KR100604712B1 - 아미노에틸페녹시아세트산 유도체의 결정다형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 강력한 β2-아드레날린 수용체 자극작용 및 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고, 요로결석증의 동통완해 및 배석촉진제등으로서 유용한, 분말 X선회절도형으로 회절각(2θ±0.1)에 있어서, 10.8, 19.1, 19.3, 19.8, 20.6 및 27.0도에 강한 회절피크를 나타내는 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산의 결정다형에 관한 것이고, 예를들면, 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸·인산염을 수산화나트륨을 사용하여 가수분해한 후, 40℃이상에서 인산수용액을 첨가하여 얻어지는 본화합물에 메탄올과 물의 혼합용매 또는 메탄올을 가하여, 현탁상태에서 40℃ 내지 환류온도하, 30분 내지 수시간 교반함으로써 제조한다.
결정다형, 아세트산, 아드레날린, 요로결석증, 배석촉진제

Description

아미노에틸페녹시아세트산 유도체의 결정다형{CRYSTAL POLYMORPHISM OF AMINOETHYLPHENOXYACETIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규의 아미노에틸페녹시아세트산 유도체의 결정다형에 관한 것이다.
더욱더 상세히 설명하면, 본 발명은 강력한 β2-아드레날린수용체 자극작용 및 β3-아드레날린수용체 자극작용을 갖고, 요로 결석증의 동통완해 및 배석촉진제 등으로서 유용한, 식
Figure 112001017941311-pct00001
로 표시되는 아미노에틸페녹시아세트산 유도체(화학명: 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산)의 결정다형(α형결정)에 관한 것이다.
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산은 문헌미기재의 신규한 화합물이고, 그 물성이나 약리활성에 대해서는 하등 아무것도 알려져 있지 않다.
본 발명자들은 이 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에 관하여 연구한 즉, 이 화합물에는 수종류의 결정다형이 존재하고, 제조방법 및 제조조건의 상위에 의하여, 얻어지는 결정다형의 종류나 그의 존재비율이 변동하고, 일정한 품질의 것을 얻을 수 없다는 식견을 얻었다.
통상, 결정다형이 존재하는 화합물은 결정다형마다 여러가지 성질이 상위하기 때문에, 가령 동일 화합물일지라도 전혀 다른 작용 효과를 나타내는 경우가 있다. 특히 의약품에 있어서는 용해도, 용해속도, 안정성등에 차이가 있는 것으로 알려져 있고, 동일화합물을 사용한 경우일지라도, 결정 다형의 상위에 의하여 소기의작용효과를 얻을 수 없거나, 또 예측과는 다른 작용효과가 생기고, 예측할 수 없는 사태를 초래하는 것이 고려된다. 그러므로, 항상 일정한 작용효과를 기대할 수 있도록 동일품질의 화합물을 제공하는 것이 필요로 되어 있다. 따라서, 결정다형이 존재하는 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우, 의약품으로서 요구되는 균일한 품질 및 일정한 작용효과를 확보하기 위하여, 일정한 결정성을 갖는 화합물을 안정하게 제공할 수 있는 것이 요청되고, 또 보존상에 있어서도, 동일품질을 유지할 수 있는 안정한 결정다형이 요망된다.
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산은 여러종류의 결정다형이 존재하는 화합물이고, 게다가 제조방법에 따라서 복수의 결정다형이 혼재하는 경우가 있다. 더욱더, 어떤결정다형에 있어서는 보존시의 외부환경에 의하여 변화하고, 일정한 품질을 유지할 수 없는 경우가 있다. 그러므로, 의약품으로서의 필수요건인 일정한 작용효과와 품질을 확보하기 위하여, 이 화합물의 안정한 결정다형을 발견하고, 더욱더 그 결정다형을 항상 일정하게 얻기 위한 제조방법을 확립하는 것이 갈망되고 있다.
본 발명은, 분말 X선회절 도형으로 회절각(2θ±0.1도)에 있어서, 10.8, 19.1, 19.3, 19.8, 20.6 및 27.0도로 강한회절피크를 나타내는 신규의 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산)의 결정다형(α형결정)에 관한 것이다.
즉, 본 발명자등은 요로결석증의 동통완해 및 배석촉진제로서 유용한 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산)의 결정다형에 관하여 예의 검토한 결과, 본 발명의 결정다형이 하기의 방법에 따라 일정한 품질로 제조할 수 있는 것, 또 본 발명의 결정다형이 내습성등에 있어서 우수하고, 의약품으로서 극히 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 달성하기에 이르렀다.
본 발명의 결정다형은 예를들면 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸·인산염을 수산화나트륨을 사용하여 가수분해한 후 40℃이상에서 인산수용액을 첨가함으로써 얻어지는 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산을 여취한 후, 미건조인 채로 물과 메탄올의 혼합용매(용량비로 1:1 또는 그 이상)또는 메탄올을 가하여, 현탁상태로 40℃내지 환류온도하, 30분 내지 여러시간 교반함으로써 제조할 수가 있다. 교반온도나 교반시간은 처리하는 양, 사용용매의 종류 및 그 양등에 의하여 적당히 결정할 수가 있다.
본 발명의 결정다형이외의 결정다형으로서는 예를들면 분말 X선회절도형으로 회절각(2θ±0.1도)에 있어서 18.1, 19.7, 20.3, 21.2 및 22.4도에 강한 회절피크를 나타내는 결정다형(γ형결정), 마찬가지로 10.2, 13.2, 17.6, 19.8 및 20.6도에 강한회절피크를 나타내는 결정다형(δ형결정)이 존재하지만, 이들의 결정다형이 흡습하며 그 수화물로 쉽게 변화하는데 대하여, 본 발명의 결정다형은 가령 상대습도 51 내지 93%하에 10일간 방치하더라도 흡습하지 않고, 내습성에 우수하고, 보존상 바람직하다. 또, 본 발명의 결정다형은 물(37℃)에 있어서 용해도가 2.7mg/mL이고, δ형결정의 용해도가 1.8mg/mL인데 비하여 우수한 용해성을 나타내기 때문에 본 발명의 결정다형은 경구투여제제에 있어서 바람직하고, 주사제등의 액제에 있어서 사용하는 경우는 제제화 효율이 좋다. 또, 본 발명의 결정다형은 경구투여에 있어서 우수한 약물흡수성을 나타낸다.
더욱이, γ형 결정은 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산을 수산화나트륨 수용액에 용해한 후, 빙냉하 염산을 사용하여 중화하고, 석출하는 결정을 여취하고, 40 내지 60℃에서 여러시간 감압건조함으로써 제조할 수가 있다. 또, δ형 결정은 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산을 물과 메탄올(용적비로 약 7:3)에 용해한 후, 고온을 피하여 감압농축하고, 석출한 결정을 여취하고, 40 내지 60℃에서 10 내지 20시간정도 감압건조함으로써 제조할 수가 있 다.
도 1은 본 발명의 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산의 결정다형(α형결정)의 분말 X선회절도형(모노크로미터를 사용함)이다. 더욱이, 세로축은 회절강도(Kcps)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타내다.
도 2는 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산의 결정다형(γ형결정)의 분말 X선회절도형(모노크로미터를 사용함)이다. 더욱이, 세로축은 회절강도(Kcps)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)를 나타낸다.
도 3은 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산의 결정다형(δ형결정)의 분말 X선회절도형(모노크로미터를 사용함)이다. 더욱이, 세로축은 회절강도(Kcps)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)를 나타낸다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예, 비교예 및 시험예를 사용하여 상세히 설명한다. 더욱이, 각종 결정다형의 융점은 가부시키가이샤 리가꾸의 시차열 열중량 동시 측정장치(TG/DTA) Thermo plus TG8120을 사용하여 승온속도 10℃/분으로 측정하고, 보외(補外)융해개시온도로 표시하였다. 또, 각종 결정다형의 분말 X선회절데이터는 가부시키가이샤 리가꾸의 X선회절장치 RINT 1400에 의하여 CuKα선(1.541Å)을 사용하여 측정하였다.
참고예 1
2-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸
4-(2-히드록시에틸)페놀(5g)의 아세톤(45mL) 용액에 실온에서 무수탄산칼륨 (6.5g)를 가하여 30분간 교반하였다. 혼합물에 내온 40 내지 45℃에서 브로모아세트산에틸(4.4mL)을 적하하고, 40℃에서 다시 8시간 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸(5.8g)을 얻었다.
Figure 112001017941311-pct00002
참고예 2
2-[4-(2-메탄술포닐옥시에틸)페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸(7.3g)의 아세산에틸(22mL)용액에 질소기류하, 실온에서 트리에틸아민(5.9mL)를 가하여 교반하였다. 이 혼합물에 내온 0 내지 15℃에서 메탄술포닐클로리드(2.8mL)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여, 수층을 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 합하여 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거한 후, 잔류물에 아세트산에틸(8.6mL) 및 2-프로판올(23mL)을 가하여, 가열하여 용해하고, 실온까지 냉각 후, 석출한 결정을 여취하여, 2-[4-(2-메탄술포닐옥시에틸)페녹시]아세트산에틸(7.2g)을 얻었다.
Figure 112001017941311-pct00003
참고예 3
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸·인산염
(1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올(8.8g), 2-[4-(2-메탄술포닐옥시에틸)페녹시]아세트산에틸(15.9g), 디이소프로필아민(11mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(61mL)의 혼합물을 질소기류하, 75℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸/톨루엔(9/1)의 혼합액과 물을 가한후, 수층을 분액하고, 수층을 아세트산에틸/톨루엔(9/1)의 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 18%식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔류물에 아세트산에틸(14mL) 및 에탄올(92mL)를 가한후, 교반하 실온에서 16%인산-에탄올용액(32g)를 적하하고, 석출한 결정을 여취하여 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸·인산염(12.4g)를 얻었다.
Figure 112001017941311-pct00004
실시예 1
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(α형결정)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸·인산염(62.0g)에 2몰/L 수산화나트륨수용액(393mL)을 가하여, 교반하에 내온을 40℃까지 가온하여 용해하였다. 내온 40 내지 46℃에서 4몰/L인산수용액(115mL)를 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반후, 석출한 결정을 여취하여, 물로 세정하여 백색결정을 얻었다. 얻어진 결정을 물/메탄올(1/8)의 혼합액(200mL)에 현탁하고, 현탁상태로 30분간 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각하고, 결정을 여취한후, 40 내지 50℃에서 3시간 감압건조하여, 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(α형결정)(50.0g)를 얻었다. 더욱이, 이 결정다형(α형결정)의 분말 X선 회절도형은 이하의 도 1에 나타내는 대로이다.
융점: 235.1℃(분해)
Figure 112001017941311-pct00005
비선광도: [α]D 25=-10.0°(c=1.00, 1몰/L염산)
비교예 1
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(γ형결정)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(α형결정)(1.4g)를 1몰/L 수산화나트륨 수용액(20mL) 및 물(125mL)의 혼합액에 용해하고, 빙냉교반하, 1몰/L염산(20mL)를 가하였다. 빙냉하 30분간 교반한 후, 석출한 결정을 여취하고, 수세후, 50℃에서 3시간 감압건조하여, 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(γ형결정)(0.78g)를 얻었다. 더욱이, 이 결정다형(γ형결정)의 분말 X선 회절도형은 이하의 도 2에 나타내는 대로이다.
융점: 189.8℃(분해)
비교예 2
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(δ형결정)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(α형결정)(2.0g)를 메탄올(30mL)및 물(70mL)의 혼합액에 가열하여 용해하고, 실온까지 냉각하였다. 불용물을 여거한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 실온에서 30분간 방치하였다. 석출한 결정을 여취한 후, 40℃에서 18시간 감압건조하여, 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(δ형결정)(1.8g)를 얻었다. 더욱이, 이 결정다형(δ형결정)의 분말 X선회절 도형은 이하의 도 3에 나타내는 대로이다.
융점: 236.3℃(분해)
시험예 1
β 2 -아드레날린 수용체 자극작용
SD계 임신 래트(임신 21일째)의 자궁을 적출하고, 태반부착부를 피해서 종주근 방향으로 폭 약 5mm, 길이 약 15mm의 표본을 작성하고, Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함하는 혼합가스를 통기한 Locke-Ringer 액중에 현수하고 1g의 부하를 걸었다. 자궁자동운동은 장력트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하고, 렉티그래프에 의하여 기록하였다. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산은 5분마다 누적적으로 Magnus관내에 첨가하였다. 본 화합물의 약물평가는 본화합물의 첨가전 5분간의 자궁수축고의 합을 100%로 하고, 본 화합물을 각종농도로 첨가후 5분간의 자궁수축고의 합을 비교하여 행하고, 3.1×10-8(M)로 자궁수축고의 합을 50%억제하는 약물농도(EC50값)을 나타낸다.
시험예 2
β 3 -아드레날린 수용체 자극작용
웅성 페리트(체중 1100 내지 1400g)의 요관을 적출하고, 결합조직을 제거한 후, 세로축 방향으로 약 20mm의 표본을 작성하고, Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함하는 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit액중에 현수하고, 0.5g의 부하를 걸었다. 요관자동운동은 장력트랜 스듀서를 통하여 등척성으로 도출하고, 렉티그래프에 의하여 기록하였다. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산은 3분마다 누적적으로 Magnus관내에 첨가하였다. 본 화합물의 약물평가는 본 화합물의 첨가전 3분간의 요관수축고의 합을 100%로 하고, 본 화합물을 각종농도로 첨가후 3분간의 요관수축고의 합을 비교하여 행하고, 1.4×10-8(M)로 요관수축고의 합을 50% 억제하는 약물농도(EC50값)을 나타낸다.

Claims (1)

  1. 분말 X선회절도형으로 회절각(2θ±0.1도)에 있어서, 10.8, 19.1, 19.3, 19.8, 20.6 및 27.0도로 강한 회절피크를 나타내는 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산의 결정다형.
KR1020017009176A 1999-01-21 2000-01-17 아미노에틸페녹시아세트산 유도체의 결정다형 KR100604712B1 (ko)

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ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing
NZ507486A (en) * 1998-04-14 2003-03-28 Kissei Pharmaceutical 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical uses thereof

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