KR101168189B1

KR101168189B1 - 불쾌미를 개선한 피복 제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR101168189B1
Application number: KR1020067007456A
Authority: KR
Inventors: 히로시 다나카; 츠요시 혼다; 히데아키 기타지마
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2004-10-27
Publication date: 2012-07-25
Also published as: TWI367767B; CN1874759A; JPWO2005039538A1; WO2005039538A1; CN100528233C; JP3981134B2; TW200515923A; KR20060095564A

Abstract

의약 화합물 및 왁스상 물질을 함유하는 소립제에 가열 처리를 행하고, 그 왁스상 물질이 표면을 습윤하게 한 온도하에서 분말상 왁스상 물질을 첨가하여, 그 소립제 표면에 열용융 코팅을 행함으로써, 불쾌미를 개선한 피복 제제를 제조할 수 있다. 또한, 감미제와 결합제를 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하여, 습식법에 의해 조립하여 얻어진 감미 세립을 그 피복 제제와 혼합하여, 복용성을 더욱 개선할 수 있다.

소립제, 불쾌미

Description

불쾌미를 개선한 피복 제제의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING COATED PREPARATION HAVING RELIEVED UNPLEASANTNESS}

본 발명은 피복 제제의 제조 방법, 특히 불쾌미를 갖는 의약 화합물을 함유하는 피복 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

의약품이 쓴맛 등의 불쾌미(不快味)를 수반하는 경우, 환자가 경구제 (특히, 산제나 입제(粒劑)) 로서 복용하는 것은 현저하게 곤란하다. 그래서 복용시의 입안에서의 불쾌미를 마스킹하기 위해서 피복 등의 가공을 행하는 것을 생각할 수 있다. 표면에 백당 등의 필름을 형성시켜 쓴맛을 마스킹하는 필름 코팅법이 공지되어 있지만, 이 당의 공정은 매우 번잡하다. 또한, 이들의 경우, 약품을 입자, 정제 등으로 성형한 후 피복하는 것이 보통이지만, 입자 직경이 작아질수록 가루화되기 쉽고, 불쾌미의 누출 방지도 곤란하다. 교미제(矯味劑)를 첨가하는 방법 (특허 문헌 1 참조) 도 있지만, 약품의 종류에 따라서는 효과가 불충분하다.

일반적으로 가장 많이 사용되는 피복 제제의 제조 방법으로서는, 왁스상 물질이나 수불용성 고분자 등, 입안에서 용해되지 않는 코팅제를 과립상 물체 표면에 코팅하는 방법 (특허 문헌 2 또는 3 참조) 이 있다. 종래에는, 특히 코팅제로서 수불용성 고분자를 사용하는 경우 (특허 문헌 3 참조), 코팅제를 유기 용매에 용해시켜서 스프레이 코팅을 행하는 방법 등이 사용되어 왔다. 그러나, 유기 용매를 사용하는 것은 작업자에의 위생상의 악영향, 환경 오염 및 제제 중에의 잔류등 문제점이 많다. 코팅 전의 조립(造粒)시에 결합제로서 메타크릴산메틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄 등의 수불용성 고분자 물질을 사용하는 경우 (특허 문헌 4 참조) 에도, 조립에 있어서 대량의 유기 용매를 사용하지 않으면 안된다. 그 때문에, 스프레이 코팅과 마찬가지로, 조립 조작시 및 건조시의 폭발이나 복용시의 잔류 유기 용매 등, 안전성에 관한 문제가 남는다.

유기 용매를 사용하지 않는 피복 제제의 제조 방법으로서는, 고형 약제에 왁스류를 왁스류의 융점 이상의 온도에서 열처리하는 것을 특징으로 하는 피복 약제의 제조 방법이 개시되어 있다 (특허 문헌 2 참조). 또한, 왁스상 물질을 함유하는 혼합물을, 물을 사용하여 습식법에 의해 조립하고, 왁스상 물질의 융점 이상의 온도에서 가열 처리하는 방법 (특허 문헌 5 참조) 도 개시되어 있다. 이들 방법에 의해, 마스킹 효과는 높아지지만, 왁스상 물질을 완전히 용융함으로써, 과립이 완전히 피복되기 쉬워진다. 특히 용해성이 낮고, 지용성인 약품은 용출성이 저하되어, 체내에서의 약품의 흡수시에 장애가 된다. 그 외에, 왁스상 물질을 함유하는 혼합물을 왁스상 물질의 융점 이상에서 가열 처리하여 조립하고, 수불용성 고분자 화합물의 분말을 코팅제로서 왁스상 물질의 융점 이상에서 용융 코팅을 실시하는 방법이 있다 (특허 문헌 6 참조). 그러나, 분말상 수불용성 고분자 화합물을 코팅제로 하는 경우, 입상물에 균일하게 부착시키는 것이 곤란하다.

왁스상 물질을 원약(原藥) 등과 같이 혼합하고, 건식법에 의해 조립한 후, 왁스상 물질이 적어도 표면을 덮도록 가열 처리하여 얻어지는 피복 제제도 개시되어 있다 (특허 문헌 7 참조). 그러나, 이 피복 제제는 마스킹이 불완전하기 때문에, 입자 표면에 원약이 표출되어, 쓴맛이 느껴지는 것이 지적되고 있다.

특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 평2-56416호

특허 문헌 2: 일본 공개특허공보 평1-287021호

특허 문헌 3: 일본 공개특허공보 평3-83922호

특허 문헌 4: 일본 공개특허공보 평2-96516호

특허 문헌 5: 일본 공개특허공보 평7-188058호

특허 문헌 6: 일본 공개특허공보 평9-506543호

특허 문헌 7: 일본 공개특허공보 평4-300821호

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 유효 성분의 약효의 발현이나 치료 효과의 감소를 수반하지 않고, 불쾌미를 개선한 피복 제제의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

상기의 제제 상의 요망을 만족시킬 목적으로, 예의 연구, 검토를 실시하였다. 그 결과, 의약 화합물 및 왁스상 물질을 함유하는 소립제(素粒劑)에 가열 처리를 행하고, 그 왁스상 물질이 표면을 습윤하게 한 온도하에서 분말상 왁스상 물질을 첨가하여, 그 소립제 표면에 열용융 코팅을 행함으로써, 용출성이 확보되고, 불쾌미가 억제된 피복 제제를 얻을 수 있는 것을 알아내었다. 즉, 본 발명의 제조 방법에 의한 피복 제제는, 왁스상 물질로 외부로부터 적절히 피복함으로써, 불쾌미가 억제되고, 게다가 용출성이 확보되어 있다.

또한, 그 피복 제제와 함께 복용하는 감미 세립(細粒)을 제조할 때, 감미제와 결합제를 수용액 중에 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하여 조립함으로써, 얻어지는 감미 세립의 감미가 증강되는 것을 알아내었다. 이 방법에 의해 감미 세립을 제조하면, 구강 내에서의 감미제의 용출이 용이해지기 때문에, 감미가 증강된다. 이 감미 세립을 상기의 피복 제제와 혼합하여 복용함으로써, 더욱 불쾌미를 개선할 수 있다.

즉, 본 발명은,

(1) 의약 화합물 및 왁스상 물질을 함유하는 소립제에 가열 처리를 행하고, 그 왁스상 물질이 표면을 습윤하게 한 온도하에서 분말상 왁스상 물질을 첨가하고, 그 소립제 표면에 열용융 코팅을 행하는 것을 특징으로 하는 피복 제제의 제조 방법,

(2) 그 분말상 왁스상 물질의 평균 입자 직경이, 그 소립제의 평균 입자 직경보다도 작은 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 피복 제제의 제조 방법,

(3) 그 분말상 왁스상 물질이, 경화유, 스테아릴알코올, 스테아르산 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 분말상 왁스상 물질인 (2) 에 기재된 피복 제제의 제조 방법,

(4) 피복 제제의 중량에 대하여, 의약 화합물이 약 40 중량% 이하, 왁스상 물질이 약 5 ～ 25 중량%, 수팽윤성 물질이 약 5 ～ 약 35 중량%, 분말상 왁스상 물질이 약 5 ～ 25 중량% 인 (3) 에 기재된 피복 제제의 제조 방법,

(5) 의약 화합물이 불쾌미를 갖는 것인, (1) ～ (4) 중 어느 하나에 기재된 피복 제제의 제조 방법,

(6) 의약 화합물이 (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-펜텐아미드]-3-카르바모일옥시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르염산염ㆍ1수화물인, (1) ～ (4) 중 어느 하나에 기재된 피복 제제의 제조 방법,

(7) 60 초 후의 의약 화합물의 누출 농도가 70㎍/mL 이하이고, 30 분 후의 의약 화합물의 용출률이 75% 이상인 (6) 에 기재된 피복 제제의 제조 방법,

(8) (1) ～ (7) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 피복 제제,

(9) 감미제와 결합제를 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하고, 습식법에 의해 조립하여 얻어진 감미 세립을 추가로 배합한 (8) 에 기재된 피복 제제에 관한 것이다.

발명의 효과

본 발명의 피복 제제는, 주약인 의약 화합물의 용출을 일시적으로 지연시키고, 입안에서의 불쾌미의 억제를 가능하게 하는 것이다. 그 피복 제제는, 용출 속도의 지연이 거의 인정되지 않는다. 또한, 용출 속도를 촉진시킨 감미 세립을 그 피복 제제와 혼합하여 복용함으로써, 더욱 불쾌미를 개선할 수 있다.

도 1 은, 실시예와 참고예의 의약 화합물의 누출 농도이다.

도 2 는, 실시예와 참고예의 의약 화합물의 용출률이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 명세서에 있어서, 「불쾌미」 란 복용자가 입안에 넣었을 때 미각ㆍ후각에 의해 불쾌감을 느끼는 것을 말하고, 예를 들어, 쓴맛, 매운맛, 떫은맛, 또한 불쾌한 냄새도 포함한다.

「의약 화합물」 이란, 제약상 허용되는 화합물, 그 염 또는 그들의 수화물이다. 본 발명에 의한 피복 제제에 적용할 수 있는 의약 화합물, 특히 불쾌미를 갖는 의약 화합물로서, 예를 들어, 페니실린계의 플루클록사실린나트륨, 염산탈암피실린, 토실산설타미실린 및 염산바캄피실린, 세펨계의 세파크롤, 세프포독심 프록세틸, 세프티암헥세틸, 세프록심악세틸, 염산세프카펜피복실 및 세프테람피복실, 또는 매크로라이드계의 에리트로마이신 등의 항생 물질; 로메플록사신, 노플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 피페미드산 등의 퀴놀론계 항균제; 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등의 진해거담약 ; 아세트아미노펜, 케토프로펜 및 톨페남산 등의 해열 진통 소염약; 염산디히드라민 및 염산프로메타딘 등의 항히스타민제; 그 외에 염산디세티아민을 들 수 있다. 특히, 용해성이 낮은 의약 화합물을 사용하는 경우, 용출성을 확보하면서, 불쾌미를 억제한다는 우수한 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 용해성이 낮은 의약 화합물, 예를 들어, (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-펜텐아미드]-3-카르바모일옥시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실산피발로일 옥시메틸에스테르염산염ㆍ1수화물이 바람직하다.

왁스상 물질은, 실온 부근에서 고체상이지만, 가열에 의해 용이하게 연화 및 용융되는 것이라면 제약상 허용되는 것을 폭넓게 사용할 수 있다. 예를 들어, 경화유 (경화 피마자유, 경화 대두유, 경화 채종유 등), 고급 알코올 (스테아릴알코올, 세타놀 등), 고급 지방산 (스테아르산, 팔미트산 등), 식물성 또는 동물성 지방 (우지, 카르나우바 왁스), 밀랍, 폴리에틸렌글리콜 (PEG: 마크로골4000, 마크로골6000 등) 등이 예시된다. 공업적 실시의 면에서는, 그 융점이 약 40 ℃ ～ 약 100 ℃ 의 범위 내의 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는 경화유이다. 참고로, 각 왁스상 물질의 융점 (℃) 을 예시하면, 스테아릴알코올 (약 59), 세타놀 (약 49), 스테아르산 (약 71), 팔미트산 (약 63), 카르나우바 왁스 (약 78 ～ 84), 경화유 (야자유: 약 43 ～ 45, 팜유: 약 56 ～ 58, 면실유: 약 62 ～ 63, 대두유: 약 69 ～ 71, 피마자유: 약 86 ～ 90), PEG6000 (약 58 ～ 65) 이다.

소립제를 제조하기 전에 사용되는 왁스상 물질 (이하, 「내첨가 왁스상 물질」 이라고 칭하는 경우도 있다.) 로서는, 가열에 의해 용이하게 용융할 수 있는 것이 바람직하다. 경화유, 스테아릴알코올, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

얻어진 소립제의 외부 코팅에 사용되는 분말상 왁스상 물질 (이하, 「외첨가 왁스상 물질」 이라고 칭하는 경우도 있다.) 로서는, 불쾌미를 억제하기 위해, 소수성인 것이 바람직하다. 경화유, 스테아릴알코올, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 입자 직경이 큰 왁스상 물질을 사용한 경우, 용융된 왁 스상 물질이 핵이 되고, 조대 입자가 생성되기 때문에, 외첨가 왁스상 물질의 형상은, 피복하고자 하는 소립제보다 작은 분말상이 바람직하다. 그 분말상 왁스상 물질의 평균 입자 직경이, 그 소립제의 평균 입자 직경보다도 작은 것이 바람직하다. 분말상 왁스상 물질의 평균 입자 직경에 관해서는, 통상 약 100㎛ 이하의 것이 사용되고, 바람직하게는 약 50㎛ 이하이다.

지금까지는, 유동층을 사용하여 왁스상 물질로 코팅 처리할 때, 왁스 입자가 유동 중에 비산되어 버리기 때문에, 왁스상 물질의 형상이 피복 처리하고자 하는 입자보다도 크지 않으면 안되는 것으로 여겨져 왔다 (일본 공개특허공보 평1-287021호 참조). 그러나, 본 발명의 방법에서는 소립제에도 왁스상 물질을 배합하고, 열용융 코팅시에 내부의 왁스상 물질이 용융된 상태에서, 소립제와 외부의 분말상 왁스상 물질과의 결합제로서 작용함으로써, 왁스 입자가 유동 중에 비산되는 문제를 해소할 수 있다.

내첨가 왁스상 물질과 외첨가 왁스상 물질은, 동일한 왁스상 물질을 사용해도 되고, 상이한 왁스상 물질을 사용해도 된다.

상이한 왁스상 물질을 사용하는 경우, 내첨가 왁스상 물질로서는, 외첨가 왁스상 물질과 비교하여 융점이 동등하거나 또는 낮은 것이 바람직하다. 이 경우, 소립제의 가열 처리는 내첨가 왁스상 물질의 융점 부근에서 실시하고, 외첨가 왁스상 물질을 첨가한 후, 열용융 코팅 공정 중에 온도를 상승시키고, 종료시에는 외첨가 왁스상 물질의 융점 부근으로 조절한다. 상이한 왁스상 물질의 조합으로서는, 내첨가 왁스상 물질이 친수성 또한 분말상인 것, 또한 외첨가 왁스상 물질 이 소수성 또한 분말상인 조합이 바람직하다. 특히, 내첨가 왁스상 물질에 폴리에틸렌글리콜 (PEG6000 분말) 또한 외첨가 왁스상 물질에 경화 피마자유의 조합이 바람직하다.

「그 왁스상 물질이 표면을 습윤하게 한 온도하」 의 「표면을 습윤하게 한」 이란, 내첨가 왁스상 물질이 가열에 의해 연화되어, 소립제의 표면에 표출되어 있는 상태를 나타낸다. 이러한 상태의 내첨가 왁스상 물질이 소립제와 외부의 분말상 왁스상 물질의 결합제로서 작용할 수 있다.

또한, 수팽윤성 물질은, 물에는 거의 용해되지 않지만, 형상을 유지하며 흡수하면서 팽창하고, 매트릭스 구조를 형성하는 것이다. 수팽윤성 물질의 예로서는, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 (가교 CMCㆍNa), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 등의 셀룰로오스 유도체; 부분 알파화스타치 (PCS), 카르복시메틸스타치나트륨 (CMS-Na) 등의 각종 전분류; 크로스포피돈 등의 합성 고분자 화합물을 들 수 있다.

왁스상 물질로서, 경화유, 스테아릴알코올, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 경우, 본 발명에 있어서 사용되는 소립제는, 본 발명을 적용할 수 있는 의약 화합물 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 약 25 중량% 이하, 왁스상 물질 약 5 ～ 약 25 중량%, 바람직하게는 약 5 ～ 약 15 중량%, 수팽윤성 물질 약 5 ～ 약 35 중량%, 바람직하게는 약 20 ～ 약 35 중량% 를 함유하는 혼합물을 조립함으로써 얻어진다. 또한, 본 발명의 피복 제제는, 상기 소립제를 가열 처리한 후, 분말상 왁스상 물질 약 5 ～ 약 25 중량%, 바람직하게는 약 5 ～ 약 15 중량% 를 첨가하 고, 열용융 코팅함으로써 얻어진다. 또, 각 중량% 는, 피복 제제의 총 중량에 대한 비율을 의미한다.

왁스상 물질의 내첨가량과 외첨가량을 합계한 총 첨가량이 과다하면, 체내에서 과립이 붕괴되기 어려워져서 내포 성분의 용출성이 저하된다. 반대로, 과소하면 구강 내에서의 누출 억제가 불충분해진다. 또, 여기서, 왁스상 물질의 내첨가량, 외첨가량이란, 각각 내첨가 왁스상 물질, 외첨가 왁스상 물질의 양을 의미한다. 왁스상 물질의 총 첨가량은 피복 제제의 총 중량에 대하여, 약 10 ～ 약 50 중량% 가 바람직하다.

왁스상 물질의 총 첨가량에 대한 외첨가량 (외첨가율) 은, 왁스상 물질의 종류에 따라 변동된다.

소수성이 낮은 왁스상 물질을 사용하는 경우, 외첨가율이 높더라도 용출성을 유지하면서 누출을 억제할 수 있지만, 외첨가율이 낮으면 구강 내에서의 누출 억제가 불충분해진다. 따라서, 소수성이 낮은 왁스상 물질을 사용하는 경우, 외첨가량이 많은 경우가 바람직하다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜의 경우, 외첨가율은 50 ～ 80%, 특히 70% 가 바람직하다. 또한, 소수성이 낮은 왁스상 물질을 사용하는 경우, 왁스상 물질의 총 첨가량은 많은 쪽이 바람직하다. 예를 들어, 왁스상 물질의 총 첨가량이, 피복 제제의 총 중량에 대하여, 약 20 ～ 50 중량% 인 경우가 바람직하다. 이러한 왁스상 물질로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

반대로, 소수성이 높은 왁스상 물질을 사용하는 경우, 외첨가율이 높으면 체 내에서 과립이 붕괴되기 어려워져서 내포 성분의 용출성이 저하되지만, 외첨가율이 낮아도 누출을 억제하면서 용출성을 유지할 수 있다. 따라서, 소수성이 높은 왁스상 물질을 사용하는 경우, 외첨가량이 적은 경우가 바람직하다. 예를 들어, 경화 피마자유의 경우, 외첨가율은 약 20 ～ 60%, 특히 50% 가 바람직하다. 또한, 소수성이 높은 왁스상 물질을 사용하는 경우, 왁스상 물질의 총 첨가량은 적은 쪽이 바람직하다. 예를 들어, 왁스상 물질의 총 첨가량이, 피복 제제의 총 중량에 대하여, 약 10 ～ 30 중량% 인 경우가 바람직하다. 이러한 왁스상 물질로서는, 예를 들어, 경화유 등을 들 수 있다.

또한, 수팽윤성 붕괴제가 과소하면, 체내에서 과립이 붕괴되기 어려워져서 내포 성분의 용출성이 저하된다. 반대로, 수팽윤성 붕괴제가 과다하면, 구강 내에서의 누출 억제가 불충분해진다.

본 발명의 피복 제제에는, 피복 입제, 피복 세립제 및 그 세립제에 백당 등의 감미 세립을 첨가한 제제, 예를 들어, 소아용 드라이 시럽, 또한 본 발명의 피복 입제를 사용하여 타정한 정제 등이 포함된다.

과립 또는 정제를 제조하는 방법에는 습식법과 건식법이 있다. 습식법이란, 물 또는/및 유기 용매를 첨가하고, 결합제를 사용함으로써 제조하는 방법을 말한다. 건식법이란, 물이나 유기 용제를 사용하지 않고, 분말을 압축함으로써 제조하는 방법을 말한다. 조립물의 건조, 정립, 분급 조작 등은 통상적인 방법에 따라 실시하면 된다. 본 발명의 피복 제제의 제조 방법에는, 왁스상 물질에 의해 마스킹하는 공정이 포함되어 있으면, 습식법 및 건식법 중 어느 한 방법을 사 용해도 된다. 본 발명의 피복 제제의 제조 방법을, 물에 불안정한 의약 화합물을 함유하는 제제를 제조할 때에 이용하는 경우, 건식법을 사용하는 것이 바람직하다.

습식법을 사용할 경우, 용매로는 물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 수용성 결합제로서는, 셀룰로오스류 (히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스), 전분류 (감자 전분, α화 전분, 옥수수 전분), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등이 예시된다. 사용 비율은, 조립용 혼합물에 대하여, 약 1 ～ 약 5 중량% 이다.

본 발명의 피복 제제는, 예를 들어, 의약 화합물, 특히 불쾌미를 갖는 의약 화합물 약 40 중량% 이하, 왁스상 물질 약 5 ～ 약 25 중량% 및 수팽윤성 물질 약 5 ～ 약 35 중량%, 필요하면, 결합제, 활택제, 교미제, 착색제 등의 기타 첨가제로 이루어지는 혼합 분말을, 습식법 또는 건식법에 의해 조립, 정립하고, 임의의 입자 직경으로 조정하며, 이어서 왁스상 물질이 결합제로서 작용하도록 가열 처리하고, 추가로 분말상 왁스상 물질 약 5 ～ 약 25 중량% 를 첨가하여, 열용융 코팅하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

각 분말 성분의 혼합, 조립, 정립은, 통상적인 방법에 따라서 사용할 수 있다. 예를 들어 건식법을 사용하는 경우, 분말의 조립은, 타정기, 롤 압축기 등의 프레스기로 50 ～ 100 MPa 의 압력으로 슬러그상, 플레이크상으로 압축 성형하고, 이어서 가쇄(架碎) 방식의 정립기로 350 ～ 1410㎛ (입제), 75 ～ 500㎛ (세립제) 등, 임의의 입도로 조정하여 실시한다. 본 제법에서 얻어지는 소립제 (가 열 처리 전의 입제를 말한다. 이하 동일.) 은, 구성 성분의 왁스상 물질, 수팽윤성 물질이 균일하게 분산되고, 또한 압축에 의해 왁스상 물질의 일부가 전연(展延)되어 있는 것으로 추정된다.

이어서, 이 소립제를 가열 처리한 후, 분말상 왁스상 물질을 첨가함으로써, 열용융 코팅 입제 (가열하면서 왁스 코팅처리한 후의 입제를 말한다. 이하 동일.) 을 조제한다.

열용융 코팅 공정에 있어서, 분말상 왁스상 물질의 첨가 전 및 첨가시의 가열은, 내첨가 왁스상 물질이 연화되기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 실시된다. 가열 온도는, 통상 약 40℃ 이상이고, 내첨가 왁스상 물질의 융점 이하가 바람직하다. 즉, 가열 온도는, 그 공정 사이에 내첨가 왁스상 물질이 소립제 표면을 습윤하게 할 수 있는 온도 이상이면 된다. 이 처리에 의해 용융된 내첨가 왁스상 물질은, 소립제 표면에서 외첨가 왁스상 물질의 결합제로서 작용한다. 따라서, 가열 온도는 내첨가 왁스상 물질의 융점에 의해 변동된다. 내첨가 왁스상 물질은, 바람직하게는 약 40 ～ 약 90℃, 특히 바람직하게는 약 50 ～ 약 85℃ 에서 연화되는 것이 바람직하다.

분말상 왁스상 물질의 첨가 후의 가열은, 외첨가 왁스상 물질이 연화되기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 실시된다. 가열 온도는, 통상 약 40℃ 이상이고, 외첨가 왁스상 물질의 융점 이하가 바람직하다. 따라서, 가열 온도는 외첨가 왁스상 물질의 융점에 의해 변동한다. 외첨가 왁스상 물질은, 바람직하게는 약 40 ～ 약 90℃, 특히 바람직하게는 약 50 ～ 약 85℃ 에서 연화되는 것이 좋 다.

열용융 코팅 공정에 있어서, 가열 온도가 높은 경우, 내첨가 왁스상 물질 및 외첨가 왁스상 물질이 완전 융해되고, 왁스상 물질에 의한 과립의 피복이 완전해지기 때문에, 체내에서 과립이 붕괴되기 어려워지고, 내포 성분의 용출성이 저하된다. 반대로, 가열 온도가 지나치게 낮은 경우, 내첨가 왁스상 물질이 외첨가 왁스상 물질의 결합제로서 작용하지 않고, 또한, 외첨가 왁스상 물질이 소립제 표면에서 충분히 전연되지 않기 때문에, 과립의 피복이 지나치게 적어져, 구강 내에서의 누출 억제가 불충분해진다.

가열 온도가 적정 온도에 달한 시점에서, 분말상 왁스상 물질을 첨가하고, 소립제 표면에 열용융 코팅을 행한다. 코팅 시간은, 바람직하게는 약 10 ～ 약90 분간, 특히 바람직하게는 약 20 ～ 약 60 분간이다. 열용융 코팅에 바람직한 장치로서, 유동층 건조 장치를 들 수 있다.

통상, 유동층에서 분말 코팅을 실시하는 경우, 균일하게 코팅하는 것이 매우 곤란하다. 그러나, 본 발명의 방법을 사용함으로써, 분말상 왁스상 물질을 첨가하였을 때 불균일하더라도, 유동층 건조 장치 (플로우코터 FLOㆍ5형; 오오카와라 제작소) 에 의해 가열하면서 유동시킴으로써 왁스상 물질은 연화되고, 소립제 표면에서 전연되어, 균일화되어 간다. 이런 점에서, 본 발명의 방법은 매우 간이한 외부 코팅 방법을 제공한다.

이하에 본 발명에 관련된 피복 제제의 제조 방법에 관해서 상세히 설명한다. 본 명세서에 있어서, 특별히 지시가 없는 한, 해당 분야에서 공지된 제제 공정이 채용된다.

우선, 의약 화합물, 특히 불쾌미를 갖는 의약 화합물 약 40 중량% 이하, 왁스상 물질 약 5 ～ 약 25 중량% 및 수팽윤성 물질 약 5 ～ 약 35 중량%, 필요하면, 결합제, 활택제, 교미제, 착색제 등의 기타 첨가제를 혼합한다. 이 혼합 분말을, 압축하여 플레이크상으로 성형한 후, 파쇄한다. 그 후, 입자 선별기로 분급하고, 임의의 입자 직경으로 조정함으로써 소립제를 얻는다 (조립 공정).

다음으로, 왁스상 물질이 표면을 습윤하도록 소립제를 가열하고, 그 상태 하에서 분말상 왁스상 물질 (약 5 ～ 약 25 중량%) 을 첨가한다. 그 후, 가열 상태하에서, 일정 시간 유동시킴으로써 열용융 코팅 입제를 얻는다 (열용융 코팅 공정).

또한, 구강 내에 있어서 불쾌미를 개선하기 위해, 감미제를 함유하는 그 피복 제제를 조립할 수 있다. 또는, 감미 세립을 조립하여 그 피복 제제와 혼합할 수 있다. 감미제로서는, 예를 들어, 유당, 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 포도당, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 말토스, 에리트리톨, 아스파탐, 사카린, 사카린나트륨, 아세설팜칼륨 또는 글리틸리틴산2칼륨 등이 사용된다.

감미 세립을 그 피복 제제와 혼합하는 경우, 통상의 방법으로 제조한 감미 세립을 사용할 수 있다. 예를 들어, 감미제를 혼합하고, 적량의 물을 첨가하여 연합(練合)하고, 연합물을 압출하여 조립으로 제조하고, 건조시킴으로써 얻을 수 있다.

본 발명은, 상기의 감미 세립으로부터, 감미가 증가한 감미 세립을 제공한 다. 즉, 본 발명에 있어서의 감미 세립은, 감미제의 용출성을 개선하기 위해서, 감미제를 조립할 때, 일부의 감미제를 가용화 작용이 있는 결합제와 함께 물에 용해 또는 분산시킨 것을 결합액으로 하고, 나머지의 감미제에 첨가하고 연합하며, 연합물을 조립하여 건조시킴으로써 얻을 수 있다.

이 감미 세립을 상기의 피복 제제와 혼합하여 복용함으로써, 더욱 불쾌미를 개선할 수 있다.

본 발명에 있어서의 감미 세립은, 감미제와, 감미제를 결합제와 함께 물에 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하여, 습식법으로 조립된다. 감미제로서는, 상기의 감미제를 사용할 수 있다. 결합제로서는, 상기 기재된 수용성 결합제를 사용할 수 있다. 특히, 계면 활성 작용을 갖는 결합제, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등이 바람직하다.

시험예 1

(예비 시험)

본 발명의 목적을 달성할 수 있는 입제의 제조 방법을 추구하기 위해서, 우선, 관능 시험에 의해 쓴맛의 임계값을 구하였다.

(염산세프카펜피복실의 맛의 관능 시험)

염산세프카펜피복실의 분말을 용해하여, 8 수준의 농도의 시험액 100mL (액체 온도 36 ～ 38℃) 를 6 인분 준비하였다. 우선 패널리스트는 가장 농도가 낮은 시험액 10mL 를 입안에 약 30 초 머금은 후 내뱉어 관능 평가를 실시하였다. 이 약 30 초간은 입안에서의 최대 예상 체류 시간이다.

이어서, 물로 입을 헹구고 순차적으로 고농도의 액에 대해서 마찬가지로 관능 평가를 실시하였다.

농도 (㎍/mL)	패널리스트
농도 (㎍/mL)	1	2	3	4	5	6
33	±	±	-	±	-	±
40	±	±	±	±	±	±
56	＋	±	±	±	±	±
60	＋	＋	±	±	±	＋
70	＋	＋＋	＋	＋	＋＋	＋
80	＋＋	＋＋	＋	＋＋	＋＋	＋
90	＋＋＋	＋＋	＋＋	＋＋	＋＋＋	＋＋
100	＋＋＋	＋＋	＋＋	＋＋＋	＋＋＋	＋＋

? 전혀 쓴맛을 느끼지 못함

± 거의 쓴맛을 느끼지 못함

＋ 약한 쓴맛을 느낌

＋＋ 강한 쓴맛을 느낌

＋＋＋ 매우 강한 쓴맛을 느낌

상기 시험의 결과로부터, 입안에서의 용출 농도를 모든 패널리스트가 쓴맛을 느끼는 농도인 70㎍/mL 미만으로 억제할 수 있으면 되는 것이 판명되었다.

실시예 1

(1) 소립제 (조립 공정)

하기의 표에 나타난 2 종의 조성의 소립제 성분을 V 형 혼합기 (50L) 에서 15 분간 혼합한다. 이 혼합 분말을 롤러 압축기 (롤러 컴팩터ㆍ터보 공업(주)) 로 플레이크상으로 성형한 후, 롤그래뉼레이터 (닛폰그래뉼레이터(주)) 로 가쇄 조립하고, 진동 선별기로 채질하고 분급하여, 30 ～ 100 메쉬의 소립제를 얻는다.

(2) 열용융 코팅 공정

소립제를 유동층 건조 장치 (플로우코터 FLOㆍ5형; 오오카와라 제작소) 에 넣고, 품온(品溫) 80 ～ 85℃ 로 가열한 후, 하기의 표의 조성에 따라서, 경화 피마자유를 유동층 중에 투입한다. 품온 80 ～ 85℃ 에서 10 ～ 30 분 유동시킨 후, 30 메쉬망을 통과시켜 열용융 코팅 입제를 얻는다.

실시예 2

실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 실시예 1 및 2 의 조성을 표 2 에 나타낸다.

		실시예1		실시예2
소립제	염산세프카펜피복실	140.0mg	25.0 중량%	140.0mg	25.0 중량%
	경화 피마자유	69.0mg	12.3 중량%	57.5mg	10.3 중량%
	저치환도 히드록시프로필셀룰로오스	140.0mg	25.0 중량%	140.0mg	25.0 중량%
	분말 환원 맥아당 물엿	132.0mg	23.6 중량%	132.0mg	23.6 중량%
	Dㆍ만니톨	15.0mg	2.7 중량%	15.0mg	2.7 중량%
	스테아르산마그네슘	18.0mg	3.2 중량%	18.0mg	3.2 중량%
코팅제	경화 피마자유	46.0mg	8.2 중량%	57.5mg	10.3 중량%
	총량	560.0mg	100 중량%	560.0mg	100 중량%

참고예 1

	참고예 1
염산세프카펜피복실	140.0mg	25.0 중량%
경화 피마자유	115.0mg	20.5 중량%
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스	140.0mg	25.0 중량%
분말 환원 맥아당 물엿	132.0mg	23.6 중량%
Dㆍ만니톨	15.0mg	2.7 중량%
스테아르산마그네슘	18.0mg	3.2중량%
총량	560.0mg	100 중량%

(1) 소립제 (조립 공정)

표 3 에 기재된 성분을 V 형 혼합기 (50L) 에서 15 분간 혼합한다. 이 혼합말을 롤러 압축기에서 플레이크상으로 성형한 후, 롤그래뉼레이터로 가쇄 조립하고, 진동 선별기로 채질하고 분급하여, 30 ～ 100 메쉬의 소립제를 얻는다.

(2) 열용융 (가열) 공정

소립제를 유동층 건조 장치에 넣고, 품온 80 ～ 85℃ 에 있어서 30 ～ 40 분 유동시킨 후, 30 메쉬망을 통과시켜 열용융 입제를 얻는다.

참고예 2

실시예 1 의 소립제와 표 2 의 경화 피마자유를 V 형 혼합기 (50L) 에서 5 분간 혼합하고, 혼합물을 유동층 건조 장치 (플로우 코터FLOㆍ5형: 오오카와라 제작소) 에 투입한다. 품온 80 ～ 85℃ 로 가열하고, 10 ～ 30 분 유동시킨 후, 30 메쉬망을 통과시켜 열용융 입제를 얻는다.

시험예 2

(누출 시험)

실시예 1, 2 에서 얻어진 열용융 코팅 입제, 참고예 1 에서 얻어진 소립제 및 열용융 입제에 관하여 누출 시험을 실시하였다. 공전(共栓) 시험관에 일정량의 시료를 저울로 측량하여 취한 후, 물 30mL 를 첨가한 뒤, 진동기 (50 회전/분) 로 30 초간 진탕한 검체를 여과하고, 여과액의 염산세프카펜피복실 농도를 흡광도법으로 측정하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다. 참고예 1 및 2 의 열용융 입제의 누출 농도는 소립제보다도 낮지만, 시험 개시로부터 60 초 후에는 관능 시험에 있어서 모든 패널이 쓴맛을 감지하는 70㎍/mL 를 넘어 있었다. 이것에 대하여, 실시예 1 및 2 의 열용융 코팅 입제의 60 초 후의 누출 농도는 46 및 39㎍/mL 이고, 모든 패널리스트가 거의 쓴맛을 감지하지 않는 농도로 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.

시험예 3

(용출 시험)

실시예 1, 2 에서 얻어진 열용융 코팅 입제 (피복 제제), 참고예 1 에서 얻어진 열용융 입제에 관하여 일본 약전 제 2 액을 사용하여, 패들법 (100rpm) 으로 용출 시험을 실시하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다. 실시예 1 및 2 는 참고예 1 보다도 약품의 불쾌미의 마스킹 효과를 높인 것이지만, 용출 속도의 지연은 거의 인정되지 않았다. 실시예 1 및 2 의 피복 제제는, 피복되었음에도 불구하고, 30 분 후의 의약 화합물의 용출률은 각각 77.1% 및 75.4% 이고, 참고예 1 에서 얻어진 열용융 입제 (80.0%) 와 마찬가지로 75% 이상이었다.

실시예 3

(1) 감미 입제

표 4 에 기재된 아스파탐, 자일리톨, Dㆍ만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 알파화 전분의 5 종의 성분을 교반 조립기 (25L) 로 2 분간 혼합한 후, 아스파탐, 히드록시프로필셀룰로오스를 용해 또는 분산시킨 결합액 (물 420g) 을 첨가하여 연합하였다. 연합물을 원통 제립기에서 압출하고 조립하여, 유동층 건조 장치 (플로우코터 FLOㆍ5형: 오오카와라 제작소) 에서 건조시켰다. 건조 과립을 롤그래뉼레이터 (일본그래뉼레이터(주)) 로 가쇄 조립하고, 진동 선별기로 채질하고 분급하여, 30 ～ 100 메쉬의 입제 5000g 을 얻었다.

아스파탐	90g	(1.5 중량%)
자일리톨	3000g	(50 중량%)
Dㆍ만니톨	2400g	(40 중량%)
히드록시프로필셀룰로오스	240g	(4 중량%)
알파화 전분	120g	(2 중량%)
아스파탐	90g	(1.5 중량%)
히드록시프로필셀룰로오스	60g	(1 중량%)
총량	6000g	(100 중량%)

참고예 3

(1) 감미 입제

표 5 에 기재된 5 종의 성분을 교반 조립기 (25L) 에서 2 분간 혼합한 후, 물 420g 을 첨가하여 연합하였다. 연합물을 원통 제립기로 압출하여 조립하고, 유동층 건조 장치 (플로우코터 FLOㆍ5형; 오오카와라 제작소) 에서 건조시켰다. 건조 과립을 롤그래뉼레이터 (일본그래뉼레이터(주)) 로 가쇄 조립하고, 진동 선별기로 채질하고 분급하여, 30 ～ 100 메쉬의 입제 5000g 을 얻었다.

아스파탐	180g	(3 중량%)
자일리톨	3000g	(50 중량%)
D?만니톨	2400g	(40 중량%)
히드록시프로필셀룰로오스	300g	(5 중량%)
알파화 전분	120g	(2 중량%)
총량	6000g	(100 중량%)

시험예 4

(미각 관능 시험)

실시예 3 및 참고예 3 의 감미 입제를, 각각 실시예 1 의 열용융 코팅 입제와 1:1 의 비율로 혼합하여, 미각 관능 시험을 실시하였다.

각각의 복합 입제 1g 을 6 인분 준비하였다. 6 명의 패널리스트 중, 반수인 3 명은 A (실시예 3 의 감미 입제와 실시예 1 의 열용융 코팅 입제의 복합 입제) 를 복용한 후, 물로 입을 헹구고 B (참고예 3 의 감미 입제와 실시예 1 의 열용융 코팅 입제의 복합 입제) 를 복용하였다. 나머지 3 명은 B, A 의 순서로 복용하였다. 패널리스트들은 어느 쪽의 입제의 쓴맛을 강하게 느꼈는지, 관능 평가를 실시하였다.

A 의 쓴맛을 강하게 느낀 인원수	0
B 의 쓴맛을 강하게 느낀 인원수	6

A, B 의 입제는 조성이 동일함에도 불구하고, 상기에 나타내는 바와 같이, 6 명의 패널리스트 전원이 B 의 쓴맛을 강하게 느꼈다. 이것은, 감미제인 아스파탐을 소량의 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 결합액 중에 분산시켰기 때문에, 감미가 증강된 결과이다.

본 발명에 의해, 불쾌미를 개선한 피복 제제의 제조 방법이 제공된다. 자세하게는, 불쾌미를 갖는 약품을 포함하는 경구 투여용 제제에 있어서, 구강 내에 있어서의 누출을 억제하고, 복용시의 불쾌감을 감소시킨, 복용하기 쉬운 제제의 제조 방법이 제공된다.

Claims

의약 화합물 및 왁스상 물질을 함유하는 소립제에 가열 처리를 행하고, 그 왁스상 물질이 표면을 습윤하게 하는 온도하에서 평균 입자 직경이 그 소립제의 평균 입자 직경보다도 작은 분말상 왁스상 물질을 첨가하고, 그 소립제 표면에 열용융 코팅을 행하는 것을 특징으로 하는 피복 제제의 제조 방법.
삭제
제 1 항에 있어서,

그 분말상 왁스상 물질이 경화유, 스테아릴알코올, 스테아르산 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 분말상 왁스상 물질인 피복 제제의 제조 방법.
제 3 항에 있어서,

피복 제제의 중량에 대하여, 의약 화합물이 40 중량% 이하, 왁스상 물질이 5 ～ 25 중량%, 수팽윤성 물질이 5 ～ 35 중량%, 분말상 왁스상 물질이 5 ～ 25 중량% 이고, 기타 첨가제를 포함 또는 불포함하여 총 100 중량% 인 피복 제제의 제조 방법.
제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

의약 화합물이 불쾌미를 갖는 피복 제제의 제조 방법.
제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

의약 화합물이 (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-펜텐아미드]-3-카르바모일옥시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르염산염ㆍ1수화물인 피복 제제의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,

물 30mL 를 첨가한 뒤 30 초간 진탕한 피복 제제에 있어서, 누출 시험 개시로부터 60 초 후의 의약 화합물의 누출 농도가 70㎍/mL 이하이고, 일본 약전 제 2액을 사용하여 패들법으로 행한 용출 시험 개시로부터 30 분 후의 의약 화합물의 용출률이 75% 이상인 피복 제제의 제조 방법.
제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 피복 제제.
제 8 항에 있어서,

감미제와 결합제를 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하고, 습식법에 의해 조립하여 얻어진 감미 세립을 추가로 배합한 피복 제제.
제 5 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 피복 제제.
제 6 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 피복 제제.
제 7 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 피복 제제.
제 10 항에 있어서,

감미제와 결합제를 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하고, 습식법에 의해 조립하여 얻어진 감미 세립을 추가로 배합한 피복 제제.
제 11 항에 있어서,

감미제와 결합제를 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하고, 습식법에 의해 조립하여 얻어진 감미 세립을 추가로 배합한 피복 제제.
제 12 항에 있어서,

감미제와 결합제를 용해 또는 분산시킨 결합액을 사용하고, 습식법에 의해 조립하여 얻어진 감미 세립을 추가로 배합한 피복 제제.