JP4212771B2

JP4212771B2 - ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP4212771B2
Application number: JP2000543419A
Authority: JP
Inventors: 哲郎玉井; 信之田中; 晴信向山; 明仁平林; 秀幸村仲; 正明佐藤; 増夫赤羽
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2019-04-07
Also published as: NO20005164L; KR100576131B1; IL138994A; US6696489B1; EP1072583A1; EP1072583B1; CO5021214A1; AU768217B2; DE69919860T2; IL138994A0; EP1072583A4; US20030166719A1; PE20000423A1; US6790865B2; TW581754B; ZA200005589B; ES2228028T3; CA2328348A1; ATE275126T1; NZ507486A

Description

技術分野
本発明は、医薬品として有用である新規な２−メチルプロピオン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関するものである。
背景技術
交感神経のβ−アドレナリン受容体にはβ_１、β_２およびβ_３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、特有の機能を有することが知られている。
例えば、β_１−アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β_２−アドレナリン受容体は主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。また、β_３−アドレナリン受容体は主に脂肪細胞、胆嚢および腸管に存在し、その他に脳、肝臓、胃、前立腺等にも存在することが知られており、当該受容体を介する刺激により脂肪の分解亢進作用、腸管運動の抑制作用、グルコースの取り込み促進作用、抑うつ作用等が引き起こされることが報告されている（ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ，１８巻，６号，５２９〜５４９ページ（１９９３年）、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２９巻，３６９〜３７５ページ（１９９５年）、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２８９巻，２２３〜２２８ページ（１９９５年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５１巻，２８８〜２９７ページ（１９９５年））。
また、最近、ヒト膀胱にも主としてβ_３−アドレナリン受容体が存在し、β_３−アドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている（日本泌尿器科学会雑誌，８８巻，２号，１８３ページ（１９９７年）、ＮＥＵＲＯＵＲＯＬＯＧＹＡＮＤＵＲＯＤＹＮＡＭＩＣＳ，１６巻，５号，３６３〜３６５ページ（１９９７年））。
これまでに多くのβ_１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ_２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤または切迫流・早産防止剤等として医療に供されている。
一方、β_３−アドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療薬等の医薬品としての多様な有用性が見出されており、現在、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激薬の開発に向けて研究が盛んに行われているが、β_３−アドレナリン受容体刺激薬は上市されるには至っていない（ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ，１８巻，６号，５２９〜５４９ページ（１９９３年）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１９巻，１９３〜２０１ページ（１９９２年）等）。
それ故、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ_３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、β_１および／またはβ_２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、β_１および／またはβ_２−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ_３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、一般式

（式中のＲ^１は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａは酸素原子またはイミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。
本発明は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用製剤の製造のための、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての使用に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として使用することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の薬剤の製造方法に関するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩が優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を成すに至った。
本発明において、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、アラルキル基とはフェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換された前記低級アルキル基をいい、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法により製造することができる。例えば、式

（式中の（Ｒ）または（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を、一般式

（式中のＲ^１ａは低級アルキル基またはアラルキル基であり、Ｘは脱離基であり、Ｒ^２およびＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下に反応させた後、所望により、常法に従いエステル基をカルボキシル基へ変換することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記式（ＩＩ）で表されるアミン化合物は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０巻，７号，９７８〜９８１ページ（１９７７年））。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は以下の方法により製造することができる。例えば、一般式

（式中のＲ^３は保護基を有する水酸基であり、Ａ^１は水酸基またはアミノ基であり、Ｒ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物をアセトン中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノールまたはクロロホルムを加えて反応させた後、常法に従いエステル化反応を行い、一般式

（Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得、水酸基の保護基を常法に従い除去した後、脱離基に変換することにより製造することができる。
また、前記製造方法の前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、一般式

（式中のＸ^１は塩素原子または臭素原子であり、Ｒ^１ａおよびＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

（式中のＲ^１ａおよびＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、一般式

（式中のＸ^２は水素原子、塩素原子または臭素原子であり、Ｘ^３は塩素原子または臭素原子である）で表される酸ハロゲン化物を用いて、フリーデルクラフツ反応を行い、必要に応じ、常法に従いアセチル基の臭素化または塩素化を行った後、トリエチルシラン等の還元剤を用いてベンジル位のカルボニル基を還元することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、１）一般式

（式中のＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物をアセトン中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノールまたはクロロホルムを加え反応させた後、常法に従いエステル化反応を行うか、２）前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム等の塩基の存在下に２−ブロモイソ酪酸エステルと反応させることにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、対応するフェノール誘導体またはアニリン誘導体を用いて文献記載の方法または類似の方法を用いて製造することができる（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ｃｏｌｌｅｃｔ．ｖｏｌ．ＩＩＩ，１８３〜１８４ページ（１９５５年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５巻，５号，４９０〜４９３ページ（１９７２年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８巻，１２号，１８２８〜１８３２ページ（１９８５年）等）。
例えば、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般式

（式中のＡ^２は保護された水酸基または保護されたアミノ基であり、Ｒ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物をブロモアセチルブロミドを用いてフリーデルクラフツ反応を行い、一般式

（式中のＲ^２およびＡ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元した後、炭酸カリウム等の塩基を用いて処理し、一般式

（式中のＲ^２およびＡ^２は前記と同じ意味をもつ）で表されるエポキシ化合物を得、常法に従いエポキシ基を開裂し、生成したアルコール性水酸基を保護した後、常法に従いフェノール性水酸基またはアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般式

（式中のＲ^２およびＡ^１は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物のフェノール性水酸基またはアミノ基を例えば、クロロメチルメチルエーテル、無水トリフルオロ酢酸等を用いて一旦保護し、アルコール性水酸基をベンジルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル等のアルカリ条件に安定な水酸基の保護基に変換した後、フェノール性水酸基またはアミノ基の保護基を常法に従い除去することにより製造することができる。
また、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物のうち、一般式

（式中のＲ^２およびＲ^３は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

（式中のＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物のアルコール性水酸基をベンジルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル等のアルカリ条件に安定な保護基に変換した後、常法に従いニトロ基を還元することにより製造することができる。
前記製造方法において脱離基とはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のＮ−アルキル化反応において一般的に用いられる脱離基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体は、常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。
本発明の化合物には水、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のβ_３−アドレナリン受容体刺激作用は以下のようにして検討した。
即ち、フェレットの膀胱を摘出して標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、被験化合物未添加時の張力を１００％、フォルスコリン１０^−５Ｍ添加後の張力を最大弛緩時張力０％として、被験化合物を累積的に添加し、張力を５０％減少させるときの被験化合物濃度をＥＣ_５０値としてβ_３−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした（日本泌尿器科学会雑誌，８９巻，２号，２７２ページ（１９９８年））。
例えば、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸のβ_３−アドレナリン受容体刺激作用は、１．９×１０^−８Ｍ（ＥＣ_５０値）であった。
このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有する優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激薬である。
本発明において好ましい化合物としては、β_１およびβ_２アドレナリン受容体刺激作用に比し強力なβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有する、一般式

（式中のＲ^２、Ａ、（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の上記β_１およびβ_２−アドレナリン受容体刺激作用は以下のようにして検討した。
即ち、ラットの心房を摘出して標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、イソプロテレノール１０^−８Ｍ添加後の心拍数増加を１００％として、被験化合物を累積的に添加し、心拍数を５０％増加させるときの被験化合物濃度をＥＣ_５０値としてβ_１−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
また、妊娠ラットの子宮を摘出して標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、被験化合物添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、被験化合物を累積的に添加し、添加後５分間の子宮収縮高の和が添加前の５０％に減少したときの被験化合物濃度をＥＣ_５０値としてβ_２−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
例えば、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸のβ_１およびβ_２−アドレナリン受容体刺激作用はそれぞれ３．５×１０^−５Ｍ（ＥＣ_５０値）および３．１×１０^−６Ｍ（ＥＣ_５０値）であり、β_１およびβ_２−アドレナリン受容体刺激作用が極めて軽減された優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激薬として非常に好適な化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療薬等の医薬品として非常に有用な化合物である。
さらに、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は安全性が非常に高い化合物であり、例えば、ラットを用いた急性毒性試験において、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸は投与量４００ｍｇ／ｋｇにおいても死亡例は観察されなかった。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤等として経口的または非経口的に投与される。これらの医薬品製剤は一般的に用いられる製剤用の担体、賦形剤等を用いて、通常行われる製剤学的方法により調製することができる。
その投与量は対象となる疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の度合いなどにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で１回または数回に分けて投与される。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
３−クロロフェノール（５．０ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１９．５ｇ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（１３．７ｇ）を加え、室温下に１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、触媒量の濃硫酸を加え、加熱還流下に２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（５．８ｇ）を得た。
塩化アルミニウム（１．８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ブロモアセチルブロミド（４００μｌ）を加え３０分間撹拌した後、氷冷撹拌下に２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（１．１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（２０４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６２，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例２
対応するフェノール誘導体を用い、参考例１と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−メチルフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．ＩＨｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
参考例３
２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（２０９ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（４４５μｌ）溶液にトリエチルシラン（３００μｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（１７１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４，２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例４
対応するフェナシルブロミド誘導体を用い、参考例３と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例５
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
（３０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、６０％油中水素化ナトリウム（４０５ｍｇ）を加え、室温下に１時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（７７０μｌ）を加え、室温下に１６時間撹拌した。更に氷冷撹拌下、反応混合物に６０％油中水素化ナトリウム（４０５ｍｇ）を加え、室温下に１時間撹拌後、氷冷下にベンジルブロミド（１．２ｍｌ）を加え、室温下に１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、強く振とうさせ、水層を分取後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製し、４−（２−ベンジルオキシエチル）フェノール（４４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
４−（２−ベンジルオキシエチル）フェノール（４２０ｍｇ）と１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（６９０ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（３２０ｍｇ）を１０分間隔にて３回（計９６０ｍｇ）加えた後、室温下に１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を氷水に溶かした後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物に塩化チオニル（４００μｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１）で精製し、２−〔４−（２−ベンジルオキシエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（４８５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７（６Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
２−〔４−（２−ベンジルオキシエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（４８０ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に４８時間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１）で精製し、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（３１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例６
４−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）エチル〕アニリン
２−（４−アミノフェニル）エタノール（５．０ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｌ）と無水トリフルオロ酢酸（６．６ｍｌ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（６．２ｇ）を得た。
４’−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）と塩化メチレン（２０ｍｌ）混合溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（３．９ｍｌ）を加え、室温下に２４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（９．７ｇ）を得た。
４’−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（９．７ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、水（３０ｍｌ）および炭酸カリウム（３．３ｇ）を加え、室温下に２４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）エチル〕アニリン（６．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
参考例７
３−クロロ−４−〔２−（メトキシメトキシ）エチル〕アニリン
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノール（２．９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（１．２ｍｌ）を加え、室温下に１８時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、３％−プラチナカーボンサルファイド粉末（含水）（８４２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に１０時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、３−クロロ−４−〔２−（メトキシメトキシ）エチル〕アニリン（２．０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例８
２−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル
４−〔２−（ベンジルオキシメトキシ〕エチル〕アニリン（１．４ｇ）と１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（２．０ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（２．９ｇ）を１０分間隔にて３回（計８．７ｇ）加えた後、室温下に２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を氷水に溶かした後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を２規定塩酸で中和し、減圧下に溶媒を留去後、残留物を塩化メチレン（１０ｍｌ）とメタノール（５．０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を反応液が着色するまで加え、室温下に３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−〔〔４−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル（８８８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．５３（６Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
２−〔〔４−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル（８３８ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１８０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に６時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、２−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル（５３６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．５５（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例９
２−〔〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
３−クロロ−４−〔２−（メトキシメトキシ）エチル〕アニリンを用い、塩化チオニル−エタノール溶液処理によるエチルエステル化とメトキシメチル基の除去を除き、参考例８と同様の方法により２−〔〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸エチルを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（６Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄＪ＝２．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例１０
２−〔４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（４７４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５９１ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、四臭化炭素（７４８ｍｇ）を加え、４０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル）で粗精製後、更にシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝１０／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例１１
対応するフェネチルアルコール誘導体を用い、参考例１０と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．５５（６Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
２−〔〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
実施例１
２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（化合物１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（７０ｍｇ）および２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（１４７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８μｌ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝２０／１）で精製し、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（９８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｂｒ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例２
対応するフェネチルブロミド誘導体を用い、実施例１と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（化合物２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（化合物３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５６（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（化合物４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（６Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
２−〔〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル（化合物５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
２−〔〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（化合物６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例３
２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル塩酸塩（化合物７）
２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（１７０ｍｇ）の酢酸エチル（７．８ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、４モル濃度塩化水素酢酸エチル溶液（２００μｌ）を加えた。減圧下に溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル塩酸塩（１７５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３（６Ｈ，ｓ），３．０５−３．４０（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．９４（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^３０＝−８．４°（ｃ＝１．２０，エタノール）
実施例４
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル塩酸塩（化合物８）
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチルを用い、実施例３と同様の方法により２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル塩酸塩を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ），８．８０（２Ｈ，ｂｒ），９．４２（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^３１＝−１１．３°（ｃ＝１．００，エタノール）
実施例５
２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸（化合物９）
２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸エチル（２．３９ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（８．２ｍｌ）を加え、室温下に１３時間撹拌した。氷冷撹拌下に２規定塩酸（８．２ｍｌ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した後、エタノールを用いて共沸させた。残留物を水（１８０ｍｌ）を用いて洗浄後、減圧下に乾燥させ、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸（２．０２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^３０＝−５．３°（ｃ＝０．１５，メタノール）
実施例６
対応する２−メチルプロピオン酸エステル誘導体を用い、実施例５と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸（化合物１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^３１＝−１３．１°（ｃ＝１．００，１規定塩酸）
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸（化合物１１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．５０（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^３１＝−６．９°（ｃ＝０．７５，酢酸）
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルフェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸（化合物１２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^３１＝−１０．０°（ｃ＝０．３６，酢酸）
２−〔〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸（化合物１３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７０−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕_Ｄ ^２９＝−８．２°（ｃ＝１．００，酢酸）
２−〔〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸（化合物１４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
試験例１
β_３−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット（体重１１００〜１４００ｇ）の膀胱を摘出し、長さ約１０ｍｍ、幅約２ｍｍの膀胱平滑筋標本を作製してＭａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し１ｇの負荷をかけた。膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。薬物は約５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に加えた。薬効評価は、薬物処置前の膀胱平滑筋の張力を１００％、フォルスコリン１０^−５Ｍ処置後の最大弛緩時張力を０％とし、５０％弛緩させるときの薬物濃度をＥＣ_５０値として評価した。その結果は表１に示す通りである。

試験例２
β_１−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系雄性ラット（体重２５０〜４００ｇ）の心房を摘出し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。心収縮力を張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、瞬時心拍計を介して心拍数をレクチグラム上に記録し、薬物を累積的に添加した。薬効はイソプロテレノール１０^−８Ｍでの毎分の心拍数増加を１００％として、毎分の心拍数を５０％増加させるときの薬物濃度をＥＣ_５０値として評価した。その結果は表２に示す通りである。

試験例３
β_２−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１５ｍｍの標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。薬物は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、薬物の添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、各濃度での薬物添加後５分間の子宮収縮高の和と比較し、５０％抑制する薬物濃度をＥＣ_５０値として評価した。その結果は表３に示す通りである。

試験例４
急性毒性試験
４週齢のＩＣＲ系雄性ラットに、２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸４００ｍｇ／ｋｇを静脈内単回投与した後、経時的に２４時間観察したところ、死亡例は観察されなかった。
工業上の利用可能性
本発明の２−メチルプロピオン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩は優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤等として有用である。

Claims

一般式

（式中のＲ^１は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基またはアラルキル基であり、Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａは酸素原子またはイミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
一般式

（式中のＲ^２は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａは酸素原子またはイミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される請求項１記載の２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
請求項１または２記載の２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項１または２記載の２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤。
肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用製剤の製造のための請求項１または２記載の２−メチルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。