WO2000043350A1 - Polymorphisme cristallin de derive d'acide aminoethylphenoxyacetique - Google Patents

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WO2000043350A1
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amino
hydroxy
hydroxyphenyl
phenoxy
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Michio Toda
Tetsuro Tamai
Nobuyuki Tanaka
Kiyoshi Kasai
Junichi Sonehara
Eiji Tsuru
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystalline polymorph of an aminoethylphenoxyacetic acid derivative useful as a pharmaceutical.
  • the present invention provides a potent 2 -adrenergic receptor stimulating effect and / or? 3 —Has an adrenergic receptor stimulating effect and is useful as an agent for relieving pain in urolithiasis and calculus, etc., Formula, OOH
  • An aminoethyl phenoxyacetic acid derivative represented by the following formula (chemical name: 2- [4- [2 _ [[(1S, 2R) -12-hydroxy-12- (4-hydroxyphenyl) 1-1] -Methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid). [Background technology]
  • the present inventors have proposed that 2- [4- [2-[[((1S, 2i?) — 2-hydroxy-12- (4-hydroxyphenyl) -11-methylethyl] amino] ethyl] pheno]
  • compounds having polymorphs have different properties depending on the polymorphs. Even the same compound may exhibit completely different effects. In particular, it is known that there is a difference in solubility, dissolution rate, stability, etc. in pharmaceuticals.Even if the same compound is used, the expected effect cannot be obtained due to the difference in crystal polymorphism. or, also, resulting effects different from the prediction, that the force 5 lead to unforeseen events' conceivable. Therefore, there is a need to provide compounds of the same quality that can always be expected to have a certain effect. Therefore, when a compound having crystalline polymorphism is used as a drug, it is necessary to stably provide a compound having a certain degree of crystallinity in order to ensure uniform quality and certain effects required as a drug. There is a demand for stable crystalline polymorphs that can maintain the same quality during storage.
  • Acetic acid is a polymorph of several types Is a compound that exists, and multiple crystalline polymorphs may be mixed depending on the production method.Furthermore, certain crystalline polymorphs change due to the external environment during storage and cannot maintain a certain level of quality. Therefore, in order to secure certain effects and quality, which are indispensable requirements for pharmaceuticals, to find a stable crystal polymorph of the compound, and to manufacture it to obtain a consistent polymorph at all times The power to establish the method was long-sought.
  • the present invention is based on the powder X-ray diffraction pattern at diffraction angles (2 e ⁇ 0.1 degrees) of 10.8, 19.1, 19.3, 19.8, 29.6 and 27.
  • Novel 2- [4- [2-[[((1S, 2i?)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-1-methylethyl] amino] ethyl] showing a strong diffraction peak at 0 degree [Phenoxy]] is related to polymorph of acetic acid (polymorph).
  • the present inventors have found that 2- [4- [2-[[((1S, 2R) -2-hydroxy-2-(-) is useful as an agent for alleviating pain in urolithiasis and lithotripsy.
  • the polymorph of the present invention can be produced with a certain quality according to the following method.
  • the present inventors have found that the polymorphism of is excellent in moisture resistance and the like and is extremely useful as a pharmaceutical, and has accomplished the present invention.
  • the crystalline polymorph of the present invention may be, for example, 2- [4- [2-[[(1S, 2R)-2-hydroxy-12- (4-hydroxyphenyl) -11-methylethyl] amino] 2- (4- [2- [1- []) obtained by hydrolyzing ethyl ethyl phosphate and sodium phosphate with sodium hydroxide and then adding an aqueous phosphoric acid solution at 40 ° C or more.
  • the stirring temperature and the stirring time can be appropriately determined depending on the amount to be treated, the type and the amount of the solvent used, and the like.
  • polymorphs other than the polymorph of the present invention include, for example, 18.1, 19.7, 20.3, and a diffraction angle (2 ⁇ 0.1 degrees) in a powder X-ray diffraction pattern. Crystal polymorphs showing strong diffraction peaks at 21.2 and 22.4 degrees), as well as 10.2, 13.2, 17.6, 19.8 and 20.6 Polymorphs exhibiting strong diffraction peaks at different temperatures) force s exists, but these polymorphs readily absorb and change to their hydrates, whereas the polymorphs of the present invention have a relative humidity It does not absorb moisture even when left for 10 days at 51% to 93%, has excellent moisture resistance, and is desirable for storage.
  • the crystalline polymorph of the present invention has a solubility in water (37 ° C) of 2.7 mgZmL, and exhibits excellent solubility compared to the solubility of Form 3 crystal of 1.8 mgZmL. Therefore, the crystalline polymorph of the present invention is desirable in an oral administration preparation, and when used in a liquid preparation such as an injection, the preparation efficiency is high. In addition, the crystalline polymorph of the present invention exhibits excellent drug absorption in oral administration.
  • the ⁇ -type crystal is 2- [4-1- [2-([(1S, 2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -11-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid Is dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution, neutralized with hydrochloric acid under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure at 40 to 60 for several hours.
  • the form crystal is composed of 2- [4- [2-[[(1S, 2R) -2-hydroxy-1-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid.
  • FIG. 1 shows 2- [4-] 2-[[(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (4-hydroxyphenyl) _1-methylethyl] amino] ethyl] acetic acid of the present invention.
  • This is a powder X-ray diffraction pattern (using a monochromator) of the polymorph (rhomogeneous crystal).
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (kcps), and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 °).
  • Fig. 2 shows the results of 2- [4-[[2-[[(1S, 2R) -12-hydroxy-1-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid
  • This is a powder X-ray diffraction pattern (using a monochromator) of the polymorph (a-type crystal).
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (kcps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle (2.
  • FIG. 3 shows 2- [4-1- [2-([((1S, 2R) —2-hydroxy).
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (kcps), and the horizontal axis shows the diffraction angle (2).
  • the aqueous layer was separated, and the aqueous layer was mixed with a mixture of ethyl acetate / toluene (9/1). Extracted. The organic layers are combined, washed with water and 18% saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. ⁇
  • the uterus of the SD pregnant rat (gestation day 2 1) is removed and the placenta is adhered.
  • Specimens with a width of about 5 mm and a length of about 15 mm were prepared in the direction of the running muscle, and experiments were performed according to the Magnus method.
  • Specimens were suspended in Locke-Ringer solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 1 g.
  • Uterine motility was derived isometrically via a tension transducer and recorded by rectograph.

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Description

明 細 書 アミノエチルフユノキシ酢酸誘導体の結晶多形 瞧分野]
本発明は、 医薬品として有用な新規なアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体の結 晶多形に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 強力な 2—アドレナリン受容体刺激作用 および/？ 3—アドレナリン受容体刺激作用を有し、 尿路結石症の疼痛緩解および 排石促進剤等として有用な、 式 、 OOH
Figure imgf000003_0001
で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体（化学名： 2—〔4ー〔2 _〔〔（1 S , 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェ チル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸） の結晶多形 （ひ形結晶） に関するも のである。 [背景技術]
2— 〔4一 [ 2 - [ [ ( 1 S , 2 R) —2—ヒ ドロキシー 2— （4—ヒ ドロキ シフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸は、 文献 未記載の新規な化合物であり、 その物性や薬理活性については何ら知られていな レ、
本発明者らは、 この 2— 〔4ー 〔2— 〔 〔 （1 S , 2 i?) — 2—ヒ ドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノ キシ〕 酢酸に関して研究したところ、 当該化合物には数種類の結晶多形が存在し、 製造方法及び製造条件の相違により、 得られる結晶多形の種類やその存在比率が 変動し、 一定の品質のものが得られないという知見を得た。
通常、 結晶多形が存在する化合物は、 結晶多形毎に種々性質が相違するため、 たとえ同一化合物であつても全く異なる作用効果を示すことがある。 特に医薬品 においては溶解度、 溶解速度、 安定性等に差異が見られることが知られており、 同一化合物を使用した場合であっても、 結晶多形の相違により所期の作用効果が 得られなかったり、 また、 予測と異なる作用効果を生じ、 不測の事態を招くこと 力5'考えられる。 それ故、 常に一定の作用効果が期待できるような同一品質の化合 物を提供することが必要とされている。 従って、 結晶多形が存在する化合物を医 薬品として用いる場合、 医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果 を確保するためには、 一定の結晶性を有する化合物を安定して提供できること力 要請され、 また保存上においても、 同一品質を維持できる安定した結晶多形が望 まれる。
2 - [4 - (2 - 〔 〔 (1 S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキ シフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸は数種類 の結晶多形が存在する化合物であり、 しかも製造方法によって複数の結晶多形が 混在することがある。 更に、 ある結晶多形においては保存時の外部環境により変 化し、 一定の品質を維持することができないことがある。 それ故、 医薬品として の必須要件である一定の作用効果と品質を確保するために、 当該化合物の安定な 結晶多形を見出し、 さらにその結晶多形を常に一定して得るための製造方法を確 立すること力 s切望されていた。 [発明の開示]
本発明は、 粉末 X線回折図形で、 回折角 （2 e±0. 1度） において、 1 0. 8、 1 9. 1、 1 9. 3、 1 9. 8、 20. 6および 27. 0度に強い回折ピー クを示す新規な 2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 i?) — 2—ヒドロキシー 2— （4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢 酸の結晶多形 （ひ形結晶） に関するものである。
即ち、 本発明者らは、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等として有用な 2 - 〔4— 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) —2—ヒ ドロキシ一2— (4—ヒ ドロキシ フヱニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸の結晶多形 に関し鋭意検討した結果、 本発明の結晶多形が、 下記の方法に従い一定の品質で 製造できること、 また本発明の結晶多形が耐湿性等において優れており、 医薬品 として極めて有用であることを見出し、 本発明をなすに至った。 本発明の結晶多形は、 例えば、 2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1 —メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチ ル〕 フヱノキシ〕 酢酸ェチル · リン酸塩を水酸化ナトリウムを用いて加水分解し た後、 4 0 °C以上でリン酸水溶液を添加することにより得られる 2— 〔4— 〔2 一 〔 〔 ( 1 S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 —メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸をろ取した後、 未乾燥のま ま水とメタノールの混合溶媒 （容量比で 1 ： 1又はそれ以上） 又はメタノールを 加え、 懸濁状態にて 4 01C〜還流温度下、 3 0分〜数時間撹拌することにより製 造することができる。 撹拌温度や撹拌時間は、 処理する量、 使用溶媒の種類及び その量などにより適宜決定することができる。
本発明の結晶多形以外の結晶多形としては、 例えば、 粉末 X線回折図形で、 回 折角 （2 ± 0. 1度） において、 1 8. 1、 1 9. 7、 2 0. 3、 2 1. 2お よび 2 2. 4度に強い回折ピークを示す結晶多形 形結晶） 、 同様に 1 0. 2、 1 3. 2、 1 7. 6、 1 9. 8および 2 0. 6度に強い回折ピークを示す結晶多 形 形結晶） 力 s存在するが、 これらの結晶多形が吸湿してその水和物へ容易く 変化するのに対し、 本発明の結晶多形はたとえ相対湿度 5 1〜 9 3 %下に 1 0日 間放置しても吸湿せず、 耐湿性に優れており、 保存上望ましい。 また、 本発明の 結晶多形は、 水 （3 7 °C) における溶解度が 2. 7 m gZmLであり、 3形結晶 の溶解度が 1. 8 m gZmLであるのに比し優れた溶解性を示すため、 本発明の 結晶多形は経口投与製剤において望ましく、 注射剤等の液剤において使用する場 合は製剤化効率がよい。 また、 本発明の結晶多形は、 経口投与において優れた薬 物吸収性を示す。
尚、 ァ形結晶は、 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 ( 1 S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2 - (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 —メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキ シ〕 酢酸を水酸化ナトリウム水溶液に溶解した後、 氷冷下塩酸を用いて中和し、 析出する結晶をろ取し、 4 0〜6 0でで数時間減圧乾燥することにより製造する ことができる。 また、 形結晶は、 2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2— ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェ チル〕 フヱノキシ〕 酢酸を水とメタノール （容積比で約 7 ： 3) に溶解後、 高温 を避けて減圧濃縮し、 析出した結晶をろ取し、 4 0〜6 0°Cで 1 0〜2 0時間程 度減圧乾燥することにより製造することができる。 [図面の簡単な説明]
第 1図は、 本発明の 2— 〔4— 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒ ドロキシフエニル） _ 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノ キシ〕 酢酸の結晶多形 （ ひ形結晶） の粉末 X線回折図形 （モノクロメータ一を使 用した） である。 尚、 縦軸は回折強度 （k c p s) を示し、 横軸は回折角 （2 Θ) を示す。
第 2図は、 2— 〔4一 [2 - 〔 〔 ( 1 S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢 酸の結晶多形 （ァ形結晶） の粉末 X線回折図形 （モノクロメーターを使用した） である。 尚、 縦軸は回折強度 （k c p s) を示し、 横軸は回折角 （2 を示す。 第 3図は、 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 2— (4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢 酸の結晶多形 （(^形結晶） の粉末 X線回折図形 （モノクロメータ一を使用した） である。 尚、 縦軸は回折強度 （k c p s) を示し、 横軸は回折角 （2 ） を示す。
[発明を実施するための最良の形態]
本発明の内容を以下の参考例、 実施例、 比較例及び試,験例を用いて詳細に説明 する。尚、各種結晶多形の融点は株式会社リガクの示差熱熱重量同時測定装置（T G/DT A) Th e r m o p l u s T G 8 1 20を用いて昇温速度 1 0 °CZ 分で測定し、 補外融解開始温度で示した。 また、 各種結晶多形の粉末 X線回折デ ータは株式会社リガクの X線回折装置 R I NT 1 400により C u Kひ線 （1.
54 1 A) を用いて測定した。 参考例 1
2— 「4— (2—ヒ ドロキシェチル） フエノキシ 1 ¾酸ェチル
4— (2—ヒドロキシェチル） フエノール （5g) のアセトン （45mL) 溶液に、 室温で無水炭酸カリウム （6.5g) を加え、 30分間撹拌した。 混合物に内温 40〜 45ででブロモ酢酸ェチル （4.4mL) を滴下し、 40でで更に 8時間撹拌した。不溶物 をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル） で精製して、 2— 〔4一 （2—ヒド 口キシェチル） フヱノキシ〕 酢酸ェチル （5.8 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) § p pm：
1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(1H, br), 2.76(2H， t, J=5.8Hz), 3.84(2H, m), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 4.57(2H, s)， 6.88(2H, d, J=7.8Hz), 7.12(2H, d, J=7.8Hz) 参考例 2
2— 「4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） フエノキシ 酢酿ェチル
2— 〔4一 （2—ヒ ドロキシェチル） フヱノキシ〕 酢酸ェチル （7.3g) の酢酸 ェチル （22mL) 溶液に窒素気流下、 室温でトリェチルァミ ン （5.9mL) を加え撹 拌した。 この混合物に内温 0〜15°Cでメタンスルホニルクロリ ド （2.8mL) を滴下 し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 水層を分液し、 水層を酢酸 ェチルで抽出した後、 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、 残留物に酢酸ェチル （8.6mL) 及ぴ 2—プロパノール （23mL) を加え、 加熱して 溶解し、 室温まで冷却後、 析出した結晶をろ取して、 2— 〔4— (2—メタンス ルホニルォキシェチル） フヱノキシ〕 酢酸ェチル （7.2g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) S p pm：
1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.84(3H, s)， 2.99(2H, t, J=6.9Hz), 4.26(2H, q， J=7.1Hz), 4.37(2H, t, J=6.9Hz), 4.60(2H, s)， 6.87(2H, d， J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz) 参考例 3
2— 「4— 「2— 「 「 （ 1 .S「 2 /?) — 2—ヒ ドロキシ一 2— （4—ヒ ドロキシ フエニル） 一 1 ーメチルェチル〕 ァミ ノ〕 ェチル 1 フエノキシ 酢酸ェチル · リ ン酸:^
( 1 R, 2 S) — 2—ァミノ一 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） プロパン一 1 一オール （8.8g) 、 2— 〔4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） フエノキ シ〕 酢酸ェチル （15.9g) 、 ジイソプロピルアミン （llmL) 及び AT, N—ジメチ ルァセトアミ ド （61mL) の混合物を窒素気流下、 75でで 3.5時間撹拌した。 反応 混合物を室温まで冷却し、 酢酸ェチル /トルエン （9/ 1 ) の混合液と水を加え た後、 水層を分液し、 水層を酢酸ェチル Zトルエン （ 9ノ 1 ) の混合液で抽出し た。 有機層を合わせて水及び 18%食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し οε
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89l00/00df/I3d OSCCf/OO O 比較例 1
2 _ 「4— 「2— 「 「 （ 1 S, 2 ??) — 2—ヒ ドロキシ一 2— —ヒ ドロキシ フエニル） 一 1 一メチルェチル Ί アミ ノ Ί ェチル 1 フエノキシ ~l W ( γ ¾fen¾
2 - 〔4— 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒ ドロキ シフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸 （ ひ形結 晶） （1.4g) を 1モル ZL水酸化ナトリウム水溶液 （20mL) および水 (l25mL) の混合液に溶かし、 氷冷撹拌下、 1モル ZL塩酸 （20mL) を加えた。 氷冷下、 30 分間撹拌した後、 析出した結晶をろ取し、 水洗後、 50でで 3時間減圧乾燥して、 2 - 〔4— 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ フエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸 形結晶） (0.78 g) を得た。 尚、 当該結晶多形 形結晶） の粉末 X線回折図形は、 以下 の第 2図に示す通りである。
融点： 1 89. 8 (分解） 比較例 2
2— 「4— 「2— 「 「 （ 1 ？. R) - ?. 口キシ一？,一 (4—ヒ ドロキシ フエニル） ― 1 一メチルェチル 1 ァミノ〕 ェチル 1 フヱノキシ 1 m ( ^ ^M,)
2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （I S, 2 R) —2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキ シフエ二ル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸 （ ひ形結 晶） （2.0g) をメタノール （30mL) 及び水 （70mL) の混合液に加熱して溶かし、 室温まで冷却した。不溶物をろ去後、 ろ液を減圧下に濃縮し、 室温で 30分間放置 した。 析出した結晶をろ取した後、 40でで 18時間減圧乾燥して、 2— 〔4一 〔2 一 〔 〔 ( 1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸 （3形結晶） （1.8g) を得 た。 尚、 当該結晶多形 形結晶） の粉末 X線回折図形は、 以下の第 3図に示す 通りである。
融点： 236. 3 °C (分解） 試験例 1
—ァドレナリン 容体刺澈作用
SD系妊娠ラット （妊娠 2 1日目） の子宮を摘出し、 胎盤付着部を避けて、 縦 走筋方向に幅約 5mm、 長さ約 1 5 mmの標本を作成し、 Ma g n u s法に準じ て実験を行った。 標本は 3 7 °Cで 9 5 %の酸素と 5 %の炭酸ガスを含む混合ガス を通気した L o c k e -R i n g e r液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 子宮 自動運動は、 張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、 レクチグラフに より記録した。 2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢 酸は 5分毎に累積的に Ma g n u s管内に添加した。 本化合物の薬物評価は、 本 化合物の添加前 5分間の子宮収縮高の和を 1 0 0%とし、 本化合物を各種濃度で 添加後 5分間の子宮収縮高の和を比較して行い、 3. 1 X 1 0— 8 (M) で子宮収 縮高の和を 5 0%抑制する薬物濃度 （EC 5 o値） を示した。 試験例 2
P マド、レナ1)ン ま II港ケ ffl
雄性フヱレット （体重 1 1 0 0〜 1 4 0 0 g) の尿管を摘出し、 結合組織を除 去した後、 縦軸方向に約 2 0 mmの標本を作成し、 Ma g n u s法に準じて実験 を行った。 標本は 3 7°Cで 9 5%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気 した K r e b s— H e n s e 1 e i t液中に懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけた。 尿管自動運動は、 張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、 レクチグラ フにより記録した。 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 ?) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキ シ〕 酢酸は 3分毎に累積的に Ma g n u s管内に添加した。 本化合物の薬物評価 は、 本化合物の添加前 3分間の尿管収縮高の和を 1 0 0%とし、 本化合物を各種 濃度で添加後 3分間の尿管収縮高の和を比較して行い、 1. 4 X 10_8 (M) で 尿管収縮高の和を 5 0%抑制する薬物濃度 （EC 5 ()値） を示した。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 粉末 X線回折図形で、 回折角 （2 ±0. 1度） において、 1 0. 8、 1 9. 1、 1 9. 3、 1 9. 8、 20. 6および 27. 0度に強い回折ピークを示 す 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキ シフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸の結晶多 形。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998013333A1 (fr) * 1996-09-26 1998-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol
WO1999005090A1 (fr) * 1997-07-25 1999-02-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire
WO1999052856A1 (fr) * 1998-04-14 1999-10-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide 2-methylpropionique et compositions medicinale correspondantes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998013333A1 (fr) * 1996-09-26 1998-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol
WO1999005090A1 (fr) * 1997-07-25 1999-02-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire
WO1999052856A1 (fr) * 1998-04-14 1999-10-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide 2-methylpropionique et compositions medicinale correspondantes

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