WO1994008568A1

WO1994008568A1 - Method of manufacturing wax matrices

Info

Publication number: WO1994008568A1
Application number: PCT/JP1993/001472
Authority: WO
Inventors: Kouichi Nakamichi; Shougo Izumi; Hiroyuki Yasuura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-14
Publication date: 1994-04-28
Also published as: KR950703332A; EP0665010B1; CA2147283C; JP2616252B2; AU5160893A; CA2147283A1; EP0665010A4; EP0665010A1; KR100291362B1; DE69332291D1; US5700410A; ATE223704T1; ES2180548T3; DE69332291T2

Description

明細書

ワックスマトリックスの製法技術分野

本発明は、ワックスマトリックスの製法に関する。

ここでワックスマトリックスとは、薬物がヮックス格子に包みこまれた主に徐放性製剤やマスキングに係るデバィスの一つをいう。

ェクストルーダーは、主に食品分野で食品（穀類、タンパク、畜肉、魚肉等）の加工等に広く使用されているスクリユー式混練押出機 t?あ O 0

背景技術

ワックスマトリックスを製造する従来の方法としては、溶融法、スプレー法、加熱溶融スプレー法等がある。

この中、加熱溶融スプレー法は最近盛んに研究されているヮックスマトリツタスの製法である。加熱溶融スプレー法は、流動層造粒機又は転動造粒機等を用いて、融点以上に加熱溶融したヮックスを薬物結晶若しくは薬物を含んだ粉体混合末又はその造粒品に吹きつけることによって、又はワックスと粉休（薬物祛品及び粉体賦形剤 ) の溶融混合物を冷気中にスプレーすることによって、ワックスマトリックスを製造する方法である。従って、加熱溶融スプレー法には、溶融法が有する問題（例えば、薬物舍量の均一性、媒体（ヮッタス）と粉体（薬物結晶及び粉末賦形剤）の混合比限界値の存在の問題など）やスプレー法が有する問題（残留有機溶媒、製造段階での排気 · 排水処理対策、作業者の健康管理上の対策の問題など）がない。

しかしながら、加熱溶融スプレー法には収率面等で問題がある。この間題は、加熱溶融スプレー法に用いられる造粒機の壁面が主にステンレス等の金属であるため、内容物が熱伝導度の高い壁面に着きやすいこと、また、この方法では粒子同 ^S±の付着による 2次、 3 次粒子等が発生しやすく、薬物の放出速度を一定に保っためには、一般に造粒後、 2次、 3次粒子等を篩過して取り除く必要があることなどに原因がある。

また、加熱溶融スプレー法は、溶融したワックスをスプレーすることから、送液管及びスプレーノズルにおいて、これらが簡単に固化しないように融点^上の温度を常に維持することが必要であり、また必要^上の加温操作は、薬物の分解などを余分に引き起こす原因ともなつている。

更に、加熱溶融スプレー法は、他の従来法と同様、いわゆるバッチ式の方法であるため、大量生産を行う場合等に工業上の問題が生じうる。ツチによる方法で一度に大量にワックスマトリックスを生産するには、大掛かりな装置が必要となり、装置が大掛かりになればなるほど製造条件の設定が難しくなり、製造時間が長くなるからである。またバッチによる方法は、バッチによって品質が異なつてくる等の問題も生じ όる。

発明の開示

本発明の目的は、上記従来法の欠点がないヮックスマトリックスの製法を提供することにある。

本発明者らは、連続して試料を処理することができるェクストル一ダーを利用することにより、上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。

医薬品分野においてェクストルーダーを利用した技術はほとんどない。本出願人が先に固体分散体をェクストルーダーで製造する技術を出願している程度である（PCT/JP92/00470 ) 。

ここで、ェクストルーダーの主要部（試料を処理するところ）の機構について説明する。一般にェクストルーダーの主要部は、バレルと呼ばれる筒、出口に相当するダイ、及びスクリューから構成されている。バレルは通常複数あり、その中をスクリユーが貫通している。スクリューには、合形スクリュー、台形カットスクリュー、合形リバースカット、ボールスクリュー、ニーデイングパドル等のタイプがあり、その組合せは任意に行うことができる。ェクストルーダ一に送られた試料は、スクリューによりバレル内を移動し、バレル内でスクリューにより剪断、混合等の処理がなされ、ダイの細孔から押し出される。通常、各バレル及びダイは独立して温度調節できるようになつている。

ェクストルーダーには、 1本のスクリューからなる 1軸型ェクストルーダーと 2本以上のスクリユーからなる多軸型ェクストルーダ一がある。本発明では、多軸型ェクストルーダーを用いるのが好ましい。多軸型は、複数のスクリユーが互いに干渉しあうので、試料がスクリューと一緒に共回りせず、また、複数のスクリューの絡み合いによって物理的に高いエネルギーを発生させることができる。なお、本発明においては、多軸型の中、 2軸型ェクストルーダーを使用すれば十分に上記目的を達成することができる。以下、本発明を詳述する。

本発明の要旨は、ワックスマトリックスを製造するにあたって、多軸型ェクストルーダー（J£|下、単に「ェクストルーダー」という ) を使用したところにある。

本発明においては、主に食品分野で使用されているェクストルーダーをそのまま使用することができる。

本発明の一態様として、例えば、適当なヮックスと試料薬物を粉末状態で物理的に混合し、当該ヮックスの融点より低い温度にバレル及びダイの温度を設定したェクストルーダーにこれを投入し、処理させることによりワックスマトリックスを製造する方法を挙げることができる。

ヮックスと試料薬物とを粉末状態で物理的に混合する方法としては、ニーダーミキサー、 V型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などにより行う方法を挙げることができる, 混合したヮックスと試料薬物とをェクストルーダーのバレル内に供給するには、使用するェクストルーダーに一般に装備されている原料供給機によることができるが、一定速度で粉粒体が供給できる装置であれば特に制限なく混合物をバレル内に供給することができる。かかる装置として例えば、スクリューフィーダ一、テーブルフィ ―ダ一、ベルトコンペア式定量供給機、電磁フィーダ一などを挙げることができる。

スクリューの回転数（処理速度）は、使用するェクストルーダーの許容範囲内で設定することができる。一般に、バレルの全長が長いェクストルーダーほど回転数を上げることができる。使用しうるスクリュ一の形状及び組合せは、特に制限なく選択することができる。なお、混練作用及び剪断作用の強いニーディングパドルという形のパドルを 1つ以上使用することが好ましい。

排出ダイの細孔の形状は、円形、楕円形、四角形、六角形等、特に制限されることはない。細孔が円形の場合、その口径は、適宜設定することができる。例えば、 0. 5 〜 5mm のものを挙げることができる。

ヮックスと試料薬物との混合比率は、使用するェクストルーダーの種類、使用するェクストルーダーの機種、スクリユーの形状、使用するワックス、試料薬物、使用する添加剤等によって異なるが、 1 ： 99〜 999 : 1 (ワックス：試料薬物）の範囲内が適当であり、好ましくは、 5 ： 95- 99 : 1 (ワックス：試料薬物）の範囲内である。試料薬物 99に対し、ワックスが 1 より少ないと充分なワックスマトリックスを形成することができず、加えてバレル内の剪断、混合処理に対し負荷が増大するおそれがある。また試料薬物 1 に対しヮックスが 999 より多くてもワックスマトリックスの形成、及びバレル内の処理に何ら問題はないが、できあがった製品の総量が大きくなり、服用性等に問題が生ずる場合がある。

バレル及びダイの温度は、使用するェクストルーダーの種類、使用するェクストルーダーの機種、スクリューの形状、使用するヮックス、試料薬物、使用する添加剤等によって適宜設定する。通常、使用するワックスの融点より 5 〜30 t程度低い温度、好ましくは 10 〜 20 1程度低い温度に設定することができる。これより高い温度では、溶融状態でヮッタスがダイから出てくるため、任意の形状の成形体を得ることができない。また、その後の粉砕操作などが煩雑になる場合があり、更には含量均一性にも問題をきたすおそれがある _c しかしながら、初期又は中間バレル（例えば、バレルを 5つ有するェクストルーダ一においては入口側から 2つ目と 3つ目のバレル）を融点以上に設定しワックスを溶融状態とし、その後のバレル（例えば、バレルを 5つ有する上記ェクストルーダーにおいては入口側から 4つ目と 5つ目のバレル）及びダイを融点より低い温度に設定することができる。かかる場合でも充分に本発明に係るワックスマトリックスを得ることができる。上記^上に更に低い温度でも、本発明に係るワックスマトリックスを得ることができる場合があり、この場合も本発明に含まれる。ただし、精製水や可塑剤等を処理の途中に加えるなどの工夫が必要となることが多い。

本発明方法に使用しうるワックスとしては、動植物由来のヮックス、合成又は半合成のワックスいずれも挙げることができる。具体的には、常温で面体を呈するヮックスで、例えば、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル誘導体、高級アルコール、高級アルコールエステル誘導体などを挙げることができる。更に詳しくは、これらの代表的な例として ^下の化合物を挙げることができる。

1 . 髙級脂肪酸

ラウリン酸、トリデカ酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステ了リン酸、ノナデカン酸、了ラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セ σチン酸、モンタン酸。

2 . 高級脂肪酸エステル誘導体

上記 1 に掲げる脂肪酸のグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等のェステル。動物、植物から得られる飽和脂肪酸のグリセライド、およびその混合物、及びこれら動植物由来のグリセライドの硬化油脂。ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和脂肪酸のグリセライド及びその混合物。

3 . 髙級アルコ—ル

ペンタデカノール、へキサデ力ノール、ヘプタデカノール、ォクタデカノール、ノナデ力ノール、エイコサノール、羊毛アルコール，コレステロール。

4 . 高級了ルコールエステル誘導体

コレステリールパルミテ一ト、植物ステロールのパルミテート。上記ワックスは、単品で使用することもできるが、二以上を使用することもできる。二以上を使用しても本発明に係るワックスマトリックスを得ることができる。

本発明で使用しうる薬物は、ワックス成分によって分解されない限り特に制限はない。具体的には以下の薬物を挙げることができる, 1 . 解熱 · 鎮痛 · 消炎剤

インドメタシン、アスピリン、ジクロフエナックナトリウム、ケトプロフヱン、イブプロフェン、メフヱナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイド αコーチゾン、プレドニゾロン、ァズレン、フエナセチン、イソプ π ピルアンチピリン、ァセトアミノフヱン、塩酸ペンジタミン、フエ二ルブタゾン、フルフエナム酸、メフエナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンサザピリン、ク aフエゾン、エトドラック。 2 . 抗潰瘍剤

スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナ一ト、マレイン酸ィルソグラジン、シメチジン、塩酸ゥニチジン、ファモチジン、二ザチジン、塩酸口キサチジン了セテート。

3 . 冠血管拡張剤

二フヱジピン、二硝酸ィソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラビジル、ジビリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル 2 , 6 -ジメチル一 4— ( 2 —二トロフ二ル）一 5— ( 2 —ォキソ一 1 , 3 . 2 - ジォキサホスホリナン一 2 —ィル）一 1 , 4 —ジヒドロピリジン一 3 —カルボキシレート、ベラパミル、二カルジピン、塩酸二カルジピン、塩酸べラパミル。

4 . 末梢血管拡張剤

酒石酸ィフユンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。

5 . 抗生物質

アンピシリン、ァモキシリン、セフ了レキシン、ェチルコノヽク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフエ二コール、テトラサイクリン、エリスロマイシン。

6 . 合成抗菌剤

ナリジクス酸、ピロミド酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフキサシン、塩酸シプロフキサシン、スルファメトキサゾール ' トリメトプリム、 6 —フルオロー 1 ーメチルー 7— [ 4— ( 5 —メチル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォヰソレン一 4 —ィル）メチル一 1 — ビペラジニル] 一 4 —ォキソー 4 H [ 1 , 3 ] チアゼト [ 3 , 2 — a ] キノリン一 3 —カルボン酸。

7 . 鎮けい剤

臭化プ nパンテリン、硫酸アト口ピン、臭化ォキソピウム、臭化チメビジゥ厶、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブト口ピウ厶、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルォクタトロピン、臭化ブト口ピウ _p

8 . 鎮該、抗喘息剤

テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフヱドリン、塩酸プロ力テロール、塩酸トリメトキシノール、リン酸コディン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルフアン、塩酸クロプチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンス酸チぺピジン、塩酸エブラジノン、塩酸クロフ Xダノール、塩酸エフヱドリン、ノス力ピン、クェン酸カルペタペンテン、タンニン酸ォキセラジン、クェン酸ィソァミニル、塩酸ェプラジノン。

9 . 気管支拡張剤

ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フオルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ビルブテ α —ル、硫酸へキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテ D —ル、硫酸テルブタリン、塩酸マブ亍ロール、臭化水素酸フヱノテロール、塩酸メトキシフヱナミン。

1 0 . 利尿剤

フロセミド、ァセタゾラミド、トリクロルメチアジド、チク α チアジド、ヒドロクロ ϋチアジド、ヒドフ Jレメチアジド、ェチ了ジド、シクロペンチ了ジド、スピノ ϋ ラクトン、トリ了厶テレン、フロロチアジド、ピレタミド、メフルミド、エタクリン酸、了ゾセミド、クロフエナミド。

1 1 . 筋弛緩剤

力ルバミン酸クロルフヱネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロノメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、了フロクァロン、ノ、'クロフヱン、メシル酸プリジノール、ダントロレンナトリウム。

1 2 . 脳代謝改善剤

塩酸メクロフヱノキセート。

1 3 . マイナートランキライザー

ォキサゾラム、ジァゼハ'ム、クロチアゼパ厶、メタゼハ'ム、テマゼノヽ。ム、フルジァゼノ、。ム、メプロノ、'メート、ニトラゼノ、。ム、クロルジ了セボキシド。

1 4 . メジャートランキライザー

スルピリド、塩酸ク σ カプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ノヽ口ペリドール。

1 5 . |9—ブロッカー

ビンドロール、塩酸プ σ プラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロ ϋ ール、塩酸ラベタロール、塩酸オクスォウレノロ一ル、塩酸了セブトロール、塩酸ブフェレロール、塩酸アルブレノロール、塩酸ァロチノロール、塩酸オクスプレノ ϋ ール、ナドロール. 塩酸ブクモロ一ル、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸べフノロール、塩酸ブプラノロール。

1 6 . 抗不整脈剤

塩酸プロ力イン了ミド、ジソビラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸了プリンジン、塩酸プ πパフヱノン、塩酸メキシレチン。

1 7 . 痛風治療剤

ァロプリノール、プロベネシド、コリレヒチン、スリレフインピラゾン、ベンズブマロン、ブコローム。

1 8 . 血液凝固阻止剤

塩酸チクロビジン、ジクマロール、ヮルフアリンカリウム。

1 9 . 抗てんかん剤

フエニトイン、ノヽ'ルプロ酸ナトリウム、メタリレビタール、カルノ、' マゼピン。

2 0 . 抗ヒスタミン剤

マレイン酸クロルフエ二ラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸サイク πヘプタジン。

2 1 . 鎮吐剤

塩酸ジフヱ二ドール、メトク口プラミド、ドンペリドン、メシル酸ぺタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。

2 2 . 降圧剤

塩酸レセルビン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ゥラピジン

2 3 . 交感神柽興奮剤メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ィソプロテレノール、塩酸ェチレフリン。

2 4 . 去たん剤

塩酸ブロムへキシン、力ルポシスティン、塩酸ェチルシスティン、塩酸メチルシスティン。

2 5 . 経口糖尿治療剤

グリペングラミド、トルプタミド、グリミジンナトリウム。

2 6 . 循環器用剤

ュビデカレノン、 A T P— 2 N a 。

2 7 . 鉄剤

硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。

2 8 . ビタミン剤

ビタミン B , 、ビタミン B ₂ 、ビタミン B ₆ 、ビタミン B , ₂、ビタミン C、葉酸。

2 9 . 頻尿治療剤

塩酸フラボキサート、塩酸ォキシプチニン、塩酸テロリジン、 4 ージェチル了ミノ一 1 , 1 一ジメチルー 2 —ブチニル（土）一な一シク pへキシルー一フヱニルグリコレートノヽィドロクロライドモノハイドレイト。

3 0 . 了ンジォテンシン変換酵素阻害剤

マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル。

本発明方法においては、放出コント口ール剤、可塑剤などの添加剤を配合することもできる。かかる添加剤は、ワックスに対して 5 〜90 % (w/w) 、好ましくは 5 〜70 % (w/w) の範囲内で添加することができる。かかる添加剤は、ワックスと試料薬物とを混合する際に一緒に混合することができる他、ヱクストルーダーに通常装備されている補助供給孔からバレル内に供給することもできる。

本発明方法で使用しうる添加剤としては、セルロース誘導体、澱粉、澱粉の誘導体、糖類、無機物質などを挙げることができる。具体的には、例えば以下のものを挙げることができる。

1 . セル口 - ス誘導体

結晶セルロース、結晶セルロース ' カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセリレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8、ヒド α キシプロピルメチルセル d—ス 2 9 0 6 、ヒド αキシプロピルメチリレセル D—ス 2 9 1 0 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース了セテ一トサクシネート、カリレポキシメチリレセリレロース、カリレポキシメチリレセ Jレロースカルシウム、クロスカリレメロースナトリウム。

2 . 澱粉及びその誘導体

小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ノ、'レイショデンプン、デキストリン、了ルファー化デンプン、部分アルファ一化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プルラン。

3 . 糖類及び糖アルコール

白糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール。

4 . 無機物質

カオリン、タルク、ステ了リン酸マグネシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム。 5 . 可塑剤

タエン酸トリエチル、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール。

本発明方法においては、バレル内で処理された試料は、ワックスマトリックスとなってダイの細孔から連続して押し出されてくるが、これをダイの先端に装備することができる回転式力ッターにて所望する長さに切断することができる。これにより特別な整粒操作なしに直接顆粒剤を得ることができる。さらには切断され顆粒状となつたワックスマトリックスにエツジ部分がある場合には、当該顆粒状となったヮックスマトリッタスが冷却固化されないうちに、球形処理装置（例えば、マルメライザ一： Q-230 型；不二パゥダル製、遠心流動型コーティング造粒装置： CP-360S 型；フロイント産業製など）に連続して投入することによりエッジ部分を取り除くことができる。これにより、溶出初期段階における過剰放出量を抑制することができる。

発明の効果

①本発明によれば、従来法に係る装置に比べ小さな装置（ェクストルーダー）で薬物含量が均一なヮックスマトリ 'ソクスを大量に、短時閒に、しかも高い収率で製造することができる。これは、ェクストルーダーが連続式の装置であることに由来するものであると考えることができる。

②本発明によれば、任意の形状のワックスマトリックスを得ることができる。ェクストルーダーでは、ダイの細孔の形状、大きさを目的に応じて選択することができるからである。従って、従来法では困難であった小径円柱状やフレーク状のワックスマトリックスも製造することができる。

③本発明によれば、ワックスの融点より低い温度でワックスマトリックスを製造することができる。従って、本発明は、熱により分解しゃすい薬物をワックスマトリックスとする場合に特に有効な方法である。

④ェクストル一ダ一はセルフクリ一二ング機構を有しているため、エタストルーダーのバレル内部は汚れにくく、洗浄が従来法に係る装置に比べ簡単である。そのため、塩素系等の洗浄溶媒を必要とせず、或いは使用しても少量ですみ、排水処理等の問題を低減化させることができる。

⑤以上から本発明方法は、工業的に利用する場合に有利な方法であるということができる。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、比較例、試験例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。なお、 J¾下のバレルに付いている番号は、試料供給側（入口側）にあるバレルから昇順に付けている。

実施例 1

化合物 A ( 6 —フルオロー 1 —メチル一 7 — [ 4— （ 5 —メチル — 2 —ォキソ一 1 . 3 —ジォキソレン一 4一ィル）メチル一 1 — ピペラジニル ] 一 4 一ォキソ一 4 H— [ 1 , 3 ] チ了ゼト [ 3 , 2 - a ] キノリンー 3 —カルボン酸、平均粒子径 1 3 5 / m、以下同じ, ) 1 0 0 gに対し、水素添加ヒマシ油（商品名；カスターワックス A、日本油脂製、以下同じ。） 5 0 gを混合し、これを口径 1 m m 0 x 5のダイを装着した 2軸型ェタストルーダー（KE XN— 3 0 S— 2 0型；栗本鉄工所社製、 ^下同じ）を用い、バレル 1を 2 5 t、バレル 2 , 3. 4. 5を 8 0 t、ダイを 8 0 tに設定し、混合末を 1分間あたり 3 5 gの速度でホッパー部より投入し、 8 0 r p mの押しだし速度で成形処理を行い成彤体（ワックスマトリツクス）を得た。

実施例 2

化合物 A 1 0 0 gに対し、水素添加ヒマシ油 1 0 0 gを混合し、これを口径 I mm0 x 5のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、バレル 1を 2 5 t:、バレル 2 , 3 , 4 , 5を 8 0で、ダイを 8 0でに設定し、混合末を 1分間あたり 3 5 gの速度でホッパー部より投入し、 8 0 r pmの押しだし速度で成形処理を行い成形体

(ワックスマトリックス）を得た。

実施例 3

化合物 A 1 0 0 gに対し、水素添加ヒマシ油 2 0 0 gを混合し、これを口径 I mm0 x 5のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、ノ、'レル 1を 2 5で、バレル 2 , 3 , 4， 5を 8 0で、ダイを 8 0でに設定し、混合末を 1分間あたり 3 5 gの速度でホッパー部より投入し、 8 0 r pmの押しだし速度で成形処理を行い成形体

(ワックスマトリックス）を得た。

実施例 4

化合物 A 3 0 0 gに対し、ステ了リン酸（商品名；粉末ステアリン酸、日本油脂社製、 ^下同じ。） 6 0 0 gを混合し、これを口径 l mm0 x 5のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、バレル 1 を 2 5 で、バレル 2， 3 , 4， 5を 4 5 t、ダイを 4 5 :に設定し、混合末を 1分間あたり 5 0 gの速度でホッパー部より投入し、 8 O r p mの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得た。

実施例 5

インドメタシンの粉末（平均粒子怪 7 4 im) 5 0 gに対し、ステアリン酸 2 0 0 g、マク αゴール 6 0 0 0 (商品名；マクロゴール 6 0 0 0粉末、三洋化成社製、 ^下同じ。） 1 0 0 gを混合し、これを口径 2 mm 0 x 3のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、バレル 1を 2 5 、バレル 2 , 3， 4 , 5を 4 8 t、ダイを 4 5 T:に設定し、混合末を 1分間あたり 4 0 gの速度でホッパー部より投入し、 1 0 0 r p mの押し出し速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得た。

実施例 6

インドメタシンの粉末（平均粒子径 7 4 u rn) 5 0 gに対し、ステアリン酸 1 5 0 g、マクロゴール 6 0 0 0 1 5 0 gを混合し、これを口径 2 mm 0 x 3のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、ノレル 1を 2 5 で、バレル 2 , 3 , 4 , 5を 4 8 t、ダイを 4 5 でに設定し、混合末を 1分間あたり 4 0 gの速度でホッパー部より投入し、 1 0 0 r p mの押し出し速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得た。

実施例 7

インドメタシンの粉末（平均粒子径 7 4 jum) 5 0 gに対し、ステアリン酸 1 0 0 g、マクロゴール 6 0 0 0 2 0 0 gを混合し、これを口径 2 mini6 x 3のダイを装着した 2軸型ェタストルーダ一を用い、バレル 1を 2 5で、バレル 2， 3 , 4 , 5を 4 8 :、ダイを 4 5 tに設定し、混合末を 1分間あたり 4 0 gの速度でホッパー部より投入し、 1 0 0 r p mの押し出し速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得た。

実施例 8

デヒドロコール酸粉末. （平均粒子径 7 8 tm) 5 0 gに対し、小麦粉（商品名；小麦粉；バイォレツト、日清製粉社製） 3 0 0 g、ステアリン酸 1 5 0 gを混合し、これを口径 l mm?i x 5のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、ノレル 1を 2 5 t、バレル 2を 8 0 t、バレル 3 , 4 , 5を 1 0 0 :、ダイを 1 0 0 :に設定し、混合末を 1分間あたり 4 D gの速度でホツバ一部より投入し、精製水を 1分間あたり 1 O m lの速度でバレル 3上部より注加しながら、 1 0 0 r p mの押し出し速度で成形処理を行い成形体を得た。実施例 9

ァセトアミノフ - ンの粉末（平均粒子径 4 0 um) 2 0 0 gに対し、水素添加ヒマシ油 1 0 O gを混合し、これを口 ii l mm0 x 5 のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、バレル 1を 2 5 t、バレル 2 , 3 , 4 , 5を 8 0 、ダイを 8 0 tに設定し、混合末を 1分閒あたり 4 0 gの速度でホッパー部より投入し、 5 0 r p mの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス ) を得た。

実施例 1 0

ァセトアミノフンの粉末（平均粒子径 4 0 / m) 1 5 0 gに対し、水素添加ヒマシ油 1 5 0 gを混合し、これを口径 l mm $l x 5 のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、バレル 1を 2 5 t、バレル 2 , 3 , 4 , 5を 8 0 :、ダイを 8 0 tに設定し、混合末を 1分閒あたり 4 0 gの速度でホッパー部より投入し、 5 0 r p IIIの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス ) を得た。

実施例 1 1

ァセトアミノフンの粉末（平均粒子怪 4 0 « τ ) 1 0 0 gに射し、水素添加ヒマシ油 2 0 O gを混合し、これを口径 I mm 0 x 5 のダイを装着した 2軸型エタストルーダーを用い、ノヽ'レル 1を 2 5 t、バレル 2， 3 , 4 , 5を 8 0 t、ダイを 8 0 でに設定し、混合末を 1分間あたり 4 0 gの速度でホツバ一部より投入し、 5 0 r p mの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス ) を得た。

実施例 1 2

ァセトアミノフユンの粉末（平均粒子怪 4 0 um) 1 0 O gに対し、水素添加ヒマシ油 3 0 0 gを混合し、これを口径 l mni 0 x 5 のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用い、バレル 1を 2 5 *C、バレル 2 , 3， 4 , 5を 8 0 t、ダイを 8 0 :に設定し、混合末を 1分間あたり 4 0 gの速度でホッパー部より投入し、 5 0 r p mの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス ) を得た。

比較例 1

化合物 A 4 O gに対し、ステアリン酸 8 O gを混合し、ステンレス製ビーカ一（直径： 9.5cm、髙さ： 15cm ) に投入し、 7 O tの温浴にて加熱溶融させる。これを均一に分散させた後、温浴から取り出し 2 5 :の環境下に放置し自然冷却させ硬化させて含量均一性比較試験用試料とした。

試験例 1

実施例 1、 2、 3でそれぞれ得た成形体をロールグラニユレータ一 (G R N- 1 0 4 1型；日本グラニュレーター社製、 ^下同じ。 ) を用いて解砕し、 1 6号（ 1 0 0 0 jum) 〜 3 0号（ 5 0 0 im ) 範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料から化合物 A 1 0 0 m g相当量を秤取し、日本薬局方規定第一液（ p H 1. 2 ) 9 0 0 m l に投入し、パドル法（パドル回転数； 1 0 0 r p m) 、測定波長（ 3 5 5 n m) の条件で溶出試験を行った。

図 1 に示すように本発明方法で得た成形体は、水素添加ヒマシ油の添加量に比例して放出速度が遅延した。一方、ェクストルーダー処理前の混合末では速やかな溶出性を示した。

この結果より、本発明方法で放出制御されたワックスマトリックスが形成されていることが確認できた。

試験例 5!

実施例 5、 6、 7でそれぞれ得た成形体を π—ルグラ二ユレータ一を用いて解砕し、 1 6号（ Ι Ο Ο Ο Ϊ ΙΤ！) 〜 3 0号（ 5 0 0 m ) 範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からィンドメタシン 2 O m g相当量を秤取し、精製水 9 0 0 m l に投入し、パドル法（パドル回転数； 1 0 0 r p m) 、測定波長（ 3 2 0 n m ) の条件で溶出試験を行った。図 2に示すように本発明方法で得た成形体は、マクロゴールの添加量に比例して放出速度が増大した。一方、ェクストルーダー処理前の混合末では速やかな溶出性を示した。

この結果より、本発明方法で放出制御されたヮックスマトリックスが形成されていることが確認できた。

試験例 3

実施例 8で得た成形体を 5 0 ± 3でに設定した電気式通風乾燥機に投入し、約 5時間乾燥した後、ロールグラニュレーターを用いて解砕し、 1 6号（ 1 0 0 0 jum) 〜 3 0号（ 5 0 0 im) 範囲の粒子を溶出試験および官能検査試験用の試料とした。この試料 5 0 0 m gを精製氷 9 0 0 m l に投入し、パドル法（パドル回転数； 1 0 0 r p m) 、測定波長（ 2 8 S n m) の条件で溶出試験を行つノ

図 3 に示すように本発明方法で得た成形体は、短時間においては殆どデヒドロコール酸の溶出がみられなかった。一方、ェクストルーダー処理俞の混合末では、投入後速やかにデヒドロコール酸が溶出した。

試験例 4

実施例 9、 1 0、 1 1、 1 2でそれぞれ得た成形体をロールダラ二ユレ一ターを用いて解砕し、 1 6号（ 1 0 0 0 um) 〜 3 0号（ 5 0 0 u rn) 範面の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料から了セト了ミソフユン 2 5 m g相当量を秤取し、精製水 9 0 0 m l に投入し、ノ、' ドル法（パドル回転数； 1 0 0 r p m) 、測定波長（ 2 4 4 n m) の条件で溶出試験を行った。

図 4に示すように本発明方法で得た成形体は、水素添加ヒマシ油の添加量に比例して放出速度が抑制した。

試験例 5 (薬物含量均一性試験）

実施例 4で得た成形体を初期成形試料（混合末 3 0 0 gまでの成形処理品）、中期成形試料（混合末 3 0 G〜 6 0 0 gまでの成形処理品）、後期成形試料（混合末 6 0 0〜 9 0 Q gまでの成形処理品 ) に分け、それぞれをロールグラニュレーターを用いて解砕し、

1 6号（ 1 0 0 0 /im) 〜 3 0号（ 5 0 0 jum) 範囲の粒子を含量均一性試験用の試料とした。各々の試料約 6 O m gを秤取し、 N， N- ジメチルホルム了ミドに溶解し（ 1 0 0 m l に定溶）、これを高速液体クロマトグラフィー（H P L C ) により化合物 Aの含量を測定した。また、比較例 1で得た冷却固化物試料の上面、及び下面の各々 5 ケ所から約 5 O m gつづサンプリングし、同様に化合物 Aの舍量を測定した。その結果を表 1及び表 2 に示す。

H P L Cの定量条件は、検出器；紫外吸光光度計（測定波長 275nm ) 、カラム； Inertsil QDS-2 ( 4.6 x 250rom ) 、カラム温度； 40 ：、移動相；オクタンスルホン酸ナトリウム含有リン酸 · ァセトニトリル混液、流量；化合物 Aの保持時間が 6分になるような流量（試験ごとに適宜調整した）である。表 1 実施例 4で得た成形体の薬物含量％ (n=5 )

平均値土標準偏差（ σ _η-, )

表 2 比較例 1で得た成形体の薬物含量％

)

1 2 3

上面 76.3±12.3 71.9 ±23.7 70.9士 18.4

下面 157.8± 18.4 172.3 ±10.0 185.1土 18.0

平均値土標準偏差（ ίΤ η- , )

表 1及び表 2から明らかなように、比較例 1で得たワックスマトリックスに比べ、本発明方法で製造したヮックスマトリックスは薬物の舍量均一性に優れていた。

試験例 6 (官能検査結果）

実施例 8で得た成形体の苦みの有無を確認する目的で、成人男子 (10人）を用いて官能検査を行った。試験方法は、ェクストルーダ一処理前の混合末、及びェクストルーダー処理後、整粒操作で得られた顆粒の、それぞれ 3 0 O mgを口に舍み、以下に示した評価基準に従い苦みの有無を確認した。〔評価基準〕

非常に苦い + 3

苦い土 1

わずかに苦い土 1

苦みがわからない又は苦くない土 0

表 3 試験結果

信頼限界 99% で有意差あり

表 3から明らかなように、本発明方法で得たワックスマトリックスは、殆ど苦みを感じず、いわゆるマスキングがなされていることが確認できた。図面の簡単な説明図 1 は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％) を、それぞれ表す。一□一は、実施例 1で得た成形体（ヮックスマトリックス）の溶出曲線を、一〇一は、実施例 2で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、一厶一は、実施例 3 で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、一書一は、化合物 A 1 0 0 g及び水素添加ヒマシ油 2 0 0 g (実施例 3 の成形体の比率に相当）を単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表す。図 2 は、溶出試験結果を表す。橫軸は時間（時間）を、縦軸は溶出率（％) を、それぞれ表す。一□一は、実施例 5で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、一〇一は、実施例 6で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、ー厶一は、実施例 7で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、一暴一はインドメタシン 5 0 g、ステ了リン酸 2 0 G g及びマクロゴール 6 0 0 0 1 0 0 g (実施例 5の成形体の比率に相当）を単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表す。

図 3は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％) を、それぞれ表す。一□—は、実施例 8で得た成形体（ヮックスマトリックス）の溶出曲線を、一書一は、デヒドロコール酸粉末 5 0 g、小麦粉 3 0 0 g及びステアリン酸 1 5 0 g (実施例 5 の成形体の比率に相当）を単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表す。

図 4 は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％) を、それぞれ表す。ー厶一は、実施例 9で得た成形体（ヮックスマトリックス）の溶出曲線を、一〇一は、実施例 1 0で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、一書一は、実施例 1 1で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、一□一は、実施例 1 2で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、それぞれ表す。

Claims

請求の範囲

1 . ワックスマトリックスを製造するにあたって、多軸型ェクストルーダーを使用することを特徴とするワックスマトリックスの製法 0