NO327638B1 - Krystallpolymorfisme av aminoetylfenoksyeddiksyre derivater - Google Patents
Krystallpolymorfisme av aminoetylfenoksyeddiksyre derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO327638B1 NO327638B1 NO20013537A NO20013537A NO327638B1 NO 327638 B1 NO327638 B1 NO 327638B1 NO 20013537 A NO20013537 A NO 20013537A NO 20013537 A NO20013537 A NO 20013537A NO 327638 B1 NO327638 B1 NO 327638B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- phenoxy
- hydroxy
- amino
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 11
- FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenoxybutanoic acid Chemical class NCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVFAFFSUDCLVCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCO)C=C1 QVFAFFSUDCLVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVGDLZULUJKFPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylsulfonyloxyethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 YVGDLZULUJKFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNUXUQJQIOSXIJ-NVJCMEIXSA-N ethyl 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetate;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 BNUXUQJQIOSXIJ-NVJCMEIXSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 2
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phosphoric acid Chemical compound CC(O)=O.OP(O)(O)=O IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PEZBJHXXIFFJBI-UHFFFAOYSA-N ethanol;phosphoric acid Chemical compound CCO.OP(O)(O)=O PEZBJHXXIFFJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny krystallinsk polymorf av et aminoetylfenoksyeddiksyrederivat som er nyttig som et medikament.
Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse en krystallinsk polymorf (krystallinsk form a) av et aminoetylfenoksyeddiksyrederivat representert ved formelen:
(kjemisk navn: 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre) som har potente P2- og p3-adrenoceptorstimulerende effekter og er nyttig som et middel for å lette smerte og promotere fjerning av calculi i urolitiasis og lignende.
Tidligere teknikk
2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre er en ny forbindelse og er ikke beskrevet i noen litteratur. Derfor er ikke dens fysiske egenskaper og farmakologiske aktiviteter kjent i det hele tatt.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har undersøkt egen-skapene til 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfe-nyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre. Det ble funnet at det er vanskelig å oppnå denne forbindelse med jevn kvalitet fordi forbindelsen har flere krystallinske polymorfer, og typen og forholdet varierer avhengig av forskjeller i fremgangsmåte og betingelser ved fremstilling.
I en forbindelse med krystallinske polymorfer avviker hver krystallinsk polymorf vanligvis i forskjellige egenskaper. Selv om forbindelser er kjemisk strukturelt like hverandre, er det tilfeller hvor deres effekter er ganske forskjellige. Spesielt er det kjent at slike forbindelser utviser forskjellig løselighet, løselighetshastighet, stabilitet og lignende i medikamenter. Det vil si at i tilfeller der samme forbindelse anvendes, antas det at det ikke kan opp-nås ønskede effekter, avhengig av forskjeller i krystallinske polymorfer. På den annen side antas det også at uventede effekter resulterer i et tilfeldig tilfelle. Følgelig er det nødvendig å tilveiebringe en forbindelse med jevn kvalitet for å vise kontinuerlig konstante effekter. Når derfor en forbindelse med krystallinske polymorfer anvendes som et medikament, er det ønsket at en etablert krystallinsk forbindelse tilveiebringes stabilt for å oppnå jevn kvalitet og konstante effekter som bør kreves for et medikament. I tillegg er en stabil krystallinsk polymorf som kan holde samme kvalitet i oppbevaring ønskelig.
2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre har forskjellige krystallinske polymorfer. Noen krystallinske polymorfer ville bli blandet, avhengig av fremgangsmåter ved fremstilling. Videre er det vanskelig å holde kvaliteten av den fremstilte krystallinske polymorf jevn fordi dens form vil variere, avhengig av det eksterne miljø under oppbevaring. Derved er det særlig ønsket å finne en stabil krystallinsk polymorf av den ovennevnte forbindelse for å holde jevn kvalitet og konstante effekter som er nødvendig for et medikament, og for å etablere en fremgangsmåte for å fremstille slik krystallinsk polymorf kontinuerlig og konstant.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en krystallinsk polymorf (krystallinsk forma) av 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre med sterke diffraksjonstopper (diffraksjonsvinkel: 2 6+ 0,1°) ved 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 og 27,0° i pulver-røntgendiffraksj onsmønster.
Det vil si oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse gjennom-førte utførlige undersøkelser av krystallinske polymorfer av 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre, som er nyttig som et middel for å lette smerte og fremme fjerning av calculi i urolitiasis og lignende. Som et resultat ble det funnet at den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles jevnt i henhold til følgende fremgangsmåte, og at den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse har en utmerket lav hygroskopisitet og lignende, og derfor er særdeles nyttig som et medikament, som derved resulterer i oppnåelsen av oppfinnelsen.
For eksempel kan den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å hydrolysere etyl-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]acetatfosfat med natriumhydroksid, tilsette en vandig fosforsyreløsning ved 40 °C og høyere, samle det resulterende 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre ved filtrering, tilsette et blandet løsningsmiddel av vann og metanol (1:1 eller mer i volum) eller metanol til det våte faststoff, og å omrøre suspensjonen ved 40 °C til reflukstemperatur i 30 minutter til flere timer. Temperaturen og tiden for omrøring kan passende bestemmes, avhengig av volumet som skal behandles og typen og volumet av løsnings-midlet anvendt.
Som eksempler på andre krystallinske polymorfer enn den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse er den krystallinske polymorf (krystallinsk form y) med sterke diffraksjonstopper (diffraksjonsvinkel: 2 0 ± 0,1°) ved 18,1, 19,7, 20,3, 21,2 og 22,4°, og den krystallinske polymorf (krystallinsk form 8) med sterke diffraksjonstopper (dif f raksjonsvinkel: 2 0 ± 0,1°) ved 10,2, 13,2, 17,6, 19,8 og 20,6° i pulverrøntgendiffraksjonsmønster. Disse krystallinske polymorfer absorberer lett fuktighet for å konver-teres til deres hydrater, mens den krystallinske polymorf
(krystallinsk form a) av foreliggende oppfinnelse ikke absorberer fuktighet selv om den tillates å stå i 10 dager under relativ fuktighet på 51-93 %. Derved har den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse en utmerket lav hygroskopisitet og god lagringsevne. I tillegg utviser den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse løselig-het på 2,7 mg/ml i vann (37 °C) og har mer utmerket løse-lighet enn 1,8 mg/ml av den krystallinske form 8. Derved er den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse fordelaktig for oral administrasjon og har en fordelaktig ef-fektivitet i fremstilling av flytende fremstillinger, slik som injeksjoner. Videre utviser den krystallinske polymorf av foreliggende oppfinnelse utmerket legemiddelabsorpsjon når den administreres oralt.
Den krystallinske form y kan fremstilles ved å løse 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre i en vandig natriumhydroksid-løsning, nøytralisere løsningen med saltsyre under isavkjø-ling, oppsamle de resulterende krystaller ved filtrering og tørke ved 40-60 °C i flere timer under redusert trykk. Den krystallinske form 8 kan fremstilles ved å løse 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre i vann og metanol (omtrent 7:3 i volum), konsentrere løsningen under redusert trykk med hensyn til å unngå høy temperatur, oppsamle de resulterende krystaller ved filtrering og tørke ved 40-60 °C i ca. 10-20 timer under redusert trykk.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster av den krystallinske polymorf (krystallinsk form a) av 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre av foreliggende oppfinnelse som anvender en monokromator. Aksen av ordinatene viser diffraksjonsintensitet (kcps), og aksen av abscissen viser diffraksjonsvinkel (2 0). Figur 2 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster av en krystallinsk polymorf (krystallinsk form y) av 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre som anvender en monokromator. Aksen av ordinatene viser diffraksjonsintensitet (kcps), og aksen av abscissen viser diffraksjonsvinkel (2 0). Figur 3 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster av en krystallinsk polymorf (krystallinsk form 8) av 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre som anvender en monokromator. Aksen av ordinatene viser diffraksjonsintensitet (kcps), og aksen av abscissen viser diffraksjonsvinkel (2 0).
Foretrukket utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er videre illustrert mer detaljert ved hjelp av følgende referanseeksempler, eksempel, sammen-lignende eksempler og testeksempler. Smeltepunktene til forskjellige krystallinske polymorfer ble målt med termo-gravimetrisk og differensialtermisk analysator (TG/DTA) , "Thermo plus" TG8120 (Rigaku), ved en oppvarmingshastighet på 10 °C/minutt og ble uttrykt som ekstrapolert initiell temperatur. Pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret for forskjellige krystallinske polymorfer ble undersøkt ved å an-vende CuKa-"ray beam" (1,541 Å) med røntgendiffraksjons-analysator, RINT1400 (Rigaku).
Referanseeksempel 1
Etyl- 2-[ 4-( 2- hydroksyetyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av 4-(2-hydroksyetyl)fenol (5 g) i aceton (45 ml) ble det tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (6,5 g) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etylbromacetat (4,4 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 40-45 °C indre temperatur, og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 8 timer. Etter at de uløselige materialer ble filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: heksan-etylacetat) for å gi etyl-2-[4-(2-hydroksyetyl)fenoksy]acetat (5,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,28 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,32 (1 H, br), 2,76 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,84 (2 H, m) , 4,24 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,57 (2 H, s) , 6,88 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7, 12 (2 H, d, J = 7, 8 Hz) .
Referanseeksempel 2
Etyl- 2-[ 4-( 2- metansulfonyloksyetyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av etyl-2-[4-(2-hydroksyetyl)fenoksy]acetat (7,3 g) i etylacetat (22 ml) ble det tilsatt trietylamin (5,9 ml) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfasre, og blandingen ble omrørt. Metansulfonylklorid (2,8 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen ved 0-15 °C indre temperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ble det vandige lag separert og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, ble etylacetat (8,6 ml) og 2-propanol (23 ml) tilsatt til resten, og blandingen ble oppvarmet til oppløsning. Etter avkjøling til romtemperatur ble de resulterende krystaller samlet ved filtrering for å gi etyl-2-[4-(2-metansulfonyloksyetyl)fenoksy]acetat
(7,2 g) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,29 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (3 H, s), 2,99 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,60 (2 H, s) , 6,87 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,7 Hz).
Referanseeksempel 3
Etyl- 2-[ 4-[ 2-[[( IS, 2R)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetatfosfat
En blanding av (IR,2S)-2-amino-l-(4-hydroksyfenyl)propan-1-ol (8,8 g), etyl-2-[4-(2-metansulfonyloksyetyl)fenoksy]-acetat (15,9 g), diisopropylamin (11 ml) og N,N-dimetyl-acetoamid (61 ml) ble omrørt ved 75 °C i 3,5 timer under en nitrogenatmosfasre. Etter avkjøling til romtemperatur ble et blandet løsningsmiddel av etylacetat og toluen (9/1) og vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Det vandige lag ble separert og ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av etylacetat og toluen (9/1). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og 18 % vandig natriumkloridløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmid-let ble fjernet under redusert trykk, ble etylacetat
(14 ml) og etanol (92 ml) tilsatt til resten, og 16 % fos-forsyreetanolløsning (32 g) ble tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur under omrøring. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi etyl-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] acetatfosf at (12,4 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5 ppm: 0,89 (3 H, d, J = 6, 6 Hz), 1,23
(3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,80-3,15 (5 H, m), 4,16 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,73 (2 H, s) , 4,92 (1 H, br s) , 6,71 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (4 H, br).
Eksempel 1
2-[ 4-[ 2-[[( IS, 2R)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1- metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre ( krystallinsk form a)
Til etyl-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]acetatfosfat (62,0 g) ble det tilsatt 2 mol/l vandig natriumhydroksidløsning
(393 ml) , og blandingen ble oppvarmet til 40 °C indre temperatur med omrøring for å oppløses. 4 mol/l vandig fos-forsyreløsning (115 ml) ble tilsatt dråpevis til løsningen ved 40-46 °C indre temperatur. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble de resulterende krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med vann for å oppnå hvite krystaller. De resulterende krystaller suspendert i et blandet løsningsmiddel (200 ml) av vann og metanol (1/8) ble oppvarmet under refluks i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble krystallene samlet ved filtrering og tør-ket ved 40-50 °C i 3 timer under redusert trykk for å gi 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-
etyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre (krystallinsk form a)
(50,0 g). Et pulverrøntgendiffraksjonsmønster av den krystallinske polymorf (krystallinsk form a) er vist i den følgende figur 1.
Smeltepunkt: 235,1 °C (nedbrytning).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5 ppm: 0,91 (3 H, d, J = 6, 6 Hz), 2,55-2,75 (2 H, m) , 2, 90-3, 05 (2 H, m) , 3,15-3,25 (1 H, m) , 4,25-4, 40 (2 H, m) , 5,00-5,10 (1 H, m) , 6, 65-6, 80 (4 H, m) , 6,91 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (1 H, br).
Spesifikk rotasjon: [ a]™ = -10,0° (c = 1,00, 1 mol/l saltsyre) .
Sammenligningseksempel 1
2-[ 4-[ 2-[[( IS, 2R)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1- metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre ( krystallinsk form y) 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre (krystallinsk form a)
(1,4 g) ble løst i et blandet løsningsmiddel av 1 mol/l vandig natriumhydroksidløsning (20 ml) og vann (125 ml), og 1 mol/l saltsyre (20 ml) ble tilsatt til løsningen under isavkjøling med omrøring. Etter omrøring i 30 minutter under isavkjøling ble de resulterende krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved 50 °C i 3 timer under redusert trykk for å gi 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy] eddiksyre (krystallinsk form y) (0,78 g). Et pulverrønt-gendif f raks j onsmønster av den krystallinske polymorf (krystallinsk form y) er vist i den følgende figur 2. Smeltepunkt: 189,8 °C (nedbrytning).
Sammenligningseksempel 2
2-[ 4-[ 2-[[( IS, 2R)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1- metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre ( krystallinsk form 5) 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre (krystallinsk form a)
(2,0 g) ble løst i et blandet løsningsmiddel av metanol (30 ml) og vann (70 ml) ved oppvarming. Etter avkjøling til
romtemperatur ble de resulterende uløselige materialer filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etter å ha tillatt hviling ved romtemperatur i 30 minutter ble de resulterende krystaller samlet ved filtrering og tørket ved 40 °C i 18 timer under redusert trykk for å gi 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1- metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre (krystallinsk form 8) (1,8 g). Et pulverrøntgendiffraksjonsmønster av den krystallinske polymorf (krystallinsk form 8) er vist i den følgende figur 3.
Smeltepunkt: 236,3 °C (nedbrytning).
Testeksempel 1
{32- adr enocep tor stimuler ende effekt
Uteri fra gravide SD-rotter (graviditetsdag 21) ble isolert, og longitudinale preparater av omtrent 15 mm i lengde og omtrent 5 mm i vidde, frie for den basale plate, ble preparert. Eksperimentet ble utført ifølge Magnus-metoden. Preparatene med en spenning på 1 g ble utsatt for Locke-Ringer-løsning opprettholdt ved 37 °C og gassbehandlet med en blanding av 95 % oksygen og 5 % karbondioksid. Spontane sammentrekninger av myometrium ble isometrisk målt med en kraftforskyvningsoverfører og registrert med et rektigram. 2- [4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre ble kumulativt tilsatt til Magnus-badet hvert 5. minutt. Legemiddeleffektiviteten ble evaluert ved å sammenligne summen av uterinsammentrek-ninger under 5 minutter etter tilsetningen av legemidlet med den under 5 minutter før tilsetningen av legemidlet som ble uttrykt som 100 %. Den 50 % inhiberende legemiddelkon-sentrasjon (det vil si ECso-verdi) av denne forbindelse var 3,1 x IO"<8> M.
Testeksempel 2
{33- adr enocep tor stimuler ende effekt
Uretere fra fritter av hannkjønn (1100-1400 g i kroppsvekt) ble isolert, og longitudinale preparater av omtrent 20 mm i lengde, frie for det sammenbindende vev ble preparert. Eksperimentet ble utført ifølge Magnus-metoden. Preparatene med en spenning på 0,5 g ble utsatt for Krebs-Henseleit-løsning opprettholdt ved 37 °C og gassbehandlet med en blanding av 95 % oksygen og 5 % karbondioksid. Spontane sammentrekninger av uretere ble isometrisk målt med en kraftforskyvningsoverfører og registrert med et rektigram. 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-etyl] amino] etyl] f enoksy] eddiksyre ble kumulativt tilsatt til Magnus-badet hvert 3. minutt. Legemiddeleffektiviteten ble evaluert ved å sammenligne summen av uretersammentrek-ninger under 3 minutter etter tilsetningen av legemidlet med den under 3 minutter før tilsetningen av legemidlet som ble uttrykt som 100 %. Den 50 % inhiberende legemiddelkon-sentrasjon (det vil si ECso-verdi) av denne forbindelse var 1,4 x IO"<8> M.
Claims (1)
1. Krystallinsk polymorf av 2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre med sterke diffraksjonstopper (diffraksjonsvinkel: 2 0 ± 0,1°) ved 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 og 27,0° i pulver-røntgendif f raks j onsmønster.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1363999 | 1999-01-21 | ||
| PCT/JP2000/000168 WO2000043350A1 (fr) | 1999-01-21 | 2000-01-17 | Polymorphisme cristallin de derive d'acide aminoethylphenoxyacetique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013537D0 NO20013537D0 (no) | 2001-07-17 |
| NO20013537L NO20013537L (no) | 2001-09-18 |
| NO327638B1 true NO327638B1 (no) | 2009-09-07 |
Family
ID=11838822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013537A NO327638B1 (no) | 1999-01-21 | 2001-07-17 | Krystallpolymorfisme av aminoetylfenoksyeddiksyre derivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6376707B1 (no) |
| EP (1) | EP1146035B1 (no) |
| JP (1) | JP4005771B2 (no) |
| KR (1) | KR100604712B1 (no) |
| CN (1) | CN1216855C (no) |
| AR (1) | AR022319A1 (no) |
| AT (1) | ATE309978T1 (no) |
| AU (1) | AU778091B2 (no) |
| CA (1) | CA2359061C (no) |
| CO (1) | CO5160240A1 (no) |
| CZ (1) | CZ302572B6 (no) |
| DE (1) | DE60024053T2 (no) |
| DK (1) | DK1146035T3 (no) |
| ES (1) | ES2251956T3 (no) |
| IL (1) | IL144253A (no) |
| MY (1) | MY119093A (no) |
| NO (1) | NO327638B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512965A (no) |
| PE (1) | PE20001398A1 (no) |
| RU (1) | RU2237656C2 (no) |
| TW (1) | TWI223647B (no) |
| WO (1) | WO2000043350A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105830B (no) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013333A1 (fr) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol |
| ID24062A (id) * | 1997-07-25 | 2000-07-06 | Kissei Pharmaceutical | Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing |
| NZ507486A (en) * | 1998-04-14 | 2003-03-28 | Kissei Pharmaceutical | 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical uses thereof |
-
2000
- 2000-01-17 EP EP00900407A patent/EP1146035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 US US09/889,857 patent/US6376707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 AU AU20047/00A patent/AU778091B2/en not_active Ceased
- 2000-01-17 ES ES00900407T patent/ES2251956T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 NZ NZ512965A patent/NZ512965A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 CZ CZ20012621A patent/CZ302572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 AT AT00900407T patent/ATE309978T1/de active
- 2000-01-17 WO PCT/JP2000/000168 patent/WO2000043350A1/ja active IP Right Grant
- 2000-01-17 KR KR1020017009176A patent/KR100604712B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 PE PE2000000030A patent/PE20001398A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-17 DK DK00900407T patent/DK1146035T3/da active
- 2000-01-17 CN CN008030251A patent/CN1216855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 RU RU2001120343A patent/RU2237656C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 JP JP2000594768A patent/JP4005771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 DE DE60024053T patent/DE60024053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 CA CA002359061A patent/CA2359061C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 IL IL14425300A patent/IL144253A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 MY MYPI20000146A patent/MY119093A/en unknown
- 2000-01-20 CO CO00002898A patent/CO5160240A1/es unknown
- 2000-01-20 AR ARP000100247A patent/AR022319A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-20 TW TW089100860A patent/TWI223647B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105830A patent/ZA200105830B/xx unknown
- 2001-07-17 NO NO20013537A patent/NO327638B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR022319A1 (es) | 2002-09-04 |
| TWI223647B (en) | 2004-11-11 |
| RU2237656C2 (ru) | 2004-10-10 |
| CZ20012621A3 (cs) | 2002-02-13 |
| AU778091B2 (en) | 2004-11-18 |
| DE60024053D1 (de) | 2005-12-22 |
| CA2359061C (en) | 2004-04-06 |
| DK1146035T3 (da) | 2006-03-27 |
| JP4005771B2 (ja) | 2007-11-14 |
| AU2004700A (en) | 2000-08-07 |
| CO5160240A1 (es) | 2002-05-30 |
| EP1146035B1 (en) | 2005-11-16 |
| CZ302572B6 (cs) | 2011-07-20 |
| MY119093A (en) | 2005-03-31 |
| EP1146035A1 (en) | 2001-10-17 |
| CN1216855C (zh) | 2005-08-31 |
| EP1146035A9 (en) | 2001-12-05 |
| NZ512965A (en) | 2002-11-26 |
| KR20010092790A (ko) | 2001-10-26 |
| NO20013537D0 (no) | 2001-07-17 |
| CN1337937A (zh) | 2002-02-27 |
| ZA200105830B (en) | 2002-09-25 |
| IL144253A0 (en) | 2002-05-23 |
| US6376707B1 (en) | 2002-04-23 |
| DE60024053T2 (de) | 2006-07-20 |
| PE20001398A1 (es) | 2000-12-22 |
| ES2251956T3 (es) | 2006-05-16 |
| KR100604712B1 (ko) | 2006-07-28 |
| NO20013537L (no) | 2001-09-18 |
| IL144253A (en) | 2004-08-31 |
| WO2000043350A1 (fr) | 2000-07-27 |
| CA2359061A1 (en) | 2000-07-27 |
| ATE309978T1 (de) | 2005-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220153700A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| EA005588B1 (ru) | Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов | |
| US8916559B2 (en) | Crystalline compound of 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2, 4, 5-trifluorophenyl)butyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-(tri fluoromethyl)-1, 2, 4 -triazolo[4,3-A]pyrazin | |
| TW202220962A (zh) | 選擇性NaV抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
| EP1861389A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| RU2006142768A (ru) | Способ получения бисульфата атазанавира | |
| JP2006528202A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ | |
| JP3215338B2 (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法 | |
| TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| NO327638B1 (no) | Krystallpolymorfisme av aminoetylfenoksyeddiksyre derivater | |
| US11434226B2 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| EP3398946A1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
| OA12665A (en) | New anhydrous crystalline forms of gabapentin. | |
| KR100536750B1 (ko) | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 | |
| JP4005729B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| JP4005731B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 | |
| JP2008531510A (ja) | ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロキシ−シクロヘキサン化合物のリン酸塩 | |
| KR101653816B1 (ko) | 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물 | |
| US20110251286A1 (en) | Crystalline salts and/or co-crystals of O-desmethyltramadol | |
| WO1997001563A1 (fr) | Cristaux de benzoates bicozamycine stables |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |