ES2251956T3 - Polimorfismo cristalino de derivado de acido aminoetilfenoxiacetico. - Google Patents
Polimorfismo cristalino de derivado de acido aminoetilfenoxiacetico.Info
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Abstract
Un polimorfo cristalino de ácido 2-[4-(2-[[(1S, 2R)- 2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]- acético que tiene picos de difracción agudos (ángulo de difracción 2 è ñ 0, 1°) a 10, 8, 19, 1, 19, 3, 19, 8 y 20, 6 y 27, 9° en un diagrama de difracción de rayos X del polvo.
Description
Polimorfismo cristalino de derivado de ácido
aminoetilfenoxiacético.
La presente invención se refiere a un nuevo
polimorfo cristalino de un derivado de àcido aminoetilfenoxiacético
que es útil como medicamento.
Más en particular, la presente invención se
refiere a un polimorfo cristalino (forma polimorfa cristalina
\alpha) de un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético
representado por la fórmula:
(nombre químico: ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino]etil)fenoxiacético)
que tiene efectos estimulantes de adrenoceptor \beta2 y
adrenoceptor \beta3 potentes y es útil como agente para alivio del
dolor y promoción de la separación de cálculos en
urolitiasis.
El ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino]-etil)fenoxi]acético
es un compuesto nuevo y no está descrito en ninguna publicación
bibliográfica anterior. Sus propiedades físicas y sus actividades
farmacológicas son completamente desconocidas.
Los autores de la presente invención han
estudiado las propiedades del ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil)fenoxi-acético.
Se ha encontrado que es difícil obtener este compuesto en calidad
uniforme ya que el compuesto tiene varios polimorfos cristalinos y
la clase y relación puede variar dependiendo de las diferencias de
método y condiciones de preparación.
En un compuesto que tiene polimorfos cristalinos,
cada polimorfo cristalino difiere en diversas propiedades. Incluso
si los compuestos son iguales entre sí en estructura química, hay
casos en los que sus efectos son bastante diferentes. Especialmente,
se sabe que tales compuestos muestran solubilidad, velocidad de
disolución y estabilidad diferentes, en medicamentos. Es decir,
cuando se utiliza el mismo compuesto, se considera que éste puede no
producir el efecto deseado dependiendo de las diferencias en los
polimorfos cristalinos. Por otra parte, se considera también que
efectos inesperados dan lugar a un caso accidental. Según esto, es
necesario proporcionar un compuesto de calidad uniforme para que
muestre efectos continuamente constantes. Por lo tanto, cuando se
utiliza como medicamento un compuesto que tiene polimorfos
cristalinos, es deseable proporcionar en forma estable un compuesto
cristalino establecido para conseguir la cualidad de uniformidad y
efectos constantes que se requieren como medicamento. Se desea,
además, un polimorfo cristalino estable que pueda mantener las
mismas cualidades en el almacenamiento.
El ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil)-fenoxi]acético
tiene varios polimorfos cristalinos. Algunos polimorfos cristalinos
serán mixtos dependiendo de los métodos de preparación. Es difícil
además mantener la calidad de uniforme del polimorfo cristalino
preparado porque su forma variará dependiendo del entorno externo en
el almacenamiento. Según esto, se deja sentir la necesidad de
encontrar un polimorfo cristalino estable del anterior compuesto con
el fin de mantener la calidad uniforme y los efectos constantes que
se requieren como medicamento y establecer un método para preparar
tal polimorfo cristalino de manera continua y constante.
La presente invención se refiere a un polimorfo
cristalino (forma cristalina \alpha) de ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil)-fenoxi)-acético
que tiene picos de difracción intensos (ángulo de difracción 2
\theta \pm 0,1º) a 10,8, 19,1, 19,8, 20,6 y 27,0º en un diagrama
de difracción de rayos X del polvo.
Es decir, los autores de la presente invención
han llevado a cabo estudios exhaustivos de polimorfos cristalinos de
ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético
que es útil como agente para aliviar el dolor y promover la
separación de cálculos en urolitiasis. Cómo resultado de ello, se ha
encontrado que el polimorfo cristalino de la presente invención se
puede preparar uniformemente según el siguiente método y que el
polimorfo cristalino de la presente invención tiene una
higroscopicidad excelentemente baja, y por lo tanto es
extraordinariamente útil como medicamento, con lo que se ha
completado la presente invención.
Por ejemplo, el polimorfo cristalino de la
presente invención se puede preparar por hidrólisis de fosfato de
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]acetato
de etilo por hidróxido de sodio, añadiendo una solución acuosa de
ácido fosfórico a 40ºC y temperatura más alta, recogiendo por
filtración el ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi-acético,
añadiendo un disolvente mixto de agua y metanol (1:1 o más en
volumen) o metanol al sólido húmedo, y agitando la suspensión a
40ºC a la temperatura de reflujo durante 30 minutos a varias horas.
La temperatura y el tiempo de agitación se puede decidir de forma
apropiada teniendo en cuenta el volumen a ser tratado y el tipo y
volumen del disolvente utilizado.
Como ejemplos de polimorfos cristalinos distintos
al polimorfo cristalino de la presente invención, están el polimorfo
cristalino (forma cristalina \gamma) que tiene picos de difracción
intensos (ángulo de difracción 2 \theta \pm 0,1º) a 18,1, 19,7,
20,3, 21,2 y 22,4º y el polimorfo cristalino (forma cristalina
\delta) que tiene picos de difracción fuertes (ángulo de
difracción: 2 \theta \pm 0,1º) a 10,2, 13,2, 17,6, 19,8 y
20,6º en un modelo de difracción de rayos X del polvo. Estos
polimorfos cristalinos absorben fácilmente humedad para convertirse
en sus hidratos mientras que el polimorfo cristalino (forma
cristalina \alpha) de la presente invención no absorbe humedad
incluso si se deja 10 días bajo humedades relativas de
51-93%. Según esto, el polimorfo cristalino de la
presente invención tiene una higroscopicidad excelentemente baja y
buenas propiedades en el almacenamiento. Además, el polimorfo
cristalino de la presente invención muestra solubilidad de 2,7 mg/ml
en agua (37ºC) y tiene una solubilidad superior a la 1,8 mg/ml de
la forma cristalina \delta. Según esto, el polimorfo cristalino
de la presente invención es favorable para administración oral y
tiene una eficacia favorable para obtener preparaciones líquidas
tales como inyecciones. Además, el polimorfo cristalino de la
presente invención muestra excelente absorción del fármaco cuando se
administra por vía oral.
La forma cristalina \gamma se puede
preparar por disolución de ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi-acético
en una solución acuosa de hidróxido sódico, neutralizando la
solución con ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo,
recogiendo por filtración los cristales resultantes, y secando a
40-60ºC durante varias horas a presión reducida. La
forma cristalina \delta se puede preparar por disolución de ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi-acético
en agua y metanol (aproximadamente 7:3 en volumen), concentrando la
solución a presión reducida con cuidado de evitar alta temperatura,
recogiendo los cristales resultantes por filtración, y secando a
40-60ºC durante aproximadamente
10-20 horas a presión reducida.
La Figura 1 es un diagrama de difracción de rayos
X del polimorfo cristalino (forma cristalina \alpha) de ácido
2-[4-(2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi)acético
de la presente invención utilizando un monocromador. El eje de
ordenadas muestra la intensidad de difracción (kcps), y el eje de
las abcisas muestra el ángulo de difracción (2 \theta).
La Figura 2 es un diagrama de difracción de rayos
X del polvo de un polimorfo cristalino (forma cristalina \gamma)
de ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi)acético
utilizando un monocromador. El eje de las ordenadas muestra la
intensidad de difracción (kcps) y el eje de las abcisas muestra el
ángulo de difracción (2 \theta).
La Figura 3 es un modelo de difracción de rayos X
de un polimorfo cristalino (forma cristalina \delta) de ácido
2-[4-(2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi)acético
utilizando un monocromador. El eje de las ordenadas muestra la
intensidad de difracción (kcps), y el eje de las abcisas muestra el
ángulo de difracción (2 \theta).
La presente invención se ilustra ahora con más
detalle con los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplo, Ejemplos
Comparativos y Ejemplos de ensayo. Se midieron los puntos de fusión
de varios polimorfos cristalinos por termogravimetría y analizador
térmico diferencial (TG/DTA), Thermo plus TG8120 (Rigaku) a una
velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto y se expresaron como
temperatura inicial extrapolada. Se examinó el diagrama de
difracción de rayos X del polvo de varios polimorfos cristalinos
utilizando haz de rayos CuK \alpha (1.541 \ring{A}) con un
analizador de difracción de rayos X, RINT1400 (Rigaku).
Ejemplo de referencia
1
A una solución de
4-(2-hidroxietil)fenol (5 g) en acetona (45
ml) se añadió carbonato de potasio anhidro (6,5 g) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
bromoacetato de etilo (4,4 ml), gota a gota, a la mezcla de
reacción a 40-45ºC de temperatura interna, y la
mezcla se agitó a 40ºC durante 8 horas. Después de separada la
materia insoluble por filtración, se concentró el filtrado a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar
2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de
etilo (5,8 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta ppm:
\newpage
1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,32 (1H, ancho), 2,76
(2H, t, J=5,8 Hz), 3,84 (2,H, m), 4,24 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,57 (2H,
s), 6,88 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J=7,8 Hz)
Ejemplo de referencia
2
A una solución de
2-[4-(2-hidroxietil)-fenoxi]acetato
de etilo (7,3 g) en acetato de etilo (22 ml) se añadió trietilamina
(5,9 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y se
agitó la mezcla. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,8 ml), gota
a gota, a la mezcla a 0-15ºC de temperatura interna,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se separó la capa
acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Una vez separado el disolvente a presión reducida, se añadieron
acetato de etilo (8,6 mml) y 2-propanol (23 ml) al
residuo, y la mezcla se calentó hasta disolverse. Después de
enfriar a temperatura ambiente, los cristales resultantes se
recogieron por filtración para dar
2-[4-(2-metanosulfoniloxietil)fenoxi]acetato
de etilo (7,2 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta ppm:
1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,99 (2H,
t, J=6,9 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,60
(2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo de referencia
3
Se agitó a 75ºC, durante 3,5 horas bajo atmósfera
de nitrógeno, una mezcla de
(1R,2S)-2-amino-1-(4-hidroxifenil)-propan-1-ol
(8,8 g),
2-[4-(2-metano-sulfoniloxietil)fenoxi]acetato
de etilo (15,9 g), diisopropilamina (11 ml) y
N,N-dimetilacetoamida (61 ml) a 75ºC durante 3,5
horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió un disolvente mixto de acetato de etilo y
tolueno (9/1) y agua a la mezcla de reacción. Se separó la capa
acuosa y se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo y
tolueno (9/1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y
solución acuosa al 18% de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. Una vez separado el disolvente a presión reducida,
se añadieron acetato de etilo (14 ml) y etanol (92 ml) al residuo, y
se añadió solución etanólica de ácido fosfórico al 16% (32 g), gota
a gota, a la mezcla a temperatura ambiente con agitación. Se
recogieron los cristales resultantes por filtración para dar fosfato
de
2-[4-[2-[[(1S,2R]-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenoxi]-acetato
de etilo (12,4 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,89 (3H, d, J=6,6H z), 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz),
2,80-3,15 (5H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,73 (2H,
s), 4,92 (1H, s ancho), 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (2H,d, J=8,6
Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,92 (4H,
ancho)
A fosfato de
2-[4-(2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]-etil)fenoxi]-acetato
de etilo (62,0 g) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio de
2 moles/litro (393 ml) y la mezcla se calentó a 40ºC de temperatura
interna con agitación hasta disolución. Se añadieron 4 moles/litro
de solución acuosa de ácido fosfórico (115 ml), gota a gota, a la
solución a 40-46ºC de temperatura interna. Después
de agitar a temperatura interna durante toda la noche, se recogieron
los cristales resultantes por filtración y se lavaron con agua para
obtener cristales blancos, Los cristales resultantes suspendidos en
un disolvente mixto (200 ml) de agua y metanol (1/8) se calentaron a
reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se recogieron los cristales por filtración y se secaron a
40-50ºC durante 3 horas a presión reducida para dar
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]-etil)fenoxi]acético
(forma cristalina \alpha) (50,0 g). En la siguiente Figura 1 se
muestra un diagrama de difracción de rayos X del polvo de polimorfo
cristalino (forma cristalina \alpha).
Punto de fusión:235,1ºC (descomposición)
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,55-2,75
(2H, m), 2,90-3,05 (2H, m),
3,15-3,25 (1H, m), 4,25-4,40 (2H, m)
5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,80 (4H,
m), 6,91 (2H, d, J=8.6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (1H,
ancho)
Rotación específica
[\alpha]_{D}{}^{25} = -10,0º (c=1,00, 1 mol/litro ácido
clorhídrico).
\newpage
Ejemplo Comparativo
1
Se disolvió ácido
2-[4-(2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]-amino]-etil)fenoxi]acético
(forma cristalina \alpha) (1,4 g) en un disolvente mixto de una
solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/litro (20 ml) y agua
(125 ml), y se añadió ácido clorhídrico de 1 mol/litro de 1
mol/litro (20 ml) a la solución bajo enfriamiento con hielo con
agitación. Después de agitar durante 30 minutos bajo enfriamiento
con hielo, se recogieron por filtración los cristales resultantes,
se lavaron con agua y se secaron a 50ºC durante 3 horas a presión
reducida para dar ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]-amino]etil)-fenoxi]acético
(forma cristalina \gamma) (0,78 g). En la Figura 2 siguiente se
muestra un diagrama de difracción de rayos X en polvo del polimorfo
cristalino (forma cristalina \gamma).
Punto de fusión: 189,8ºC (descomposición)
Ejemplo Comparativo
2
Se disolvió ácido
2-[4-(2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]-amino]-etil)fenoxi]acético
(forma cristalina \alpha) en un disolvente mixto de metanol (30
ml) y agua (70 ml) por calentamiento. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se separaron por filtración los materiales
insolubles resultantes y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. Después de dejar reposar a temperatura ambiente durante 30
minutos, se recogieron los cristales resultantes por filtración y se
secaron a 40ºC durante 18 horas para dar ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]-acético
(forma cristalina \delta) (1,8 g). En la Figura 3 adjunta se
muestra un diagrama de difracción de rayos X del polvo de polimorfo
cristalino (forma cristalina \delta).
Punto de fusión: 236,3ºC (descomposición)
Ejemplo de ensayo
1
Se aislaron úteros de ratas SD preñadas (21 días
de embarazo) y se hicieron preparaciones longitudinales de
aproximadamente 15 mm de longitud y aproximadamente 5 mm de anchura
libres de placa basal. El experimento se realizó según el método
Magnus. Se expusieron las preparaciones con una tensión de 1 g a una
solución de Locks-Ringer mantenida a 37ºC y se
gasificó con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de
carbono. Se midieron isométricamente las contracciones espontáneas
del miometrio con un transductor de desplazamiento de fuerza y se
registró en un rectigrama Se añadió acumulativamente ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]-acético
al baño Magnus cada 5 minutos. Se evaluó la eficacia de fármaco
por comparación de la suma de contracciones uterinas durante 5
minutos después de la adición del fármaco con las obtenidas durante
5 minutos antes de la adición del fármaco que se tomó como 100% La
concentración del fármaco inhibidora del 50% (es decir el valor de
EC_{50}) de este compuesto era 3,1 x 10^{-8} M.
Ejemplo de ensayo
2
Se aislaron uréteres de ardillas macho
(1100-1400 g de peso corporal), y se hicieron
preparaciones longitudinales de aproximadamente 25 mm de longitud
libres de tejido conjuntivo. El experimento se realizó según el
método de Magnus. Se expusieron las preparaciones con una tensión de
0,5 g a una solución de Krebs-Henseleit mantenida a
37ºC y se gasificó con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido
de carbono. Se midieron isométricamente las contracciones
espontáneas de los uréteres con un transductor de desplazamiento de
fuerza y se registraron en un rectigrama Se añadió acumulativamente
ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]-amino]etil)fenoxi]-acético
al baño de Magnus cada 3 minutos. Se evaluó la eficacia de fármaco
por comparación de la suma de contracciones del uréter durante 3
minutos después de la adición del fármaco con las de durante 3
minutos antes de la adición del fármaco que se tomó como 100% La
concentración del fármaco inhibidora del 50% (es decir el valor de
EC_{50}) de este compuesto era 1,4 x 10^{-8} M.
Claims (4)
1. Un polimorfo cristalino de ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]-acético
que tiene picos de difracción agudos (ángulo de difracción 2
\theta \pm 0,1º) a 10,8, 19,1, 19,3, 19,8 y 20,6 y 27,9º en un
diagrama de difracción de rayos X del polvo.
2. Un medicamento que comprende ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]acético
únicamente en la forma del polimorfo cristalino tal como se
reivindica en la reivindicación 1.
3. Utilización del ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]-acético
únicamente en la forma de polimorfo cristalino tal como se
reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un
medicamento para alivio del dolor y para promover la separación de
cálculos en urolitiasis.
4. Un polimorfo cristalino de ácido
2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]-acético
para utilizarlo en alivio del dolor y para promover la separación de
cálculos en urolitiasis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-13639 | 1999-01-21 | ||
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