TWI223647B - Crystalline polymorph of aminoethylphenoxyacetic acid derivative - Google Patents

Crystalline polymorph of aminoethylphenoxyacetic acid derivative Download PDF

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TWI223647B TW089100860A TW89100860A TWI223647B TW I223647 B TWI223647 B TW I223647B TW 089100860 A TW089100860 A TW 089100860A TW 89100860 A TW89100860 A TW 89100860A TW I223647 B TWI223647 B TW I223647B
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amino
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Michio Toda
Tetsuro Tamai
Nobuyuki Tanaka
Kiyoshi Kasai
Junichi Sonehara
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Kissei Pharmaceutical
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Description

1223647
[技術領域] 本《明為關於作為醫藥品之有用的新穎胺乙基苯氧基乙 酉欠衍生物之結晶多形體。 若更詳細描it ’則本發明為關於具有強力之^一腎上腺 尸、=體刺激作用及石3_腎上腺素受體刺激作肖、並可作為 水遏結石症之疼痛疏解及促排石劑等之有用的下式
COOH 所示之胺乙 2R)-2 -經基 基]乙酸）之 [背景技術]
基笨氧基乙酸衍生物（化學名：2-[4-[2-[[(ls 一 2-(4-羥苯基）—卜甲基乙基]胺基]乙基]苯氧 結晶多形體（α形結晶）。 -!4」2乂[?!’，-2_羥基~2-(4-羥苯基)+甲基乙 基]苯氧基]乙 和藥理活性仍 本發明者等人，於研究 基-2 -（4 -羥苯基）一1一甲基 化合物中存在 條件之不同， 動，並且無法 在結晶多形體 同，故即使連 基]胺基]乙 關於其物性 時，得知該 方法及製造 存在比率變 通常，存 各種性質不 酸為文獻未記載的新穎化合物 為知。 關於此2-[4-[2-[[(is，2R)-2 - 乙基]胺基]乙基]笨氧基]乙酸 數種的結晶多形體，且根據製 而令所得結晶多形體之種類及 取得一定品質之物質。 之化合物，因為各個結晶多形 同一化合物亦有顯示出完全相
89100860.ptd $ 7頁 1223647 五、發明說明（2) 的作用效果。特別於醫藥 ^ 速度、安定性等上之差^ 口口 ，已知可察見溶解度 結晶多形體之不同取：：使用同-化合4，：： 與預測不同的作用效果：：：的作用效果。又 綱經常可期待—定作用效果3測之事態。因此，必 此’使用存在結晶多形體之化合物品質的化合物。因 保作為醫藥品所要求的 為醫藥品時，為了確 …提供具有-定結作用效果，乃要 望可=同-品質之安定的結晶；r且於保存上，亦期 2-[4-[2-[[(1S，2R)_2 夕屯體。 基]胺基]乙基]笨氧A1 r 經苯基）-1-甲基乙 乳&」乙酸為存在數鍤έ士曰々 物，且根據製造方法而有混合存 =、，、口日日夕形體之化合 且，於某些結晶多形體中，炉 二士的結晶多形體。更 化，無法維持一定的：”：時的外部環境而變 ，之-定的及：醫藥“ 女疋的結晶多形體，並且確立可經常恆定心21物之 體的製造方法。 付此、、、口晶多形 [發明之揭示] 。==粉末X射線繞射圖形中，於繞射角("士
射皮峰之新穎的2_[4_[2_[[(ls，2R)j經基I 罗工本基）-卜曱基乙基]胺基]乙基]苯氧基 體（α形結晶）。 馱之、、、口日日夕形 即，本發明者等人致力於檢討關於作為尿道結石症之疼 1223647 五、發明說明（3) 痛疏解及促排石劑之有用的2-[4-[ 2-[ [(1S，2R)-2 -羥基 - 2-(4 -羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸之結 晶多形體，結果發現本發明之結晶多形體，依據下述之方 法可以一定之品質進行製造，並且發現本發明之結晶多形 體為耐濕性等優良，極可用於作為醫藥品，並且達成本發 明。 本發明之結晶多形體例如可藉由令2 —[4—[2-[[(ls，2R) -2 -备基-2-(4 -經苯基）-1 乙酸乙酯磷酸鹽，使用氫 添加磷酸水溶液，並將所 一2-（4-羥苯基）-1-曱基乙 濾取後，於未乾燥下加人 1 : 1或以上）或甲醇，並以 祝掉3 0分鐘〜數小時則可 據處理量、使用溶劑之種 本發明結晶多形體以外 線繞射圖形，於繞射角（2 20· 3、21· 2 及22. 4 度顯示 形結晶），同樣地於10. 2、 在顯示出強繞射波峰之結 晶多形體為吸濕並且容易 明之結晶多形體即使於相 會吸濕，為耐濕性優良， 多形體，於水（3 7 °C )中之 一曱基乙基]胺基]乙基]苯氧基] 氧化鈉予以水解後，於4 〇 °c以上 得之2-[4-[2-[ [(1S，2R)-2_ 羥基 基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸予以 水和甲醇之混合溶劑（容量比為 懸浮狀態於4 0 °C〜迴流溫度下。 製造。攪拌溫度和攪拌時間可根 類及其量等而適當決定。 之結晶多形體’例如於粉末X射 Θ ±〇· 1 度）中，於18· 1、19. 7、 出強繞射波峰之結晶多形體（α > 13· 2、17· 6、19· 8 及20. 6 度存 ，多形體（6形結晶），但此些結 憂化成其水合物，相對地，本發 對濕度5 1〜9 3 %下放置1 〇日亦不 ^保存上佳。又，本發明之結晶 /今解度為2 · 7毫克/毫升，比$形
89100860.ptd 第9頁 U23647 五、發明說明（4) -------- ---- f晶體之溶解度18毫克/毫升顯示出更優良的溶解性，故 ，發明之結晶多形體可作為經口投藥製劑，且使用於注射 J等液日守之製劑化效率佳。又，本發明之詰晶多形體於 i =投樂上，顯示出優良的藥物吸收性。 尚，r形結晶可藉由令2 —[4_[2-[[(ls，2R) —2一羥基一2一 (j-羥苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸，於氫 氧化鈉水〉谷液中溶解後，冰冷下使用鹽酸將其中和，濾取 析出之結晶’並於4 〇〜6 〇 °c下減壓乾燥數小時則可製造。 又’ 5形結晶可藉由令2 一 [4一[2一[[(1S，2R) —2一羥基、2 一（4_ 經苯基）一1一曱基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸於水和甲醇 (容積比約7 : 3)中溶解後，避免高溫予以減壓濃縮，並且 濾取析出之結晶，於4 〇〜6 〇 X：下減壓乾燥1 〇〜2 〇小時左右 則可製造。 [用以貫施發明之最佳形態] 使用以下之參考例、實施例、比較例及試驗例，詳細說 明本發明。尚，各種結晶多形體之熔點為使用株式會社 Ligacu之差示熱量重量同時測定裝置（TG/DTA)Thermo plus TG8 120，以升溫速度1〇 °c/分鐘測定，並以外插熔解 開始溫度表示。又，各種結晶多形體之粉末X射線繞射數 據為使用株式會社Ligacu之X射線繞射裝置RINT1 400，並 且使用CuK α射線（1· 541 A)進行測定。 參考例1 2-「4-(2 -羥乙基）笨氣基1乙酸乙酯 於4-(2-羥乙基）苯酚（5克）之丙酮（45毫升）溶液中，室
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五、發明說明（5) 溫下加入無水碳酸鉀（6· 5克），並且攪拌3〇分鐘。於混合 物中，以内溫4 0〜4 5 °C下滴入溴乙酸乙酯（4 · 4毫升），並 於4 0 °C下再攪拌8小時。濾除不溶物，並於減壓下將濾液 濃縮後，將殘留物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙 酯）精製，取得2-[4-(2-羥乙基）苯氧基]乙酸乙酯（5· 8克） 1H-NMR(CDC 13) δ ppm: 1.28(3H,t,J = 7.1Hz),2.32(lH,br)2.76(2H,t,J = 5.8Hz), 3.84(2H,m),4.24(2H5q,J = 7.1Hz),4.57(2HJs),6.88(2H,d ，J = 7·8Hz), 7· 12(2H，d，J:7·8Hz) 參考例2 纟二[4 — [ 2 -曱烧-績醯氣乙基）笨氣某i乙酸乙酉旨 於2-[4-(2 -羥乙基）苯氧基]乙酸乙酯（7.3克）之乙酸乙 酉旨（2 2耄升）溶液中，氮氣流下，室溫中加入三乙胺（5 · 9毫 升）並攪拌。於此混合物中，以内溫〇〜1 5 °C下滴入曱烷磺 酿氯（2· 8毫升），並於室溫下攪拌3〇分鐘。於反應混合物 中加水，並將水層分液，以乙酸乙酯萃取水層後，將有機 層合並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗淨，且 以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸除溶劑後，於殘留物中加 入乙酸乙醋（8. 6毫升）及2-丙醇（23毫升），並加熱溶解， 冷卻至室溫後，濾取析出之結晶，取得2 - [4-（2-甲烷磺醯 氧乙基）苯氧基]乙酸乙酯（7.2克）。 Μ-NMR(CDC13) (5 ppm: 1·29(3H，t，J = 7· 1Hz)，2·84(3H，s)2·99(2H,t，J = 6. 9Hz)， 4· 26(2H，q，J = 7· 1Hz)，4·37(2H，t，J = 6.9Hz)，4· 60(2H，s)，
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五、發明說明（6) 6.87(2H，d，J = 8.7Hz)，7.15(2H，d，J = 8.7Hz) 參考例3 i-[4-「2-「「（1S，2R)-2二羥基-2-(4-羥苯基 胺基1乙基1笨氧基]乙酸乙酯碰醅豳 土 將（1R，2S)-2 -胺基-1-(4 -羥苯基）丙烧-1-醇（8·8克）、 2 - [4 -（2-甲烧石黃驢氧乙基）苯氧基]乙酸乙酉旨（ΐ5·9克）、一
異丙>9女（11¾升）及Ν，Ν-<一甲基乙酿胺（61¾升）之混人物於 氣氣流下、7 5 C下撥禅3 · 5小時。將反應混合物冷卻至室 ’並加入乙酸乙S旨/曱苯（9 / 1 )之混合液和水後，將水層 分液，並以乙酸乙酯/曱苯（9/1 )之混合液萃取水層。合併 有機層且以水及1 8 %食鹽水予以洗淨，並以無水硫酸鈉乾 燥後，於減壓下蒸除溶劑。於殘留物中加入乙酸乙酯（1 4 毫升）及乙醇（92毫升）後，於攪拌下室溫中滴入16%磷酸一 乙醇溶液（32克），並且濾取析出之結晶，取得2-[4- [2-[[ (1S，2R) - 2 -經基-2-（4-輕苯基）-1-曱基乙基]胺基]乙基] 苯氧基]乙酸乙酯磷酸鹽（1 2 · 4克）。 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
0.89(3H,d, J = 6. 6Hz), 1.23(3H,t, J = 7. 1Hz), 2. 80-3. 15(5H ,m),4.16(2H,q, J=7.1Hz),4.73(2H,s),4.92(1H,br,s), 6. 71(2H, d, J = 8. 6Hz), 6. 85(2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 13(2H, d, J =8.6Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.92(4H,br) 實施例1 2 - [4-「2-「「（lS,2in-2_ 羥基-2-(4-羥茉基）-1-曱基 胺基1乙基1策氳某1乙酸（α形結晶）
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五、發明說明（7) 於2-[4-[2-[[(15,21〇-2-羥基-2-(4_羥苯基）-1_甲基乙 基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯碟酸鹽（62 〇克）中，加入 2莫耳/公升氫氧化納水溶液（393毫升），並於授拌下將内 溫加溫至40 °C令其溶解。以内溫40〜46 °c滴下4莫耳/公升 石粦酸水洛液（11 5宅升）’並於室溫下攪拌一晚後，'遽取析 出之結晶’並以水洗淨’取得白色結晶。將所得之結晶於 水/甲醇（1/8)之混·合液（ 200毫升）中懸浮，並以懸浮狀態' 加熱迴流3 0分鐘後，冷卻至室溫，濾取結晶後，以4 〇〜4 5 °(3減壓乾燥3小時，取得2-[4-[2-[[(1S，2R)-2 -經基-2 -(4-羥苯基）-1-曱基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸（α形結 晶）（5 0 · 0克）。尚’該結晶多形體（α形結晶）之粉末X射線 繞射圖形為如以下之圖1所示。 熔點：235· 1 °C (分解） 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0. 9K3H, d, J = 6. 6Hz), 2. 5 5-2. 75 ( 2H, m)2. 9 0-3. 0 5(2H, m), 3.15-3.25(lH,ra),4.25-4.40(2H,m),5.00-5.10(lH,m), 6. 6 5-6. 80 (4H,m), 6. 91(2H,d, J = 8. 6Hz), 7. 13(2H,d, J = 8.6Hz),9.40(1H,br) 比旋光度：[a ]D25 = -10· 〇。（c = l· 〇〇, 1莫耳/公升鹽酸） 比較例1 2- [i- [2- [ [ (1S，2R)-2 -羥某-2-（4-羥笨基）-：[-甲基乙基J 胺基]乙基]苯氧基1乙酸（γ形結晶） 將2 - [4 - [2-[[(lS，2R) - 2 -經基-2 -（4-經苯基）-卜甲基乙 基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸（a形結晶）（1. 4克）於1莫耳/
89100860.ptd 第13頁 1223647 五、發明說明（8) 公升氫氧化鈉水溶液（20毫升）及水（125毫升）之混合液中 溶解，並於冰冷攪拌下，加入1莫耳/公升鹽酸（20毫升）。 冰冷下，攪拌30分鐘後，濾取析出之結晶，水洗後，於50 它減壓乾燥3小時，取得2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2 -(4-羥苯基）-卜曱基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸（y形結 晶）（0 · 7 8克）。尚，該結晶多形體（r形結晶）之粉末X射線 繞射圖形為如以下之圖2所示。 熔點：189· 8 °C (分解） 比較
2-[[(lS，2R) - 2- # 基-2-(4 -羥笨基）-1-甲基乙基] fe基]乙基]笨氣基1乙酸（5形結晶） 將 2- [4 - [2 - [[(1S，2R) -2 - 羥基-2 -（4-羥苯基）- ；1 一 甲基乙 基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸（α形結晶）（2.0克）於曱醇（30 毫升）及水（70毫升）之混合液中加熱溶解，並冷卻至室 μ。滤除不溶物後，於減壓下將濾液濃縮，並於室溫下放 置30分鐘。濾取析出之結晶後，於40 °c減壓乾燥丨8小時， 取得2- [4-[2-[[(is，2R)-2 -羥基-2 -（4-羥苯基）一卜甲基乙 基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸（5形結晶）（丨· 8克）。尚，該
結晶多形體（5形結晶）之粉末X射線繞射圖形為如以下之 圖3所示。 熔點：236. 3 °C(分解） 試驗例1 堂體刺激作用 摘出SD系懷孕鼠（懷孕第2 1曰）之子宮，避開胎盤附著
1223647 五、發明說明（9) 部’作成縱走肌肉方向寬約5賴、長度約丨5mm之標本，並 依據M a gnus法進行實驗。將標本懸垂於3 7 t且通入含有 95% 〇2及5% C〇2之混合氣體之L〇cke — Ringer液中，並加以1 克之負重。透過張力轉能器導出等尺性，並以Rectigraph ，錄子宮自動運動。2〜[4 —[2_[[(ls，2R)-2—羥基—2 —(4_羥， 苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸為每5分鐘累 積地添^至Magnus管内。本化合物之藥物評價為將添加本 化合物別5分鐘之子宮收縮高度之和視為丨〇 〇%，並且進行 比車乂以各種浪度添加本化合物後5分鐘之子宮收縮高度之 和於3 · 1 x 1 0 8 ( M)顯示出抑制5 0 %子宮收縮高度之和之藥⑯ 物濃度（EC5()值）。 試驗例2
/摘出公雪貂（體重1100〜1 400克）之尿管，除去結締組織 後，作成縱軸方向約20mm之標本，並依據Magnus法進行實 驗。將標本懸垂於37r且通入含有95% 〇2及5% C〇2之混合 氣體之Krebs-Henseleit液中，並加入〇· 5克之負重。透過 張力轉能器導出等尺性，並以Rectigrap}^£錄尿管自動運 動。2-[4 - [2-[[(1S，2R) 一 2一羥基一 2 一（4一羥苯基卜卜甲基乙 基]胺基>]乙基]苯氧基]乙酸為每3分鐘累積地添加至 Magnus官内。本化合物之藥物評價為將添加本化合物前3 =鐘之尿管收縮高度之和視為1〇〇%，並且進行比較以各種 乘度添加本化合物後3分鐘之尿管收縮高度之和，於丨· 4 χ 1 〇_UM)顯示出抑制5〇%尿管收縮高度之和之藥物濃度（EC5〇
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89100860.ptd 第16頁 1223647 圖式簡單說明 [圖式之簡單說明] 圖1 為本發明之2-[4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基〜2 —(4— % # 基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸之έ士曰夕笨 …晶多形I# (α形結晶）之粉末X射線繞射圖形（使用單色器）、/且 軸為表示繞射強度（Kcps)，且橫軸為表示婢^ 尚，縱 圖 2 為2一 [4—[2-[[(lS，2R) 一 2—羥基一 2〜(4二二角(2 θ)。 基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸之結晶多〜，苯基）—卜甲 之粉末X射線繞射圖形（使用單色器）。尚开^體（7形結晶） 射強度（Kcps)，橫軸為表示繞射角（2 / ’縱軸為表示繞 圖 3 為2-[4 - [2 - [[(is，2R) —2 〜羥基 基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸之結曰=〜羥笨基）-卜甲 之粉末X射線繞射圖形（使用單色器夕形體（3形結晶） 射強度（KCPS)，橫軸為表示繞射角（2 ^ j縱軸為表示繞 89100860.ptd $ 17頁

Claims (1)

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六、申請專利範面 1. 一種2-[4-[2 - [[(1S，2R) - 2 -羥基-2-(4-羥苯基）-1-曱 基乙基]胺基]乙基]苯氧基]乙酸之結晶多形體，其為於粉 末X射線繞射圖形中，於繞射角（2 <9 ± 0 · 1度）中，於1 0. 8 、19. 1、19. 3、19. 8、20. 6及27. 0度顯示出強繞射波峰。
89100860.ptd 第18頁
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