JPH0529204B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は粉粒状の低融点物質を核として造粒さ
れた粒状物に微粉状の腸溶性コーテイング基剤を
付着させた粒状物に関する。 ＜従来の技術＞ 医薬品における腸溶性コーテイングは胃液によ
つて分解する薬物を胃液から保護すること、或は
胃よりも腸での吸収の方が好ましい薬物などでは
その薬効を効率よく発揮させることを目的に、ま
た場合によつては薬物を持続化させるためなどの
製剤的手法としてしばしば用いられる。 一般に腸溶性製剤を得るためのコーテイング方
法としては、腸溶性コーテイング基剤を有機溶媒
に溶解するかもしくは水に分解させて粒状物表面
にスプレーコーテイングを行ない、腸溶性被膜を
施す方法がとられる。しかしながら、有機溶媒を
用いることは、作業者への衛生上の悪影響、環境
汚染及び製剤中への残留など問題点が多く、又エ
タノール等人体にそれほど害のない溶媒を用いる
場合でも防災の面から防爆設備にする必要があ
り、多大の設備費を要する。このため最近では腸
溶性物質を可塑剤とともに水に分散させコーテイ
ングを施す方法が見出され、広く用いられるよう
になつた。しかし、この方法でも水に不安定な薬
物には不適当であり、更には水易溶性の薬物に適
用した場合では薬物がコーテイング液に溶けやす
いためコーテイング時の粒状物同士の付着による
被膜形成不良等の欠点を有する。 一方、腸溶性製剤では、その品質上重要となる
耐胃液性を確保するために多くの被膜剤が必要と
なり又、ピンホールやきれつ等の無いようなち密
な被膜形成性が要求され、これらにともない多大
のコーテイング時間を費やさなければならない。
これが顆粒剤のような粒状物ともなると更に被膜
量は増加し、精密なコーテイング操作が要求され
る。また粒状物では表面の粗さがコーテイング性
に大きな影響を与えるため、コーテイングに適し
た球形で滑らかな表面を持つものが望ましく粒状
物の球形化のための煩雑な操作が必要となる。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者は上記問題点を解決すべく鋭意検討し
た結果、本発明を完成した。 ＜発明の構成＞ 本発明は粉粒状の低融点物質を核として造粒さ
れた粒状物に微粉状の腸溶性コーテイング基剤を
付着させた粒状物に関する。 本発明において粉粒状の低融点物質を核として
造粒された粒状物（以下、被コーテイング粒状物
と称す）とは、特開昭58−214333号（以下、引例
と称す）に開示された粒状物、即ち目的とする薬
物の粉体、通常は100μm以下のものと粉粒状の低
融点物質の混合物を流動下加熱し低融点物質の溶
融過程で薬物粉体を低融点物質に付着させて得ら
れる粒状物を意味し、その大きさは一般に20〜40
メツシユのものが使用される。該粒状物は効率よ
く被膜を施すために球状であることが望ましい
が、引例の造粒方法によれば核となる低融点物質
を予め球状にしておけば球状のものを製すること
ができる。 低融点物質としては、その融点が30〜100℃、
好適には50〜80℃であればいかなるものでもよく
例えば、パラフイン、マイクロクリスタリンワツ
クス、セレシンなどの炭化水素類、硬化油、木ロ
ウ、カカオ脂などの油脂類、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸などの脂肪酸類、セタノ
ール、ステアリルアルコールなどの高級アルコー
ル類、マクロゴール6000、マクロゴール4000、バ
チルアルコールなどの多価アルコール類、カルナ
ウバロウ、ミツロウなどのロウ類、パルミチン酸
ヘキサデシル、ステアリン酸オクタデシルなどの
エステル類、ソルビタンモノステアレート、グリ
セリンモノステアレート、アセチル化グリセリン
モノステアレート、プルロニツクF68などの界面
活性剤類もしくはこれらの混合物などが挙げら
れ、又比較的高い融点を有する物質でも二種以上
を混合することにより見掛の融点降下を起し融点
を30〜100℃にしたもの、あるいはイブプロフエ
ン、トリメタジオンなどのように医薬品であつて
もそれ自身が低融点物質であるものは前記の低融
点物質を用いることなく被コーテイング粒状物の
核として利用できる。 次に、腸溶性コーテイング基剤としてはメタア
クリル酸アクリル酸エチルコポリマー、メチルア
クリレートメタアクリル酸コポリマーなどのアク
リル酸系高分子、セルロースアセテートフタレー
ト、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセ
ルロース系高分子等をあげることができる。該基
剤の大きさは一般に0.5〜20μm、好ましくは１〜
5μmのものが用いられ、又その使用量は被コーテ
イング粒状物１重量部に対し通常0.05〜0.3重量
部である。 本発明の粒状物は以下の方法により製造するこ
とができる。まず、粒状の低融点物質（球状もし
くは球状にしたものが好ましい）を用いて目的と
する薬物の粉体と、場合によつては適当な賦形剤
とともに流動下、低融点物質の融点以上の温度に
加熱しながら造粒することにより被コーテイング
粒状物を得ることができる。得られた被コーテイ
ング粒状物及び微粉状腸溶性コーテイング基剤
を、場合によつては可塑剤等とともに回転混合機
あるいは糖衣パンに入れ、用いた低融点物質の融
点以上の温度に保持させながら転動させ低融点物
質の溶融過程で被コーテイング粒状物に微粉状腸
溶性コーテイング基剤を付着させたのち、これを
冷却することにより目的とする粒状物を製造する
ことができる。転動速度は一般に１分間あたり30
〜40回転であり、転動時間は通常10〜20分間であ
る。 被コーテイング粒状物に微粉状腸溶性コーテイ
ング基剤を付着させる際に、水に不溶な微粉状物
質例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸カルシウム等
を添加して加温及び転動を行なうと一層スムーズ
に微粉状腸溶性コーテイング基剤を付着させるこ
とができ、かつ製された粒状物の被膜はピンホー
ル及びきれつ等の無いち密なものとなる。添加さ
れる微粉状物質の大きさは一般に0.05〜10μmの
ものが使用される。又、該微粉状物質は微粉状腸
溶性コーテイング基剤１重量部に対し、通常0.01
〜10重量部使用される。 本発明の腸溶性粒状物において腸溶性コーテイ
ング基剤は通常５〜30％（ｗ／ｗ）配合され又、
微粉状物質が添加された場合には該物質は通常１
〜50％（ｗ／ｗ）配合されることが望ましい。 ＜発明の効果＞ 本発明の粒状物は、耐胃液性、外観、強度、安
定性等腸溶性製剤として優れた品質を有する。ま
た、その他にも強めて有用な以下の利点を有す
る。 (1) 一般の腸溶性コーテイングに比べて、コーテ
イング液を調整する必要がない上、コーテイン
グ時間が大幅に短縮でき、また複雑な条件設定
を必要とせずしかも簡単な装置によつて収率よ
く製造できるため、低コストで作業効率が極め
た良好である。 (2) 溶媒を用いる必要がないため、安全面、衛生
面、公害面、製剤中への残留などの危険性がな
く、更に主薬の安定性も向上させることができ
る。 (3) 被コーテイング粒状物の製造に使用する低融
点物質として水不溶性のステアリン酸やセタノ
ールなどを用いると腸溶性でしかも放出速度が
コントロールされた粒状物を得ることができ
る。又、微粉状腸溶性物質の選択により溶出の
PHコントロールも可能な粒状物が得られる。 (4) 本発明の粒状物は、そのまま顆粒剤としても
よく、また適宜賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等を加
えて打錠すれば錠剤とすることができる。更に
必要により滑沢剤を加えて硬カプセルに充填す
ればカプセル剤とすることもできる。次に、実
施例を挙げて本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 流動層造粒機（グラツドWSG−５型）に100メ
ツシユ篩で篩下したアデノシン三リン酸二ナトリ
ウム1.0Kg、乳糖2.75Kg及び球状ステアリン酸
（20〜40メツシユ）1.25Kgを入れ、90℃で加熱流
動させながら造粒したのち、12及び40メツシユの
ふるいにて整粒し、被コーテイング粒状物（以
下、素顆粒と称す）を得た。次に目製したジヤケ
ツト付き二重円錐型混合機に該素顆粒２Kgと微粉
砕したオイドラギツトL100（20μm以下Po¨hm
Pharm社製）以下0.3Kg及びタルク0.3Kgを入れ、
75℃の温水をジヤケツト内に循環させながら回転
させ、10分後循環水を冷水に切り替えてステアリ
ン酸の融点以下の温度に冷却し、顆粒を得た。 実施例 ２ 実施例１と同様にして製したアデノシン三リン
酸二ナトリウム含有素顆粒２Kgと微粉砕したセル
ロースアセテートフタレート0.15Kg及びタルク
0.4Kgを自製したジヤケツト付き二重円錐型混合
機に入れ、実施例１と同様に操作して顆粒を得
た。 実施例 ３ 流動層造粒機に食用色素青色１号0.05Kg、乳糖
3.0Kg、トウモロコシデンプン0.7Kg及び球状のマ
クロゴール6000（20〜40メツシユ）1.25Kgを入れ、
80℃で加熱流動させながら造粒したのち12及び40
メツシユのふるいにて整粒し、素顆粒を得た。次
に糖衣パンに該素顆粒３Kgと微粉砕したオイドラ
ギツトL100 0.5Kg及びタルク0.25Kgを入れパン側
面に80℃の熱風を当てて試料を加熱させながら
30r.p.mで回転させ、20分後熱風を冷風に冷り替
えマクコロゴール6000の融点以下の温度に冷却
し、顆粒を得た。 試験例 実施例１、２及び３で得られた顆粒について耐
胃液性及び溶出性を検討した。 測定は日局一般試験法の溶出試験法第１法によ
り定められた溶出試験器を用い、第１液にて２時
間の試験を行ない、１時間後及び２時間後に試験
液をサンプリングし、溶出したアデノシン三リン
酸二ナトリウム又は食用色素青色１号の吸光度を
測定し、溶出率を算出した（耐胃液性試験）。次
に試験液を第２液に代えて同一試料について２時
間までの試験を行ない、一定時間毎に試験液をサ
ンプリングし、それぞれの吸光度を測定して溶出
率を算出した（溶出試験）。結果を表−１に示し
た。

【表】 表−１から明らかなように、本発明の粒状物は
耐胃液性を十分に確保し、しかも第２液中におい
て優れた溶出性を示した。

【特許請求の範囲】

１ 昇華および／または再結晶し易い活性物質を
含有する速やかに分散し得る核が、やはり速やか
に分散し得る、そして ａ 架橋したポリビニルピロリドン ｂ 架橋したカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム ｃ デンプングリコール酸ナトリウム ｄ イオン交換樹脂 ｅ 微結晶セルロース ｆ 圧縮し得るデンプン ｇ デンプンおよび変性デンプン ｈ アルギン酸およびその誘導体 ｉ ホルムアルデヒド−カゼイン より選ばれた一種以上の崩壊剤を含有する圧縮コ
ーテイング層によつて被覆されており、分散錠全
体が水中20℃において３分以内に0.71mm以下の粒
子寸法を有する均質な飲用可能な分散液に崩壊す
ることができることを特徴とする錠剤。 ２ 崩壊剤が架橋したポリビニルピロリドンであ