WO1996033722A1

WO1996033722A1 - Preparation externe contenant de l'emedastine

Info

Publication number: WO1996033722A1
Application number: PCT/JP1996/001084
Authority: WO
Inventors: Yoshiteru Takahashi; Shoichi Harada; Toshio Inagi; Akira Mada; Satoshi Takeno; Tadayuki Saito
Original assignee: Kanebo, Ltd.
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-22
Publication date: 1996-10-31
Also published as: KR19990008108A; EP0826371A1; EP0826371A4

Description

明細書

ェメダスチンを含有する外用剤

技術分野

本発明は、下式

で表される化合物（一般名：ェメダスチン）またはその薬学的に許容される塩と、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびゲル化炭化水素からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の基剤とよりなることを特徴とする外用剤に関する。

本発明の外用剤は、アレルギー性疾患、特に奪麻疹、湿疹 ·皮膚炎、皮庸そう痒症、痒疹等の局所治療に使用される。

背景技術

本発明の有効成分として使用されるェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩は、公知化合物であり（特公平 2— 2 4 8 2 1号、米国特許第 4 , 4 3 0 , 3 4 3号）ヒスタミンの放出抑制作用と抗ヒス夕ミン作用を有することが知られ [ F ukudaら、 Arzneimittel— F orshung D rug Res earch, 3 4 (II) 7 8 0 5 ( 1 9 8 4 ) ] 、ヒスタミンに起因する疾患、例えばアレルギー性皮膚疾患およびアレルギー性鼻炎などの予防および治療薬として有用な化合物である。

ェメダスチンの 2フマル酸塩（以下、フマル酸ェメダスチンともいう）を有効成分とする経口剤については、カプセル剤がアレルギー性鼻炎、奪麻疹に対する治療剤として日本において承認されている。ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する外用剤については、ヮセリンゃポリエチレングリコールのような通常の基剤を使用して軟膏が調製し得ると上記米国特許（米国特許 4 , 4 3 0 , 3 4 3号）に記載され、ェメダスチンの 2フマル酸塩とポリエチレングリコールとよりなる軟膏剤が実施例に開示されている。また、特開平 3— 8 3 9 2 4号（= E P 4 4 0 8 1 1 ) には、ェメダスチンと、脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエステルまたは脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルとよりなる絰皮投与用組成物が開示されている。しかし、この経皮投与用組成物は、経皮吸収性に優れた、所謂、全身作用を目的とした組成物である。

—方、上記米国特許に記載の钦膏剤は、局所治療用の外用剤としては適当であるが、保存によって著しく着色する傾向があることがわかった。発明の開示

本発明の目的は、局所治療に適し、しかも保存安定性にも優れる、ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する外用剤を提供することにある。

本発明者らは上記目的を達成するために、外用剤に用いる基剤について種々検討した結果、有効成分であるェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびゲル化炭化水素からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の基剤に溶解もしくは懸濁して調製した外用剤が、保存安定性に優れることを見出し、本発明を完成した。

発明を実施するための最良の形態

本発明の外用剤は、ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびゲル化炭化水素からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の基剤に溶解もしくは懸衝して調製した製剤であって、所望により、これに医薬品あるいは化粧品の製造に通常用いられる乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の界面活性剤）、保存剤（例えば, プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、增粘剤（例えば、カルボキシビ二ルポリマー、アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、力ルメロースナトリウム等）、緩衝剤（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等）、溶剤（例えば、水、エタノール等）、 p H調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）あるいはその他の添加剤（例えば、ォリーブ油、ラッカセィ油、綿実油等）を適宜添加することができる。

本発明の外用剤の剤形は、軟膏剤、ローション剤、 O/Wクリーム剤、 WZOクリーム剤等、各種剤形の外用剤を包含する。これらの中でも油性軟裔剤または OZWクリーム剤が好ましい。

本発明に使用されるェメダスチンの薬学的に許容される塩としては、フマル酸塩、 2フマル酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。

本発明の外用剤中に含有されるェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、例えばフマル酸ェメダスチンとして、 0. 0 1〜1 0重量％が好ましく、より好ましくは 0. 1〜5重量％でぁる。

本発明に用いる流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンは、いずれも石油から得た液状の炭化水素類の混合物で、第十二改正日本薬局方（第一法規出版社発行、 1 9 9 1年、以下、日局と略記する）の 1 0 1 6頁および 1 0 1 7頁に記載のものが好適に使用される。流動パラフィンは、例えば、シルコール P— 3 5 0 P、モレスコホワイト P— 3 5 0 P、モレスコバイオレス U— 8 (松村石油研究所製）、カイドール（Witco— S onnebo rn D ivision社製）なる商品名のものが入手されうる。また、軽質流動パラフィンは、例えば、シルコール P— 7 0、モレスコホワイト P— 7 0 (松村石油研究所製）、力一ネーシヨン（Witco— S onneborn D ivision社製）なる商品名のものが入手されうる。

本発明に用いるゲル化炭化水素は、日局適合の流動パラフィンを 5〜 1 0 %に相当する量のポリェチレンでゲル化したもので、医薬品添加物規格 (薬事日報社発行、 1 9 9 3年）の 1 5 6頁に記載のものが好適に使用される。これは、例えばポロイドあるいはプラスティベースなる商品名（それぞれ丸石製薬社製、ブリストルマイヤーズ 'スクイブ社製）のものが入手されうる。

流動パラフィン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素のそれぞれの使用量は、剤形により異なるので、調製する外用剤の必要とされる物性、粘度等に応じて適宜選定して用いることができる。

本発明の外用剤は、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびゲル化炭化水素からなる群より選ばれる 1種または 2種以上に、ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を添加し、要すれば高級脂肪酸、高級アルコールや、前記のような医薬品あるいは化粧品の製造に通常用いられる非イオン性界面活性剤等の乳化剤、保存剤、抗酸化剤、增粘剤、溶剤、緩衝剤、 p H調整剤あるいはその他の添加剤を加え、常法により製造することができる。

本発明の外用剤のうち、例えば、油性钦膏剤は、以下の製造方法により製造することができる。すなわち、流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンとゲル化炭化水素との混合物を援拌後、該混合物にェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩と、要すれば高級脂肪酸、高級アルコール、保存剤、抗酸化剤、その他の添加剤とを添加し、均一に分散することにより、本発明の外用剤（油性软膏剤）を調製することができる。

流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンの総使用量は、油性軟膏剤全量に対して、通常 1〜4 0重量％が好ましい。

ゲル化炭化水素の使用量は、油性軟膏剤全量に対して、通常 6 0〜9 9 重量％が好ましい。

高級脂肪酸およびまたは高級アルコールあるいはその他の添加剤は、油性软膏剤の物性、粘性等に応じて必要により適宜添加される。

高級脂肪酸としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等を挙げることができる。

高級アルコールとしては、ミリスチルアルコール、セ夕ノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、 2—ォクチルドデカノール、ベへニルアルコール等を挙げることができる。

その他の添加剤としては、ォリーブ油、ラッカセィ油、綿実油等を挙げることができる。

保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等を挙げることができる。これらは単独で使用することもできるが、 2種以上を併用して用いる方が好ましい。

抗酸化剤としては、酢酸トコフヱロール、トコフヱロール、プチルヒド口キシァ二ソール等を挙げることができる。

本発明の油性軟膏剤は、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、流動パラフィン、軽質流動パラフィンと、ゲル化炭化水素の他に、その他の基剤（例えば、固形パラフィン、精製ラノリン、白色ワセリン等）を適宜添加することもできる。本発明の外用剤のうち、例えば、 OZWクリーム剤は、以下の製造方法によって製造することができる。すなわち、油相成分として流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンと、要すれば、ゲル化炭化水素を添加し、さらに要すれば、それらに高級脂肪酸、高級アルコール、非イオン性界面活性剤からなる群より選ばれる 1種または 2種以上と、保存剤、抗酸化剤およびその他の添加剤を攪拌乳化機に入れ攪拌しながら 7 0〜8 0 °Cに加温して溶解する。別に水相成分としてフマル酸ェメダスチンを水に溶解し、要すれば保存剤、抗酸化剤、 p H調整剤、增粘剤を添加し 7 0〜8 0 °Cに加温する。次いで、油相成分を攪拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、 3 0 0 0〜5 0 0 0 r p mで 1 0分間以上攪拌した後、撹拌しながら室温まで冷却することにより、 OZWクリームに転相させ、さらに、要すれば、それに抗酸化剤を添加し均一に混合して、本発明の外用剤（OZ Wクリーム剤）を調製することができる。

また、 OZWクリーム剤は、以下の製造方法によっても製造することができる。すなわち、油相成分として流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンと、要すれば、ゲル化炭化水素を添加し、さらに要すれば、それらに高級脂肪酸、高級アルコール、非イオン性界面活性剤からなる群より選ばれる 1種または 2種以上と、保存剤、抗酸化剤およびその他の添加剤を援拌乳化機に入れ搜拌しながら 7 0〜8 0 °Cに加温して溶解させた後、フマル酸ェメダスチンを加え、搜拌しながら分散させる。別に水相成分として水に、要すれば、保存剤、抗酸化剤、 p H調整剤、增粘剤を添加し 7 0〜8 0 °Cに加温する。次いで、油相成分を攪拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、 3 0 0 0〜5 0 0 0 r p mで 1 0分間以上攪拌した後、撹拌しながら室温まで冷却することにより、 0/Wクリームに転相させ、さらに、要すれば、それに抗酸化剤を添加し均一に混合して、本発明の外用剤 (ozwクリーム剤）を調製することができる。

流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンの総使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 1〜5 0重量％が好ましく、より好ましくは 1 0〜 3 0 重量％である。

ゲル化炭化水素は、クリーム剤の物性、粘性等に応じて必要により添加される。添加されるゲル化炭化水素の使用量としては、クリーム剤全量に対して、通常 1〜5 0重量％が好ましい。

高級脂肪酸およびノまたは高級アルコールは、クリーム剤の物性、粘性等に応じて必要により添加される。

高級脂肪酸としては、前記と同様のものが用いられるが、特にステアリン酸が好ましく、これは曰局の 9 4 9頁に記載のものが好適に使用され、例えば N A A— 1 7 5なる商品名（日本油脂社製）のものが入手されうる。その高級脂肪酸の使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 0〜1 0重量 %が好ましい。

高級アルコールとしては、前記と同様のものが用いられるが、特にセトステアリルアルコール、ステアリルアルコールあるいはセタノールが好ましく、それらは、例えば、それぞれ N A A— 4 8、 N A A— 4 5、 N A A 一 4 4なる商品名（いずれも日本油脂社製）のものが入手されうる。その高級アルコールの使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 0〜2 0重量 %が好ましい。

本発明のクリーム剤に用いる非イオン性界面活性剤としては、特に限定されるものではないが、 H L B値が 1 0以上のものが好ましい。

H L B値が 1 0以上の界面活性剤としては、例えば、モノォレイン酸ポリォキシエチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 6〜2 0のもの、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、モノパルミチン酸ポリオキンエチレンソルビタンのエチレンオキサイドの付加モル数が 2 0のもの、モノステアリン酸ポリォキシエチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、トリステアリン酸ポリオキシェチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、モノィソステアリン酸ポリオキンエチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、モノラウリル酸ポリオキシエチレンのエチレンォキサイドの付加モル数が 1 0のもの、モノステアリン酸ポリォキシェチレンのエチレンォキサイドの付加モル数が 1 0〜 5 5のもの、モノォレイン酸ポリオキンエチレンのエチレンォキサイドの付加モル数が 1 0のもの、ポリオキシエチレンラウリルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 4〜 2 5のもの、ポリオキシエチレンセチルエーテルのエチレンォキサィドの付加モル数が 5〜 4 0のもの、ポリオキシエチレンステアリルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、ポリオキシェチレンォレイルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 7〜 5 0のもの、ポリォキシェチレンベへニルエーテルのェチレンォキサイドの付加モル数が 1 0〜 3 0のもの、ポリオキシエチレンノニルフ Lニルエーテルのェチレンォキサイドの付加モル数が 7〜 2 0のもの、ポリオキシエチレンォクチルフヱニルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 1 0〜 3 0のもの、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0〜 1 0 0のもの、ポリォキシエチレンヒマシ油のエチレンォキサィドの付加モル数が 2 0〜 6 0のもの、テトラオレィン酸ポリエチレンソルビッ卜のエチレンォキサイドの付加モル数が 3 0〜 6 0のもの等が挙げられる。これらの中でも、ポリオキシエチレンセチルエーテルのエチレンォキサィドの付加モル数が 1 5または 2 0のもの、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0のもの、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンォキサイドの付加モル数が 5 0 のものが好ましい。これらはそれぞれ、例えば、ニッコール B C— 1 5 T X、ニッコール B C— 2 0 T X、ニッコール T S— 1 0、ニッコール H C 0— 5 0なる商品名（いずれも日光ケミカルズ社製）のものが入手されうる。

非イオン性界面活性剤は、 1種ばかりか、必要に応じて 2種以上を混合して用いることができる。

また、以下に示す H L B値が 1 0以下の界面活性剤と、上記の H L B値が 1 0以上の界面活性剤とを組み合わせて用いることもできる。この場合、混合界面活性剤の H L B値が 1 0以上になることが好ましい。

H L B値が 1 0以下の界面活性剤としては、例えば、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モノノ、'ノレミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、卜リステアリン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、モノ力プリル酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン、モノイソステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンのエチレンォキサイドの付加モル数が 1〜4のもの、モノォレイン酸ポリォキシエチレンのエチレンォキサイドの付加モル数が 2〜6のもの、ポリオキシエチレンラウリルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 2のもの、ポリォキシエチレンセチルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 2のもの、ポリオキシエチレンステアリルエーテルのェチレンォキサイドの付加モル数が 2〜4のもの、ポリオキシエチレンォレィルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 2のもの、ポリオキシェチレンべへニルエーテルのェチレンォキサイドの付加モル数が 5のもの、ポリォキシェチレンノニルフヱニルエーテルのェチレンォキサイドの付加モル数が 2〜 5のもの、ポリォキシエチレンォクチルフヱニルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 3のもの、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンォキサイドの付加モル数が 5〜1 0のもの、ポリオキシエチレンヒマシ油のエチレンォキサイドの付加モル数が 3〜1 0のもの、モノステアリン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

非イオン性界面活性剤の使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 0.

5〜1 0重量％が好ましい。

クリーム剤に用いられる抗酸化剤としては、前記のもののほか、亜硫酸水素ナトリウム、ァスコルビン酸、ェデト酸ナ卜リウ厶等を挙げることができる。その抗酸化剤の使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 0. 0 1〜1 0重量％が好ましい。

p H調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン等を挙げることができる。その p H調整剤の使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 0. 0 1〜1 0重量％が好ましい。

上記 OZWクリーム剤に用いられる保存剤、その他の添加剤はいずれも前記と同様のものが用いられる。

本発明の OZWクリーム剤は、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、流動パラフィン、軽質流動パラフィンと、ゲル化炭化水素の他に、その他の基剤（例えば、固形パラフィン、精製ラノリン、白色ヮセリン等）を適宜添加することもできる。增粘剤としては、カルボキシビ二ルポリマー、アラビアゴム、キサン夕ンガム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビュルアルコール等を挙げることができる。その增粘剤の使用量は、クリーム剤全量に対して、通常 0. 1〜2重量％が好ましい。

本発明の外用剤のうち、例えば、ローション剤は、以下の製造方法により製造することができる。すなわち、油相成分として流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンと、要すれば、ゲル化炭化水素に、さらに要すれば、高級脂肪酸、高級アルコール、非イオン性界面活性剤からなる群より選ばれる 1種または 2種以上と、抗酸化剤を添加し、援拌乳化機に入れ攪拌しながら 7 0〜8 0 °Cに加温して溶解する。別に水相成分としてェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩と界面活性剤と、要すれば、抗酸化剤、保存剤、增粘剤、 p H調整剤を添加し、これらを予め加温した水に溶解する。次に油相成分を攪拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、 3 0 0 0〜5 0 0 0 r p mで 1 0分間以上援拌した後、水と、要すればグリセリンを加えて、撹拌しながら室温まで冷却し、さらに、要すれば、それに抗酸化剤を添加し均一に混合して、本発明の外用剤（ローション剤）を調製することができる。

また、ローション剤は、以下の製造方法によっても製造することができる。すなわち、油相成分として流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンと、要すれば、ゲル化炭化水素に、さらに要すれば、高級脂肪酸、高級ァルコール、非イオン性界面活性剤からなる群より選ばれる 1種または 2種以上と、抗酸化剤を添加し、搜拌乳化機に入れ授拌しながら 7 0〜8 0 °C に加温して溶解させた後、フマル酸ェメダスチンを加え、攬拌しながら分散させる。別に水相成分として水に、要すれば、抗酸化剤、保存剤、增粘剤、 p H調整剤を添加し、これらを溶解させる。次に油相成分を搜拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、 3 0 0 0〜5 0 0 0 r p mで 1 0 分間以上搜拌した後、水と、要すればグリセリンを加えて、撹拌しながら室温まで冷却し、さらに、要すれば、それに抗酸化剤を添加し均一に混合して、本発明の外用剤（ローション剤）を調製することができる。

流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンの総使用量は、ローション剤全量に対して、通常 0. 1〜5 0重量％が好ましい。

高級脂肪酸およびノまたは高級アルコールあるいはその他の添加剤は、ローション剤の物性、粘性等に応じて必要により適宜添加される。

上記ローション剤に用いられる高級脂肪酸、高級アルコール、抗酸化剤、保存剤、增粘剤、 p H調整剤、その他の添加剤はいずれも前記と同様のものが用いられる。

また界面活性剤としては、 OZWクリーム剤と同様の前記非イオン性界面活性剤を使用することができる。

本発明の外用剤の p Hは、皮 I に対する刺激等の安全性の点から、 3〜 9の範囲にすることが好ましく、より好ましくは 5〜了の範囲である。本発明の外用剤は、アレルギー性疾患、特に奪麻疹、湿疹 ·皮膚炎、皮廣そう痒症、痒疹等の局所治療剤として用いられる。

本発明の外用剤の用法用量は、患者の年齢、体重、症状等により異なる力、通常、成人に対してェメダスチンとして 1回当たりに 0. 1〜1 0 0 m gの量を、上皮に 1日 1〜数回塗布して使用する。

本発明の外用剤は、保存による色変化が少ないばかりか、有効成分の含量低下が起こらず化学的に安定で、また形態変化もなく物理的にも安定で、保存安定性に優れている（後記試験例 1〜3参照）。また、本発明の外用剤を塗布することにより、塗布部位で強い抗ヒス夕ミン作用を示し（後記試験例 4参照）、塗布部位以外では弱い作用しか示さないので、本発明の外用剤は局所治療に適している。さらに、本発明の外用剤は皮膚刺激性もほとんどなく安全である。

以上のことから、本発明の外用剤は、アレルギー性疾患、特に蓴麻疹、湿疹 ·皮膚炎、皮) *そう痒症、痒疹等の局所治療剤として用いられる。以下に試験例を挙げて、本発明を詳細に説明する。

〔試験例〕

試験例 1 (基剤中での安定性試験）

1. 試料の調製

フマル酸ェメダスチン 1.0 gを、基剤（軽質流動パラフィン、流動パラフィンまたはゲル化炭化水素） 19.0 gにそれぞれ均一に分散させ、本発明の外用剤 1〜3を得た。

また、フマル酸ェメダスチン 1.0 gを、上記以外の基剤（白色ヮセリン、マイクロクリスタリンワックス、プロピレングリコール、マクロゴール 400、固形パラフィン、サラシミツロウ、ヒマシ油、精製ラノリン） 19.0 にそれぞれ均一に分散もしくは溶解させ、比較製剤 1〜 8を得

2. 試験方法

試料の調製直後の色を測色色差計（∑ 80 COLOR MEASUR I NG SYSTEM. 日本電色工業社製）により測定した。次にそれらをガラス瓶に入れ、 60 、密栓下で保存し、 1週間後および 2週間後に、同様に各試料の色を測色色差計により測定し、保存による試料の経時的な色変化を比較検討した。

3. 試験結果色差（NBS単位）の結果を表 1に示す c 表 1 保存期間試料基剤

調製直後 1週間 2週間 β暂 ¾Flftノヽラフィン 0 0.5 0.4 太発 Bflの外 ffl¾fl|2 y/aILffiwlノうフィ 0 0.5 n \j, Ro 本発明の外用剤 3 ゲル化炭化水素 0 0.4 0.6 比較製剤 1 白色ヮセリン 0 1.8 4.5 比絞製剤 2 マイクロクリスタリンワックス 0 2.5 3.8 比較製剤 3 プロピレングリコール 0 8.6 10.5 比較製剤 4 マクロゴール 400 0 7.4 7.9 比較製剤 5 固形パラフィン 0 1.4 2.1 比較製剤 6 サラシミツロウ 0 3.2 3.6 比絞製剤 7 ヒマシ油 0 1.3 2.3 比較製剤 8 精製ラノリン 0 2.1 2.4 表 1から明らかなように、基剤として軽質流動パラフィン、流動パラフィンあるいはゲル化炭化水素を用いた本発明の外用剤は色変化が小さかった。それに対して、上記以外の基剤を用いた比較製剤ではいずれも着色した。試験例 2 (保存安定性試験）

1. 試料

(a)実施例 1の外用剤（油性軟膏剤）

(b)実施例 2の外用剤（OZWクリーム剤）

(c)実施例 3の外用剤（OZWクリーム剤）

(d)実施例 4の外用剤（OZWクリーム剤）

(e)比較例 1の外用剤（ポリエチレングリコール軟膏剤） 2. 試験方法

試料の調製直後の色を測色色差計（∑ 80 COLOR ME ASUR I NG SYSTEM, 日本電色工業社製）により測定した。次にそれらをガラス瓶に入れ、 40°C、密栓下で保存し、 2力月後に、同様に各試料の色を測色色差計により測定し、保存による試料の経時的な色変化を比較検討した。

3. 試験結果

色差（NBS単位）の結果を表 2に示す。

表 2

表 2から明らかなように、本発明の外用剤はいずれも色変化が小さかつたのに対して、比較例の外用剤は著しく着色した。また実施例 4の外用剤においては着色は見られなかった。

試験例 3 (保存安定性試験）

1. 試料

(a)実施例 1の外用剤（油性钦膏剤）

(b) 実施例 2の外用剤（OZWクリーム剤）

(c) 実施例 3の外用剤（OZWクリーム剤）

(d) 実施例 4の外用剤（OZWクリーム剤）

(e)比較例 1の外用剤（ポリエチレングリコール钦膏剤） 2. 試験方法

試料をガラス瓶に入れ、 40て、密栓下で 2力月保存した。保存後の各試料中のフマル酸ェメダスチン含量を、パラメチルベンゾフヱノンを内標準物質として使用し、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（以下、 H PLC法という）により測定した。残存率は、保存安定性試験開始時の薬物含量に対する保存後の薬物含量より算出した。また、試料保存後の物理的な形態変化についても検討した。

HP LC法の条件：

カラム： I nertsil ODS— 3 ( 15 Ommx 4.6mm. ジーエルサイエンス社製）

溶離液：リン酸二水素ナトリウム二水和物 3.9 gおよびラウリル硫酸ナトリウム 2.5 gを精製水 1000m lに溶解し、リン酸で pH2.4に調整した溶液 1容とァセトニトリル 1容との混合溶液

カラム温度： 40て

流速： 1.2 m l Zm i n

波長： UV280 nmに於ける吸光度測定

3. B¾fe結果

結果を表 3に示す。

表 3

40^eC2力月保存後の

試料残存率（％)

実施例 1の外用剤 99.1

実施例 2の外用剤 99.9

実施例 3の外用剤 99.6

実施例 4の外用剤 99.3 比較例 1の外用剤 94.3 表 3から明らかなように、本発明の外用剤は、保存による有効成分の含量低下が起こらず、化学的に安定であった。さらに、本発明の外用剤は、保存による形態変化も起こらず、物理的にも安定であった。

試験例 4 (薬理試験）

本発明の外用剤の効果を、ラッ卜におけるヒスタミン誘発血管透過性亢進反応を指標として評価した。

(a) 実施例 1の外用剤（油性钦膏剤）

(b) 実施例 2の外用剤（OZWクリーム剤）

2. 試験方法

Wi s t a r系雄性ラット（8週齢、 164〜198 g、日本エスエルシー）の背部の 2か所に試料を 50 1ずつ塗布し、塗布部位をアルミホィル（2.5x5 cm) で覆い、さらにその部位を粘着性伸縮包帯（ベネフィックス 3号、 5x25 cm、日本シグマックス社製）により固定した。試料塗布 3時間後に、色素（0.5%Evans blue) lm 1 Zラットを静脈内投与し、その直後に試料塗布部位のそれぞれに遊離塩基として 200 g/m 1のヒスタミンを、また試料塗布部位とは異なるラッ卜の背部の別の 2か所に生理的食塩液を 50 1ずつ皮内注射した。その 30分後に、ラットを屠殺し、ヒスタミン注射部位の 2か所および生理的食塩液注射部位の 2か所の皮膚をそれぞれまとめた後、 Katayamaらの方法〔Microbio 1. I mmunol. , 22、 89〜： L 01 (1978) 〕に従って、皮膚の色素漏出部位より色素を抽出した。これらの抽出液の 620 nmにおける吸光度を測定し、予め作製した検量線より色素漏出量を求めた。一方、対照群には、実施例 1の外用剤または実施例 2の外用剤のかわりにフマル酸ェメダスチンを含まない外用剤（フマル酸ェメダスチンを含まない以外は実施例 1または実施例 2と同様にして調製）を塗布し、上記と同様の試験を行い、対照群の色素漏出量を求めた。対照群に対する試料塗布群における抑制率 (10例平均）を下式より算出した。

抑制率（％) = C (C-Bc) - (D— B_D)〕 / (C-Bc) x 100 D：試料塗布群、ヒスタミン注射部位の色素漏出量

C：対照群、ヒスタミン注射部位の色素漏出量

B_D：試料塗布群、生理的食塩液注射部位の色素漏出量

Be：対照群、生理的食塩液注射部位の色素漏出量

3. 試験結果

抑制率（平均土標準誤差）の測定結果を表 4に示す。

表 4

表 4から明らかなように、本発明の外用剤は、ラットにおけるヒス夕ミン誘発血管透過性亢進反応に対して強い抑制作用を示した。

以下、実施例および比較例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例 1 (油性軟膏剤）

フマル酸ェメダスチン 1.0 g、パラォキシ安息香酸ブチル 0.1 gを軽質流動パラフィン（商品名：シルコール P— 70、松村石油研究所製） 5. 0 gに分散し、乳鉢中で粉砕後、 200メッシュ篩で篩過した。これと流動パラフィン 5. Ogを混合した後、約 60°Cで加温したゲル化炭化水素 (商品名：ポロイド、丸石製薬社製） 88.9 に添加し、均一に分散して、本発明の外用剤（油性钦膏剤）を得た。実施例 2 (OZWクリーム剤）

油相成分として、軽質流動パラフィン（商品名：シルコール P— 70、松村石油研究所製） 81.0 g、ステアリン酸（商品名： NAA— 175、日本油脂社製） 3.0 g、セトステアリルアルコール（商品名： NAA— 48、日本油脂社製） 27.0g、ポリオキシエチレンセチルエーテル（商

□D名：ニッコール BC— 15ΤΧ、日光ケミカルズ社製） 15.0 g、ノ、' ラオキシ安息香酸ブチル 0.3 gの混合物を攪拌乳化機に入れ攢拌しながら約 80°Cに加温して溶解した。別に水相成分としてフマル酸ェメダスチン 3.0 g、パラォキシ安息香酸メチル 0.3 gを精製水 159.3 gに溶解後、 pH調整剤として、 10重量％の水酸化カリウム水溶液 11.1 g を添加し、約 80°Cに加温した。油相成分を攢拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、約 4000 r pmで 10分間攙拌した後、攬拌しながら室温まで冷却することにより、 OZWクリームに転相させ、本発明の外用剤（0 Wクリーム剤）を得た。

実施例 3 (OZWクリーム剤）

油相成分として、軽質流動パラフィン（商品名：カーネーション、 Wit co S onneborn Division社製） 43.5 g、ステアリン酸（商品名： NA A— 175、日本油脂社製） 3.0 g、セトステアリルアルコール（商品名： NAA—48、日本油脂社製） 15.0 g、ポリオキシエチレンセチルエーテル（商品名：ニッコール BC— 20TX、日光ケミカルズ社製） 8.1 g、パラォキシ安息香酸ブチル 0.3 gの混合物を撹拌乳化機に入れ撹拌しながら約 80°Cに加温して溶解した。別に水相成分としてフマル酸ェメダスチン 3.0 g、パラォキシ安息香酸メチル 0.3 gを精製水 225. 72gに溶解後、 pH調整剤として、水酸化カリウム 1.08gを添加し、約 80°Cに加温した。油相成分を攬拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、約 4000 r pmで 10分間撹拌した後、撹拌しながら室温まで冷却することにより、本発明の外用剤（OZWクリーム剤）を得た。

実施例 4 (OZWクリーム剤）

油相成分として、軽質流動パラフィン（商品名：カーネーション、 Wit co S onneborn Division社製） 18.0 g、白色ワセリン（商品名：プロ卜ぺットホワイト I S、 Witco S onneborn Division社製） 5.0 g、セトステアリルアルコール（商品名： NAA—48、日本油脂社製） 2. 0 g、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（商品名：ニッコール TS— 10、日光ケミカルズ社製） 0.4 gおよびポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 50 (商品名：ニッコール HCO— 50、曰光ケミカルズ社製） 0.3 gを撹拌乳化機に入れ撹拌しながら約 80°Cに加温して溶解させた後、フマル酸ェメダスチン 1.0 gを加え、携拌しながら分散させた。別に水相成分として精製水 72.4 gにカルボキシビ二ルポリマー（商

□名：ハイビスヮコー 104、和光純薬社製） 0.5 gを添加して膨潤させ、それにさらに水酸化ナトリウム 0.3 gおよび亜硫酸水素ナトリウム 0.1 gを加えて溶解後、約 80てに加温した。油相成分を撹拌しながらその中に水相成分を徐々に添加し、撹拌乳化機で撹拌しながら室温まで冷却することにより、本発明の外用剤（OZWクリーム剤）を得た。

比較例 1 (ポリエチレングリコール钦膏剤）

ポリエチレングリコール 400 (商品名：マクロゴール 400、三洋化成社製） 148.5 gとポリエチレングリコール 4000 (商品名：マク口ゴール 4000、三洋化成社製） 148.5 gの混合物を 60°Cに加温して溶解する。これにフマル酸ェメダスチン 3.0 gを添加して溶解後、撹拌しながら室温まで冷却することにより、比較例 1の外用剤（ポリェチレングリコール軟膏剤）を得た。

Claims

請求の範囲

1. (a)ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩と、（b)流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびゲル化炭化水素からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の基剤とよりなることを特徴とする外用剤。

2. (a)ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、（b) 流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびゲル化炭化水素からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の基剤、および（c)高級脂肪酸、高級アルコール、非ィォン性界面活性剤および水からなる群より選ばれる 1種または 2 種以上の添加剤よりなることを特徴とする外用剤。

3. 基剤が流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンとゲル化炭化水素との組合せからなることを特徴とする請求項 1または 2に記載の外用剤。

4. 外用剤が油性钦音剤である請求項 1〜 3のいずれかに記載の外用剤。

5. 外用剤が OZWクリーム剤である請求項 1〜3のいずれかに記載の外用剤。

6. ェメダスチンの薬学的に許容される塩が、 2フマル酸塩である請求項 1〜 5のいずれかに記載の外用剤。

7. (a)ェメダスチンの 2フマル酸塩、（b 流動パラフィンまたは軽質流動パラフィン、および（b₂) ゲル化炭化水素よりなることを特徴とする油性軟膏剤。

8. (a)ェメダスチンの 2フマル酸塩、（b)流動パラフィンまたは軽質流動パラフィン、（d)高級脂肪酸およびまたは高級アルコール、

( C ₂) 非イオン性界面活性剤、および（C ₃) 水よりなることを特徴とする OZWクリーム剤。

9. (a)ェメダスチンの 2フマル酸塩、（b)軽質流動パラフィン、（c i) ステアリン酸およびノまたはセ卜ステアリルアルコール、（ C ₂) ポリォキシエチレンセチルエーテル、および（C ₃) 水よりなることを特徴とする 0/Wクリーム剤。

10. (a) ェメダスチンの 2フマル酸塩、（b) 流動バラフィンまたは軽質流動パラフィン、（c,) 高級脂肪酸および Zまたは高級アルコール、

(c₂)非イオン性界面活性剤、（c₃) 抗酸化剤、および（c₄)水よりなることを特徴とする OZWクリーム剤。

11. (a) ェメダスチンの 2フマル酸塩、（b)軽質流動パラフィン、 (c _t) ステアリルアルコールおよびノまたはセタノール、（c₂) 1種または 2種以上の非イオン性界面活性剤、（c₃)亜硫酸水素ナトリウム、および（c₄)水よりなることを特徴とする OZWクリーム剤。