PT1334964E

PT1334964E - Processo para a produção de cristais de nateglinida na forma b

Info

Publication number: PT1334964E
Application number: PT01976819T
Authority: PT
Inventors: Michito Sumikawa; Makoto Maruo; Kazuo Miyazaki; Shigehiro Nishina; Yukiko Matsuzawa
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2007-09-20
Also published as: DK1334964T3; US20070232829A1; ES2288997T3; AU2001296001A1; CA2426745A1; CA2426745C; ATE370115T1; MXPA03003575A; BR0114846A; CY1106839T1; CN100422143C; EP1334964A1; EP1334964A4; US20030229249A1; RU2275354C2; JPWO2002034713A1; US7544834B2; WO2002034713A1; EP1334964B1; CN1483018A

Description

ΕΡ 1 334 964/PT

DESCRIÇÃO "Processo para a produção de cristais de nateglinida na forma B"

Antecedentes do invento 0 presente invento refere-se a processos para a produção de nateglinida [o seu nome quimico é: N-(trans-4-isopropil-ciclo-hexilcarbonil)-D-fenilalanina], que é útil como agente terapêutico para a diabetes. Mais especificamente, refere-se a processos para a produção de cristais de nateglinida do tipo B, subtancialmente isentos de cristais do tipo H.

Sabe-se que a nateglinida é útil como agente terapêutico para a diabetes porque efectivamente reduz a glucose no sangue por administração oral (Publicação de Patente Japonesa N.° Hei 4-15221). A este respeito, a cristalização tem de ser conduzida cuidadosamente sob condições controladas com precisão para separar os cristais do tipo H, e a dificuldade desse procedimento de cristalização era problemática (ver Patente Japonesa N.° 2508949). A Patente US 5463116 divulga um processo para a produção de cristais de nateglinida do tipo H via cristalização a temperaturas de pelo menos 10°C de soluções ou suspensões de nateglinida e a Patente JP 63-054321 divulga um processo para produzir nateglinida, que inclui um passo de recristalização a partir de uma mistura metanol-água para gerar cristais com um ponto de fusão de cerca de 129-130°C.

Por outro lado, um dos polimorfos cristalinos da nateglinida, os cristais do tipo B, tem a vantagem de os cristais do tipo B poderem ser facilmente preparados, conduzindo a cristalização sob arrefecimento. Contudo, há uma possibilidade dos cristais do tipo B serem transformados em cristais do tipo H durante a etapa de produção. De facto, quando a nateglinida foi preparada à escala industrial, verificou-se que os cristais do tipo H estavam contaminados com os resultantes cristais do tipo B. Considerando que a nateglinida vai ser utilizada medicinalmente, é preferível que uma contaminação por polimorfos cristalinos seja tão pequena quanto possível. Dado que uma única forma cristalina 2 ΕΡ 1 334 964/ΡΤ é ο mais desejado, tem-se tentado desenvolver um processo para a produção de cristais de nateglinida do tipo B, através do qual seja obtida uma formulação farmacêutica contendo exclusivamente cristais do tipo B, sem permitir a coexistência de outras formas de polimorfos cristalinos.

Um objecto do presente invento é proporcionar processos para a produção de cristais de nateglinida do tipo B a uma escala industrial, sem permitir que coexistam outras formas de polimorfismo cristalino.

No decurso do estudo com o propósito de uma utilização eficiente de cristais de nateglinida do tipo B, os presentes inventores constataram que uma única forma cristalina de nateglinida pode ser produzida a uma escala industrial, através da selecção das condições do processo de produção da nateglinida, e assim o presente invento foi completado com base nesta constatação.

Isto é, o presente invento proporciona um processo para a produção de cristais de nateglinida do tipo B que estão substancialmente isentos de cristais do tipo Η, o qual compreende a secagem de cristais de nateglinida solvatados húmidos a uma temperatura de 50°C ou inferior, até restarem 5% em peso ou menos de solvente, e realizando uma conversão cristalina dos cristais resultantes, por meio de aquecimento a 60°C a 110°C.

Preferivelmente, os cristais solvatados húmidos de partida contêm hidratos de nateglinida e são obtidos por cristalização a partir de uma solução contendo nateglinida sob arrefecimento.

Exemplos dos cristais de nateglinida solvatados húmidos empregues no presente invento incluem solvatos com um álcool tal como metanol, etanol e álcool isopropilico, um acetato tal como acetato de metilo e acetato de etilo, ou água. Os solvatos com um álcool ou hidrato são habitualmente utilizados como cristais de nateglinida solvatados húmidos. No caso dos solvatos com etanol, por exemplo, a nateglinida é adicionada a uma solução aquosa de etanol a 60%, de modo que a concentração de nateglinida se torna igual a 5% em peso, 3 ΕΡ 1 334 964/ΡΤ dissolvida a uma temperatura de cerca de 30°C e arrefecida a 10°C ou menos para obter os solvatos.

Entre estes, é preferível que os hidratos possam ser obtidos facilmente por adição de água a uma solução alcoólica, preferivelmente uma solução de nateglinida em etanol, arrefecendo-a a 10°C ou menos, pelo que os cristais precipitam, e separando os cristais resultantes.

Os cristais solvatados húmidos obtidos são sujeitos a secagem a uma temperatura de 60°C ou inferior. Neste passo, a temperatura empregue pode variar, dependendo do tipo e quantidade do solvente associado aos cristais, e pode ser preferivelmente de 50°C ou inferior. Embora não seja especificado um limite inferior para a temperatura, é normalmente empregue uma temperatura de 20°C ou superior de um ponto de vista económico. Habitualmente, é preferível que a secagem seja conduzida sob pressão reduzida, e a secagem pode ser completada num curto período de tempo quando a pressão é tão reduzida quanto industrialmente possível.

Embora a secagem a baixa temperatura possa ser continuada até não restar substancialmente nenhum solvente, não é necessária uma ausência completa de solvente, e o solvente pode estar presente numa quantidade de cerca de 5% em peso, dado que esta será também perdida durante a conversão cristalina.

Os cristais secos obtidos são convertidos em cristais do tipo B por aquecimento a 60 a 110°C, preferivelmente 70 a 110°C. Habitualmente, a conversão cristalina é preferivelmente conduzida durante 0,5 a 48 horas, mais preferivelmente 1 a 24 horas.

Os cristais do tipo H contaminando os cristais do tipo B podem ser analisados por DSC. É preferível que nenhuns cristais do tipo H sejam detectados ao analisar por DSC os cristais de nateglinida do tipo B. A elevação da temperatura de secagem numa etapa inicial não provoca problemas substanciais quando os cristais de nateglinida do tipo B são secos a uma pequena escala num 4 ΕΡ 1 334 964/ΡΤ laboratório, dado que o solvente após a separação dos cristais permanece apenas numa pequena quantidade, e o secador pode rapidamente atingir a máxima pressão reduzida. Contudo, os cristais de tipo B isentos de cristais do tipo H podem ser produzidos de acordo com processos do presente invento, mesmo numa produção a uma escala industrial, por exemplo, produção de 5 kg ou mais de cristais do tipo B por lote, em que o solvente permanece nos cristais numa quantidade grande após separação do liquido em que a cristalização é conduzida, e o período de tempo necessário para atingir a máxima pressão reduzida é relativamente longo no passo de secagem. 0 presente invento é adicionalmente demonstrado com referência aos seguintes Exemplos, que não se destinam a restringir o invento.

Exemplo 1

Adicionaram-se 24,5 kg de cristais de nateglinida do tipo B a 360 L de etanol, e dissolveram-se sob agitação a temperatura ambiente. Juntaram-se 240 L de água e arrefeceu-se a 5°C após assegurar a dissolução, e depois a solução foi sujeita a maturação a 5°C durante 1 hora. Os cristais assim precipitados foram separados para se obterem 43,0 kg de cristais húmidos. Os cristais foram secos num secador de prateleira a 45°C durante 24 horas (teor de humidade de cerca de 1% em peso) e depois a 90°C durante 12 horas para efectuar a conversão cristalina e obter 13,3 kg de cristais secos, os cristais foram sujeitos a DSC, que revelou a presença de um pico específico dos cristais do tipo B (ponto de fusão: cerca de 130°C) sem mostrar um pico específico dos cristais do tipo H (ponto de fusão: cerca de 139°C). Como tal, concluiu-se que os cristais resultantes são apenas do tipo B, estando substancialmente isentos de cristais do tipo H.

Comparativo 1

Adicionaram-se 37,0 kg de cristais de nateglinida do tipo H a 540 L de etanol e dissolveram-se sob agitação a temperatura ambiente. Juntaram-se 360 L de água e arrefeceu-se a 5°C após assegurar a dissolução, sendo depois a solução sujeita a maturação a 5°C durante 1 hora. Os cristais assim 5 ΕΡ 1 334 964/ΡΤ precipitados foram separados para se obterem 46,7 kg de cristais húmidos. Os cristais foram secos com um secador cónico a 30°C durante 3 horas (teor de humidade de cerca de 10% em peso) e depois a 90°C durante 12 horas, para efectuar a conversão cristalina e obter 25,9 kg de cristais secos. Os cristais foram sujeitos a DSC, que revelou picos específicos dos cristais do tipo H para além de cristais do tipo B.

Comparativo 1

Adicionaram-se 37,0 kg de cristais de nateglinida do tipo H a 540 L de etanol e dissolveram-se sob agitação a temperatura ambiente. Juntaram-se 360 L de água e arrefeceu-se a 5°C após assegurar a dissolução, sendo depois a solução sujeita a maturação a 5°C durante 1 hora. Os cristais assim precipitados foram separados para se obterem 44,5 kg de cristais húmidos, os cristais foram secos com um secador cónico a 30°C durante 3 horas (teor de humidade de cerca de 10% em peso) e depois a 90°C durante 15 horas, para efectuar a conversão cristalina e obter 26,6 kg de cristais secos do tipo B. Os cristais foram sujeitos a DSC, que revelou picos específicos dos cristais do tipo H para além de cristais do tipo B.

Ao empregar as condições de acordo com o invento, podem ser produzidos cristais de nateglinida do tipo B a uma escala industrial sem permitir que estejam presentes outras formas cristalinas, e pode assim ser proporcionada a baixo custo uma formulação farmacêutica contendo cristais de nateglinida do tipo B como únicos cristais de nateglinida presentes.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 334 964/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de cristais de nateglinida do tipo B, que compreende a secagem de cristais de nateglinida solvatados húmidos a uma temperatura de 60°C ou inferior até permanecerem 5% em peso ou menos de solvente, e a conversão cristalina dos cristais secos por aquecimento dos mesmos a 60°C a 110°C.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os resultantes cristais de nateglinida do tipo B são cristais em que cristais do tipo H não são detectáveis por DSC.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a secagem é conduzida a uma temperatura de 50°C ou inferior.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a secagem é conduzida até não restar solvente.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os cristais solvatados húmidos são hidratos.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a conversão cristalina é conduzida por aquecimento dos cristais solvatados húmidos a 70°C a 110°C.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que ambos os passos para a secagem dos referidos cristais de nateglinida solvatados húmidos e para a conversão cristalina são conduzidos a uma escala industrial.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os cristais solvatados húmidos de partida contêm hidratos de nateglinida e são obtidos por cristalização a partir de uma solução contendo nateglinida sob arrefecimento. Lisboa