JPH02223533A - 放出制御性マトリックス剤 - Google Patents

放出制御性マトリックス剤

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JPH02223533A
JPH02223533A JP1259674A JP25967489A JPH02223533A JP H02223533 A JPH02223533 A JP H02223533A JP 1259674 A JP1259674 A JP 1259674A JP 25967489 A JP25967489 A JP 25967489A JP H02223533 A JPH02223533 A JP H02223533A
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fine granules
glyceride
matrix
fine
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Yoko Akiyama
洋子 秋山
Hidetoshi Horibe
堀部　秀俊
Minoru Yoshioka
稔 吉岡
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は安定な放出制御性７１・「Ｊソクス剤に関する
。
「従来の技術」 放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）
とりわけ持続性製剤は、効力を持続させて投Ｊ町回数を
へらず、また、血中濃度の急激な立ち上がりを押えて副
作用を軽減する、血中濃度を長時間一定に保つ等の目的
から種々の薬物、方法で検討がなされている。
放出制御性製剤には、薬物を含む核の部分か膜によって
おおわれたカプセルタイプ、放出制御層中に薬物か分散
した７トリソクスタイプなとかある。
これら従来の放出制御性製剤は、種々の製剤的工夫を施
す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒剤
の形をとっている。
「発明か解決しようとする課題Ｊ しかしながら、近年服薬する患者が高齢者、子供なとも
多いことを考えると、細粒の放出制御性製剤か望まれる
。また、服用量調整か容易なことも、細粒剤の利点の１
っである。しかし、従来の放出制御性製剤に準して製造
したのでは、安定な放出制御性製剤特に細粒剤を得るこ
とはできなかった。そのために今迄に商品化された放出
制御性細粒剤はまたない。
「課題を解決するだめの手段」 そこで本発明者らは、製造法が容易がっ経済的で、人体
に有害な溶媒を用いず、溶出速度の調整が容易で服用し
やすく、しかも安定・な放出制御性７トリツクス剤につ
き種々検討した結果、従来のマトリックス剤では使用さ
れたことのないポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそ
れを含有してなる常温（１５〜３５℃）で固体のマトリ
ックスに薬効成分を分散させてマトリックス剤特に細粒
剤または顆粒剤を製造すると、予想外にも安定性、放出
制御性と引っけ持続性のみならず経済性、毒性、効果等
において極めて優れた理想的な放出制御性マトリックス
剤が得られること、さらに上記マトリックス剤の製造に
おいて酸性薬効成分上水に不溶ないし難溶の固体塩基と
を分散させる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質と
を分散させると、」１記の優れた特性に加えてｐＨ非依
存性（胃及び腸において一定の速度で薬効成分か溶出す
る）の放出制御性細粒剤が得られること、得られた７ト
リソクス剤をコーティングすることにより更に安定な放
出制御性か得られること、得られたマトリックス剤か商
品化に好適であることを見出し、これらに基づいて本発
明を完成した。
即し、本発明は、 （１）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている７トワツクス剤、 （２）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている細粒剤または顆粒剤、（３）マトリックスにマイ
クロクリスタリンワックスを含有してなる第（１）項記
載のマトリックス剤、（／Ｉ）マトリックスにマイクロ
クリスタリンワックスを含有してなる第（２）項記載の
細粒剤または顆粒剤、 （５）コーティングしてなる第（２）または（４）項記
載の細粒剤または顆粒剤、 （６）第（２）または（５）項記載の細粒剤または顆粒
剤ヲカプセルに充填してなるカプセル剤、（７）第（２
）または（５）項記載の細粒剤または顆粒剤を打錠して
なる錠剤、 （８）崩壊剤を含有してなる第（７）項記載の錠剤、（
９）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有し
てなる常温で固体のマ）　ｌ）ックスに酸性薬効成分と
水に不溶ないし難溶の固体塩基七が分散している細粒剤
または顆粒剤、 （１０）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含
有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分
と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤、 （ＩＩ）コーティングしてなる第（９）または（１ｏ）
項記載の細粒剤または顆粒剤、 （１２）第（９）、（１０）または（１１）項記載の細
粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤
、（１３）第（９）、（１０）または（１１）項記載の
細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤、 （１４）崩壊剤を含有してなる第（１３）項記載の錠剤
、本発明において用いられるポリグリセリン脂肪酸エス
テルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンは、１１分子中にｎ個（環状）〜ｎ＋２
個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ１個（直鎖・分枝状
）〜ｎ個（環状）のエーテル結合をもった多価アルコー
ル」であり［“ポリグリセリンエステル“′阪本薬品工
業株式会社編集１発行（１９８６年５月２日）第１２頁
］、たとえば式［式中、ｎは重合度を示す。］で表わさ
れるもの等が用いられ、ｎとしては通常２〜５０、好ま
しくは／１〜２０の整数が用いられる。この様なポリグ
リセリンの具体例としては、たとえばシグリセリン、ト
リグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、
ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリ
ン、／ナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリ
セリン、エイコサグリセリン、トリアコンタグリセリン
等が用いられ、特にたとえばテトラグリセリン、ヘキサ
グリセリン、デカグリセリン等か繁用される。また、脂
肪酸としては、たとえば炭素数８〜４０、好ましくは１
２〜２２の飽和または不飽和高級脂肪酸等を用いること
かできる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン
酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、す／ノール酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、ベヘニン酸等が用いられ、とりわけ
たとえばステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシ
ノール酸等が繁用される。ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは、」１記のごときポリグリセリンと脂肪酸とのモノ
エステルまたはポリエステルか用いられる。この様なポ
リグリセリン脂肪酸ニステルハ、分子量が通常２００〜
５０００、好ましくは３００〜２０００であり、ＨＬ　
Ｂ　（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅｌｙｐｏｐｈｉｌｅ　　ｂ
ａｌａｎｃｅ；親水性親油性バランス）が通常１〜２２
、好ましくは１〜１５のものか用いられる。また、ポリ
グリセリン脂肪酸エステルは、用いられる薬効成分によ
り適宜選択することができ、たとえば薬効成分を０．０
０００１〜５ｇ／ｙＪ、好ましくは０．０００１〜Ｉｇ
／成加温溶融させることができるものを用いてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、たと
えばカプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（
トリ）グリセリド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド
、ラウリン酸モノ（デカ）グリセリド、ラウリン酸モノ
（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトう）グリ
セリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン酸
シ（テトう）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセ
リド、リノール酸ジ（テトう）グリセリド、リノール酸
シ（ヘキサ）グリセリド、リノール酸（ヘプタ）グリセ
リド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリ
ン酸デカ（デカ）グリセリベステアリン酸モノ（テトう
）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド
、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン
酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘ
キサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリ
セリド、オレイン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレイ
ン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（ヘ
キサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリ
ド、オレイン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸デ
カ（デカ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デカ）グリセ
リド、ステアリン酸トす（テトラ）グリセリド、ステア
リン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、オレイン酸モノ（
テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリ
セリド、ラウリン酸モノ（テトう）グリセリド、パルミ
チン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デ
カ）グリセリド、パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリ
ド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、パルミ
チン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ
（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グ
リセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パ
ルミチン酸ペンタ（テトラ）グリセリド等の１種または
２種以上の混合物か用いられ、好ましくはたとえばステ
アリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（たとえば版本薬
品（株）製のＰＳ−３ＩＯ等）、ステアリン酸モノ（テ
！・う）グリセリド（たとえば版本薬品（株）製のＭＳ
−３１０等）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリ
ド（たとえば版本薬品（株）製のＰＳ−５００等）、ス
テアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（たとえば版本
薬品（株）製の５Ｓ−５００等）、ステアリン酸モノ（
デカ）グリセリド等が繁用される。とくに、ポリグリセ
リン脂肪酸エステルがステアリン酸モノ（デカ）グリセ
リドである場合には薬効成分の吸収が良好でかつ安定な
放出制御性が得られる。これらポリグリセリン脂肪酸エ
ステルの使用量は、目的が達成される限り特に限定され
ないが、通常重量換算で薬効成分の約０．００１〜１０
０００倍、好ましくは０．００１〜５０倍、より好まし
くは０．００５〜５倍である。
また、本発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルを含有してなる常温で固体のマトリックスが用いられ
る。このマトリックスには、上記で述べたごときポリグ
リセリン脂肪酸エステルを上記の使用量含有させるのが
よい。本発明におけるマトリックスは、常温で固体であ
って特に融点３０〜１５０℃好ましくは４０〜１２０°
Ｃのものが用いられる。このマトリックスには、ポリグ
リセリン脂肪酸エステルに加えてたとえば脂質等を含有
させることにより一層好ましい結果を得ることができる
。この様な脂質としては、製剤上許容しうる水不溶性物
質であり医薬の溶出速度を調整する作用を有するものが
用いられ、好ましくは軟化点または融点として４０〜１
２０°Ｃより好ましくは４０〜９０°Ｃを有する脂質が
用いられる。脂質の具体例としては、たとえば硬化油（
たとえばヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂等）
、蜜ロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、レシチン、パラフィ
ン、マイクロクリスタリンワックス、たとえばステアリ
ン酸、パルミチン酸等の脂肪酸またはその塩（たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩等）、たとえばステアリルア
ルコール、セチルアルコールなどの脂肪アルコール、グ
リセライドなどが用いられ、とりわけたとえば硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化ダイズ油、カルナバロウ、ステ
アリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリ
ンワックス等が繁用される。脂質の使用量は、目的に支
障の範囲で使用されることができ、通常重量換算で薬効
成分の約００１〜１００倍好ましくは１〜２０倍である
。
本発明における常温で固体のマド１ルツクスには、特に
支障のない限り、一般にマドｌルックス剤特に細粒剤ま
たは顆粒剤の製造に用いられる添加剤を適宜使用するこ
とができる。例えば乳糖、コーンスターチ、アビセル、
粉糖、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤、たとえば
でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等の
崩壊剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤
剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等を適宜添加できる。
薬効成分としては、比較的融点の高い（たとえば約］　
２　］　’Ｃ以」−）医薬、たとえば塩酸フェニルプロ
パツールアミン、マレイン酸りロルフエニラミン、塩酸
フＪ、ニレフリン、テオフィリン、カフェイン、塩酸プ
ロ力インアミド、スルファニルアミド、セファレキシン
、アンピシリン、モルシドミン、インドメタシン、スル
フイソキサゾール、スルファダイアジン、ディアゼパム
、パルプロ酸、硫酸キニジン、アスピリン、３，４−ジ
ヒドロ２．８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２８−
１，４−ベンズオキサジン−４−アセティツクアシッド
（以下”ＡＤ−５４６７°”と称する）、塩酸デラプリ
ル、イブリフラボン、トレピブトン等や、比較的融点の
低い（約０〜１２０°Ｃ１好ましくはたとえば約４０〜
１２０’Ｃ）医薬、たとえば硝酸イソソルバイト、ケト
プロフェン、シフランデレート、イデベノン、２−（１
２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）−３，５
，６−トリメチル１．４−ベンゾキノン（以下“”Ａ　
Ａ　−８６１と称する）などが用いられるほか、たとえ
ばインスリン、バンプレッシン、インターフェロン、Ｉ
Ｌ２、ウロキナーゼ、ａ、ＦＧＦＳｂ、ＦＧＦなどのペ
プタイド、タンパク等も薬効成分として用いることかて
き、本発明のマトリックス剤ではこれら医薬を徐々に消
化管中で溶解または（および）吸収させることかできる
。
これら薬効成分はその性質により消化管内における溶解
性、吸収部位なとが異なる。−船釣に塩基性薬効成分は
、酸性側では溶解性がますがアルカリ側では溶解性は低
下するので、最初に通過する胃では酸性のため薬効成分
の溶出ははやいが中性〜弱アルカリ性の腸では溶出がお
そい。また、酸性薬効成分は、アルＪＪｌ）側では溶解
性がますが酸性側では溶解性は低下するので、中性〜弱
アルノノリ性の腸では溶出がはやいが最初に通過する胃
では酸性のため溶出はおそい。そこで胃および腸の両方
において一定の速度で薬効成分の溶出が行われるように
、ｐＨとは無関係にてきせつな溶出を保持するため、本
発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたは
それを含有してなる常を品で固体の７トリノクスに、酸
性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散さ
せる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散さ
せることを行ってもよい。
ここにおいて、酸性薬効成分は水溶液か酸性（たとえば
ｐｌ−１１，５以」二ないし７０未満、好ましくは２．
ｏ〜６，８）を示すものあるいは酸性基（たとえばカル
ボキシル基等）を有するものであり、たとえばインドメ
タシン、サリチルｉ、ＡＤ−５／１６７．１−レピブト
ン、アモキサノクス、アスピリン、ハルプロ酸、ケトフ
ロフェン、イブプロフェン、エピネフリン、ハロペリド
ール、レセルピン、アスコルビン酸、アセトアミノフェ
ン、プロペ不シト等か用いられ、特にＡＤ−５４６７、
トレピブトン、インドメタシン等か繁用される。固体塩
基は、水に不溶ないし難溶（水に対する溶解度は３７℃
で０．１ｇ／成以下好ましくは０．００１ｇ／滅以下）
のものか用いられるが、溶解度の低いほうか好ましい結
果か得られる。この様な固体塩基としては、たとえば酸
化マグネシウム、水酸化マグ不ンウム、ケイ酸マグネシ
ウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化
アルミニウム。
ケイ酸（サイロイド、エアロシル）、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネ７ウム（クイ／リン）１　ステア１ノン酸マ
ク子シウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸
ナトリウムなとの周期表第１．　　ｎ、　　ＩＩＴ族の
金属の酸化物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩なと
の１種又は２種以」二か用いられる。固体塩基の粒径は
通常５０μｍ以下好ましくは００５〜２０μｍである。
固体塩基の使用量は全重量に対して通常１〜８０重量％
、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３
０重量％である。
また、塩基性薬効成分は、その水溶液か塩基性（たとえ
ばｐＨ７，０〜１３０、好ましくは７０〜１０．５）を
示すものあるいは塩基性基（たとえばアミン基等）を有
するものであり、たとえばビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃ
ｅｔｉｎｅ）、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パ
パへリン、トルブタミド、アセトへキサミド、テオフィ
リン、ベラパミル、キニジン、プロプラノロール、モル
フイン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジ
ン、塩酸フェンピン等が用いられ、特にたとえばビンポ
セチン、アセタゾールアミド等が繁用される。そして、
腸溶性物質としては、胃ではほとんど溶けな（て腸で始
めて溶けるものが用いられるが、特に微粉末（１０〜０
０５μｍ）のものを用いると好結果が得られる。この様
な腸溶性物質としては、高分子（分子量３０，０００〜
５００，０００、好ましくは７ｏ、ｏｏｏ　〜４００，
０００）で酸性の化合物であってもよく、たとえばヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロー
スアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセル
ロース（ＣＭＥＣＡＱ■：別人社製）メタアクリル酸メ
タアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットｏ（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ）　　Ｌ　１００−５５　　オイドラギ
ット　Ｌｌｏｏ、　　オイドラギット　５１００レーム
　ファルマ゛’Ｒｏｈｍ　　Ｐｈａｒｍａ”社製、西ド
イツ）などの酸性高分子の１種又は２種以」二が用いら
れ、特にたとえばオイドラ牛ット　Ｌ　Ｉ　Ｏ０５５等
が繁用される。腸溶性物質の粒径は通常５０μｍ以下好
ましくは０．０５〜１０μｍである。
腸溶性物質は全重量に対して通常１〜８０重量％、好ま
しくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０ｆｉ
量％である。
本発明のマトリックス剤においては」−記のごとき酸性
薬効成分及び塩基性薬効成分を含む薬効成分は、７トリ
ツクス剤全体の０．００５〜７５重量％好ましくは０．
０１〜５０重量％含有させる。
本発明のマトリックス剤は、ポリグリセリン脂肪酸エス
テルまたはそれを含有してなる常温で固体のマｌ−’Ｊ
ソックス薬効成分を分散（以下固形のみならず液状の分
散も含む）させて７トリツクス特に細粒または顆粒にす
る、あるいはポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
を含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成
分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させてマト
リックス特に細粒または顆粒にする、あるいはポリグリ
セリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で
固体の７１ヘリツクスに塩基性薬効成分と腸溶性物質と
を分散させてマトリックス特に細粒または顆粒にするこ
とにより製造することができる。たとえはポリクリセリ
ン脂肪酸エステルまたはそれと常温で固体の７トリツク
スを作りつる」−記のごとき添加剤とを加温（４０〜］
５０’Ｃ好ましくは５０〜１１０°Ｃ）熔融したものに
、薬効成分、あるいは酸性薬効成分と水に不溶ないし難
溶の固体塩基、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質を
適量加えて分散させた後に冷却し、マトリックス特に細
粒または顆粒とする等によって本発明の安定な放出制御
性マトリックス剤特に細粒剤または顆粒剤を得ることか
できる。ポリグリセリン脂肪酸エステルを加温熔融する
際に上記の脂質、添加剤を一緒に加温熔融させてもよく
、また別々に加温熔融した後に混合してもよい。また、
薬効成分と共に添加剤の粒子を加えることもてきる。
公知の造粒機等を用いて目的の細粒（通常５００〜１０
μｍの粒子７５重量％以」二、５００μｍ以上の粒子５
重量％以下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下であり
、好ましくは５００〜１０５μｍの粒子７５重量％以−
に、５００μｍ以上の粒子５％重量以下、７４μｍ以下
の粒子１０重量％以下である）、顆粒剤（たとえば１４
１０〜５００μｍの粒子９０重量％以上、１７７μｍ以
下の粒子５重量％以下である）等のマトリックス剤にす
ることができる。細粒剤を製造する場合は冷却下に細粒
にするのが特によく、たとえば噴霧冷却、特にスプレー
チリング等を行うことにより球形の細粒剤を得るのか好
ましい。スプレーチリングは、たとえば通常１０〜６．
０００回転／分、好ましくは９００〜６，０００回転／
分、より好ましくは１．０００〜３．０００回転／分の
高速回転ディスク（たとえば直径５〜１００　ｃｍ、好
ましくは１０〜２０ｃｍの平滑円盤等であり、たとえば
アルミ製円盤等）の上に一定流速（２〜２００ｇ／分、
好ましくは５〜ｌｏｏｇ／分）で滴下する等により行う
ことかできる。
本発明のマ）　ＩＪックス剤特に細粒剤又は顆粒剤は、
たとえば表面改質、味のマスキング、腸溶性などの目的
のため自体公知の方法でコーティングしたマトリックス
剤としてもよい。そのコーティング基剤としては、たと
えばヒドロキンフロビルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース　ヒドロキシプロ
ピルセルロース、　粉糖、　ホリオキシエチレングリコ
ール、ツイーン８０．プルロニックＦ６８．　　ヒマン
油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキンプロ
ピルメチルセルロースフタレ−１−、ヒドロキシメチル
セルロースアセテートザク／ネート、アクリル酸系ポリ
マー（オイドラギットＬ１００−５５Ｌ−１００，Ｓ−
１００，レーム　ファルマ社製。
西ドイツ）、カルボキシメチルエチルセルロース。
ポリビニルアセチル　ジエチルアミンアセテートワック
ス類等のほか、タルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素
が用いられ、これら単独あるいは２種以」−を組みあわ
せて一層あるいは二層にコーティングしてもよい。コー
ティングには、自体公知の方法が採用される。すなわぢ
パンコーティング法流動コーティング法、転勤コーティ
ング法などにより、コーティング基剤を水あるいは有機
溶媒に分散あるいは溶解したものをたとえばスフレ−す
る等により行なう。細粒剤は通常２５〜７０°Ｃ好まし
くは２５〜４０’Ｃでコーティングされるのがよい。
本発明の放出制御性マトリックス剤は細粒又は顆粒の形
態か好ましいか、医療機関や服用者の便宜から、錠剤が
求められる場合には、」−記のごとくして得られるマト
リックス剤特に細粒剤又は顆粒剤を、必要ならば賦形剤
（とりわけ−１−記のごとき崩壊剤等）と共に常法に従
ってたとえば０．２〜２．０１−７７ｃｍ２好ましくは
０．２〜１．（ｌン／ｃｍ’て打錠することにより錠剤
を製することもてき、又細粒剤又は顆粒剤を常法により
カプセルに充填することによりカプセル剤とすることも
できるが、これら錠剤、カプセル剤は本発明の７１・９
ノクス剤特に細粒剤又は顆粒剤と同し優れた効果を有し
、安定な放出速度を示す放出制御性錠剤又はカプセル剤
か得られるか、この錠剤又はカプセル剤又は本発明の範
囲に含まれる。
かくして得られる本発明のマＩ・’）　ノクス剤の細粒
剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等は、一般の細粒剤、
顆粒剤、錠剤及びカプセル剤と同様にして用いることが
でき、たとえば薬効成分の対象患者（人、家畜、実験用
動物等の哺乳動物）に経口的に投与すること等により使
用できる。
１作用」 本発明の７トワツクス剤の細粒剤、顆粒剤、錠剤及びカ
プセル剤は、医薬（薬効成分）の放出速度の変化しない
極めて安定な放出制御性を有しており、長期間の保存後
においても医薬の放出パターンにはとんと変化がないほ
か、薬物の味、臭いをマスキングすることもでき、薬物
の溶出速度が制御し易い、適用薬物の範囲が広い、製造
時には有機溶媒を必要とせず、製造過程で大気汚染を生
じることなく、製剤に残留溶媒の危険性及び静電気の発
生もなく、製造工程が簡便で特別な装置も必要とせず、
従って放出制御性製剤としては理想的なものである。
「実施例」 つきに実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するか、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
後述の実施例における溶出速度の測定は次に示した方法
によって行なった。すなわら、第十−改正ロ木薬局方（
以下自局１１と略記する。ンの溶出試験法の第２法（パ
ドル法）に準して、界面活性剤を添加した溶出液９００
滅中、７　ＮＨ１ｊ　７し回転数　１１００ｒｐテ行い
、経時的にサンプリングし、ろ過した液の吸光度から溶
出率を算出した。
実施例１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド’（版本１品
（株）製：Ｐ　Ｓ　　３　］　０　’）８０　ｇヲ９０
　’ＣＥｊＪｌｌＪ潟、融解し、２０ｇのテオフィリン
を投入して３０分間撹拌し分散させた。これを９０°Ｃ
にカーし、２００　Ｏｒｐｍで回転している直径１５ｃ
ｍのアルシミ製ティスクに２０ｇ／分で滴下し、／１２
メ・ノ／ユの篩を通過し６０メ・ノシュの篩を通過しな
ｌ、ｔ（以下４２／６０メ・ノゾユと略記する）ところ
の１０３の細粒剤を得た。
実施例２ ステアリン酸モノ（テトう）グリセリド（版本薬品（株
）製ＭＳ−３１０ｏ、以下”ＭＳ　−３１０”と略称す
る。）３７．５ｇと硬化綿実油４．２．５ｇとを９０℃
で加温、融解し、テオフィリン２０ｇを投入して３０分
間撹拌分散させた以外は実施例ｊと同様にして（即ちス
プレーチリング’　　ＳｐｒａｙＣｈｉｌｌｉｎｇ　’
述で）／１２／６０メツシュ球形の細粒剤を得た。
実施例３ ＭＳ−３１０２５ｇ 硬化綿実油　　　　　　　　　　　５５ｇテオフィリン
　　　　　　　　　　　２０ｇヲ用いて実施例２と同様
にしてスプレーチリングし４２７６０メソンユの球形の
細粒剤を得た。
実施例４ Ｍ５−３１０　　　　　　　　　　］　２５ｇ硬２５ｇ
硬化綿実油　　　　　　　６７．５ｇテオフィリン　　
　　　　　　　　２０ｇを用いて実施例２と同様にして
スプレーチリングし／１２／６０メツシュの球形の細粒
剤を得た。
実施例５ ＭＳ−３］０　　　　　　　　　　　　２０ｇ硬化綿実
油　　　　　　　　　　　４０ｇＡＤ−５４６７’　　
　　　　　　　４０ｇを用いて実施例２と同様にしてス
プレーチリングし３２／４２メツンユの球形の細粒剤を
得た。
実施例６ ＭＳ−３１０］ｇ 硬化綿実油　　　　　　　　　　１０９ｇテオフィリン
　　　　　　　　　　９０ｇを用いて実施例２と同様に
してスプレーチリングし４２／６０メツンユの球形の細
粒剤を得た。
実施例７ Ｍ５−３１０１ｇ、乳糖４５ｇ及び硬化綿実油１１０ｇ
を９０°Ｃで加温、融解し、テオフィリン４５ｇを投入
して３０分間撹拌分散させた以外は実施例１と同様にし
てスプレーチリングし４２／６０メツシユの球形の細粒
剤を得た。
実施例８ ＭＳ−３１０１ｇ ステアリルアルコール　　　　　　１００ｇＡＤ−５／
Ｉ６７　　　　　　　　　　　　　］　００ｇを用いて
実施例２と同様にしてスプレーチリングＬ４８／６０メ
ツシュの球形の細粒剤を得た。
実施例９ 実施例８で得られた細粒剤２００ｇ、アビセル７５ｇ、
ＥＣＧ５０５（崩壊剤ニチリン化学社製）２５ｇ１ステ
アリン酸マグネシウム０．９ｇを混合し、直径１１ｍｍ
の杵（曲率半径１５尺）で０．２トン／ｃｍ’で打錠し
て錠剤を得た。
実施例１０ Ｍ５−３］０５ｇ、硬化綿実油２０ｇを９０°Ｃで加温
、融解し、ビンポセチン１ｇ８オイトラギット　Ｌｌｏ
ｏ−５５１５ｇを投入して３０分間撹拌分散させた後、
実施例１と同様にしてスプレーチリングし４２／６０メ
ツシユの球形の細粒剤を得た。
実施例１１ Ｍ５〜３１０　３ｇ、硬化綿実油２０ｇ、ビンポセチン
１ｇ及びオイ１へラギット　Ｌｌｏｏ−５５を用いて、
実施例１０と同様にして４２／６０メソシュの球形の細
粒剤を得た。
実施例１２ ＭＳ−３１０７ｇ、硬化綿実ｉ＋ｉｌ　２　］　ｇを９
０’Ｃで加温、融解し、ＡＤ−５４６７５ｇ、水酸化マ
グネシウム］、Ｏｇを投入して３０分間撹拌分散させた
後、実施例１と同様にしてスプレーチリングして４２／
６０メノンユの球形の細粒剤を得た。
実施例１３ 水酸化マグネシウムｌｏｇの代りに合成ケイ酸アルミニ
ウム１０ｇを用いた以外は、実施例］２と同様にして４
２／６０メソシユの球形の細粒剤を得た。
実施例１４ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（版本薬品（
株）製：　ＰＳ−３１０）９１ｇを加温（９０℃）融解
し、９ｇのイデベノンを投入して９０°Ｃに保って３０
分間撹拌し融解させた。実施例１と同様にして６０／８
０メツンユの細粒剤を得た。
比較例として硬化綿実油９］ｇと９ｇのイデベノンを用
いて」二記と同様にして４２／６０メッンユの細粒剤を
得た。／ＩＯ°Ｃに保存した場合のこれら細粒剤からの
溶出率（％：以下断りない場合％は重量％を示ず）を表
１に示した。
表１ この表１より、硬化綿実油を用いて得られた細粒剤から
のイデベノンの４０’Ｃ，１カ刀後の溶出率は速くなっ
ているのに比へ本発明のＰＳ−３１０を用いた細粒剤か
らの溶出率は製造直後にくらべ４０°Ｃ１１力月後も変
化は小さく更に２力月後も変化していないので本発明の
細粒剤の持続性か安定であることか明らかにされる。
実施例１５ ステアリン酸ペンタ（テトう）グリセリド（阪本薬品（
株）製：　ＰＳ−３１０）　７５　ｇ、ステアリン酸モ
ノ（テトう）グリセリド（版本薬品（株）製　ＭＳ−３
１０）　５　ｇを加温（９０°Ｃ）、融解させ、トレピ
ブトン］Ｏｇ。
酸化マグネシウム３０ｇを没入し８０’Ｃに保って３０
分撹拌し分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メ
ツンユの球形の細粒剤を得た。日周１１記載のＩ液、■
液およびｐＨ５中での溶出率を表２に示す。
表２ 溶出率（％）　　　　　　　　時　　　間Ｉ液（ｐＨ１
，２）　　１９．４　２９，４　３７、］、　　４３．
８　５０．０　５４．７ｐＨ５２８，７３８，３４５，
６５５，１６３，８７０，１■液（ｐ＋＋６．ｇ）　　
２９．５　３７．８　４５，５　５２．９　６０，７　
６６．８この表２より、本発明の細粒剤は、広いｐＨ範
囲においてほぼ同じ速度で薬物を放出するので、安定な
放出制御性を示す細粒剤であることがわかる。
さらに、実施例１５で得られた細粒剤を４０°Ｃ４力月
保存した後のｒ液および■液中ての溶出率を表３に示す
。
表３ １液中 ■液中 この表３より、本発明の細粒剤の放出制御性は、４０’
Ｃ，４力月間の保存後でも製造直後と変わらない溶出率
を示すことにより、極めて安定であることか分る。
実施例１６ ステアリン酸ペンタ（テトう）グリセリド（版本薬品（
株）製　ＰＳ−３１０）　７５　、２　ｇ、　　ステア
リン酸モ／（テトう）グリセリド（版本薬品（株）製：
ＭＳ〜３１０）２０８ｇを加温（９０°Ｃ）、融解し、
ビンポセチン４ｇおよびオイトラキットＬ１００−５５
（レームファルマ社製、西ドイツ）６０ｇを投入し８０
°に保って３０分撹拌し分散させ、実施例１と同様にし
て４２／６０メツシユの球形の細粒剤を得た。
日周ｊ１記載のＩ液およびＨ液（以下“Ｉ液パ゛■液″
と略称する）中での溶出を表４に示す。
表４ 溶出率（％）　　　　　　　　時　　　間１２３／１５
６ ■液（＋）Ｈｌ、２）　　４３，４　６３．２　７５．
１　８３．５　８９，８　９５．１■液（ｐｒ＋ａ、ｇ
）　　４８．９　６４．７　７１，５　７５，４　７９
．１　８３にの表４より、本発明の細粒剤は、ｐＨの異
なる環境においても同じ速度で薬物を放出することから
、安定な放出制御性を示ず細粒剤であることがわかる。
実施例１７ ステアリン酸ペンタ（テｊ・う）グ２ノセリト（版本薬
品（株）製：　ＰＳ−３１０）　７５　ｇ、　　ステア
リン酸モノ（テ）・う）グリセリド（版本薬品（株）製
：　ＭＳ−３１，０）　２１　ｇを加温（９０°Ｃ）、
融解し、ビンポセチン４ｇおよびオイドラキットＬ１０
０−５５（レーム　ファルマ社製、西ドイツ）６０ｇを
投入し８０°に保って３０分間撹拌し分散させ、実施例
１と同様にして４２／６０メツシユの球形の細粒剤を得
た。Ｉ液Ｈ液に４０℃で２週間及び４ケ月間保存した時
の溶出率を表５に示す。
表５ この表５より、本発明の細粒剤は、４０°Ｃ，２週後に
おいても製造直後と変わらない安定な放出制御性細粒剤
であり、その安定性は更に４０’Ｃ４ケ月後も変化しな
いことが分る。
実施例１８ ステアリン酸ペンタ（テトう）グリセリド（版本薬品（
株）製：　ＰＳ−３１０）　７５　ｇ、　　ステアリン
酸モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製　ＭＳ
−３１０）　２５　ｇを加温（９０°Ｃ）、融解し、Δ
Ｄ−５４６７１００ｇを投入し９０’に保って３０分間
撹拌し分散させ、実施例１と同様にして／Ｉ２／８０メ
・ノシーの細粒を得た。
実施例１９ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（版本薬品（
株）製：　Ｉ）Ｓ−３１０）　５２　ｇ、　　ステアリ
ン酸モノ（テトう）グリセリド（版本薬品（株）製：　
ＭＳ−３１０）４　ｇを加温（９０°Ｃ）、融解し、Ａ
Ｄ−５４６７１０ｇおよび水酸化マグネシウム４．０ｇ
を投入し９０°に保って３０分間撹拌し分散させ、実施
例１と同様にして４．２／６０メツシユの球形の細粒剤
を得た。
得られた細粒剤を１液、■液で４０′Ｃに保存した後の
溶出率を表６に示した。
表６ 溶出率（％）　　　　　　　　時　　　間＋２３４５６ １を夜　製造直後　５４゜Ｉ　　６９，８　７７．６　
９１，１　９６，７　９９．５４０℃１力月　　　　４
８゜ｌ　　　６０．１　　７６．１　　８１！、１　　
９６，３　　９９．３ＩＩ液　製造直後　４６，５　６
５，６　７７．０　８３．２　８６，９　８８．２４０
℃１力月　　　４７．３　　７０，５　　８０，７　　
８６．１　　８６，４　　８６．４この表６より、本発
明の細粒剤は、４０°Ｃ，１力月後においても製造直後
と変わらない溶出率を示す安定な放出制御性細粒剤であ
ることが分る。
実施例２０ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（版本薬品（
株）製　ＰＳ−３１０）　＋　９２　ｇ、　　ステアリ
ン酸モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製：　
ＭＳ−３１０）３２ｇを加ｌ晶（９０’Ｃ）、融解し、
ＡＤ−５４６７４０ｇおよび水酸化マグ不ノウム１６０
ｇを没入し９０°に保って３０分間撹拌して分散させ、
実施例１と同様にして４２／６０メツ／ユの球形の細粒
剤を得た。
実施例２１ ＡＤ−５４６７４０ｇ ＰＳ−３１０２１６ｇ Ｍ５−３　］　０　　　　　　　　　　　８ｇ水酸化マ
グネシウム　　　　　１６０ｇを用いて実施例２０と同
様にして６０／８０メ・ノンユの球形の細粒剤を得た。
実施例２０と２１で得た細粒剤の１液、ｎ液中での溶出
率を表７（こボした。また実施例２０と２１で得られた
ＡＤ−５４６７含有細粒剤及び比較として５　ｗ／ｖ％
アラヒ゛アゴム水懸濁液にＡＤ−５４６７を４　ｍｇ／
滅溶力１した液をそれぞれ１群４匹のう・、）（ＳＤ系
う・ノド８週令雄）に投与した。投与量は℃１す］ｔも
ＡＤ−５４６７として１０ｍｇ／ｋｇで絶食下（こ投与
し、血中１農度を測定し表７に示した。
表７ この表７より、本発明の細粒剤は、ｐ　Ｈの異なる環境
においてもほぼ同し速度でＡ　Ｄ　−５４６７が溶出し
、またポリグリセリン脂肪酸エステルの組成化を変える
ことによってｐＨに影響されずにしかも速く溶出する細
粒剤（実施例２１）や遅く溶出する細粒剤（実施例２０
）に製造できることが分る。
表８ この表８は、ＡＤ−５４６７含有５％アラビアゴム水懸
濁液を投与した場合は、１５分でＡＤ５４６７の血中濃
度はピークとなり急速に低下するのに比へて、本発明の
実施例２０の細粒剤の場合は１時間後に、実施例２１の
細粒剤の場合では２時間後にピークがあり本発明の細粒
剤がすぐれた放出制御性を有していることを示している
。
実施例２２ ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド（版本薬品（株）
製）９２ｇを加温（９０°Ｃ）融解し、イブリフラホン
１８ｇを投入し、９０°Ｃに保って３０分間撹拌し、分
散させ、実施例１と同様にして４２／６０メツシユの球
形の細粒剤を得た。この細粒剤を絶食下ピーグル大（１
才雄、約］Ｏｋｇ）４頭の各々にイブリフラホンとして
２００ｍｇを経口投与してイプリフラポンの主代謝物で
ある７−ヒドロキシ３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４オン（７ｈｙｄｒｏｘｙ　　３−ｐｈｅｎｙｌ
　−４８−１ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ　−４−ｏｎｅ）の
血中濃度を測定して表９に示した。対照としてイブリフ
ラポン２００ｍｇを５ｗ／ｖ％アラビアコム水懸濁液３
０旋に分散したちのく以下゛′サスペンンヨン″と略す
。）を用いた。
表９ この表９より、実施例２２て得られた本発明の細粒剤か
らのイブリフラボンの吸収は、サスペンションにくらべ
約１０倍高（しかも持続していることが分る。
実施例２３ （１）ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（版本
薬品（株）製・ＰＳ−３１０）　８６０　ｇ＋　　ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製
：　ＭＳ−３１０）］Ｏｇを加温（９０°Ｃ）融解し、
塩酸フ＝ニールプロパツールアミン９０ｇを投入して９
０°Ｃに保ち、３０分間撹拌して実施例１と同様にして
３０／４２メツンユの球形の細粒剤を得た。
（２）」−記（１）で得た細粒剤３００ｇを流動層乾燥
機（ＦＤ−３８：富士産業）に入れ吸気温度／１５０Ｃ
１品温３５°Ｃにコントロールしてヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ：信越化学（株））の５
　ｗ／ｗ％水溶液を噴霧してコーティング細粒剤を得た
。実施例２３（１）と（２）で得た細粒剤からのフェニ
ルプロパ／−ルアミンの水中での溶出率を表１０に示す
。
表１０ 溶出率 この表１０より、本発明の細粒剤はコーティングした後
も、もとの細粒剤とほぼ同じ溶出率を示し、安定な放出
制御性を有していることが分る。
実施例２４ （１）ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（版本
薬品（株）製　ＰＳ−３１０）　８００　ｇ＋　　ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製
：　ＭＳ−３１０）１００ｇを加温（９０°Ｃ）融解し
、カフェイン１００ｇを投入して９０°Ｃに保って３０
分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして４２／
６０メツンユの球形の細粒剤を得た。
（２）」−記（１）で得た細粒剤２５０ｇを流動層乾燥
機（ＦＤ−３８富士産業）に入れ吸気温度／１５’Ｃ，
品？ｍ　３５°Ｃにコントロールし、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの５ｗ八％エタノール溶液を噴霧し
てコーティング細粒剤を得た。
実施例２５ 実施例２４の（１）で得た細粒剤１００ｇ、アビセル９
０ｇ、　カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＦＭ
Ｃ−旭化成工業（株）、　　Ａ　ｃ−Ｄ　ｉ−５ｏｌ）
１０ｇ、ステアリン酸マグ不ンウｌ−０、６ｇを混合し
直径１０ｍｍの杵（平面）で０　、２　ｔｏｎ／ｃｍ’
で打錠し錠剤を得た。
実施例２４で得た細粒剤と実施例２５で得た錠剤からの
カフェインの溶出率を表１１に示す。
表１１ この表１１より、本発明の細粒剤をコーティングし打錠
した錠剤（実施例２５）からのカフェインの溶出は、打
錠前の細粒剤（実施例２４）からと同じ速度で溶出する
こと、及び両製剤共に安定な放出制御性を示すことが分
る。
実施例２６ ステアリン酸ペンタ（テトう）グリセリド（版本薬品（
株）製：　ＰＳ−３１０）６４　ｇ＋　　ステアリン酸
モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製：　ＭＳ
−３１０）　１６　ｇを加温（９０°Ｃ）、融解し、塩
酸テラプリル２０ｇを投入し７０°Ｃに保って３０分間
撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして６０／８０
メツシユの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤からの
塩酸テラプリルの溶出率を表１３に示した。また、得ら
れた細粒剤を塩酸テラプリルとして２０　ｍｇ／ｋｇを
ラットに絶食下投与して、薬効を示す塩酸テラフリルの
代謝物である、ジカルボン酸体［Ｎ−［Ｎ［（Ｓ）−１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル
］−Ｎ−インタン−２−イル）グリシ：／（Ｎ−ＥＮ　
　［（Ｓ）　　１−ｃａｒｂｏｘｙ−３ｐｈｅｎｙｌｐ
ｒｏｐｙｌ］　−Ｌ　−ａｌａｎｙｌ］　−Ｎ　−ｉｎ
ｄａｎ−２ｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ）］の血中濃度を表］
／Ｉに示した。対照として５　ｗ／ｖ％アラビアゴム水
懸濁液に塩酸テラプリルを４ｍｇ／滅溶かした液を用い
た。
この表１３より、本発明の６０／８０メツシユの細粒剤
は良好な持続性の溶出を示すことが分る。
この表１４は、塩酸テラプリルの５％アラビアコム水溶
液をラットに投与した場合、０．２５時間に速やかに消
失しているのに対し、本発明の細粒剤は溶出速度に応し
た持続した血中濃度を示すことが分る。
実施例２７ ステアリン酸モノ（テｉ・う）グリセリド８ｇ（版本薬
品（株）製・ＭＳ−３１０）、　　ステアリン酸ペンタ
（テトう）グリセリド３２ｇ（版本薬品（株）製・ＰＳ
−３１０）およびステアリン酸トリ（テトラ）グリセリ
ド４０ｇ（版本薬品（株）製：　ＴＳ−３１０）を加温
、融解し、７０°Ｃに調整し、塩酸デラブリル２０ｇを
投入して３０分間撹拌し分散させた。実施例１と同様に
して４２／６０メツシユの細粒剤を得た。
実施例２８ 実施例２７て得られた細粒２５０ｇを流動層乾燥機（Ｆ
Ｄ−，３Ｓ・富士産業）に入れ吸気温度４５°Ｃ品？ｍ
　３５°Ｃにコントロールし、ヒドロキシプロピルセル
ロースの５　ｗ／ｗ％エタノール溶’ｔ＆　ヲ噴霧して
コーティングしコーティング細粒剤を得た実施例２９ 実施例２８で得られたコーティング細粒剤１００ｇ、ア
ビセル９０ｇ、カルボキ／メチルセルロースナトリウム
（ＦＭＣ−旭化成工業（株）・Ａｃ−ＤｉＳｏｌ）　］
　Ｏｇ、　　ステアリン酸マグ不ンウム０６ｇを混合し
、直径１０ｍｍの杵（平面）で０　、２　ｔｏｎ／　ｃ
ｍ２て打錠して錠剤を得た。
実施例２７．２８および２９の細粒剤、コーティング細
粒剤１錠剤からの塩酸テラプリルの溶出率を表１５に示
す。
表１５ 実施例３０ ステアリン酸ペンタ（テトう）グリセリＩ’（版本薬品
（株）製　ＰＳ−３１０）　６５　、６　ｇ、　　ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製
：　ＭＳ−３］０）９、／Ｉｇを加温（９０°Ｃ）、融
解し、塩酸テラプリル２５ｇを投入し、７０’Ｃに保っ
て３０分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして
４２／６０メツシユの球形の細粒剤を得た。得られた細
粒剤を４０°Ｃ保存した時の■液での塩酸テラプリルの
溶出を表１６に示す。
表１に の表１５より、本発明のコーティングした細粒剤、コー
ティング細粒剤を打錠した錠剤からの塩酸テラプリルの
溶出はもとの細粒剤と変わらず、安定かつ持続した溶出
を示すことか分る。
この表１６より、本発明の細粒剤は、長期の保存後にお
いても優れた放出制御性を有しており、極めて安定な放
出制御性製剤であることが分る。
実施例３１ 実施例１７て得られた細粒剤を１号カプセルに充填して
カプセル剤を得た。
実施例３２ 実施例１８て得られた細粒剤を直径６ｍｍの杵（平面）
てＯ、］　ｔｏｎ／ｃｍ２て打錠して錠剤を得た。
実施例３３ ステアリン酸ペンタ（テトう）グリセリド（版本薬品（
株）製　ＰＳ−３１０）　８００　ｇ、　　ステアリン
酸モノ（テトラ）グリセリド（版本薬品（株）製：　Ｍ
Ｓ−３１０）１００ｇ、　　カフゴ、イン１００ｇを用
いてティスフの回転数を９０　Ｏｒｐｍとした以外は実
施例２４の（１）と同様にして、１２／４８メ・ノンユ
の顆粒を得た。
「発明の効果」 本発明の製剤は極めて安定な放出制御性を有しているの
で、医薬の投与回数をへらす、副作用を軽減する等か可
能になる。
代理人　　弁理士　岩　１）　　弘 ほか４名

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
    してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
    ているマトリックス剤。
  2. （２）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
    してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
    ている細粒剤または顆粒剤。
  3. （３）マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを
    含有してなる請求項（１）記載のマトリックス剤。
  4. （４）マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを
    含有してなる請求項（２）記載の細粒剤または顆粒剤。
  5. （５）コーティングしてなる請求項（２）または（４）
    記載の細粒剤または顆粒剤。
  6. （６）請求項（２）または（５）記載の細粒剤または顆
    粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤。
  7. （７）請求項（２）または（５）記載の細粒剤または顆
    粒剤を打錠してなる錠剤。
  8. （８）崩壊剤を含有してなる請求項（７）記載の錠剤。
  9. （９）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
    してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成分と水
    に不溶ないし難溶の固体塩基とが分散している細粒剤ま
    たは顆粒剤。
  10. （１０）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含
    有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分
    と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤。
  11. （１１）コーティングしてなる請求項（９）または（１
    ０）記載の細粒剤または顆粒剤。
  12. （１２）請求項（９）、（１０）または（１１）記載の
    細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル
    剤。
  13. （１３）請求項（９）、（１０）または（１１）記載の
    細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤。
  14. （１４）崩壊剤を含有してなる請求項（１３）記載の錠
    剤。
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