JPH0733665A

JPH0733665A - エメダスチンを含有する粘着性貼付剤

Info

Publication number: JPH0733665A
Application number: JP11205794A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Harada; 正一原田; Yoshiteru Takahashi; 嘉輝高橋; Hiroshi Nakagawa; 寛中川
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 1995-02-03

Abstract

(57)【要約】【構成】アクリル系粘着性基剤、シリコーン系粘着性基
剤またはゴム系粘着性基剤とエメダスチンとよりなる粘
着層を、支持体の片面に積層した粘着性貼付剤。【効果】本発明の貼付剤はエメダスチンの経皮吸収性と
持続性に優れ、ヒスタミンに起因する各種アレルギー疾
患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘
息、アレルギー性皮膚疾患の治療および予防に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下式

【０００２】

【化１】で表される化合物（一般名：エメダスチン）を含有する
アレルギー性疾患の治療及び予防用の粘着性貼付剤に関
する。

【０００３】

【従来の技術】エメダスチンは、公知化合物であり（特
開昭５８−７９９８３）、ヒスタミンの放出抑制作用と
抗ヒスタミン作用を有することが知られ［Fukudaら、Ar
zneimittel-Forshung Drug Reseach, 34(II),7, 805(19
84) ］、ヒスタミンに起因する疾患、例えばアレルギー
性皮膚疾患およびアレルギー性鼻炎などの予防および治
療薬として有用な化合物である。

【０００４】エメダスチンの２フマル酸塩を有効成分と
する経口剤については、カプセル剤がアレルギー性鼻
炎、蕁麻疹に対する治療剤として日本において承認され
ている。

【０００５】エメダスチンまたはその薬学的に許容され
る塩を含有する経皮剤については、通常の基剤を使用し
て軟膏が調製し得ると上記公開公報に対応する米国特許
（米国特許4430343 号参照）に記載され、エメダスチン
・２フマル酸塩とポリエチレングリコールとよりなる軟
膏が実施例に開示されている。また、特開平３−８３９
２４には、本願発明者３名のうちの２名による発明、す
なわちエメダスチンと脂肪族モノカルボン酸低級アルキ
ルエステル、脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステ
ルまたはオレイン酸低級アルキルエステルとよりなる経
皮投与組成物が開示されている。そしてこの組成物を使
用し、油性軟膏、ゲル、クリーム、ローション等、皮膚
に塗布して使用するための製剤が調製し得ると開示され
ている。以上の通り、公知のエメダスチンの経皮投与剤
はいずれも、塗布形態の製剤である。しかし軟膏、クリ
ーム、ローション等の塗布形態の製剤は、厳密に一定量
の塗布を施すことが困難（すなわち、規定された定量の
エメダスチンの投与が困難）であり、また塗布の後に衣
類等により拭い去られ易いので安定した効果が得られ難
い。

【０００６】一般に貼付剤は、定量の投与が可能である
ことおよび衣類等により拭いさられることが防止出来る
利点があるが、これを実用化するには薬物の経皮吸収性
および持続性の向上のための工夫が必要である。

【０００７】従来、粘着層に医薬品を配合した粘着性貼
付剤について種々の提案がなされているが、エメダスチ
ンを粘着性基剤に配合した例はなく、エメダスチンを粘
着性基剤に配合した場合のエメダスチンの経皮吸収性、
持続性について示唆するものは何らない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、経皮
吸収性と持続性に優れる、エメダスチンを含有する粘着
性貼付剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】種々検討の結果、本発明
者等は、アクリル系粘着性基剤、シリコーン系粘着性基
剤またはゴム系粘着性基剤とエメダスチンとよりなる粘
着層を支持体の片面に積層した粘着性貼付剤が、エメダ
スチンの経皮吸収性と持続性に優れることを見出し本発
明を完成した。

【００１０】本発明の貼付剤は、通常の粘着テープの製
造方法、例えば溶剤塗工法により製造することができ
る。すなわち、本発明の貼付剤は粘着性基剤、エメダス
チン、要すれば吸収促進剤等の添加物を溶媒に溶解また
は分散させ、得られた溶液または分散液を支持体表面に
塗布し乾燥して、通常、厚み１０〜２００μｍの粘着層
を支持体表面に形成させることによって製造することが
できる。また、上記の溶液または分散液を保護用の剥離
シート上に塗布し、乾燥し、剥離シート上に通常、厚み
１０〜２００μｍの粘着層を形成させ、その後に支持体
を粘着層に密着させることによって製造することもでき
る。

【００１１】粘着性基剤には、アクリル系粘着性基剤、
シリコーン系粘着性基剤、ゴム系粘着性基剤を使用す
る。特にアクリル系粘着性基剤またはシリコーン系粘着
性基剤を使用すると少量のエメダスチンの配合でも良好
な経皮吸収性と持続性が得られ好ましい。

【００１２】粘着層におけるエメダスチンの配合量は、
粘着層の乾燥総重量に対し通常、０．１〜３０重量％で
ある。エメダスチンの配合量を０．１重量％以下とする
とエメダスチンの必要量を経皮吸収させるためにはあま
りにも広い面積の貼付剤の貼付が必要となり、一方、３
０重量％以上を配合すると粘着層の粘着性が低下し皮膚
への貼付が困難となる。

【００１３】アクリル系粘着性基剤あるいはシリコーン
系粘着性基剤を使用する場合は、ゴム系粘着性基剤を使
用する場合よりもエメダスチンの経皮吸収性に優れ、粘
着層の乾燥総重量に対するエメダスチン配合量は好まし
くは０．５〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１０重
量％である。ゴム系粘着性基剤を使用する場合、粘着層
の乾燥総重量に対するエメダスチン配合量は好ましくは
１〜３０重量％、さらに好ましくは３〜２０重量％であ
る。

【００１４】粘着層の厚さは、通常、１０〜２００μｍ
の範囲である。この厚みが１０μｍを下回ると、必要量
のエメダスチンを含有させることができず、粘着性も不
十分である。厚みが２００μｍを上回ると支持体付近の
粘着層に含有されるエメダスチンが粘着層表面に充分に
拡散せず、エメダスチンの利用率が低下する。

【００１５】アクリル系粘着性基剤としては、アクリル
酸アルキルエステル（アルキル基の炭素数１〜１８、好
ましくは４〜１２）、メタアクリル酸アルキルエステル
（アルキル基の炭素数１〜１８、好ましくは４〜１２）
の単独重合体またはこれらの共重合体が好適に用いられ
る。

【００１６】上記アクリル酸アルキルエステル、メタア
クリル酸アルキルエステルの具体例としては、アルキル
基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、２−エチルヘキシル、ノニル、イソノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ステアリルな
どの直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有するアク
リル酸アルキルエステルまたはメタアクリル酸アルキル
エステルが挙げられる。

【００１７】また、本発明に使用するアクリル系粘着性
基剤として、上記アクリル酸アルキルエステルまたは／
およびメタアクリル酸アルキルエステルの６０〜９９．
５重量％と以下の１種または２種以上のオレフィン系単
量体の０．５〜４０重量部との共重合体も好適に使用す
ることができる。

【００１８】これら単量体としては、アクリル酸、アク
リル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル（例えば、ヒド
ロキシエチルアクリレ−ト、ヒドロキシプロピルアクリ
レ−ト）、アクリルアミド、アクリルアミド誘導体（例
えば、ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルア
ミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−メチロール
プロパンアクリルアミド）、アクリル酸アルキルアミノ
アルキルエステル（例えば、アクリル酸アミノエチルエ
ステル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエス
テル）、アクリル酸ジアルキルアミノアルキルエステル
（例えば、アクリル酸ジメチルアミノエチルエステ
ル）、アクリル酸アルコキシアルキルエステル（例え
ば、アクリル酸メトキシエチルエステル、アクリル酸エ
トキシエチルエステル）、アクリル酸テトラヒドロフル
フリルエステル、アクリル酸とメトキシジエチレングリ
コールとのエステル、アクリル酸とメトキシポリエチレ
ングリコールとのエステル、アクリル酸とメトキシポリ
プロピレングリコールとのエステル、メタアクリル酸、
メタアクリル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル（例え
ば、ヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ヒドロキシプ
ロピルメタアクリレ−ト）、メタアクリルアミド、メタ
アクリルアミド誘導体（例えば、ジメチルメタアクリル
アミド、Ｎ−ブチルメタアクリルアミド、Ｎ−メチロー
ルメタアクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパンメタア
クリルアミド）、メタアクリル酸アルキルアミノアルキ
ルエステル（例えば、メタアクリル酸アミノエチルエス
テル、メタアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエ
ステル）、メタアクリル酸ジアルキルアミノアルキルエ
ステル（例えば、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル
エステル）、メタアクリル酸アルコキシアルキルエステ
ル（例えば、メタアクリル酸メトキシエチルエステル、
メタアクリル酸エトキシエチルエステル）、メタアクリ
ル酸テトラヒドロフルフリルエステル、メタアクリル酸
とメトキシジエチレングリコールとのエステル、メタア
クリル酸とメトキシポリエチレングリコールとのエステ
ル、メタアクリル酸とメトキシポリプロピレングリコー
ルとのエステル、メタアクリロニトリル、アクリロニト
リル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリ
ジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピ
ペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイ
ミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾー
ル、ビニルモルホリンスチレン、イタコン酸、マレイン
酸、無水マレイン酸、スチレンスルホン酸、アリルスル
ホン酸、スルホンプロピルメタアクリレート、スルホン
プロピルアクリレート、メタアクリロイルオキシナフタ
レンスルホン酸、アクリロイルオキシナフタレンスルホ
ン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸等が挙
げられる。

【００１９】ただし、上記オレフィン系単量体のうち、
アクリル酸、メタアクリル酸あるいはスチレンスルホン
酸等のように酸基を有する単量体の共重合割合の大きな
共重合体を粘着性基剤として用いると、エメダスチンの
経皮吸収性が低下する傾向があるので、これら酸基を有
する単量体の共重合割合が０．５〜３重量％の共重合体
を粘着性基剤として使用するのが好ましい。

【００２０】従って、さらに好ましい共重合体の１つは
アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエ
ステルまたは／およびアルキル基の炭素数が４〜１２の
メタアクリル酸の９７〜９９．５重量％とアクリル酸ま
たは／およびメタアクリル酸の０．５〜３重量％とより
なる共重合体であり、もう１つはアルキル基の炭素数が
４〜１２のアクリル酸アルキルエステルまたは／および
アルキル基の炭素数が４〜１２のメタアクリル酸アルキ
ルエステルの７０〜８５重量％、アクリル酸または／お
よびメタアクリル酸の０．５〜３重量％、アクリルアミ
ド、メタアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレ−
ト、ヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、酢酸ビニルか
らなる群から選ばれる単量体の１種または２種以上の１
０〜３０重量％よりなる共重合体である。

【００２１】さらに粘着性とエメダスチンの経皮吸収性
の点から最も好ましい共重合体の１つは、２−エチルヘ
キシルアクリレ−ト、２−エチルヘキシルメタアクリレ
−ト、ブチルアクリレ−トからなる群から選ばれる１種
または２種以上の９７〜９９．５重量％とアクリル酸
０．５〜３重量％とよりなる共重合体であり、もう１つ
は、２−エチルヘキシルアクリレ−トまたは２−エチル
ヘキシルメタアクリレ−トの７０〜８５重量％、アクリ
ル酸０．５〜３重量％、酢酸ビニル５〜３０重量％およ
びヒドロキシエチルメタアクリレ−ト３〜４重量％より
なる共重合体である。

【００２２】シリコーン系粘着性基剤としては、ポリジ
メチルシロキサンを主成分とする粘着剤が使用される。
例えば、ダウコーニング３５５医療用粘着剤、Ｂｉｏ
−ＰＳＡＱ７−２９２０メディカルグレイドシ
リコン粘着剤、シラスティック３８２メディカル
グレイドエラストマー（何れもダウコーニング社商
品名）が好適に使用可能である。

【００２３】ゴム系粘着性基剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポ
リイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリビニルエ
ーテルあるいはフッ素ゴムを使用することができる。

【００２４】なお、それ自身が粘着性の低い基剤には、
粘着性付与のために、粘着テープに通常使用されるロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹
脂、石油系樹脂、テルペン−フェニル樹脂、キシレン樹
脂あるいは脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、商品名：
アルコン、荒川化学工業製）を適宜混合し、この混合物
を粘着性基剤として使用することもできる。

【００２５】粘着層には、吸収促進剤として、脂肪族飽
和モノカルボン酸低級アルキルエステル、オレイン酸低
級アルキルエステル、脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステル、流動パラフィン、界面活性剤、あるいはシ
リコーンオイルを粘着層に配合することができる。但
し、シリコーン系粘着性基剤を使用するときは、脂肪族
飽和モノカルボン酸低級アルキルエステル、オレイン酸
低級アルキルエステル、脂肪族ジカルボン酸ジ低級アル
キルエステルを配合しても大きな効果はない。

【００２６】吸収促進剤の配合量は、粘着層総量に対し
て通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％
である。０．１重量％以下の配合では効果が認め難く、
３０重量％以上の配合では粘着層の粘着性を低下させ好
ましくない。

【００２７】脂肪族飽和モノカルボン酸低級アルキルエ
ステルには、総炭素数が８〜２２の脂肪族飽和モノカル
ボン酸低級アルキルエステルが好ましく、例えば、オク
タン酸エチル、デカン酸エチル、ヘキサン酸エチル、ラ
ウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ステアリン酸ブチル等が好ましい。オレイン酸
低級アルキルエステルとしてはオレイン酸メチル、オレ
イン酸エチル、オレイン酸ブチルが好ましい。脂肪族ジ
カルボン酸ジ低級アルキルエステルとしては総炭素数が
１０〜１４の脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステ
ルが好ましく、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソ
プロピル、スベリン酸ジエチル、アジピン酸ジエチル等
を挙げることが出来る。

【００２８】界面活性剤としては、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレングリセ
リルモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレ
ート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキ
シエチレンオレイルアミンなどの非イオン性界面活性
剤、ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸トリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレ
ンラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのアニオン性
界面活性剤あるいはレシチンなどの両性界面活性剤など
を例示することができる。

【００２９】シリコーンオイルには、粘度が１００〜４
００のジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシ
ロキサンが好適に使用できる。

【００３０】粘着層には、これを可塑化することによ
り、濡れ特性、粘着性、低温特性を調節するために、必
要に応じ、可塑化剤としてエチレングリコール、ジエチ
レングリコール、トリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール
類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンのよ
うな油脂類、鉱油、液状ポリブテン、液状ポリイソプレ
ン、液状ポリアクリレートなどを添加することもでき
る。また、粘着層の硬さ調節、凝集強度の増強あるいは
着色のために、酸化チタン、酸化亜鉛、無水ケイ酸等の
充填剤を配合することもできる。さらには、特にゴム系
粘着剤を使用する場合には、粘着層の劣化防止のために
ブチルヒドロキシトルエンなどの劣化防止剤を配合する
こともできる。

【００３１】本発明の粘着性貼付剤の支持体には、粘着
層中の成分が透過しない材料よりなる単層シート、２枚
以上の積層フィルム、織布または不織布が好適に用いら
れる。支持体の材料としては、たとえば、ポリエチレン
テレフタレートの如きポリエステル、ナイロンの如きポ
リアミド、ポリ塩化ビニリデン、酢酸セルロース、エチ
ルセルロース、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリ
ル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、可
塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポ
リプロピレンおよび金属箔（例えば、アルミニウム箔）
を挙げることができる。支持体は気体透過性の低いもの
がエメダスチンの経皮吸収性に好ましく、例えば、ポリ
エステルフィルムが好適に使用できる。支持体には柔軟
性が要求されることからその厚みは通常、３００μｍ以
下、好ましくは５〜１５０μｍである。

【００３２】本発明の粘着性貼付剤は、製造、運搬ある
いは保存中に粘着層が徒に器具、容器等に接着すること
を防止するために、また貼付剤の劣化を防止するため
に、通常、その表面に剥離シートを積層しておく。そし
て使用時にこれを剥離して粘着面を露出させ皮膚に貼付
して投与する。剥離シートとしては、使用時に粘着層か
ら容易に剥離されることが必要であるために、通常、粘
着層との接触面にシリコン処理が施された、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレ
ンテレフタレート等のフィルム、または上質紙やグラシ
ン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用い
られる。剥離シートの厚みは１０００μｍ以下、好まし
くは３０〜２００μｍである。

【００３３】本発明の貼付剤の投与量、投与方法は、患
者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に
対しては、０．１〜１０ｍｇのエメダスチンを含有し表
面積が１〜５０ｃｍ² の大きさの本発明貼付剤を１投与
単位（１枚）とし、これを１日１〜２回あるいは２日に
１回、皮膚に貼付して使用する。

【００３４】

【発明の効果】本発明貼付剤はエメダスチンの経皮吸収
性に優れている。例えば、経皮吸収性の評価方法とし
て、摘出した皮膚を拡散セル間に挿入し、これを透過す
る薬物量を測定し判定する方法（以下、拡散セル法と呼
ぶ）が汎用されているので、この方法で試験したとこ
ろ、良好な皮膚透過性を示した（後記試験例１参照）。

【００３５】さらに、本発明貼付剤をウサギ皮膚に貼付
し経皮投与したところ、エメダスチンの良好な経皮吸収
性を示し、経口投与した場合に比べ極めて持続性であり
（後記試験例２参照）、全身作用を目的とする経皮投与
用製剤として優れていることが確認された。従って、本
発明貼付剤は、ヒスタミンに起因する各種アレルギー疾
患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘
息、アレルギー性皮膚疾患の治療および予防に有用であ
る。

【００３６】以下試験例を挙げて本発明を説明する。試験例１皮膚透過試験（拡散セル法）１）検体および投与量実施例１〜３、５〜８の貼付剤：夫々、面積８ｃｍ² 、
１枚当たりにエメダスチン６ｍｇを含有実施例４の貼付剤：面積８ｃｍ² 、１枚当たりにエメダ
スチン１．２ｍｇを含有

【００３７】２）試験方法Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）の
腹部皮膚の剪毛を行ない［スピーディック電気バリカン
ＮＰ−８（清水電気工業製）で剪毛し、次いでさらにナ
ショナルスーパーレザーＥＳ８５５（松下電工製）で剪
毛］、その１日後にラットをエーテル麻酔し、剪毛され
た腹部皮膚を剥離した。これを垂直型拡散セル（Kercso
Engineering 社製、有効面積８ｃｍ² ）に装着して試
験した。レセプター液には等張化したリン酸緩衝液４５
ｍｌ（ｐＨ７．４) を用いた。ドナー側には検体を貼付
して投与した。セル温度を３７℃に保ち、その後、一定
時間後（０．５，１，２，３，４，５，６時間）毎にそ
れぞれレセプター液０．１ｍｌを採取し、エメダスチン
濃度を下記条件の高速液体クロマトグラフィーにより定
量した。次いで、このエメダスチン濃度とレセプター液
量から皮膚を透過したエメダスチン量を求めた。１検体
につき３回の試験を実施し、その結果の平均値を求め
た。高速液体クロマトグラフィー条件・カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ５−１５０［１
５０ｍｍ × ４．６ｍｍ、ガスクロ工業（株）製］・溶離液：リン酸二水素ナトリウム二水和物３．９ｇお
よびラウリル硫酸ナトリウム２．５ｇを精製水１０００
ｍｌに溶解し、リン酸でｐＨ２．４に調整した溶液１容
とアセトニトリル１容との混合溶液・カラム温度：４０℃ ・流速：１．０ｍｌ／分・検出方法：ＵＶ２８０ｎｍに於ける吸光度測定

【００３８】３）試験結果投与後０．５、１、２、３、４、５および６時間に皮膚
を透過したエメダスチンの量（１群３例の平均値、単位
μｇ）を表１に示す。

【００３９】

【表１】貼付剤投与後時間（時間）０．５１２３４５６実施例１の貼付剤 24 45 219 463 734 998 1279 実施例２の貼付剤 20 127 523 982 1423 1854 2154 実施例３の貼付剤 34 182 657 1221 1731 2161 2558 実施例４の貼付剤 6 19 71 129 185 236 283 実施例５の貼付剤 35 214 669 1048 1361 1613 1757 実施例６の貼付剤 13 50 154 234 304 339 407 実施例７の貼付剤 5 36 140 265 382 491 582 実施例８の貼付剤 6 38 132 234 338 431 530 上記の結果から本発明の貼付剤はエメダスチンの経皮吸
収性に優れていることが明らかである。

【００４０】試験例２経皮吸収性試験（家兎への経皮
投与、経口投与との比較）本発明貼付剤を兎に経皮投与し、エメダスチンの吸収性
および持続性を経口投与の場合と比較した。なお、経口
投与にはエメダスチン・２フマル酸塩を使用した。１）検体ａ）実施例２の貼付剤：エメダスチン含量０．７５ｍｇ
／ｃｍ² 。エメダスチンの投与量を１１．３ｍｇ／ｋｇ
兎体重とするために、兎の体重に応じて貼付面積を計算
し、その面積に相当して貼付剤を正方形に切断して兎に
貼付。ｂ）実施例６の貼付剤：エメダスチン含量０．７５ｍｇ
／ｃｍ² 。エメダスチンの投与量を１１．３ｍｇ／ｋｇ
兎体重とするために、兎の体重に応じて貼付面積を計算
し、その面積に相当して貼付剤を正方形に切断して兎に
貼付。ｃ）エメダスチン・２フマル酸塩：エメダスチンとして
１１．３ｍｇ／ｋｇ相当量を経口投与（比較試験）。

【００４１】２）試験方法経皮投与試験法：日本在来白色雄性家兎（１群３例、体
重２．６〜２．９ｋｇ）の背部をバリカン［スピーディ
ック電気バリカンＮＰ−８（清水電気工業製）］を使用
し剪毛した。そこに除毛クリーム（エピラット、鐘紡株
式会社製）を塗布後直ちに拭き取り残存する毛を取り去
り、消毒用エタノールで汚れを除去した。検体を貼付し
（投与量：エメダスチンとして１１．３ｍｇ／ｋｇ、貼
付面積は、兎の体重に応じて３９〜４４ｃｍ² ）、家兎
が検体を剥ぎ取るのを防ぐためにその上から粘着性伸縮
包帯（エラストポＮｏ．１００、ニチバン株式会社製）
で覆った。

【００４２】その後、右耳介静脈より経時的に採血し、
ヘパリンを加え遠心分離して血漿を得た。血漿中のエメ
ダスチンを浜田等の方法（Chem.Pharm.Bull.34巻、1168
頁、1986年参照) に従って抽出し、ガスクロマトグラフ
ィーにより定量した。なお、ガスクロマトグラフィーの
条件は以下の通りである。ガスクロマトグラフィーの条件・キャピラリーカラム：ＤＢ−１（１００％ジメチル
ポリシロキサン、１５ｍ × ０．５３ｍｍ、膜厚０．
１５μｍ、Ｊ＆Ｗ社製）・カラム温度：１８５℃ ・インジェクション温度：２８０℃ ・キャリアガス：ヘリウム４２ｍｌ／分・検出方法：窒素−燐検出器経口投与試験法：日本在来白色雄性家兎（１群３例、体
重２．８〜３．１ｋｇ）を押田式ウサギ固定器に固定
し、エメダスチン・２フマル酸塩の水溶液（濃度１０ｍ
ｇ／ｍｌ）をエメダスチン換算で１１．３ｍｇ／ｋｇ体
重の割合でウサギの胃内にカニューレを使用して投与し
た。その後、右耳介静脈より経時的に採血し、ヘパリン
を加え遠心分離して血漿を得た。血漿中のエメダスチン
を浜田等の方法（Chem.Pharm.Bull.34巻、1168頁、1986
年参照) に従ってガスクロマトグラフィーにより定量し
た。

【００４３】３）試験結果エメダスチンの血漿中濃度（それぞれ１群３例の平均
値）の経時推移を図１に示す。図１において曲線ａは実
施例２の貼付剤を経皮投与した時のエメダスチンの血漿
中濃度の経時推移を示し、曲線ｂは実施例６の貼付剤を
投与した時のそれを、そして曲線ｃはエメダスチン・２
フマル酸塩を経口投与した時のそれを示す。また、血漿
中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_0-25h ）を計算したと
ころ、実施例２の貼付剤を投与した場合は６６７８ｎｇ
・ｈ／ｍｌ、実施例６の貼付剤を投与した場合は１１５
６ｎｇ・ｈ／ｍｌ、エメダスチン・２フマル酸塩を経口
投与した場合は１１５ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。

【００４４】この様に本発明の貼付剤はエメダスチンの
極めて優れた経皮吸収性と持続性を示す。

【００４５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明する。な
お、実施例の処方において、配合量ｍｇ／ｃｍ² とは面
積１ｃｍ² 当りの貼付剤に含まれる各組成のｍｇ量を意
味し、配合％とは、貼付剤の粘着層中に含有される各組
成の重量％を意味する。

【００４６】実施例１ａ）処方：組成配合量ｍｇ／ｃｍ² （配合％）有効成分：エメダスチン０．７５（１０）基剤：アクリル系粘着性基剤６．７５（９０）支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック）ｂ）製造方法：アクリル系粘着性基剤溶液（２−エチル
ヘキシルアクリレート７０重量部、酢酸ビニル２６重量
部、ヒドロキシエチルメタアクリレート３．５重量部お
よびアクリル酸０．５重量部をトルエン５０重量部と酢
酸エチル５０重量部の混合溶媒に溶解し、過酸化ベンゾ
イル０．５重量部の存在下に、８０℃で９時間共重合さ
せ、トルエン６０重量部で希釈して調製した、共重合物
の平均分子量約４０万、共重合物含量４１％）１００ｇ
にエメダスチン４．６ｇを混合撹拌し、アクリル系粘着
性基剤とエメダスチンの混合溶液（粘着層溶液）を調製
し、気泡を除くために２０分間静置した。粘着層溶液の
１部をとり、ガラス板上に置いた面積３５０ｃｍ² の剥
離シート（本州製紙製、ポリエチレンコートグラシンセ
パレーターを切断して使用）表面にこれを流し、アプリ
ケーター（ベイカーアプリケーターＮｏ．００５２、
ウエシマ社製）で均一な厚さに延ばした。これを８０℃
で１５分間温風乾燥機内で乾燥し、支持体（ポリエステ
ルフィルム、厚さ２．７５μｍ）をローラーを使用して
接着して、粘着層の厚さ約０．０７ｍｍ、１ｃｍ² 当り
に０．７５ｍｇのエメダスチンを含有する貼付剤を得
た。試験例１の試験には、半径約１．６ｃｍの円形（面
積８ｃｍ² ）に切断して使用した。

【００４７】実施例２〜実施例４ａ）処方：配合量ｍｇ／ｃｍ² （配合％）組成実施例２実施例３実施例４有効成分：エメダスチン 0.75 (10) 0.75 (10) 0.15 (2) 基剤：アクリル系粘着性基剤 6.00 (80) 5.25 (70) 6.75 (90) 添加剤：セバシン酸ジエチル 0.75 (10) 1.50 (20) 0.60 (8) 支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック）ｂ）製造方法：アクリル系粘着性基剤溶液にエメダスチ
ンを溶解して粘着層溶液を調製するかわりに、アクリル
系粘着性基剤溶液に上記処方に相当する量のエメダスチ
ンとセバシン酸ジエチルとを溶解して粘着層溶液を調製
する以外は実施例１と同様にして、実施例２、実施例３
および実施例４ともに、それぞれ、粘着層の厚さ約０．
０８ｍｍの貼付剤を得た。実施例２と実施例３の貼付剤
１ｃｍ² 当りのエメダスチン含量はそれぞれ０．７５ｍ
ｇ、実施例４の貼付剤の１ｃｍ² 当りのエメダスチン含
量は０．１５ｍｇ。

【００４８】試験例１の試験には、それぞれの貼付剤を
半径約１．６ｃｍの円形（面積８ｃｍ² ）に切断して使
用した。また、試験例２の試験には、エメダスチンの投
与量を１１．３ｍｇ／ｋｇ兎体重とするために、兎の体
重に応じて貼付面積を計算し、その面積に相当して実施
例２の貼付剤を正方形に切断して使用した。

【００４９】実施例５ａ）処方：組成配合量ｍｇ／ｃｍ² （配合％）有効成分：エメダスチン０．７５（１０）基剤：シリコーン系粘着性基剤４．０５（５４）添加剤：シリコーンオイル２．７０（３６）支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック）ｂ）製造方法：シリコーン系粘着性基剤溶液（ダウコ
ーニング３５５医療用粘着剤溶液、ダウコーニング社
製）１００ｇとシリコーンオイル（ダウコーニング３
６０メジカルフルイド）１２．３１ｇを混和し、水浴上
で５０℃に加熱撹拌しながら溶媒を留去して約７７ｇに
濃縮した（シリコーン成分として４０ｗ／ｖ％含有）。
この５０ｇにエメダスチン２．２２ｇを混合撹拌し粘着
層溶液を調製し、気泡を除くために２０分間静置した。
粘着層溶液の１部をとり、ガラス板上に置いた面積３５
０ｃｍ² の剥離シート（本州製紙製、ポリエチレンコー
トグラシンセパレーターを切断して使用）表面にこれを
流し、アプリケーター（ベイカーアプリケーターＮ
ｏ．００５２、ウエシマ社製）で均一な厚さに延ばし
た。これを温風乾燥機内で５０℃で１０分間乾燥し、こ
れにローラーを使用して支持体（ポリエステルフィル
ム、厚さ２．７５μｍ）を接着して、粘着層の厚さ約
０．０８ｍｍ、１ｃｍ² 当りにエメダスチン０．７５ｍ
ｇを含有する貼付剤を得た。試験例１の試験には半径約
１．６ｃｍの円形（面積８ｃｍ² ）に切断して使用し
た。

【００５０】実施例６ａ）処方：組成配合量ｍｇ／ｃｍ² （配合％）有効成分：エメダスチン０．７５（１０）基剤：ゴム系粘着性基剤６．７５（９０）支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック）ｂ）製造方法：平均分子量９９００００のポリイソブチ
レン（商品名、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−８０、エク
ソン化学）２０ｇ、平均分子量４００００のポリイソブ
チレン（商品名、ＨＩＭＯＬ４Ｈ、日本石油化学株式
会社）２５ｇ、平均分子量１２６０のポリイソブチレン
１５ｇ（商品名、ＨＶ−３００、日本石油化学株式会
社）および脂環族飽和炭化水素樹脂４０ｇ（商品名、ア
ルコンＰ−１００、荒川工業株式会社）をｎ−ヘキサン
１５０ｇに溶解し、固形分が４０ｗ／ｗ％のゴム系粘着
性基剤溶液を調製した。この１００ｇにエメダスチン
４．４ｇを混合撹拌し粘着層溶液を調製し、気泡を除く
ために２０分間静置した。粘着層溶液の１部をとり、ガ
ラス板上に置いた剥離シート３５０ｃｍ² （本州製紙
製、ポリエチレンコートグラシンセパレーターを切断し
て使用）の表面にこれを流し、アプリケーター（ベイカ
ーアプリケーターＮｏ．００５２、ウエシマ社製）で
均一な厚さに延ばした。これを８０℃で１５分間温風乾
燥機内で乾燥し、これにローラーを使用して支持体（ポ
リエステルフィルム、厚さ２．７５μｍ）を接着して、
粘着層の厚さ約０．０８ｍｍ、１ｃｍ² 当りにエメダス
チン０．７５ｍｇを含有する貼付剤を得た。

【００５１】試験例１の試験にはこれを半径約１．６ｃ
ｍの円形（面積８ｃｍ² ）に切断して使用した。また、
試験例２の試験には、エメダスチンの投与量を１１．３
ｍｇ／ｋｇ兎体重とするために、兎の体重に応じて貼付
面積を計算し、その面積に相当してこれを正方形に切断
して使用した。

【００５２】実施例７ａ）処方：組成配合量ｍｇ／ｃｍ² （配合％）有効成分：エメダスチン０．７５（１０）基剤：ゴム系粘着性基剤６．００（８０）添加剤：セバシン酸ジエチル０．７５（１０）支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック）ｂ）製造方法：ゴム系粘着性基剤溶液にエメダスチンを
溶解するかわりに、上記処方に相当する量のエメダスチ
ンとセバシン酸ジエチルとを溶解して粘着層溶液を調製
する以外は、実施例６と同様にして、粘着層の厚さ約
０．０８ｍｍ、１ｃｍ² 当りにエメダスチン０．７５ｍ
ｇを含有する粘着性の貼付剤を得た。

【００５３】実施例８ａ）処方：組成配合量ｍｇ／ｃｍ^２（配合％）有効成分：エメダスチン０．７５（１０）基剤：アクリル系粘着性基剤６．７５（９０）支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック）ｂ）製造方法：アクリル系粘着性基剤の溶液（２−エチ
ルヘキシルアクリレ−ト３２重量部、ブチルアクリレ−
ト６５重量部、アクリル酸３重量部をトルエン５０重量
部と酢酸エチル５０重量部の混合溶媒に溶解し、過酸化
ベンゾイル０．５重量部の存在下に、８０℃で９時間共
重合させ、トルエン６０重量部で希釈して調製した（粘
度６０００ｃｐ、共重合物含量３８％）１００ｇエメダ
スチンを４．２ｇを混合撹拌し、アクリル系粘着性基剤
とエメダスチンの混合溶液（粘着層溶液）を調製し、気
泡を除くため２０分間静置した。その後は実施例１と同
様にして粘着層の厚さ約０．０７ｍｍ、１ｃｍ^２当りに
エメダスチン０．７５ｍｇを含有する貼付剤を得た。試
験例１の試験には半径約１．６ｃｍの円形（面積８ｃｍ
^２）に切断して使用した。

【図面の簡単な説明】

【図１】ウサギに本発明の貼付剤を経皮投与した時およ
びエメダスチン・２フマル酸塩を経口投与した時のエメ
ダスチンの血漿中濃度の経時推移を示す図である。図
中、曲線ａは実施例２の貼付剤を投与した時のエメダス
チンの血漿中濃度の経時推移を示し、曲線ｂは実施例６
の貼付剤を投与した時のそれを、そして曲線ｃはエメダ
スチン・２フマル酸塩を経口投与した時のそれを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３５４ 47/32 Ｅ 47/34 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アクリル系粘着性基剤、シリコーン系粘
着性基剤またはゴム系粘着性基剤とエメダスチンとより
なる粘着層を、支持体の片面に積層した粘着性貼付剤。
【請求項２】アクリル系粘着性基剤とエメダスチンと
よりなる粘着層中のエメダスチンの配合量が０．５〜２
０重量％である請求項１の粘着性貼付剤。
【請求項３】シリコーン系粘着性基剤とエメダスチン
とよりなる粘着層中のエメダスチンの配合量が０．５〜
２０重量％である請求項１の粘着性貼付剤。
【請求項４】ゴム系粘着性基剤とエメダスチンとより
なる粘着層中のエメダスチンの配合量が１〜３０重量％
である請求項１の粘着性貼付剤。
【請求項５】アクリル系粘着性基剤が、（イ）アルキ
ル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル
または／およびアルキル基の炭素数が４〜１２のメタア
クリル酸アルキルエステルの９７〜９９．５重量％と
（ロ）アクリル酸または／およびメタアクリル酸の０．
５〜３重量％とよりなる共重合体である請求項１または
２の粘着性貼付剤。
【請求項６】アクリル系粘着性基剤が、（イ）２−エ
チルヘキシルアクリレ−ト、２−エチルヘキシルメタア
クリレ−ト、ブチルアクリレ−トからなる群から選ばれ
る１種または２種以上の９７〜９９．５重量％と（ロ）
アクリル酸０．５〜３重量％とよりなる共重合体である
請求項１、２または５の粘着性貼付剤。
【請求項７】アクリル系粘着性基剤が、（イ）アルキ
ル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル
または／およびアルキル基の炭素数が４〜１２のメタア
クリル酸アルキルエステルの７０〜８５重量％と（ロ）
アクリル酸または／およびメタアクリル酸の０．５〜３
重量％および（ハ）アクリルアミド、メタアクリルアミ
ド、ヒドロキシエチルアクリレ−ト、ヒドロキシエチル
メタアクリレ−ト、酢酸ビニルからなる群から選ばれる
単量体の１種または２種以上の１０〜３０重量％よりな
る共重合体である請求項１または２の粘着性貼付剤。
【請求項８】アクリル系粘着性基剤が、（イ）２−エ
チルヘキシルアクリレ−トまたは２−エチルヘキシルメ
タアクリレ−トの７０〜８５重量％、（ロ）アクリル酸
０．５〜３重量％、（ハ）酢酸ビニル５〜３０重量％お
よび（ニ）ヒドロキシエチルメタアクリレ−ト３〜４重
量％よりなる共重合体である請求項１または２の粘着性
貼付剤。