JP4779970B2 - 経口製剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、経口製剤およびその製造方法に関し、さらに詳細には、不快な味を呈する薬物のマスキングや溶出性の制御に優れた経口製剤およびその製造方法に関する。

これまで、不快な味を呈する薬物等のマスキングや溶出性の制御を目的として、薬剤にフィルムコーティング等の被覆を行うための技術が数多く報告されている。

例えば、不活性材料のマイクログラニュールから成るペレット上にケトプロフェン等の薬剤の層を設け、更にこの薬剤層上にステアリン酸およびエチルセルロースまたはパラフィンおよびメタクリル酸コポリマーの被覆膜が設けられており、４〜２２時間またはそれよりも長い持効性を有する組成物が報告されている（特許文献１）。

また、水易溶性で不快な味を有する薬物を分散したワックス状物質からなる微小球形粒子に、（ａ）ステアリン酸および界面活性剤、（ｂ）ステアリン酸、界面活性剤、および胃溶性高分子もしくは腸溶性高分子、あるいは（ｃ）硬化油および胃溶性高分子もしくは腸溶性高分子、のいずれかからなる被膜を被覆してなる被覆粒子を含有することを特徴とするドライシロップ剤が報告されている（特許文献２）。

さらに、不快な味を有する薬物を含有した核粒子に、低融点物質および低分子量水溶性物質からなる被膜を被覆してなることを特徴とする被覆散剤や被覆顆粒剤からなる味マスキング医薬製剤が報告されている（特許文献３）。

またさらに、薬剤含有徐放性散剤と甘味剤含有プラセボ散剤を混合した散剤が報告されている（特許文献４）。

一方、本出願人も、不快な味を呈する薬物のマスキングや溶出性の制御をするために、前記薬物と胃溶性高分子化合物を分散あるいは溶解させた低融点物質等からなる微小粒子等に関する技術を報告している（特許文献５〜７）。

ところで、幼児に医薬を服用させる剤形の一つとしてドライシロップ剤が知られている。このドライシロップ剤は、水に懸濁ないし溶解させて服用させるものであるが、幼児が服用したがらない場合は、幼児が好む他の飲料に加え、服用させることもある。そして、前記微小粒子等は、水等に溶解して飲料する場合には何ら問題はないが、果汁入りジュース等の酸性飲料に溶解して飲用する場合には、微小粒子中に含有される薬物がすぐに溶出し、不快な味によって、逆に服用し難くなることがあった。

特許第２５１８８８２号 特許第３２４７５１１号 特開平１１−３４９４７３号 特開２００１−２７０８２１号 特許第３２６５６８０号 特許第２９７３７５１号 特開２０００−１６９３６４号

従って、本発明は上記微小粒子等における薬物のマスキングや溶出性を酸性条件下においても保証できる技術の提供をその課題とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、不快な味を呈する薬物を胃溶性高分子化合物と共に融点以上に加熱溶融した低融点物質に分散ないし溶解させ、これを造粒することにより得られる複合体を、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを特定の重量比で含む被覆用組成物で被覆することにより、経口製剤中の薬物が酸性条件下でも溶出せず、不快な味のマスキングが十分に行えることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、融点以上に加熱溶融した低融点物質に、不快な味を呈する薬物と胃溶性高分子化合物とを分散あるいは溶解させ、これを造粒することにより得られる複合体を、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを含み、それらの重量比が８０：２０〜９９：１である被覆用組成物で被覆してなる経口製剤を提供するものである。

また、本発明は、融点以上に加熱溶融した低融点物質に、不快な味を呈する薬物と胃溶性高分子化合物とを分散あるいは溶解させ、これを造粒することにより複合体とした後、この複合体を、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを含み、それらの重量比が８０：２０〜９９：１である被覆用組成物でコーティングし、次いで、３５〜４５℃でキュアリングを行い、当該複合体上に被膜を形成することを特徴とする経口製剤の製造方法を提供するものである。

本発明の経口製剤は、薬物の不快な味のマスキングや溶出性が酸性条件下であっても優れたものである。

また、本発明の経口製剤の製造方法で使用する被膜用組成物は、被膜形成温度が低いので、本発明の経口製剤では種々の低融点物質を複合体基剤として使用することができる。

本発明の経口製剤は、融点以上に加熱溶融した低融点物質に、不快な味を呈する薬物と胃溶性高分子化合物とを分散あるいは溶解させ、これを造粒することにより得られる複合体（以下、単に「複合体」という）と、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを含み、それらの重量比が８０：２０〜９９：１である被覆用組成物（以下、単に「被覆用組成物」という）で構成されるものである。

本発明において不快な味を呈する薬物としては、不快な味を呈するものであれば特に制限はないが、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスタマイシン、アジスロマイシン等のマクロライド系抗生物質、ペニシリン誘導体、セファロスポリン誘導体等のβ−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン等のテトラサイクリン系抗生物質、クロルプロマジン、炭酸リチウム等の精神神経用剤、ジギトシン等の強心剤、スルピリン等の解熱剤、シメチジン等の抗潰瘍剤が挙げられる。これらの不快な味を呈する薬剤の中でも、マクロライド系抗生物質、特にクラリスロマイシンの不快味の程度が著しいので、本発明経口製剤の効果が高い。これら不快な味を呈する薬物の複合体への配合量は、各薬物の投与量に応じて定めることができる。

また、複合体に使用される胃溶性高分子化合物としては、胃液で溶解可能な性質を有する高分子を挙げることができ、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）またはこれらの混合物が挙げられる。これらの胃溶性高分子化合物は、例えば、オイドラギットＥ１００（レーム製）等の商品名で市販されている。これら胃溶性高分子化合物の複合体への配合量は１〜６０質量％、好ましくは２〜４０質量％である。

さらに、複合体の基剤として使用される低融点物質は、医薬品の添加剤として使用可能な融点が４０〜１２０℃、好ましくは４５〜１００℃のものである。このような低融点物質としては、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン等の炭化水素類、硬化油、カカオ脂等の油脂類、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、マクロゴール６０００、マクロゴール４０００等の多価アルコール、木ロウ、カルナバロウ、ミツロウ等のロウ等、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類またはそれらの混合物等を挙げることができる。これらの低融点物質の中でも、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、マクロゴール６０００、マクロゴール４０００等のマクロゴール類、カルナバロウ、パラフィン、ショ糖脂肪酸エステルまたはそれらの混合物が好ましい。ここでグリセリン脂肪酸エステルとは、グリセリンと脂肪酸がエステル結合しているものをいい、１個のグリセリンに１個または３個の脂肪酸が付いたモノグリセリドまたはトリグリセリドが好ましい。また、エステルを構成する脂肪酸はベヘン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸が挙げられる。これら低融点物質の複合体への配合量は、特に制限されるものではないが、２〜９８質量％程度であることが好ましい。

上記複合体は、例えば、以下に説明する噴霧凝固造粒により製造することが好ましく、複合体の製造に噴霧凝固造粒を使用することにより、薬物の不快な味を良好にマスキングし、微細で、生物学的利用能に優れたものを得ることができる。

この噴霧凝固造粒による製造は、具体的には次のように行われる。まず、融点以上に加熱溶融した低融点物質に、胃溶性高分子化合物を溶解または分散させる。次いでこの中に不快な味を呈する薬物を分散させ、あらかじめ設定した噴霧条件で、噴霧凝固造粒することにより、複合体を得ることができる。なお、ここでいう噴霧凝固造粒とは、一般に溶融造粒法と呼ばれている造粒法の一つに分類され、液体あるいは縣濁液を噴霧して生ずる液滴を冷却させて球状または粒状の固形粒子を得る方法である。この方法は、有機溶媒を使用しない点に特徴があり、また溶融造粒法の代表例である噴霧乾燥とは冷却する点で異なる。この噴霧凝固造粒で製造される複合体の粒径は、特に制約はないが１０〜１０００μｍ、特に５０〜４００μｍが好ましい。

上記のようにして製造された複合体は、次いで被覆用組成物により被覆される。この被覆用組成物で使用される不溶性高分子化合物は、酸性溶液中で溶解しないものであり、例えば、エチルセルロース等のｐＨ非依存型高分子等を使用することができる。

これらの不溶性高分子化合物の中でも、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが好ましく、これは、アクリル酸エチルとメタクリル酸エチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体であり、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＬ３０Ｄ（レーム製）等の商品名で市販されている。

一方、被覆用組成物で使用される崩壊剤は、溶解もしくは分散しても液の粘度を上げにくいものであり、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を使用することができる。

これらの崩壊剤の中でもカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）が好ましく、このものは、セロゲンＰＲ−Ｓ（第一工業製薬製）等の商品名で市販されている。

本発明で使用する被覆用組成物は、上記の不溶性高分子化合物と崩壊剤とを、それらの重量比で８０：２０〜９９：１、好ましくは９０：１０〜９７：３となるように混合することにより得ることができる。この被覆用組成物は３５〜４５℃、好ましくは３８〜４２℃のキュアリング温度により硬化し、被膜を形成する。

また、上記被覆用組成物には、可塑剤としてポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤を添加することが好ましい。この非イオン性界面活性剤は、被覆用組成物中に１０〜３０質量％程度配合することが好ましい。

さらに、上記被覆用組成物には、凝集防止剤として軽質無水ケイ酸等を添加することも可能である。これらの配合量は１〜２０質量％程度とすることが好ましい。

前記複合体と上記被覆用組成物を用いる本発明経口製剤の製造は、例えば次のように行うことができる。すなわち、例えば前記のように、噴霧凝固造粒により造粒された複合体を、複合体１ｇあたり０.１〜２ｇ、好ましくは０.５〜１ｇの被覆用組成物でコーティングし、次いで、３５〜４５℃、好ましくは３８〜４２℃でキュアリングを行い、複合体上に被膜を形成すればよい。

前記コーティングは、例えば、ワースター型コーティング機等の装置を用い、給気温度４０℃程度の条件で行えばよい。また、キュアリングは箱型乾燥機等の装置を用い、５〜５０時間程度行えばよい。

本発明経口製剤は、上記のようにして製造することができるが、複合体を被覆用組成物で被覆した後、キュアリングの前に、更に、酸化マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる無機化合物の１種以上を用い、被覆用組成物上を処理することが好ましい。これら無機化合物による処理により、キュアリング後に経口製剤同士が被膜を介して接着することがなく、生産性が向上する。この場合の無機化合物は被膜組成物上に均一に散布されることが好ましく、その使用量は、複合体１ｇあたり０.００５〜０.０３ｇ程度である。

かくして得られる本発明経口製剤は、そのまま、あるいは必要に応じて公知の添加剤、例えば、賦型剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤、香料等と混合し、常法に従って、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤等とすることができる。本発明においてはこれら製剤の中でもドライシロップ剤が好ましい。このドライシロップ剤は液体中における分散性が特に好ましいものである。

以下、実施例および試験例を挙げて、本発明を詳細に説明するが本発明は何らこれらに制限されるものではない。

実 施 例 １
ドライシロップ製剤の製造（１）：
クラリスロマイシン１８０ｇ、モノステアリン酸グリセリド３６０ｇおよびオイドラギットＥ１００（レーム製）６０ｇを１２０℃で溶融、分散し、スプレードライヤー ＣＬ−１２（大川原化工機製）で噴霧凝固造粒して複合体（粒径１００μｍ）を得た。この複合体３３３ｇに、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（レーム製）６００ｇ（固形分２００ｇ）、ＣＭＣ−Ｎａ １８ｇ、ポリソルベート８０ ７２ｇおよび精製水７００ｇから調製したコーティング液をワースター型のコーティング機 ＧＰＣＧ−１（グラット／パウレック製）を用いてコーティングを行った。次いで、このコーティングされた複合体に、軽質無水ケイ酸１０ｇを添加、混合し、箱型乾燥機中、４０℃で１０時間キュアリングを行い、経口組成物を得た。

さらに、この経口組成物の３１６.５ｇと、トウモロコシデンプン４０ｇおよびＤ−マンニトール１３３.５ｇを共にヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１９０ｇに溶解した結合液を用いて、流動層造粒乾燥機 ＦＬＯ−１（フロイント産業製）で流動層造粒および乾燥を行い、１０％のドライシロップ製剤を得た。

実 施 例 ２
ドライシロップ製剤の製造（２）：
クラリスロマイシン１８０ｇ、モノステアリン酸グリセリド３６０ｇおよびオイドラギットＥ１００（レーム製）６０ｇを１２０℃で溶融、分散し、スプレードライヤー ＣＬ−１２（大川原化工機製）で噴霧凝固造粒して複合体（粒径１２０μｍ）を得た。この複合体３３３ｇに、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（レーム製）６００ｇ（固形分２００ｇ）、ＣＭＣ−Ｎａ １８ｇ、ポリソルベート８０ ７２ｇおよび精製水７００ｇから調製したコーティング液をワースター型のコーティング機 ＧＰＣＧ−１（グラット／パウレック製）を用いてコーティングを行った。次いで、このコーティングされた複合体に、タルク１０ｇを添加、混合し、箱型乾燥機中、４０℃で１０時間キュアリングを行い、経口組成物を得た。

さらに、この経口組成物の３１６.５ｇと、トウモロコシデンプン４０ｇおよびＤ−マンニトール１３３.５ｇを共にヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１９０ｇに溶解した結合液を用いて、流動層造粒乾燥機 ＦＬＯ−１（フロイント産業製）で流動層造粒および乾燥を行い、１０％のドライシロップ製剤を得た。

実 施 例 ３
ドライシロップ製剤の製造（３）：
クラリスロマイシン１８０ｇ、モノステアリン酸グリセリド３６０ｇおよびオイドラギットＥ１００（レーム製）６０ｇを１２０℃で溶融、分散し、スプレードライヤー ＣＬ−１２（大川原化工機製）で噴霧凝固造粒して複合体（粒径１００μｍ）を得た。この複合体３３３ｇに、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（レーム製）６００ｇ（固形分２００ｇ）、ＣＭＣ−Ｎａ ９ｇ、ポリソルベート８０ ７２ｇおよび精製水７００ｇから調製したコーティング液をワースター型のコーティング機 ＧＰＣＧ−１（グラット／パウレック製）を用いてコーティングを行った。次いで、このコーティングされた複合体に、酸化マグネシウム１０ｇを添加、混合し、箱型乾燥機中、４０℃で１０時間キュアリングを行い、経口組成物を得た。

さらに、この経口組成物の３１２ｇと、トウモロコシデンプン４０ｇおよびＤ−マンニトール１３８ｇを共にヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１９０ｇに溶解した結合液を用いて、流動層造粒乾燥機 ＦＬＯ−１（フロイント産業製）で流動層造粒および乾燥を行い、１０％のドライシロップ製剤を得た。

実 施 例 ４
ドライシロップ製剤の製造（４）：
クラリスロマイシン１８０ｇ、モノステアリン酸グリセリド３６０ｇおよびオイドラギットＥ１００（レーム製）６０ｇを１２０℃で溶融、分散し、スプレードライヤー ＣＬ−１２（大川原化工機製）で噴霧凝固造粒して複合体（粒径１００μｍ）を得た。この複合体３３３ｇに、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（レーム製）４８０ｇ（固形分１６０ｇ）、ＣＭＣ−Ｎａ １４ｇ、ポリソルベート８０ ５８ｇおよび精製水５６０ｇから調製したコーティング液をワースター型のコーティング機 ＧＰＣＧ−１（グラット／パウレック製）を用いてコーティングを行った。次いで、このコーティングされた複合体に、軽質無水ケイ酸１０ｇを添加、混合し、箱型乾燥機中、４０℃で１０時間キュアリングを行い、経口組成物を得た。

さらに、この経口組成物の２８７.５ｇと、トウモロコシデンプン４０ｇおよびＤ−マンニトール１６２.５ｇを共にヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１９０ｇに溶解した結合液を用いて、流動層造粒乾燥機 ＦＬＯ−１（フロイント産業製）で流動層造粒および乾燥を行い、１０％のドライシロップ製剤を得た。

比 較 例 １
比較ドライシロップ製剤の製造：
クラリスロマイシン１８０ｇ、モノステアリン酸グリセリド３６０ｇおよびオイドラギットＥ１００（レーム製）６０ｇを１２０℃で溶融、分散し、スプレードライヤー ＣＬ−１２（大川原化工機製）で噴霧凝固造粒して複合体（粒径１００μｍ）を得た。この複合体の１６６.５ｇと、トウモロコシデンプン６５ｇおよびＤ−マンニトール２５８.５ｇを共にヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１９０ｇに溶解した結合液を用いて、流動層造粒乾燥機 ＦＬＯ−１（フロイント産業製）で流動層造粒および乾燥を行い、１０％のドライシロップ製剤を得た。

試 験 例 １
苦味の官能試験：
実施例１〜４および比較例１の製剤について苦味の官能試験を以下のようにして実施した。まず、ｐＨ４の水溶液５０ｍＬ中に製剤１ｇを投入し、スパーテルでかき混ぜた。製剤投入時から時間を計測し、１０、６０、１２０、１８０、２４０秒後にピペットで約２ｍＬをサンプリングし、口中に入れて数秒間味を確認した後、吐き出して口中を水で漱ぎ、次の計測に備えた。なお、試験液は時々スパーテルで撹拌した。官能評価は下記の基準に従い、その結果を表１に示した。

＜官能評価基準＞
（評価） （内容）
○ ： 苦くない
△ ： 苦くないが味に変化があった
× ： 苦い

試 験 例 ２
分散性の試験：
実施例１および比較例１の製剤について水に対する分散性の試験を行った。水５０ｍＬ中に製剤１ｇを投入し、スパーテルでかき混ぜ続けた。投入時から時間を計測し、１０、２０、３０、６０秒後の分散性を目視で確認した。分散性の評価は下記の基準に従い、その結果を表２に示した。

＜分散性評価基準＞
（評価） （内容）
○ ： 一様に分散した
× ： 分散しない、浮いてしまう

本発明の経口組成物は、酸性条件下においても薬物の不快な味のマスキングや溶出性が維持できるので、飲用条件に作用されない優れた製剤として幅広く利用できるものである。

Claims (10)

1. 融点以上に加熱溶融した低融点物質に、不快な味を呈する薬物と胃溶性高分子化合物とを分散あるいは溶解させ、これを造粒することにより得られる複合体を、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを含み、それらの重量比が８０：２０〜９９：１である被覆用組成物で被覆してなる経口製剤。
2. 不溶性高分子化合物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳである請求項第１項記載の経口製剤。
3. 崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウムである請求項第１項記載の経口製剤。
4. 更に、被覆用組成物が、ポリソルベート８０を含有するものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経口製剤。
5. 複合体の粒径が、１０〜１０００μｍである請求項第１項記載の経口製剤。
6. 不快な味を呈する薬物が、マクロライド系抗生物質である請求項第１項記載の経口製剤。
7. マクロライド系抗生物質が、クラリスロマイシンである請求項第６項記載の経口製剤。
8. ドライシロップ剤である請求項第１項ないし第７項の何れかの項記載の経口製剤。
9. 融点以上に加熱溶融した低融点物質に、不快な味を呈する薬物と胃溶性高分子化合物とを分散あるいは溶解させ、これを造粒することにより複合体とした後、この複合体を、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを含み、それらの重量比が８０：２０〜９９：１である被覆用組成物でコーティングし、次いで、３５〜４５℃でキュアリングを行い、当該複合体上に被膜を形成することを特徴とする経口製剤の製造方法。
10. キュアリングに先立ち、酸化マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる無機化合物の１種以上で被覆用組成物上を処理することを特徴とする請求項第９項記載の経口製剤の製造方法。