg，0.603mmol)与F77-02[161mg，0.603mmol]的二甲基甲酰胺(2mL)溶液在100℃油浴中加热1.5小时，同时搅拌。将反应混合物与氯化钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得黄色糖浆经过柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(F77-03：无色泡沫，194mg，68％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：472[M+H]+，494[M+Na]+，414.；保留时间：6.31分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.220(6H，d，J＝6.9Hz)，1.446(3H，s)，1.641(3H，s)，3.243(1H，sept.，J＝6.9Hz)，3.499(3H，s)，3.564(3H，s)，3.856(2H，m)，4.143(2H，m)，4.399(1H，dt，Jd＝8.3Hz，Jt＝2.5Hz)，5.256(2H，s)，5.408(2H，s)，6.967(1H，s)，7.496(1H，d，J＝8.3Hz)，8.011(1H，s)，8.00-11.5(2H，b)。
[0287]
第三步：制备F77-04
将F77-03(165mg，0.35mmol)与1.25M氢氧化钠水溶液(5mL，6.25mmol)的混合物在回流下加热3小时。在冰冷条件下，将反应混合物与1M硫酸氢钾水溶液(6.25mL)混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得无色糖浆经过柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(F77-04：无色泡沫，113mg，71％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：454[M+H]+，396.；保留时间：6.75分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.206(6H，d，J＝7.0Hz)，1.370(3H，s)，1.684(3H，s)，3.276(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.435(3H，s)，3.533(3H，s)，3.75(2H，m)，4.311(1H，m)，5.159(2H，s)，5.281(2H，s)，5.40(2H，m)，7.051(1H，s)，7.133(1H，s)。
[0288]
第四步：制备F77-05
在氩气氛下，在室温下搅拌的同时，将甲基碘(0.0182mL，42mg，0.293mmol)加入到F-77-04(133mg，0.293mmol)与固体碳酸钾的乙醇(2mL)悬液中，将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷条件下，将反应混合物与氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(F77-0 5：黄色泡沫，125mg，91％)。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.206(6H，d，J＝7.0Hz)，1.369(3H，s)，1.573(3H，s)，2.837(3H，s)，3.275(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.394(3H，s)，3.526(3H，s)，3.80(2H，m)，4.340(1H，tt，J＝11.0，5.5Hz)，4.510(2H，t，J＝11.0Hz)，5.104(2H，s)，5.267(2H，s)，7.017(1H，s)，7.232(1H，s)。
[0289]
第五步：制备F77-06
在氩气氛下，在冰冷条件下搅拌的同时，将3-氯过苯甲酸(95mg，0.55mmol)加入到F77-05(123mg，0.263mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌3.5小时。加入二氯甲烷稀释反应混合物，用亚硫酸钠水溶液洗涤，继之以氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得无色泡沫经过柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(F77-06：无色泡沫，98mg，75％)。
G06-06(砜)
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：500[M+H]+，522[M+Na]+.；保留时间：6.74分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.217(6H，d，J＝7.0Hz)，1.353(3H，s)，1.501(3H，s)，3.296(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.412(3H，s)，3.533(3H，s)，3.660(3H，s)，3.84(2H，m)，4.57-4.70(3H，m)，5.138(2H，s)，5.289(2H，s)，7.071(1H，s)，7.208(1H，s)。
[0290]
第六步：制备F77-07
在室温下搅拌的同时，将1.25M氢氧化钠水溶液(0.6mL，0.75mmol)加入到F77-06(75mg，0.15mmol)的二甲基亚砜(0.6mL)溶液中，将混合物在90℃下加热1小时又15分钟，同时搅拌。完成反应后，将反应混合物在冰冷条件下与氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，无色糖浆经过柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(F77-07：无色泡沫，60mg，92％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：438[M+H]+，460[M+Na]+，380.；保留时间：6.054分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3，TMS]ppm：1.210(6H，d，J＝6.9Hz)，1.360(3H，s)，1.635(3H，s)，3.271(1H，sept.，J＝6.9Hz)，3.453(3H，s)，3.531(3H，s)，3.69-3.80(2H，m)，3.959(1H，tt，J＝11.2，5.5Hz)，4.816(2H，t，J＝11.2Hz)，5.169(2H，s)，5.269(2H，s)， 7.022(1H，s)，7.161(1H，s)， 9.442(1H，s)。
[0291]
第七步：制备5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a33)
在冰冷条件下搅拌的同时，将6N盐酸水溶液(0.5mL，3.0mmol)加入到F77-07(58mg，0.133mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌17.5小时。在冰冷条件下搅拌的同时，向反应混合物加入5％碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和氯化钠，混合物用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂，所得白色固体用醚洗涤，得到标题化合物(OH-a33：白色固体，33mg，80％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：310[M+H]+，332[M+Na]+.；保留时间：2.54分钟。
1H-NMR[400MHz，DMSO-d6，TMS]ppm：1.108(6H，d，J＝6.8Hz)，3.067(1H，sept.，J＝6.8Hz)，3.60-3.80(5H，m)，4.81(2H，bs)，6.424(1H，s)， 6.963(1H，s)， 9.50-9.70(1H，b)，9.612(1H，s)，11.624(1H，s)。
[0292]
实施例3-1
制备4-异丙基-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-a02-TF)
[0293]
[结构式43]
Figure S2006800124065D01151
[0294]
第一步：制备4-{4-[3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-5-甲硫基-[1，2，4]***-4-基]-苄基}-吗啉(IM6-SMe-a02)
将5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(IM6-S-a02：292mg，0.57mmol)、碳酸钾(78.6mg，0.57mmol)和乙醇(5mL)置于50mL茄形烧瓶中，然后加入甲基碘(0.035mL，0.57mL)，将混合物在回流下加热2小时。过滤反应混合物，在减压下浓缩母液，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(IM6-SMe-a02：206mg，39.1％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：529[M+H]+；保留时间：3.34分钟。
[0295]
第二步：制备4-异丙基-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SMe-a02-TF)
将4-{4-[3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-5-甲硫基-[1，2，4]***-4-基]-苄基}-吗啉(IM6-SMe-a02：150mg，0.284mmol)、乙醇(1.5mL)和5N盐酸(1.5mL)置于50mL茄形烧瓶中，将混合物在室温下搅拌24小时。完成反应后，将反应混合物用10N氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SMe-a02-TF：32.6mg，20％)。
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：441[M+H]+；保留时间：4.25分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，s)，6.36(1H，s)，4.48(2H，s)，4.10-3.90(2H，br)，3.90-3.60(2H，br)，2.72(1H，sept，J＝6.4Hz)。
[0296]
实施例3-2
制备4-异丙基-6-{5-甲基亚磺酰基-4-[4-(吗啉-4-氧化物-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SFX-a07-TF)和4-异丙基-6-{5-甲磺酰基-4-[4-(吗啉-4-氧化物-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}苯-1，3-二醇(SFN-a07)
[0297]
[结构式44]
Figure S2006800124065D01171
将4-异丙基-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-a02-TF：41.4mg，0.093mmol)和二氯甲烷(2mL)置于试管中，然后加入间氯过苯甲酸(38mg，0.372mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SFX-a07-TF：20.6mg，37.8％)和标题化合物(SFN-a07：15.9mg，35％)。
SFX-a07-TF
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：473[M+H]+；保留时间：3.99分钟。
MS(FAB，POS)m/z：473[M+H]+，371[M-吗啉N-氧化物+H]+。
SFN-a07
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：489[M+H]+；保留时间：4.16分钟。
[0298]
实施例3-3
制备4-溴-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-d01-TF)
[0299]
[结构式45]
[0300]
第一步：制备4-{4-[3-(5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-5-甲硫基-[1，2，4]***-4-基]-苯基}-吗啉(IM6-SMe-d01)
将5-(5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(实施例1-5，IM6-S-d01：54mg，0.1mmol)、碳酸钾(13.8mg，0.17mmol)和乙醇(5mL)置于试管中，然后加入甲基碘(14.2mg，0.1mmol)，将混合物在回流下加热2小时。完成反应后，过滤除去碳酸钾，浓缩母液。所得粗产物(IM6-SMe-d01)无需进一步的特别纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：551[M+H]+；保留时间：5.86分钟。
[0301]
第二步：制备4-溴-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-d01-TF)
将4-{4-[3-(5-溴-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-5-甲硫基-[1，2，4]***-4-基]-苯基}-吗啉(IM6-SMe-d01)的粗产物、乙醇(1mL)和5N盐酸(1mL)置于试管中，将混合物搅拌2 4小时。完成反应后，将反应混合物用10N氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SMe-d01-TF：18.5mg，32％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：461[M+H]+；保留时间：5.48分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，TMS)ppm：7.23(2H，d，J＝9.2)，7.09(2H，d，J＝9.2)，6.94(1H，s)，6.81(1H，s)，4.00-3.95(4H，br)，3.40-3.30(4H，br)，2.70(3H，s)。
[0302]
实施例3-4(A)
制备4-异丙基-6-{5-甲烷磺酰基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SFN-a02)
[0303]
[结构式46]
Figure S2006800124065D01191
[0304]
将4-异丙基-6-{5-甲硫基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇三氟乙酸盐(SMe-a02-TF：56.8mg，0.129mmol)、二氯甲烷(3mL)和间氯过苯甲酸(112mg，0.645mmol)置于试管中，将混合物在室温下搅拌24小时。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。向所得残余物加入乙醇(3mL)和阮内镍的乙醇悬液(0.3mL)，用氢代替反应***后，将混合物在室温下搅拌5.5小时。
完成反应后，通过C盐过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。所得残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(SFN-a02：3.7mg，6.1％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：473[M+H]+；保留时间：1.07分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCL3，TMS)ppm：7.61(2H，d，J＝8.0)，7.46(2H，d，J＝8.0)，7.26(1H，s)，6.53(1H，s)，3.80-3.72(4H，m)，3.64(2H，s)，3.50(3H，s)，2.90(1H，sept，J＝6.8)，2.60-2.50(4H，br)，0.75(3H，s)，0.73(3H，s)。
MS(FAB，POS)m/z：473[M+H]+，387[M-吗啉+H]+。
[0305]
实施例3-4(B)
制备4-异丙基-6-{5-甲烷磺酰基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SFN-a02)
[0306]
[结构式47]
Figure S2006800124065D01201
[0307]
将1，3-双-苄氧基-4-异丙基-6-{5-甲烷磺酰基4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯(1.05g，1.61mmol：以与实施例2-2(B)的中间体F45-05相似的方式合成)的二氯甲烷(8mL)溶液冷却至-20℃，与1 N三氯化硼的二氯甲烷溶液(8mL，8.00mmol)混合，在2小时的过程中升温至室温，然后继续反应过夜。将反应混合物再次冷却至-20℃，与1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mL，1.00mmol)混合，在2小时的过程中升温至室温，进行反应。完成反应后，将反应混合物冷却至0℃，加入固体碳酸氢钠，直至调节pH至约7。过滤反应混合物以除去不溶性物质，用二氯甲烷/甲醇(10/1)的混合物(30mL)洗涤。在减压下浓缩后，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1-2/1)，得到标题化合物(SFN-a02：672mg，88.1％)，为白色固体。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：473[M+H]+；保留时间：2.19分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCL3，TMS)ppm：7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，s)，6.46(1H，s)，3.74(4H，brt，J＝4.6Hz)，3.61(2H，s)，3.50(3H，s)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.51(4H，brt，J＝4.6Hz)，0.74(6H，t，J＝7.0Hz)。
[0308]
实施例3-5
制备4-异丙基-6-[5-甲基亚磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4 H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFX-a08)和4-异丙基-6-[5-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN-a08)
[0309]
[结构式48]
Figure S2006800124065D01211
[0310]
按照实施例1-2和实施例3-1，分4步从5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯甲酸酰肼[IM4-a(实施例1-2)]生产4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇。
将4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(21.2mg，0.057mmol)和二氯甲烷(3mL)置于试管中，加入间氯过苯甲酸(29.5mg，0.171mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用氯仿萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在减压下浓缩。所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SFX-a08：2.0mg，9.1％)和标题化合物(SFN-a08：4.6mg，20.0％)。
SFX-a08
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：388[M+H]+；保留时间：5.16分钟。
SFN-a08
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：404[M+H]+；保留时间：5.77分钟。
[0311]
实施例3-7
制备4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SMe-a08)
[0312]
[结构式49]
[0313]
标题化合物(SMe-a08：23.7mg，39.4％)是如下得到的，借助与实施例3-9相似的过程，使用3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-4H-[1，2，4]***(实施例2-7的中间体，F60-01：74.5mg，0.162mmol)代替5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，NEG)：370[M+H]+；保留时间：6.19分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3CN，TMS)ppm：7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，6.73(1H，s)，6.26(1H，s)，3.82(3H，s)，2.91(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.63(3H，s)，0.94(6H，d，J＝7.0Hz)
[0314]
实施例3-8
制备4-[5-(3-二甲氨基-乙硫基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SR2-a08)
[0315]
[结构式50]
Figure S2006800124065D01231
[0316]
制备{2-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-硫基]-乙基}-二甲基-胺(F69-01)：F69-01是如下合成的，借助与实施例3-16第一步相似的过程，使用2-二甲氨基-乙基氯盐酸盐代替实施例3-16的3-二甲氨基-丙基氯盐酸盐。
[0317]
制备4-[5-(3-二甲氨基-乙硫基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SR2-a08)
标题化合物(SR2-a08：9.3mg，15.5％)是如下得到的，借助与实施例3-9相似的过程，使用F69-01(72.3mg，0.054mmol)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：429[M+H]+；保留时间：3.66分钟。
[0318]
实施例3-9
制备4-异丙基-6-(4-异丙基-5-甲烷磺酰基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苯-1，3-二醇(SFN-a21)
[0319]
[结构式51]
[0320]
将5N盐酸(0.5mL)加入到4-异丙基-3-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基苯基)-5-甲基磺酰基-4H-[1，2，4]***(实施例2-13的中间体F63-05：35mg，82μmol)的甲醇溶液(0.5mL)中，将混合物搅拌8小时。冷却至冰冷条件后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。将溶液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，在减压下蒸馏除去溶剂。在减压下干燥所得固体，得到4-异丙基-6-(4-异丙基-5-甲烷磺酰基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苯-1，3-二醇(SFN-a21，白色固体，20.8mg，75％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：340[M+H]+；保留时间：5.12分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3+CD3OD(九滴)]δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.55(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.80(sept.，J＝7.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，7.04(s，1H)。
[0321]
实施例3-10
制备4-异丙基-6-[5-甲烷磺酰基-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN-a26)
双(甲氧基甲基)保护的标题化合物(SFN-a26)是如下分6步得到的，借助与实施例2-2(B)相似的过程，使用4-(2-氨基乙基)-吗啉代替实施例2-2(B)的4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000)。借助与实施例3-9相似的操作去保护这种化合物，得到标题化合物(SFN-a26)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：428[M+H]+；保留时间：6.56分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.2 5(d，J＝6.8Hz，6H)，2.40(t，J＝4.6Hz，4H)， 2.86(t，J＝6.6Hz，2H)，3.20(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.58(t，J＝4.6Hz，4H)，3.60(s，3H)，4.59(t，J＝6.6Hz，2H)，6.51(s，1H)，7.29(s，1H)。
[0322]
实施例3-11
制备4-异丙基-6-[5-甲烷磺酰基-4-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN-a27)
按照实施例3-9去保护实施例2-16的中间体F93-05，得到标题化合物(SFN-a27)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：425[M+H]+；保留时间：3.80分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.09(1H，s)，6.47(1H，s)，4.37(2H，m)，3.54(3H，s)，3.52(4H，m)，3.20(1H，m)，2.24(2H，m)，2.16(4H，brs)，1.84(2H，m)，1.19(6H，d，J＝6.96Hz)
[0323]
实施例3-12
5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-[2-(1-氧代吡啶-3-基)乙基]-3-甲烷磺酰基-4H-[1，2，4]***(SFN-a29)
标题化合物(SFN-a29)的双(甲氧基甲基)保护的化合物是如下分6步得到的，借助与实施例2-2(B)相似的过程，使用3-(2-氨基乙基)吡啶代替实施例2-2(B)的4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000)。借助与实施例3-9相似的操作去保护这种化合物，得到标题化合物(SFN-a29)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：419[M+H]+；保留时间：4.00分钟。
1H-NMR[400MHz，CDCl3-CD3OD(三滴)]δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.15-3.25(m，3H)，3.61(s，3H)，4.43-4.50(m，2H)，6.44(s，1H)，7.09(s，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.94(s，1H)，8.06-8.10(m，1H)。
[0324]
实施例3-13
制备1-{3-[3-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-甲烷磺酰基[1，2，4]***-4-基]-丙基}-吡咯烷(SFN-a30)
N-(3-异硫氰酸合丙基)-2-吡咯烷酮是如下得到的，借助与实施例2-2(B)第一步相似的过程，使用N-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替实施例2-2(B)的4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(F45-000)。使用这种化合物，借助与实施例2-13相似的过程分5步得到双(甲氧基甲基)保护的标题化合物(SFN-a30)。借助与实施例3-9相似的操作去保护这种化合物，得到标题化合物(SFN-a30)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：423[M+H]+；保留时间：4.73分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝5∶1)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，1.90-2.00(m，4H)，2.33(t，J＝8.1Hz，2H)，3.16-3.27(m，5H)，3.55(s，3H)，4.19-4.26(m，2H)，6.42(s，1H)，7.12(s，1H)。
[0325]
实施例3-14
制备4-异丙基-6-[5-甲磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN-a32)
双(甲氧基甲基)保护的标题化合物(SFN-a32)是如下得到的，借助与实施例2-12第四和第五步相似的过程，始于实施例1-15的双(甲氧基甲基)保护的化合物(SH-a32)。借助与实施例3-9相似的操作去保护这种化合物，得到标题化合物(SFN-a32)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：356[M+H]+；保留时间：4.69分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝3∶1，ppm)：7.27(1H，s)，6.44(1s)，4.59(2H，t，J＝5.49Hz)，3.63(2H，t，J＝5.49Hz)，3.54(3H，s)3.23(1H，m)，3.20(3H，s)，1.20(6H， d，J＝6.77Hz)
[0326]
实施例3-15
制备4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-5-甲磺酰基-4 H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN-a33)
借助与实施例2-19第七步相似的过程，去保护实施例2-19的中间体F77-06，得到标题化合物(SFN-a33：白色固体，收率82％)。
LC/MS(方法1)：m/z(ESI，POS)：372[M+H]+，394[M+Na]+.；保留时间：3.45分钟。
1H-NMR[400MHz，DMSO-d6，TMS]ppm：1.115(6H，d，J＝7.0Hz)，3.101(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.598(3H，s)，3.674(4H，bs)，4.58(1H，b)，5.007(2H，bs)，6.480(1H，s)，7.019(1H，s)，9.705(1H，s)，9.747(1H，s).
[0327]
实施例3-16
制备4-[5-(3-二甲氨基-丙-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)盐酸盐
[0328]
[结构式52]
Figure S2006800124065D01281
[0329]
第一步：制备{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基硫基]-丙基}-二甲基胺(F68-01)
将5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F53-04：3.5g，7.9mmol)、碳酸钾(2.6g，18.9mmol)和二甲基甲酰胺(150mL)置于500mL茄形烧瓶中，然后加入3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.49g，9.4mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时。使用等量原料进行相似的操作，在完成反应后，将混合物冷却，与饱和氯化钠溶液(700mL)混合，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤4次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(F68-01：5.1g，61％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：531[M+H]+；保留时间：4.07分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)ppm：7.27(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝ 8.8Hz)，6.79(1H，s)，5.15(2H，s)，4.74(2H，s)，3.79(3H，s)，3.46(3H，s)，3.28(2H，d，J＝7.1Hz)，3.22(3H，s)，3.20(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.39(2H，d，J＝7.1Hz)，2.22(6H，s)，1.96(2H，m)， 1.16(6H，d，J＝7.0Hz)
[0330]
第二步：制备{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-硫基]-丙基}-二甲基胺(F68-02)
将{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基硫基]-丙基}-二甲基胺(F68-01：4.7g，8.9mmol)和二氯甲烷(350mL)置于1000mL茄形烧瓶中，冷却至0℃，分3份滴注间氯过苯甲酸(15.3g，88.7mmol)的二氯甲烷溶液。完成反应后，加入10％亚硫酸氢钾水溶液(100mL)，将混合物搅拌15分钟。收集有机层，用1N氢氧化钠(50mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到黄色固体。所得固体无需纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：563[M+H]+；保留时间：4.03分钟。
[0331]
第三步：制备4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)
将{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-磺酰基]-丙基}-二甲基胺(6.8g，前步中的粗F68-02)、乙醇(50mL)和3N盐酸(50mL)置于200mL茄形烧瓶中，将混合物在50℃下搅拌5小时。完成反应后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠洗涤4次，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，继之以碱性硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(F68-03：1.5g，35.7％，2步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：475[M+H]+；保留时间：3.60分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：7.37(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(1H，s)，6.30(1H，s)，3.78(3H，s)，3.45(2H，d，J＝7.7Hz)，2.96(1H，sept， J＝6.8Hz)，2.27(2H，d，J＝7.5Hz)，2.08(6H，s)，1.83(2H，m)， 0.94(6H， d，J＝6.8Hz)
[0332]
第四步：制备4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)盐酸盐
将4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(700mg，1.5mmol)和1，4二噁烷(160mL)置于300mL茄形烧瓶中，将混合物在室温下搅拌，然后缓慢加入4N盐酸/二噁烷溶液，搅拌20分钟。完成反应后，过滤收集所沉积的晶体，用己烷洗涤几次，在减压下干燥，得到标题化合物(SFN2-a08盐酸盐，735mg，97.5％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：475[free M+H]+；保留时间：3.60分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：10.31(1H，brs)，10.01(1H，s)，9.83(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(1H，s)，6.35(1H，s)，3.78(3H，s)，3.69(2H，d，J＝7.5Hz)，3.15(2H，d，J＝7.5Hz)，2.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.75(6H，s)，2.16(2H，m)，0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，
IR(KBr)：2961，1628，1514，1254，1175，1144，623，556.
熔点：233℃(分解)
[0333]
实施例3-17
制备4-[5-(3-二甲氨基-丙基磺酰基)-4-(4-羟基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a11)三氟乙酸盐
[0334]
[结构式53]
Figure S2006800124065D01311
[0335]
将4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(实施例3-16的SNF2-a08：47.5mg，0.1mmol)和二氯甲烷(5mL)置于10mL茄形烧瓶中，冷却至-78℃，然后加入三氯化硼(0.4mL)。使反应混合物在7小时的过程中缓慢升温至室温。完成反应后，加入甲醇和碳酸氢钠，过滤除去无机物。浓缩母液，将所得残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SFN-a11·三氟乙酸盐：46.9mg，99％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：461[M+H]+；保留时间：3.02分钟。
[0336]
实施例3-18
制备4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a08)盐酸盐
标题化合物(SFN3-a08盐酸盐)可以借助与实施例3-16相似的过程得到。也就是说，从F53-04分4步得到标题化合物(SFN3-a08盐酸盐)，使1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐代替3-二甲氨基丙基氯盐酸盐与F53-04反应，先后进行实施例3-16的反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：515[M+H]+；保留时间：3.86分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝2∶1，ppm)：7.34(2H，d，J＝8.97Hz)，7.09(2H，d，J＝8.98Hz)，6.00(1H，s)，6.40(1H，s)，3.89(3H，s)，3.68(2H，d，J＝7.14Hz)，3.55(2H，d，J＝12.27Hz)，3.28(2H，m)，3.01(1H，m)，2.90(2H，m)，2.41(2H，m)，1.93(5H，m)，1.51(1H，m)，0.84(6H，d，J＝6.96Hz)
[0337]
实施例3-19
制备4-(4-羟基-苯基)-6-[4-异丙基-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-1，2，4-***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a11)三氟乙酸盐标题化合物(SFN-a11三氟乙酸盐)是如下得到的，进行与实施例3-17相似的反应，使用4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a08)代替4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：501[M+H]+；保留时间：3.33分钟。
[0338]
实施例3-20
制备4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(吡啶-3-基甲烷磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN4-a08)
标题化合物(SFN4-a08)可以借助与实施例3-23相似的过程得到。也就是说，分2步从F53-04得到双(甲氧基甲基)保护的标题化合物(SFN4-a08)和实施例3-21的双(甲氧基甲基)保护的化合物(SFN5-a08)，使3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃与F53-04反应，先后进行与实施例3-23相似的反应。分离两种化合物后，借助与实施例3-9相似的操作去保护双(甲氧基甲基)保护的标题化合物(SFN4-a08)，得到标题化合物(SFN4-a08)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：481[M+H]+；保留时间：4.39分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：8.68(1H，d)，8.60(1H，d，J＝6.60Hz)，7.97(1H，d，J＝7.77Hz)，7.77(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.97Hz)，7.16(2H，d，J＝8.97Hz)，6.76(1H，s)，6.44(1H，s)，4.98(2H，m)，3.88(3H，s)，3.00(1H，m)，0.87(3H，d，J＝6.96Hz)，0.86(3H，d，J＝6.96)
[0339]
实施例3-21
制备4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(1-氧基-吡啶-3-基甲烷磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN5-a08)
标题化合物(SFN4-a08)可以借助与实施例3-2 3相似的过程得到。也就是说，分2步从F53-04得到实施例3-21的双(甲氧基甲基)保护的化合物(SFN4-a08)和双(甲氧基甲基)保护的化合物(SFN5-a08)，使3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃与F53-04反应，先后进行与实施例3-23相似的反应。分离两种化合物后，借助与实施例3-9相似的操作去保护双(甲氧基甲基)保护的标题化合物(SFN5-a08)，得到标题化合物(SFN5-a08)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：497[M+H]+；保留时间：5.55分钟。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：8.62(1H，brs)，8.54(1H，brs)，7.88(1H，brs)，7.7(1H，brs)，7.32(2H，d，J＝8.24Hz)，7.05(2H，d，J＝8.24Hz)，6.71(1H，s)，6.35(1H，s)，5.13(2H，m)，3.85(3H，s)，3.00(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.77Hz)
[0340]
实施例3-22
制备2-[5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-磺酰基]-N，N-二甲基-乙酰胺(SFN6-a08)
[0341]
[结构式54]
Figure S2006800124065D01341
[0342]
第一步：制备F81-02
在氮气氛下，将F53-04(89mg，0.2mmol)、碳酸钾(84mg，0.6mmol)、溴乙酸甲酯(59μL，0.6mmol)和甲醇(5mL)置于50mL烧瓶中，将混合物在回流下加热2小时。将反应混合物与水(30mL)混合，用乙酸乙酯萃取两次(30mL)。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的标题化合物(F81-02：101mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：518[M+H]+；保留时间：6.78分钟。
[0343]
第二步：制备F81-03
将F81-02的粗制备物(101mg)、甲醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.25mL)置于30mL烧瓶中，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(20mL)和10％柠檬酸水溶液，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的标题化合物(F81-03，100mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：504[M+H]+；保留时间：6.07分钟。
[0344]
第三步：制备F81-04
将F81-03的粗制备物(100mg)和二甲基甲酰胺(3mL)置于30mL烧瓶中，在冰冷条件下先后加入50％二甲胺水溶液(20μL，0.22mmol)、1-羟基苯并***一水合物(33mg，0.24mmol)和1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(46mg，0.24mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物与水(30mL)混合，用乙酸乙酯萃取两次(30mL)。将有机层先后用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(F81-04：76mg，收率71.6％，总计3步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：531[M+H]+；保留时间：6.06分钟。
[0345]
第四步：制备F81-05
将F81-04(76mg，0.14mmol)和二氯甲烷(3mL)置于30mL烧瓶中，在冰冷条件下加入间-氯过苯甲酸(97mg，0.56mmol)，将混合物搅拌20小时。向反应混合物加入氯仿(20mL)和10％亚硫酸氢钾水溶液(10mL)，搅拌混合物达10分钟后，分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(F81-05：51mg，收率64.2％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：563[M+H]+；保留时间：6.11分钟。
[0346]
第五步：制备2-[5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-磺酰基]-N，N-二甲基-乙酰胺(SFN6-a08)
将F81-05(51mg，0.09mmol)和甲醇(3mL)置于30mL烧瓶中，然后加入5N盐酸(2mL)，将混合物在41℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，溶于甲醇(3mL)，然后与硅胶(200mg)混合，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1-10∶1)，得到标题化合物(SFN6-a08：25mg，收率58.5％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：475[M+H]+；保留时间：5.51分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：10.07(1H，s)，9.79(1H，s)，7.36(2H，d，J＝6.96Hz)，7.01(2H，d，J＝6.9 6Hz)，6.71(1H，s)，6.32(1H，s)，4.05(2H，s)，3.78(3H，s)，2.96(3H，s)，2.94(1H，m)，2.81(3H，s)，0.92(6H，d，J＝7.2Hz)
[0347]
实施例3-23
制备4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-2-基甲烷磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN7-a08)
[0348]
[结构式55]
Figure S2006800124065D01361
[0349]
第一步
制备F82-02
将F53-04(67mg，0.15mmol)和乙醇(4mL)置于50mL烧瓶中，先后加入碳酸钾(124mg，0.9mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(58μL，0.45mmol)，将混合物在回流下加热4小时。将反应混合物与水(30mL)混合，用乙酸乙酯萃取两次(30mL)。用饱和氯化钠洗涤后，有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的标题化合物(F82-02：128mg)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：544[M+H]+；保留时间：7.14分钟。
[0350]
第二步：制备F82-03
将第一步所得粗F82-02(128mg)溶于二氯甲烷(3mL)，加入间-氯过苯甲酸(104mg，0.60mmol)，将混合物搅拌20小时。将反应混合物与氯仿(15mL)和10％亚硫酸氢钾水溶液(10mL)混合，搅拌10分钟，然后分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(F82-03：72mg，收率83.3％，总计2步)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：576[M+H]+；保留时间：6.90分钟。
[0351]
第三步：制备4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-2-基甲烷磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN7-a08)
将第二步所得F82-03(72mg，0.12mmol)溶于甲醇(3mL)，与5N盐酸(2mL)混合，将混合物在41℃下搅拌3小时。浓缩后，将反应混合物溶于甲醇(3mL)，与硅胶(250mg)混合，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(SFN-a08：38mg，收率64.9％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：488[M+H]+；保留时间：6.42分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝3∶1，ppm)：7.41(2H，d，J＝8.98)，7.11(2H，d，J＝8.98)，6.47(1H，s)，6.44(1H，s)，6.71(1H，s)，4.05(4H，m)，3.91(3H，s)，3.71(1H，m)，2.98(1H，m)，1.86-1.42(6H，m)，0.92(6H，d，J＝7.2Hz)
[0352]
实施例3-24
制备4-异丙基-6-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙磺酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SFN8-a08)
标题化合物(SFN8-a08)可以借助与实施例3-23相似的过程得到。也就是说，分3步从F53-04得到标题化合物(SFN8-a08)，使1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃与F53-04反应，先后进行与实施例3-23相似的反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：492[M+H]+；保留时间：6.20分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：7.48(2H，d，J＝8.79Hz)，7.18(2H，d，J＝8.79Hz)，6.49(1H，s)，6.47(1H，s)，5.48(1H，brs)，3.95(2H，t，J＝5.31Hz)，3.89(3H，s)，3.50(4H，m)，3.26(2H，m)，3.10(3H，s)，2.91(1H，m)，0.79(6H，d，J＝6.8Hz)
[0353]
实施例3-25
制备4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-异丙基-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN2-a21)三氟乙酸盐
[0354]
[结构式56]
Figure S2006800124065D01381
[0355]
第一步：制备{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-异丙基-4H-[1，2，4]***-3-基硫基]-丙基}-二甲基胺(F88-01)
将5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-硫酮(F63-03：114mg，0.3mmol)、碳酸钾(249mg，1，8mmol)和乙醇(10mL)置于试管中，下面加入3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.49g，9.4mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。完成反应后，将反应混合物自然冷却，与饱和氯化钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤4次，然后用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物无需纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：467[M+H]+；保留时间：4.09分钟。
[0356]
第二步：制备{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-异丙基-4H-[1，2，4]***-3-硫基]-丙基}-二甲基胺(F88-02)
将{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-异丙基-4H-[1，2，4]***-3-基硫基]-丙基}-二甲基胺(前步粗产物(F88-01))和二氯甲烷(10mL)置于试管中，冷却至0℃，分3份滴注间氯过苯甲酸(0.62g，1.8mmol)的二氯甲烷溶液。完成反应后，加入10％亚硫酸氢钾水溶液，将混合物搅拌30分钟。然后，收集有机层，用1N氢氧化钠洗涤两次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到液体。所得液体无需纯化即可用于下一反应。
LC/MS(方法6)：m/z(ESI，POS)：499[M+H]+；保留时间：6.86分钟。
[0357]
第三步：制备4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-异丙基-4H-1，2，4-***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a21)三氟乙酸盐
将{3-[5-(5-异丙基-2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-异丙基-4H-1，2，4-***-3-磺酰基]-丙基]-二甲基胺(6.8g，在前步中未纯化)、乙醇(3mL)和5N盐酸(3mL)置于200mL茄形烧瓶中，将混合物在室温下搅拌10小时。完成反应后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤4次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过HPLC分级纯化，得到标题化合物(SFN2-a21·三氟乙酸盐：29mg，18.4％：in 3步)。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：411[M+H]+；保留时间：4.22分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：9.85(1H，brs)，9.55(1H，brs)，6.97(1H，s)，6.52(1H，s)，3.97(2H，d， J＝7.7 Hz)，3.32-3.22(2H，m)，4.61(1H，sept，J＝6.8 Hz)，3.12(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.29-2.20(2H，m)，1.41(6H，d，J＝6.8Hz)，1.12(6H，d，J＝6.8 Hz)
[0358]
实施例3-26
制备4-异丙基-6-[4-异丙基-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a21)三氟乙酸盐
标题化合物(SFN3-a21三氟乙酸盐)是如下分3步得到的，借助与实施例3-25相似的过程，使用1-(3-氯-丙基)-哌嗪盐酸盐代替3-二甲氨基丙基氯盐酸盐。
LC/MS(方法4)：m/z(ESI，POS)：451[M+H]+；保留时间：4.37分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)ppm：9.95(1H，brs)，9.15(1H，brs)，6.95(1H，s)，6.52(1H，s)，4.61(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.97(2H，d，J＝7.9Hz)，3.52-3.43(2H，m)，3.29-3.21(2H，m)，3.21(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.97-2.85(2H，m)，2.36-2.24(2H，m)，1.88-21.77(2H，m)，1.68-1.55(3H，m)，1.50-1.34(2H，m)，1.41(6H，d，J＝7.0Hz)，1.12(6H，d，J＝7.0Hz)
[0359]
实施例3-27
制备N-[5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-甲磺酰胺(N1-a08)
[0360]
[结构式57]
Figure S2006800124065D01411
[0361]
第一步：制备F62-02
将F62-01(以与实施例2-3的中间体F63-05相似的方式合成：362mg，0.62mmol)、甲磺酰胺(117mg，1.86mmol)、碳酸钾(514mg，3.72mmol)和二甲基亚砜(3.5mL)置于30mL烧瓶中，将混合物在90℃下搅拌120小时。将反应混合物与水(50mL)混合，用2N盐酸调节pH至7.5后，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得到标题化合物(F62-02：108mg，收率29.0％)。
LC/MS(方法5)：m/z(ESI，POS)：599[M+H]+；保留时间：6.84分钟。
[0362]
第二步：制备N-[5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-甲磺酰胺(N1-a08)
将F62-02(99mg，0.165mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，将该溶液冷却至-20℃，与1mol三氯硼烷溶液(3mL)混合。升温至0℃后，将混合物搅拌2小时。将反应混合物与甲醇(3mL)混合，然后与固体碳酸氢钠混合直至用pH试纸测定pH变为约7.0。过滤反应混合物，用氯仿∶甲醇(3∶1)充分洗涤不溶性级分。合并滤液和洗液，浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1-10∶1)，得到标题化合物(N1-a08：44.2mg，收率63.9％)。
LC/MS(方法3)：m/z(ESI，POS)：419[M+H]+；保留时间：4.93分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：13.04(1H，brs)，9.44(1H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.98Hz)，6.92(2H，d，J＝8.98)，6.89(1H，s)，6.24(1H，s)，4.04(H，s)，3.73(3H，s)，2.98(1H，m)，2.87(3H，s)，
1.00(3H，d，J＝6.96)
[0363]
试验例1
为了证实本发明化合物与HSP90的结合，利用BIACORE构建HSP90结合测定***(一种测量生物分子结合活性的装置，它应用表面胞质团共振(SPR)在传感器芯片上再现生物分子的结合，实时测量生物分子的结合)(参照Adamczyk，M.，Moore，J.A.，Yu，Z.(2000)Methods，20，p.319-328)。
HSP90结合测定***是由BIACORE-X检测质量随SPR信号变化的***，固定在传感器芯片上的除莠霉素A与rHSP90之间的结合导致这种变化，其中17-(6-氨基己基氨基)除莠霉素A通过羧基被固定在传感器芯片(CM5，BIACORE)的表面上，其上已经引入了羧甲基葡聚糖。该方法符合BIACORE的方案。另外，17-(6-氨基己基氨基)除莠霉素A是如下所述合成的。
[0364]
试剂合成例1
制备17-(6-氨基己基氨基)除莠霉素A
17-(6-氨基己基氨基)除莠霉素A(17(A))是按照下列流程(4)合成的。
[0365]
Figure S2006800124065D01431
[0366]
将除莠霉素A(472mg，0.82mmol)溶于氯仿(42mL)，与六亚甲基二胺(691mg，11.9mmol)混合，将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物加入水(50mL)和氯仿(50mL)，分离氯仿层。将氯仿层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(150mL，氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶6∶1)，得到粗化合物(80mg)。进一步进行NH-硅胶柱色谱纯化(40mL，氯仿，Fuji Sylisia ChemicalLtd.)，得到17-(6-氨基己基氨基)除莠霉素A(17(A))(48mg，收率8.5％)。
[0367]
LC/MS：m/z(ESI，POS)：689[M+H]+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)ppm：9.52(1H，br)，7.70(1H，br)，7.00(1H，s，H-19)，7.00(1H，d，J＝11.3Hz)，6.51(1H，t，J＝10.9Hz，H-4)，5.84(1H，dd，J＝10.9和7.3Hz，H-5)，5.4-5.6(2H，br，H-7和H9)，4.75(2H，br，CONH2)，4.71(1H，s，H-15)，4.48(1H，d，J＝7.3Hz，H-6)，3.68(2H，m)，3.52(3H，OMe)，3.35(3H，OMe)，3.33(3H，OMe)，3.32(3H，OMe)，2.00(3H，s)，1.95-1.22(11H，m)，1.68(3H，s，Me)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.5Hz)
[0368]
使50μg/mL的rHSP90(Stressgen Biotchnologies Corp.，Victoria，BC Canada)暴露于其中固定有除莠霉素A的传感器芯片表面达10秒钟，检测SPR信号(相互作用的数值)。结果，观测到SPR信号的增加，证实rHSP90与固定在传感器芯片上的除莠霉素A的结合。
[0369]
混合rHSP90蛋白(5×10-7M(50μg/mL))与本发明的***衍生物后，使混合物暴露于其上固定有除莠霉素A的传感器芯片表面达10秒钟，由BIACORE-X测量SPR信号。
[0370]
下面，利用下式(1)，得到本发明化合物对rHSP90与固定除莠霉素A结合的抑制活性(结合抑制率(％))。
[0371]
式(1)：结合抑制率(％)＝((b-s)/s)×100
其中b是未向样品加入本发明化合物时的SPR信号；s是向样品加入本发明化合物时的SPR信号。
[0372]
从本发明***衍生物的浓度和其抑制活性，计算抑制HSP90蛋白与固定除莠霉素A之间结合达50％的浓度，称为IC50值。
[0373]
本发明的***衍生物依赖于浓度地减少SPR信号，表明本发明化合物抑制HSP90与固定除莠霉素A之间的结合。表4-1至表6-4显示结合抑制作用的IC50值。
[0374]
对比例1
作为对比例，以与本发明***衍生物相似的方式测量SH-b04、SH-b05和SH-b06(均来自Scientific Exchange Co.)对于rHSP90与固定除莠霉素A之间结合的抑制活性，如下所示。表7显示结合抑制作用的IC50值。
[0375]
[结构式59]
Figure S2006800124065D01451
[0376]
试验例2
HSP90客户蛋白量的测量试验
将MCF7细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD)用各种浓度的本发明化合物处理16小时后，以证实本发明的HSP90抑制剂诱导与HSP90结合的客户蛋白或靶多肽的细胞内浓度的降低。借助蛋白质印迹法评价HSP90客户蛋白Her2和ERα的量。
[0377]
将一百万个细胞接种在6cm平皿中，24小时后加入本发明化合物(实施例1-2，实施例2-1，实施例2-13，实施例2-2，实施例3-4，实施例2-5，实施例3-16，实施例3-6，实施例2-7，实施例3-27，实施例2-10和实施例3-18)。将用化合物处理过的细胞洗涤，与150μl溶解缓冲液(RIPA，150mM NaCl，1％NP40，0.1％脱氧胆酸(钠盐)，0.1％SDS，1mM EDTA，10mM Tris-HCl(pH 8.0))混合，在4℃下温育30分钟。将细胞溶解产物离心(15,000rpm，20分钟)，对上清液的蛋白质(20μg)进行SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。完成电泳后，将凝胶中的蛋白质转移至PVDF膜。将转移后的膜用HSP90客户蛋白的初生抗体(抗Her2或抗ERα抗体，均来自Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)处理，然后用次生抗体(抗-兔Ig，辣根过氧化物酶缀合的F(ab′)2片段(从猴子衍生)：Amersham Biosciences，UK Limited，Buckinghamhshire，UK.)处理，然后利用化学发光试剂(ECL：Amersham Biosciences UK Limited，Buckinghamshire，UK)检测客户蛋白的量，为化学发光信号的强度。图1至图7显示电泳的结果。
[0378]
试验例3
将人乳腺癌细胞(MCF7)用各种浓度的已知HSP90抑制剂(也就是格尔德霉素、除莠霉素、根赤壳菌素和PU3)和本发明化合物处理72小时，以证实本发明的***衍生物对细胞生长的效应。用亚甲基蓝法染色细胞后，借助微量平板读数器(BioRad)测量660nm吸光度，评价药物处理后的细胞比例。
[0379]
将细胞分配至96孔平板的小孔，每孔2000个细胞，24小时后用药物处理。进而，72小时后除去培养基，加入50μL甲醇固定细胞，在室温下放置2分钟。除去甲醇后，加入100μL染色溶液，染色30分钟。用200μL蒸馏水洗涤3次后，加入3％HCl溶液，借助微量平板读数器(BioRad)测量亚甲基蓝的660nm吸光度。
[0380]
下面，借助下式(2)得到抗增殖活性率(％)。
式(2)：抗增殖活性率(％)＝((B-A)/B)×100
其中B是未加入本发明化合物时的样品660nm吸光度，A是加入本发明化合物时的样品660nm吸光度。
[0381]
从本发明***衍生物的浓度和抗增殖活性率，利用上式得到与对照相比抑制细胞生长达50％的浓度，称为IC50值。
[0382]
HSP90抑制剂格尔德霉素、除莠霉素、根赤壳菌素和PU3的IC50值分别为0.012μM、0.16μM、0.019μM和91μM。本发明***衍生物的抗增殖活性的IC50值如表4-1至6-4所示。
[0383]
对比例2
借助与本发明***衍生物相似的方式得到上述SH-b04、SH-b05和SH-b06的抗增殖活性率(％)。表7显示抗增殖活性的IC50值。
[0384]
上述结果已经清楚地揭示，本发明的***衍生物对MCF7细胞具有抗增殖活性，它们的抗增殖效应优于其他已知具有HSP90抑制活性的化合物。
[0385]
上述结果已经清楚地揭示，本发明的***衍生物具有HSP90抑制活性以及对于癌细胞的抗增殖活性，可用作癌症的治疗药物。
[0386]
试验例4
对移植有人肺癌的裸鼠的抗肿瘤效应
将已经在裸鼠中皮下传代的人肺癌H460肿瘤片段制成约3mm片段，利用套针皮下移植至裸鼠背部。当肿瘤体积长至50mm3或以上时，对尾静脉给予本发明化合物，每天一次达5或7天。将本发明化合物溶于DMSO，与吐温80混合，然后用5％葡萄糖注射溶液混合，再使用。对OH-a01对照组给予化合物的载体。其他实验中的对照组未经处理。在第一给药日和评价日(给药开始后7或8天)测量肿瘤体积，从第一给药日的肿瘤体积得到评价日的相对肿瘤体积。进而，通过测量肿瘤的主轴(Lmm)和次轴(Wmm)，借助式(L×W2)/2计算肿瘤体积。结果如表8、9和10所示。
表8显示OH-a01(实施例2-1)对人肺癌H460的抗肿瘤效应(7日连续静脉内给药)。相对肿瘤体积代表给药开始后第7天的平均相对肿瘤体积，假定开始日的肿瘤体积为1.0。
表9显示OH-a02(实施例2-2)和OH-a08(实施例2-7)对人肺癌H460的抗肿瘤效应(5日连续静脉内给药)。相对肿瘤体积代表给药开始后第8天的平均相对肿瘤体积，假定开始日的肿瘤体积为1.0。
表10显示OH-a13(实施例2-5)和SFN3-a08(实施例3-18)对人肺癌H460的抗肿瘤效应(5日连续静脉内给药)。相对肿瘤体积代表给药开始后第8天的平均相对肿瘤体积，假定开始日的肿瘤体积为1.0。
[0387]
工业实用性
显然，本发明化合物依赖于浓度地抑制移植在裸鼠上的人肺癌H460的肿瘤生长，它们可用作抗癌剂。
[表1]
表1.由通式(1)或通式(4)代表的化合物
[表2]
表2.由通式(1)或通式(4)代表的化合物
Figure S2006800124065D01511
[表3-1]
表3-1.由通式(1)或通式(4)代表的化合物
Figure S2006800124065D01531
Figure S2006800124065D01541
[表3-2]
表3-2.由通式(1)或通式(4)代表的化合物
Figure S2006800124065D01551
[表4-1]
表4-1.HSP90抑制活性和抗增殖活性(1)
[表4-2]
表4-2.HSP90抑制活性和抗增殖活性(1)
Figure S2006800124065D01571
[表4-3]
表4-3.HSP90抑制活性和抗增殖活性(1)
Figure S2006800124065D01581
[表5-1]
表5-1.HSP90抑制活性和抗增殖活性(2)
Figure S2006800124065D01591
[表5-2]
表5-2.HSP90抑制活性和抗增殖活性(2)
Figure S2006800124065D01601
[表5-3]
表5-3.HSP90抑制活性和抗增殖活性(2)
Figure S2006800124065D01611
[表6-1]
表6-1.HSP90抑制活性和抗增殖活性(3)
Figure S2006800124065D01621
[表6-2]
表6-2.HSP90抑制活性和抗增殖活性(3)
Figure S2006800124065D01631
[表6-3]
表6-3.HSP90抑制活性和抗增殖活性(3)
Figure S2006800124065D01641
[表6-4]
表6-4.HSP90抑制活性和抗增殖活性(3)
Figure S2006800124065D01651
[表7]
表7.HSP90抑制活性和抗增殖活性(4)
Figure S2006800124065D01661
[表8]
表8
化合物     给药剂量(mg/kg/天)     相对肿瘤体积(平均±SD)
    对照组     0     7.3±1.7
实施例2-1     7.53.8     1.7±0.53.3±0.7
[表9]
表9
化合物     给药剂量(mg/kg/天)     相对肿瘤体积(平均±SD)
  对照组     0     4.6±3.1
实施例2-2     15075     2.1±0.13.5±2.3
实施例2-7     200100     1.1±0.31.9±1.0
[表10]
表10
化合物     给药剂量(mg/kg/天)     相对肿瘤体积(平均±SD)
  对照组     0     6.5±2.0
实施例2-5     10050     1.1±0.31.4±0.5
实施例3-18     150100     2.9±0.65.4±1.3
附图的简要说明
[0388]
图1显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例1-2和实施例2-1)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的下降。将MCF7细胞用4或5种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照；
图2显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例2-2和实施例2-13)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的降低。将MCF7细胞用4种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照；
图3显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例3-4)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的降低。将MCF7细胞用4种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照；
图4显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例2-5和实施例3-16)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的降低。将MCF7细胞用4种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照；
图5显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例3-6)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的降低。将MCF7细胞用3种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照；
图6显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例2-7和实施例3-27)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的降低。将MCF7细胞用4种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照；
图7显示在试验例2的HSP90客户蛋白测定法中，本发明的HSP90抑制剂(实施例2-10和实施例3-18)引起HSP90客户蛋白Her2和ERα量的降低。将MCF7细胞用3种浓度的每种HSP90抑制剂处理16小时后，借助蛋白质印迹法评价细胞溶解产物中每种Her2和ERα蛋白的量。β-肌动蛋白是细胞内标准物质。Cont.代表对照。

Claims (22)

1.由下列通式(1)代表的***衍生物或其药学上可接受的盐，
[结构式1]
Figure S2006800124065C00011
其中N代表氮原子；X代表巯基、羟基、卤原子、硝基、氰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的碳环或杂环芳基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的芳基磺酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的芳氧基、可选被取代的酰氧基、可选被取代的烷氧基羰基氧基、可选被取代的氨甲酰氧基、可选被取代的氨基、可选被取代的酰氨基、可选被取代的烷氧基羰基氨基、可选被取代的脲基、可选被取代的磺酰氨基、可选被取代的氨磺酰氨基、可选被取代的甲酰基、可选被取代的酰基、可选被取代的羧基、可选被取代的烷氧基羰基、可选被取代的氨甲酰基或者可选被取代的甲硅烷基；Y代表巯基、羟基、卤原子、氰基、可选被取代的磺酰基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的芳氧基、可选被取代的酰氧基、可选被取代的烷氧基羰基氧基、可选被取代的氨甲酰氧基、可选被取代的氨基、可选被取代的酰氨基、可选被取代的烷氧基羰基氨基、可选被取代的脲基、可选被取代的磺酰氨基、可选被取代的氨磺酰氨基、可选被取代的甲酰基、可选被取代的酰基或者可选被取代的甲硅烷基；R代表可选被取代的碳环或杂环芳基，或者可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基或者可选被取代的氨基。
2.根据权利要求1的***衍生物或者其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)中的X位于2，4-二羟基苯基的5位，它在1位键合于***环。
3.根据权利要求1或2的***衍生物或者其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)中的X是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基或者卤原子。
4.根据权利要求1至3任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由所述通式(1)代表的化合物是由下列通式(1-1)代表的乙炔衍生物；
[结构式2]
Figure S2006800124065C00021
其中R和Y代表与所述通式(1)的R和Y相同的含义，Xa代表可选被取代的亚甲基，n代表整数0至3，Xb代表氢原子、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基、可选被取代的碳环或杂环芳基、卤原子、氨磺酰基、甲酰基、酰基、羧基、氨甲酰基或者甲硅烷基。
5.根据权利要求4的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1-1)中的n是1。
6.根据权利要求1至5任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的Y是任意的巯基、羟基、可选被取代的磺酰基或者烷硫基。
7.根据权利要求1至6任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的Y是烷基磺酰基，可选地在其烷基上被取代，或者芳基磺酰基，可选地在其芳基上被取代。
8.根据权利要求1至6任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的Y是巯基。
9.根据权利要求1至6任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的Y是羟基。
10.根据权利要求1至9任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的R是可选被取代的碳环或杂环芳基。
11.根据权利要求1至10任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)中的R是由下列通式(2)代表的，
[结构式3]
Figure S2006800124065C00031
其中m是整数0至5，A是可选被取代的环状或非环氨基、可选被取代的环状或非环酰氨基或者可选被取代的环状或非环磺酰氨基。
12.根据权利要求11的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中通式(2)中的m是0或1，A是环状氨基。
13.根据权利要求1至10任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的R是由下列通式(2-2)代表的，
[结构式4]
Figure S2006800124065C00032
其中na是整数1至5，Aa是可选被取代的具有1至6个碳的烷基，当na是2至5时，相邻的取代基一起可以构成一个环。
14.根据权利要求1至9任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)或所述通式(1-1)中的R是可选被取代的烷基。
15.根据权利要求1至14任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由所述通式(1)代表的化合物是由下列通式(4)代表的，
[结构式5]
Figure S2006800124065C00041
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Y代表巯基、可选被取代的烷基磺酰基或者羟基；m是0或1；A代表环状氨基。
16.根据权利要求1至10和15任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由所述通式(1)代表的化合物是由下列通式(1-2)代表的，
[结构式6]
Figure S2006800124065C00042
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Ara代表4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或者3，4-亚甲二氧基苯基。
17.根据权利要求1至10和14任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐，其中由所述通式(1)代表的化合物是由下列通式(1-3)代表的，
[结构式7]
Figure S2006800124065C00051
其中X代表氯原子、乙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、2-丙炔基或者2-丁炔基；Alk代表可选被取代的烷基。
18.根据权利要求1的***衍生物或其药学上可接受的盐，它选自下组：
4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a01)，
4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-a02)，
4-[4-(4-溴-苯基)-5-巯基-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SH-a03)，
4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a01)，
4-{5-羟基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-6-异丙基-苯-1，3-二醇(OH-a02)，
5-[5-(丁炔-2-基)-2，4-二羟基-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-c02)，
4-(丁炔-2-基)-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-c02)，
4-溴-6-{5-巯基-4-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SH-d01)，
4-异丙基-6-{5-甲烷磺酰基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]***-3-基}-苯-1，3-二醇(SFN-a02)，
4-异丙基-6-[5-甲基亚磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFX-a08)，
4-异丙基-6-[5-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN-a08)，
5-[2，4-二羟基-5-(丙炔-2-基)-苯基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-e02)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a08)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a09)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a10)，
4-[苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-羟基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a11)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a17)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a13)，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮(OH-a21)，
4-[5-(3-二甲氨基-丙烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-6-异丙基-苯-1，3-二醇(SFN2-a08)，
4-异丙基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-苯-1，3-二醇(SFN3-a08)，和
N-[5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-甲烷磺酰胺(N1-a08)。
19.根据权利要求1至18任意一项的***衍生物或其药学上可接受的盐的前体药物。
20.药物，含有作为活性成分的根据权利要求1至18任意一项的***衍生物的前体药物或者该前体药物的药学上可接受的盐。
21.HSP90抑制剂，含有作为活性成分的根据权利要求1至18任意一项的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐。
22.抗癌剂，含有作为活性成分的根据权利要求1至18任意一项的***衍生物、其前体药物或其药学上可接受的盐。
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