JP2003501458A - メサラジン制御放出経口医薬組成物 - Google Patents
メサラジン制御放出経口医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
ａ）活性成分が少なくとも部分的に含有されている、９０℃未満の融点を有する物質から成る内部親油性マトリックス；ｂ）該親油性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス；ｃ）任意に他の賦形剤を含む、活性成分として５-アミノ-サリチル酸を含む制御放出経口医薬組成物。
Description
【０００１】
本発明は、活性成分として、メサラジンとも呼ばれる５-アミノサリチル酸を
含む制御放出経口医薬組成物に関する。
含む制御放出経口医薬組成物に関する。
【０００２】
(発明の背景)
メサラジンは、腸粘膜におけるその抗炎症活性のために、クローン病および潰
瘍性大腸炎の治療に用いられている。メサラジンの制御放出製剤が、ＷＯ９５/
１６４５１、ＥＰ０４５３００１、ＥＰ０３７７４７７に開示されている。 徐放放出、制御放出、遅延放出またはとにかく変更された放出製剤の調製は、
様々な公知技術により行うことができる。 １．不活性マトリックス、ここで、該マトリックス構造の主成分は水性の液体へ
の親和力が乏しいために溶媒の浸透に対して幾分抵抗性を示す（このような特性
は親油性として知られる）、の使用。 ２．親水性マトリックス、ここで該マトリックス構造の主成分は、主に分岐した
鎖における強い親水基の存在により水和層内部の粘性が著しく増すために溶媒の
浸透に高い抵抗性を示す、の使用 ３．ある生物成分から成る酵素により分解されることができる生物分解可能なマ
トリックスの使用。 前記の方法はいずれもしかしながら、不利益と欠点を持つ。
瘍性大腸炎の治療に用いられている。メサラジンの制御放出製剤が、ＷＯ９５/
１６４５１、ＥＰ０４５３００１、ＥＰ０３７７４７７に開示されている。 徐放放出、制御放出、遅延放出またはとにかく変更された放出製剤の調製は、
様々な公知技術により行うことができる。 １．不活性マトリックス、ここで、該マトリックス構造の主成分は水性の液体へ
の親和力が乏しいために溶媒の浸透に対して幾分抵抗性を示す（このような特性
は親油性として知られる）、の使用。 ２．親水性マトリックス、ここで該マトリックス構造の主成分は、主に分岐した
鎖における強い親水基の存在により水和層内部の粘性が著しく増すために溶媒の
浸透に高い抵抗性を示す、の使用 ３．ある生物成分から成る酵素により分解されることができる生物分解可能なマ
トリックスの使用。 前記の方法はいずれもしかしながら、不利益と欠点を持つ。
【０００３】
不活性マトリックスは、例えば一般に、非線形性である、指数関数的な活性成
分の放出を必然的に伴う。 親水性マトリックスは、活性成分の所定のフラクションが放出されるまでは線
形性の性質を有するが、その後、線形性の放出から顕著に外れる。 生物分解可能マトリックスは、いわゆる「部位放出」を行うのに理想的である
が、分解に適した酵素または反応を見出さなければならないという問題を含む。
さらにそれらはしばしば、毒物学的に完全に不活性ではない代謝物をインサイチ
ュで放出する。 不活性親油性マトリックスに基づく多くの製剤が開示されている。Drug Dev.
Ind. Pharm. 13(6), 1001-1022,(1987)は、活性成分を組み込んでいる親油性不
活性マトリックスのためのポリ化要素(porization element)として、種々の量の
コロイド状シリカを使用する方法を開示する。 不活性マトリックスのキャナライゼーションに関する同じ概念がＵＳ４６０８
２４８に開示されており、ここでは、少量の親水性ポリマーが、異なるマトリッ
クス物質の非連続性共浸透に関して不活性なマトリックスを形成している物質と
混合される。 ＥＰ３７５０６３は、ポリマーまたは不活性マトリックスを形成するのに適し
た物質を活性成分と一緒に溶解することおよび、次いで該仕掛けのコアとして作
用する不活性キャリアに該溶液を沈着させることを含む、活性成分の制御放出の
ための複合粒子顆粒の調製のための方法を開示する。あるいは、不活性キャリア
を不活性ポリマーと活性成分を含む溶液と捏和し、次いでその溶解のために用い
られた有機溶媒を蒸発して固体残存物を得る。得られる構造は「リザーバー(res
ervoir)」であり、即ち、最終形態の全対称軸に沿って肉眼的に同質ではない。
分の放出を必然的に伴う。 親水性マトリックスは、活性成分の所定のフラクションが放出されるまでは線
形性の性質を有するが、その後、線形性の放出から顕著に外れる。 生物分解可能マトリックスは、いわゆる「部位放出」を行うのに理想的である
が、分解に適した酵素または反応を見出さなければならないという問題を含む。
さらにそれらはしばしば、毒物学的に完全に不活性ではない代謝物をインサイチ
ュで放出する。 不活性親油性マトリックスに基づく多くの製剤が開示されている。Drug Dev.
Ind. Pharm. 13(6), 1001-1022,(1987)は、活性成分を組み込んでいる親油性不
活性マトリックスのためのポリ化要素(porization element)として、種々の量の
コロイド状シリカを使用する方法を開示する。 不活性マトリックスのキャナライゼーションに関する同じ概念がＵＳ４６０８
２４８に開示されており、ここでは、少量の親水性ポリマーが、異なるマトリッ
クス物質の非連続性共浸透に関して不活性なマトリックスを形成している物質と
混合される。 ＥＰ３７５０６３は、ポリマーまたは不活性マトリックスを形成するのに適し
た物質を活性成分と一緒に溶解することおよび、次いで該仕掛けのコアとして作
用する不活性キャリアに該溶液を沈着させることを含む、活性成分の制御放出の
ための複合粒子顆粒の調製のための方法を開示する。あるいは、不活性キャリア
を不活性ポリマーと活性成分を含む溶液と捏和し、次いでその溶解のために用い
られた有機溶媒を蒸発して固体残存物を得る。得られる構造は「リザーバー(res
ervoir)」であり、即ち、最終形態の全対称軸に沿って肉眼的に同質ではない。
【０００４】
同じ「リザーバー」構造がChem. Pharm. Bull. 46(3), 531-533,(1998)にも開
示されており、ここでは、ペレットの表面に沈積される不活性ポリマー層のアニ
ーリング法により適用性が改善されている。 「リザーバー」構造には、 -有機溶媒中で活性成分を胃抵抗性親水性ポリマーと共に溶解させること、 -該懸濁液を乾燥させること、 -次いで、親水性または親油性マトリックス中で、この２タイプの適用間で効果
を区別することなくペレットを捏和および形成すること、 を含む、親水性マトリックス中でのペレットの調製法を開示するＷＯ９３/００
８８９に開示される方法により得られる生成物も属する。
示されており、ここでは、ペレットの表面に沈積される不活性ポリマー層のアニ
ーリング法により適用性が改善されている。 「リザーバー」構造には、 -有機溶媒中で活性成分を胃抵抗性親水性ポリマーと共に溶解させること、 -該懸濁液を乾燥させること、 -次いで、親水性または親油性マトリックス中で、この２タイプの適用間で効果
を区別することなくペレットを捏和および形成すること、 を含む、親水性マトリックス中でのペレットの調製法を開示するＷＯ９３/００
８８９に開示される方法により得られる生成物も属する。
【０００５】
ＥＰ０４５３００１は、親水性マトリックスに挿入された、「リザーバー」構
造を有する複合粒子を開示する。基本的な複合粒子では、活性成分の放出速度を
減じるための２つのコーティング膜、胃保護のためのｐＨ依存性膜および、水性
の液体の浸透を遅延させるためのｐＨ-非依存性メタクリル膜が用いられている
。 ＷＯ９５/１６４５１は、胃抵抗性フィルムでコートされた親水性マトリック
スによってのみ形成される、メサラジンの溶解速度を制御するための組成物を開
示する。
造を有する複合粒子を開示する。基本的な複合粒子では、活性成分の放出速度を
減じるための２つのコーティング膜、胃保護のためのｐＨ依存性膜および、水性
の液体の浸透を遅延させるためのｐＨ-非依存性メタクリル膜が用いられている
。 ＷＯ９５/１６４５１は、胃抵抗性フィルムでコートされた親水性マトリック
スによってのみ形成される、メサラジンの溶解速度を制御するための組成物を開
示する。
【０００６】
胃腸管で局所的に活性な薬剤から成る、徐放放出、制御放出性投与製剤を調製
する場合、投与後の第一相、即ち不活性マトリックスが対数期中最大の放出速度
、つまり線形放出よりも高い偏差を有する時に、確実に放出を制御することが重
要である。 該目的は、活性成分中の高い含有量により特徴付けられる組成物を調製するこ
とをも許容する本発明により達成された。
する場合、投与後の第一相、即ち不活性マトリックスが対数期中最大の放出速度
、つまり線形放出よりも高い偏差を有する時に、確実に放出を制御することが重
要である。 該目的は、活性成分中の高い含有量により特徴付けられる組成物を調製するこ
とをも許容する本発明により達成された。
【０００７】
（発明の開示）
本発明により、
ａ）９０℃未満の融点を有する物質から成る、活性成分が少なくとも部分的に含
有されている内部親油性マトリックス； ｂ）該親油性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス； ｃ）任意に他の賦形剤； を含む、５-アミノ-サリチル酸を活性成分として含む制御放出経口医薬組成物が
提供される。
有されている内部親油性マトリックス； ｂ）該親油性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス； ｃ）任意に他の賦形剤； を含む、５-アミノ-サリチル酸を活性成分として含む制御放出経口医薬組成物が
提供される。
【０００８】
（発明の詳細な開示）
本発明の組成物は、以下のステップを含む方法を用いて得ることができる。：
ａ）まず活性成分を、低融点賦形剤または賦形剤混合物中に、賦形剤自体を軟質
化および／または溶解するよう加熱しつつ取り込ませ、これにより活性成分が単
なる分散により組み込まれる。 室温で冷却して不活性マトリックスが形成される。これは、サイズを減じて、
活性成分粒子を含むマトリックス顆粒が得られ得る。 ｂ）不活性マトリックス顆粒が次いで、１またはそれ以上の、水で膨張させるこ
とができる親水性賦形剤と混合される。
化および／または溶解するよう加熱しつつ取り込ませ、これにより活性成分が単
なる分散により組み込まれる。 室温で冷却して不活性マトリックスが形成される。これは、サイズを減じて、
活性成分粒子を含むマトリックス顆粒が得られ得る。 ｂ）不活性マトリックス顆粒が次いで、１またはそれ以上の、水で膨張させるこ
とができる親水性賦形剤と混合される。
【０００９】
この方法では、錠剤が生物体液と接触すると、溶媒分子と結合し、そして新規
構造内部に、水性の液体そのものの浸透に対するバリアとして作用する高粘度の
膨張層が形成される。該バリアは、親水性マトリックス内部にある不活性マトリ
ックス内部に含有されている薬剤の溶解により引き起こされるスターティング「
バースト効果」を拮抗する。 親油性マトリックスは、４０〜９０℃の範囲内に融点を有する不飽和および／
または水素化脂肪酸、その塩、エステルまたはアミド、脂肪酸モノ-、ジ-または
トリグリセリド、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体またはそれらの混
合物から選択される物質から成る。 所望により、脂肪酸カルシウム塩を、アルギン酸を用いて調製される親水性マ
トリックスに次いで分散される親油性マトリックス中に組み込んでよく、こうし
て、内部に分散された親油性マトリックス顆粒と接触する手前まで溶媒が侵入す
ることにより、親水性マトリックスの粘度が顕著に増す。
構造内部に、水性の液体そのものの浸透に対するバリアとして作用する高粘度の
膨張層が形成される。該バリアは、親水性マトリックス内部にある不活性マトリ
ックス内部に含有されている薬剤の溶解により引き起こされるスターティング「
バースト効果」を拮抗する。 親油性マトリックスは、４０〜９０℃の範囲内に融点を有する不飽和および／
または水素化脂肪酸、その塩、エステルまたはアミド、脂肪酸モノ-、ジ-または
トリグリセリド、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体またはそれらの混
合物から選択される物質から成る。 所望により、脂肪酸カルシウム塩を、アルギン酸を用いて調製される親水性マ
トリックスに次いで分散される親油性マトリックス中に組み込んでよく、こうし
て、内部に分散された親油性マトリックス顆粒と接触する手前まで溶媒が侵入す
ることにより、親水性マトリックスの粘度が顕著に増す。
【００１０】
親油性マトリックス中の活性成分の含有重量は、５〜９５％である。
不活性親油性マトリックスは、押し出し成形および／または顆粒化法または、
出発混合物の均質な分散および、マトリックス構造を確保するあらゆる他の公知
方法により顆粒化される。 親水性マトリックスは、ヒドロゲルとして知られる賦形剤、即ち、乾燥状態か
ら水和状態になり、いわゆる「分子緩和」、すなわち賦形剤そのものの重合鎖に
存在する極性基による多数の水分子の配位による容積および重量の顕著な増加、
を被る物質から成る。
出発混合物の均質な分散および、マトリックス構造を確保するあらゆる他の公知
方法により顆粒化される。 親水性マトリックスは、ヒドロゲルとして知られる賦形剤、即ち、乾燥状態か
ら水和状態になり、いわゆる「分子緩和」、すなわち賦形剤そのものの重合鎖に
存在する極性基による多数の水分子の配位による容積および重量の顕著な増加、
を被る物質から成る。
【００１１】
本発明で用いることができるヒドロゲルの例は、アクリル酸またはメタクリル
酸のポリマーまたはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキル
セルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリサッカライド、デキストリン
、ペクチン、スターチおよび誘導体、天然または合成ゴム、アルギン酸から選択
される化合物である。 活性成分を含む親油性マトリックス顆粒は、前記の親水性化合物と、典型的に
１００：０．５〜１００：２０（親油性マトリックス：親水性マトリックス）の
範囲の重量で混合される。任意にメサラジンの一部を親水性物質と混合して、活
性成分が親油性および親水性マトリックスの両方に分散された組成物を提供する
ことができ、該組成物は好ましくは錠剤、カプセルおよび／または小型錠剤の形
態である。 親油性マトリックス、ヒドロゲル形成化合物および、任意に親油性マトリック
ス中に含有されていない活性成分の混合物の圧縮により、その全容積において肉
眼上均質な構造、すなわち、親水性マトリックス中に親油性顆粒が分散されてい
る構造が得られる。 本発明により得られる錠剤、カプセルおよび／または小型錠剤は、例えばメタ
クリル酸のポリマー（Eudfagit(R))またはセルロース誘導体、例えばセルロース
アセトフタレートから成る胃抵抗性フィルムを用いて公知のコーティング法に任
意に供することができる。
酸のポリマーまたはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキル
セルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリサッカライド、デキストリン
、ペクチン、スターチおよび誘導体、天然または合成ゴム、アルギン酸から選択
される化合物である。 活性成分を含む親油性マトリックス顆粒は、前記の親水性化合物と、典型的に
１００：０．５〜１００：２０（親油性マトリックス：親水性マトリックス）の
範囲の重量で混合される。任意にメサラジンの一部を親水性物質と混合して、活
性成分が親油性および親水性マトリックスの両方に分散された組成物を提供する
ことができ、該組成物は好ましくは錠剤、カプセルおよび／または小型錠剤の形
態である。 親油性マトリックス、ヒドロゲル形成化合物および、任意に親油性マトリック
ス中に含有されていない活性成分の混合物の圧縮により、その全容積において肉
眼上均質な構造、すなわち、親水性マトリックス中に親油性顆粒が分散されてい
る構造が得られる。 本発明により得られる錠剤、カプセルおよび／または小型錠剤は、例えばメタ
クリル酸のポリマー（Eudfagit(R))またはセルロース誘導体、例えばセルロース
アセトフタレートから成る胃抵抗性フィルムを用いて公知のコーティング法に任
意に供することができる。
【００１２】
本発明の組成物は、全組成物重量と比較して９５％までの高い割合の活性成分
を含むことができ、これはむしろ高単位投与量を要するメサラジンの場合に有利
な特性である。 溶解特性に関して、本発明の組成物により、従来のシステムよりももっと均質
な活性成分の放出特性が提供される。実際、親水性マトリックスの表層内部への
水の迅速な浸透およびそれに続くヒドロゲルの重合鎖の拡大による膨張により高
粘度水和表面が得られ、さらなる水の浸透により親水層の崩壊およびそれがゆえ
の内容物の放出が生じるまで、約半分の濃度であり得る十分に決定されたポイン
トまで溶解が直線状に遅延され、また、放出された内容物は親油性顆粒から成り
、これらの構造に典型的な拡散メカニズムを誘発し、それゆえ活性成分の溶解性
はさらに遅延される。
を含むことができ、これはむしろ高単位投与量を要するメサラジンの場合に有利
な特性である。 溶解特性に関して、本発明の組成物により、従来のシステムよりももっと均質
な活性成分の放出特性が提供される。実際、親水性マトリックスの表層内部への
水の迅速な浸透およびそれに続くヒドロゲルの重合鎖の拡大による膨張により高
粘度水和表面が得られ、さらなる水の浸透により親水層の崩壊およびそれがゆえ
の内容物の放出が生じるまで、約半分の濃度であり得る十分に決定されたポイン
トまで溶解が直線状に遅延され、また、放出された内容物は親油性顆粒から成り
、これらの構造に典型的な拡散メカニズムを誘発し、それゆえ活性成分の溶解性
はさらに遅延される。
【００１３】
以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。
７７０ｇの５-アミノサリチル酸を、２０ｇのカルナウバワックスと５０ｇの
ステアリン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながら添加し、次いで小型の顆
粒に冷却しながら押し出し成形する。 不活性マトリックス顆粒を、３０ｇのカルボポール９７１Ｐ（Ｒ）と６５ｇの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを連続添加したミキサーに入れる。 粉末を均質に分散させるための第一混合ステップ後、６０ｇのミクロクリスタ
リンセルロースと５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加する。混合後、最終混
合物を６４９ｍｇ/錠剤または５１０ｍｇ/錠剤の単位重量に錠剤化し、５００お
おび４００ｍｇ投与量をそれぞれ得た。 生じた錠剤をセルロースアセトフタレートまたはポリメトアクリレートおよび
可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得、胃での製剤の初期の放出を防ぐ
。 これらの錠剤の溶解特性は、擬似腸液に移行する１時間以内に３０％未満の量
の、４時間で６０％未満の量の、および８時間で９０％未満の量の活性成分の放
出を示し、つまり、二重のマトリックスにより効果的に溶解がコントロールされ
る。
ステアリン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながら添加し、次いで小型の顆
粒に冷却しながら押し出し成形する。 不活性マトリックス顆粒を、３０ｇのカルボポール９７１Ｐ（Ｒ）と６５ｇの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを連続添加したミキサーに入れる。 粉末を均質に分散させるための第一混合ステップ後、６０ｇのミクロクリスタ
リンセルロースと５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加する。混合後、最終混
合物を６４９ｍｇ/錠剤または５１０ｍｇ/錠剤の単位重量に錠剤化し、５００お
おび４００ｍｇ投与量をそれぞれ得た。 生じた錠剤をセルロースアセトフタレートまたはポリメトアクリレートおよび
可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得、胃での製剤の初期の放出を防ぐ
。 これらの錠剤の溶解特性は、擬似腸液に移行する１時間以内に３０％未満の量
の、４時間で６０％未満の量の、および８時間で９０％未満の量の活性成分の放
出を示し、つまり、二重のマトリックスにより効果的に溶解がコントロールされ
る。
【００１４】
実施例２
１０００ｇの５-アミノサリチル酸を１０ｇのカルナウバワックスと２０ｇの
ステアリン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながらニーダーに添加し、冷却
しながら小型顆粒に押し出し成形し、または高速ミキサー中で直接顆粒化する。 生じた顆粒を８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１２ｇのナ
トリウムスターチグリコレートを連続添加したミキサー中に入れる。第一混合ス
テップ後、１１ｇのコロイド状シリカおよび１１ｇのステアリン酸マグネシウム
を添加する。最終混合物を均質化し、次いで、１１４４ｍｇ／錠剤の単位重量ま
で錠剤化する。 生じた錠剤を次いでポリメタクリル酸またはセルロースアセトフタレートおよ
び可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。 胃および部分的に腸に移行する経過時間後のこれらの錠剤の溶解特性は、１時
間以内に３０％未満、２時間以内に５５％未満、４時間以内に７０％未満、８時
間以内に９０％未満の放出を示す。
ステアリン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながらニーダーに添加し、冷却
しながら小型顆粒に押し出し成形し、または高速ミキサー中で直接顆粒化する。 生じた顆粒を８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１２ｇのナ
トリウムスターチグリコレートを連続添加したミキサー中に入れる。第一混合ス
テップ後、１１ｇのコロイド状シリカおよび１１ｇのステアリン酸マグネシウム
を添加する。最終混合物を均質化し、次いで、１１４４ｍｇ／錠剤の単位重量ま
で錠剤化する。 生じた錠剤を次いでポリメタクリル酸またはセルロースアセトフタレートおよ
び可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。 胃および部分的に腸に移行する経過時間後のこれらの錠剤の溶解特性は、１時
間以内に３０％未満、２時間以内に５５％未満、４時間以内に７０％未満、８時
間以内に９０％未満の放出を示す。
【００１５】
実施例３
８５０ｇの５-アミノサリチル酸を、９ｇのミツロウおよび２２ｇのパルミチ
ン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながら造粒機/ニーダーに添加し、次い
で高剪断顆粒化装置中で顆粒に加工する。生じた顆粒を、４５．５ｇのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、４５．５ｇのミクロクリスタリンセルロース、２
０ｇのナトリウムスターチグリコレート、２２ｇのコロイド状シリカおよび２２
ｇのステアリン酸マグネシウムを連続添加したミキサーに入れる。均質化した後
、最終混合物を９７５ｍｇ/錠剤の単位重量に錠剤化する。 生じた錠剤を次いでポリメタクリル酸またはセルロースのアセトフタレートお
よび可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。 胃または部分的に腸に移行する経過期間後のこれらの錠剤の溶解特性は、１時
間以内に３０％未満、２時間以内に５０％未満、４時間以内に７０％未満、８時
間以内に９０％未満の放出を示す。
ン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながら造粒機/ニーダーに添加し、次い
で高剪断顆粒化装置中で顆粒に加工する。生じた顆粒を、４５．５ｇのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、４５．５ｇのミクロクリスタリンセルロース、２
０ｇのナトリウムスターチグリコレート、２２ｇのコロイド状シリカおよび２２
ｇのステアリン酸マグネシウムを連続添加したミキサーに入れる。均質化した後
、最終混合物を９７５ｍｇ/錠剤の単位重量に錠剤化する。 生じた錠剤を次いでポリメタクリル酸またはセルロースのアセトフタレートお
よび可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。 胃または部分的に腸に移行する経過期間後のこれらの錠剤の溶解特性は、１時
間以内に３０％未満、２時間以内に５０％未満、４時間以内に７０％未満、８時
間以内に９０％未満の放出を示す。
【００１６】
実施例４
１１００ｇの５-アミノサリチル酸を１０ｇのカルナウバワックスおよび２０
ｇのステアリン酸と共に造粒機／ニーダーに添加する。 １０ｇのポリアクリルアミド、３９．５ｇのミクロクリスタリンセルロースお
よび２２ｇのコロイド状シリカを別々に均質機／造粒機に入れ、均質固体混合物
を得、これを活性成分を顆粒化し、均質化してあるミキサーに入れる。４９．５
ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと１２ｇのアルギン酸ナトリウムを完
全に混合し、次いで５ｇのカルボン酸カルシウム、３４．５ｇのミクロクリスタ
リンセルロースおよび１１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に添加する。混合
物を均質化し、次いで１１９４ｍｇ／錠剤の最終単位重量に錠剤化する。生じた
錠剤を次いでポリメタクリル酸またはセルロースアセトフタレートおよび可塑剤
と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。 胃および部分的に腸に移行する経過時間後のこれらの錠剤の溶解特性は、１時
間以内に３５％未満、２時間以内に５０％未満、４時間以内に７０％未満、８時
間以内に９０％未満の放出を示す。
ｇのステアリン酸と共に造粒機／ニーダーに添加する。 １０ｇのポリアクリルアミド、３９．５ｇのミクロクリスタリンセルロースお
よび２２ｇのコロイド状シリカを別々に均質機／造粒機に入れ、均質固体混合物
を得、これを活性成分を顆粒化し、均質化してあるミキサーに入れる。４９．５
ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと１２ｇのアルギン酸ナトリウムを完
全に混合し、次いで５ｇのカルボン酸カルシウム、３４．５ｇのミクロクリスタ
リンセルロースおよび１１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に添加する。混合
物を均質化し、次いで１１９４ｍｇ／錠剤の最終単位重量に錠剤化する。生じた
錠剤を次いでポリメタクリル酸またはセルロースアセトフタレートおよび可塑剤
と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。 胃および部分的に腸に移行する経過時間後のこれらの錠剤の溶解特性は、１時
間以内に３５％未満、２時間以内に５０％未満、４時間以内に７０％未満、８時
間以内に９０％未満の放出を示す。
【００１７】
実施例５
１２００ｇの５-アミノサリチル酸を、１０ｇのカルナウバワックスおよび２
０ｇのステアリン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながらミキサーに添加し
、次いで小さな顆粒に冷却成形し、または高速ミキサー中で直接顆粒化する。 生じた顆粒をミキサーに入れ、次いで７０ｇのヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび２０ｇのナトリウムスターチグリコレートを連続添加する。 第一混合ステップ後、８０ｇのカルボン酸ナトリウムと５ｇのステアリン酸ナ
トリウムを添加する。最終混合物を均質化し、次いで１３７５ｍｇ／錠剤の単位
重量まで錠剤化する。 生じた錠剤をついでポリメタクリレートまたはセルロースアセトフタレートお
よび可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。
０ｇのステアリン酸と共に、均質に分散するまで加熱しながらミキサーに添加し
、次いで小さな顆粒に冷却成形し、または高速ミキサー中で直接顆粒化する。 生じた顆粒をミキサーに入れ、次いで７０ｇのヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび２０ｇのナトリウムスターチグリコレートを連続添加する。 第一混合ステップ後、８０ｇのカルボン酸ナトリウムと５ｇのステアリン酸ナ
トリウムを添加する。最終混合物を均質化し、次いで１３７５ｍｇ／錠剤の単位
重量まで錠剤化する。 生じた錠剤をついでポリメタクリレートまたはセルロースアセトフタレートお
よび可塑剤と共にフィルムコートし、胃抵抗性を得る。
【００１８】
胃および部分的に腸に移行する経過時間後のこれらの錠剤の溶解特性により、
１時間以内に３０％未満の、２時間以内に５０％未満の、４時間以内に７０％未
満の、８時間以内に９０％未満の放出が得られる。
１時間以内に３０％未満の、２時間以内に５０％未満の、４時間以内に７０％未
満の、８時間以内に９０％未満の放出が得られる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48
9/52 9/52
9/58 9/58
47/12 47/12
47/14 47/14
47/16 47/16
47/28 47/28
47/30 47/30
47/32 47/32
47/36 47/36
47/38 47/38
47/44 47/44
Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00
1/04 1/04
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，
ＺＷ
(72)発明者 マウロ・アヤーニ
パナマ、パナマ・シティ、カリェ52番・
イ・エキラ・メンデス、ピソ・セクスト、
エディフィシオ・バリャリオ
(72)発明者 ロレンツォ・フォッサーティ
パナマ、パナマ・シティ、カリェ52番・
イ・エキラ・メンデス、ピソ・セクスト、
エディフィシオ・バリャリオ
Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA38 AA44 AA53 AA60
AA67 BB01 CC16 DD41 DD45
DD46 DD52 DD70 EE01 EE03
EE09 EE11 EE30 EE31 EE32
EE33 EE36 EE38 EE55 FF25
FF27 FF31 FF35 GG12
4C086 AA01 AA02 DA17 MA03 MA05
MA35 MA37 MA52 NA12 ZA66
Claims (11)
- 【請求項１】 ａ）９０℃未満の融点を有する物質から成る、活性成分が少
なくとも部分的に含有されている内部親油性マトリックス； ｂ）該親油性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス； ｃ）任意に他の賦形剤 を含む、活性成分として５-アミノ-サリチル酸を含む制御放出経口医薬組成物。 - 【請求項２】 親油性マトリックスが、不飽和および／または水素化脂肪酸
、それらの塩、エステルまたはアミド、脂肪酸モノ-、ジ-またはトリグリセリド
、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体から選択される化合物から成る請
求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 ５-アミノサリチル酸が、捏和、押し出し成形および／また
は顆粒化により溶融親油性マトリックス中に含有される請求項１または２記載の
組成物。 - 【請求項４】 親水性マトリックスがヒドロゲル形成化合物から成る前記請
求項いずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項５】 親水性マトリックスが、アクリル酸またはメタクリル酸のポ
リマーまたはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロ
ース、カルボキシアルキルセルロース、ポリサッカライド、デキストリン、ペク
チン、スターチおよび誘導体、アルギン酸、天然または合成ゴムから選択される
化合物から成る請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 胃抵抗性外部コーティングを含む前記請求項いずれか一項に
記載の組成物。 - 【請求項７】 胃抵抗性コーティングが、メタクリル酸ポリマーまたはセル
ロース誘導体から成る請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】 活性成分の全体が親油性マトリックスの内部に含まれている
、錠剤、カプセル、小型錠剤の形態の前記請求項いずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項９】 活性成分が親水性マトリックスおよび親油性マトリックスの
両方に分散されている、錠剤、カプセル、小型錠剤の形態の請求項１〜７のいず
れか一項に記載の組成物。 - 【請求項１０】 全組成物重量中の活性成分の割合が８０〜９５％である前
記請求項いずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１１】 ａ）活性成分の少なくとも一部を、９０℃未満の融点を有
する親油性賦形剤と溶融顆粒化すること； ｂ）ステップａ）からの顆粒を親水性賦形剤と混合し、および次いで錠剤化また
は圧縮すること； を含む、請求項１-１０の組成物の調製のための方法。
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