UA81000C2 - THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS - Google Patents

THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS Download PDF

Info

Publication number
UA81000C2
UA81000C2 UAA200506270A UA2005006270A UA81000C2 UA 81000 C2 UA81000 C2 UA 81000C2 UA A200506270 A UAA200506270 A UA A200506270A UA 2005006270 A UA2005006270 A UA 2005006270A UA 81000 C2 UA81000 C2 UA 81000C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbonitrile
amino
methoxyphenyl
dichloro
pyridine
Prior art date
Application number
UAA200506270A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA81000C2 publication Critical patent/UA81000C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук, які пригнічують активність протеїнкіназ. Протеїнкінази є ферментами, 2 які каталізують перенесення фосфатної групи АТФ до залишку амінокислоти, такому як тирозин, серин, треонін або гістидин, в білку. Регулювання активності вказаної протеїнкінази необхідне для здійснення контролю над найрізноманітнішими подіями, що стосуються клітин, зокрема над проліферацією і міграцією клітин. Специфічні протеїнкінази залучаються до різних станів, включаючи рак |Віште-9Уепзеп, Р., Майте, 411, 355 (2001);
Тгахіег, Р.М., Ехр. Оріп. Тег. Раїепі5, 8, 1599 (1998); Вгіддез, А.)., Етегдіпда ЮОгидв, З, 279 (1998)|; 70 рестеноз |Майзвоп, Е., Тгтепаз Сагаіомуазсшаг Медісіпе 5, 200 (1995)); атеросклероз (Каїпез, Е.МУ., Віоеєвзауз, 18, 271 (1996)); розвиток кровоносних судин |(ЗПпамумег, І.К., ЮОгид Оівсомегу Тодау, 2, 50 (1997); РоїКтап, ..,
Маїшге Меадісіпе, 1, 27 (19953); удар (Раш, К., Майте Меадісіпе, 7, 222 (2001))|) і остеопороз |Воусе, У. Сііп.
Іпмеві., 90, 1622 (1992).
Тирозинкінази (ТК) є класом протеїнкіназ. Головним сімейством цитоплазматичних білків ТК є сімейство Згс, що включає, принаймні, вісім членів (Згс, Буп, уп, Мев, ІсК, Раг, НеК і Вік), які залучаються до різних процесів розповсюдження сигналу |ЗСпУмагіг2рего, Р.І., Опсодепв, 11, 1463 (1998)). Членом-прототипом вказаного сімейства кіназ є Згс, яка бере участь в проліферативних і міграційних реакціях у відповідь в клітинах багатьох типів ІЗамууег, Т., Ехрегі Оріп. Іпуезід. ЮОгидве, 10, 1327 (2001)). Показано, що активність Згс підвищена в пухлинах грудей, товстої кишки (-9095), підшлункової залози (290905) і печінки (29090). В значній мірі збільшена активність Згс пов'язана також з метастазом (29095) і несприятливим прогнозом. Антисмисловий
Зго-транскрипт затримує ріст клітин пухлини товстої кишки у голих мишей (|Зіаіеу, С.А.,, Сеї!Ї Сгомій
Ріпегепіайоп, 8, 269 (1997)), вказуючи тим самим на те, що інгібітори Згс можуть уповільнити ріст пухлини.
Крім її ролі в проліферації, Згс бере також участь в шляхах розповсюдження сигналу стресу, включаючи гіпоксичну реакцію у відповідь. Дослідження, проведені на голих мишах з клітинами пухлини товстої кишки, що с експресують антисмисловий Згсо-транскрипт, виявляють низьку васкуляризацію пухлинних клітин (ЕЇйїв, Г.М., 9. Ге)
Віої. Спет., 273, 1052 (1998)) і вказують на те, що інгібітори Згс можуть служити антиангіогенними засобами, а також антипроліферативними засобами.
Згс перериває зв'язані з Е-кадгерином міжклітинні взаємодії (Е.Амегіепуїе, Маїцге СеїІ Віо., 4, 632 (2002)). Інгібітор Згс з низькою молекулярною масою перешкоджає вказаному перериванню і тим самим зменшує о метастаз ракових клітин (Мат, .).5., Сіїіпіса! Сапсег Кез., 8, 2340 (2002). ав
Інгібітори Згс можуть запобігати вторинному пошкодженню, яке є наслідком МЕсСЕ-опосередкованого збільшення проникності судин, подібно до того, яке спостерігається при ударі (ЕїЇїсеїгі, В.Р. Мої. Сеї)., 4, о 915 (1999); Раці, К., Маї. Меа. 7, 222 (2001)). «--
Згс також відіграє певну роль при остеопорозі. Було показано, що піддані манінуляції за допомогою методів генної інженерії миші, у яких спостерігається дефіцит вироблення 5гс, схильні до мармурової хвороби, тобто у со них порушені процеси резорбції кісток |Зогіапо, Р., СеїЇї, 64, 693 (1991); Воусе, В.Р., 9. Сііп. Іпмеві., 90, 1622 (1992)). Цей дефект характеризується відсутністю активності остеокластів. Оскільки в звичайних умовах остеокласта експресують високі рівні Згс, то пригнічення активності Зго-кінази може бути застосоване при « лікуванні остеопорозу |Міззрасі, М. Вопе, 24, 437 (1999)|. З 50 Інгібітори рецептора до ММОА (М-метил-О-аспартат) можуть забезпечити лікування хронічного с невропатичного болю (Ограп, Ї., Огид ЮОем. Кез., 54, 159 (2002)). Активність рецепторів до ММОА регулюється
Із» сімейством Зго-кіназ (ЗЕК) (Ми, Х.М., Ргос. Маї. Асай. Зсі, О5БА., 96, 7697 (1999)), низькомолекулярний інгібітор ЗЕК, РР2, знижує фосфорилювання субодиниці МК2 рецептора до ММОА |бцо, МУ.9)., Мецшго., 22(14), 6208 (2002)). Таким чином, інгібітори ЗЕК потенційно придатні для лікування невропатичного болю.
Тирозинкінази (ТК) поділяються на два класи: нетрансмембранні тирозинкінази і трансмембранні бо тирозинкінази рецептора фактора росту (КТК) |ВіІште-Уепзеп, Р., Майшге, 411, 355 (2001)). Фактори росту, такі - як епідермальний фактор росту (ЕСЕ), зв'язуються з позаклітинним доменом їхньої партнерської КТК на поверхні клітини, який активує КТК і ініціює каскад передачі сигналів, що контролює на клітинному рівні о безліч реакцій у відповідь, зокрема проліферацію і міграцію. Надекспресія ЕСЕ, а також членів сімейства ав! 20 рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕГг), яке включає ЕОР -г, егрВ-2, егрВ-3 і егрВ-4, залучається до розвитку і прогресування раку (Кизсі, М., СуююКіпе Сгом/й Расіог Кем., 7, 133 (1996); Юамієв, О.Е, Віоспет. мк Рпагтасої., 51, 1101 (1996) і Модканеаі, ЄЕ., Іпб 9. Опсої., 4, 277 (1994)). Так, надекспресію продукованого онкогеном егрВ-2 рецептора кінази пов'язують з раком грудей або раком яєчників людини ІЗіатоп, О.)., Зсіепсе, 244, 707 (1989) і біатоп, О.)., Зсіепсе, 235, 177 (1987)). Посилення активності кінази ЕСЕг пов'язують з 52 епідермоїдними пухлинами (|Кеїзз, М., Сапсег Кез., 51, 6254 (1991)); пухлинами грудей |Масіав, А., Апіісапсег
ГФ) Кезв., 1, 459 (1987)); і пухлинами інших найважливіших органів (СиППсК, МУ.)., Вгії. Мед. Виї., 47, 87 (1991). т Відомо також, що дерегуляція рецепторів ЕСЕ є фактором в процесі росту епітеліальної кісти при захворюванні, відомому як полікістозна ниркова хвороба |Ои, 9)., Атег. у). РНузіоіІ.,, 269 (2 РІ.1), 487 (1995);
Маша, ., Реадіайіс Кев., 37(6) 755 (1995); Сайопе, М.Н., ЮОемеіортепіа! Віоіоду, 169(2), 504 (1995); 60 МУйвоп, Р.О., Ецг. У. Се Віої., 61(1), 131 (1993). Таким чином, сполуки за даним винаходом, які пригнічують каталітичну функцію рецепторів ЕСЕ, придатні до застосування при лікуванні вказаного захворювання.
Крім ЕСЕг, відомо також декілька інших КТК, включаючи Рог, рецептор до фактора росту фібробластів (ЕОР); ЯК-1, відомий також як КОК, і ЯК-1, рецептори до фактора росту ендотелію судин (МЕСБЕ); і РООБГг, бо рецептор до фактора росту тромбоцитів (РОС). Розвиток нових кровоносних судин, процес відомий як ангіогенез, відіграє важливу роль в рості пухлин. Два відомі інгібітори розвитку кровоносних судин, ангіостатин і ендостатин, в значній мірі пригнічують ріст різних солідних пухлин (О'КейШу, М.5., СеїЇ, 79, 315 (1994); О'КеїПу, М.5., Майте Меадісіпе. 2, 689 (1996); О'КеШу, М.5., СеїЇ, 88, 277 (1997)). Оскільки відомо, що ЕСЕ і МЕСЕ стимулюють розвиток кровоносних судин, то інгібування кіназної активності їх рецепторів повинно блокувати ангіогену дію вказаних факторів росту. Крім того, рецептор тирозинкіназ (е-1 і (Че-2 також відіграє певну роль в розвитку кровоносних судин |За, Т.М., Майшге, 316, 70 (19953). Сполуки за даним винаходом, які інгібують кіназну активність Бог, ЯК-1, ЯК, КЦе-1 або (е-2, можуть пригнічувати ріст пухлин за рахунок їх дії на розвиток кровоносних судин. 70 РОСЕ є ефективним фактором росту і хемоатрактантом для клітин гладеньких м'язів (5МС). Повторне звуження коронарних артерій після ангіопластики частково є наслідком посиленої проліферації ЗМС як реакція у відповідь на підвищений рівень РОСР. Таким чином, сполуки, які інгібують кіназну активність РОСЕг, можуть бути придатні при лікуванні рестенозу. Оскільки надекспресія РОСЕ і РОСЕГг спостерігається в декількох типах гліом людини, то невеликі молекули, здатні супресувати активність РОСЕг, потенційно корисні як терапевтичні засоби проти раку |Мізіег, М., 9. ВіоЇ. Снет., 266, 16755 (1991); Бігам/п, І.М, Вісі. Спет., 269, 21215 (1994)).
Інші КТК, які потенційно здатні пригнічуватися сполуками за даним винаходом, включають рецептор колонієстимулюючого фактора, рецептори фактора росту нервів (Ка, їКкВ і їКС), рецептор до інсуліну, рецептор інсуліноподібного фактора росту, рецептор фактора росту гепатоцитів і рецептор еритропоетин-продукуючих клітин печінки (ЕРН).
Окрім КТК, є ще одне сімейство ТК, що називаються цитоплазматичними білковими або нерецепторними ТК.
Цитоплазматичні білкові ТК мають кіназну активність, присутні в цитоплазмі і ядрі і залучаються до різних шляхів передачі сигналу. Існує велика кількість нерецепторних ТК, включаючи АБІ, дак, Рак, зук, 7ар-70 і Свк.
Інгібітори АБбБі-кінази застосовні при лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу, що підтверджує препарат
ЗТІ-571, який поставляється на ринок під назвою СіІеемес ІКапіагіап, М., М. Епаї. У. Меа., 346 (9), 645 (2110)). сч
Два члени цитоплазматичних білкових ТК, ІскК і 2АР-70, переважно експресуються в Т-клітинах і натуральних клітинах-кілерах (МК-клітинах). Інгібітори вказаних кіназ можуть ослабляти імунну систему, а тому мають і) можливий терапевтичний потенціал для лікування аутоїмунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, сепсис і відторгнення трансплантата |(Катепв, 9У.5., Сцтепі Оріп. Іпмевіїд. ЮОгидв, 2, 1213 (2001); Муегв, М.,
Ситпепі Рпагт. ЮОевідп, 3, 473 (1997)). Низькомолекулярний інгібітор ЇскК ефективний для попередження о зо Відторгнення алотрансплантата |МУаеодеї!, МУ., Тгаперіапі. Ргосееа. 34, 1411 (2002).
Крім ТК, існують інші кінази, включаючи кінази, які фосфорилюють залишок серину і/або треоніну в білках. о
Основним провідним шляхом в каскаді передачі сигналу в клітині є мітоген-активований протеїнкіназний (МАРК) о каскад, який складається з кіназ МАР-кінази (МАРКК), включаючи тек, та їх субстратів, МАР-кіназ (МАРК), включаючи егк ІЗедег, К., ЕАБЕВ, 9, 726 (1995)). При активуванні шляхом фосфорилювання по двох залишках --
Зз5 Серину за допомогою регуляторних кіназ, таких як члени сімейства гаї, тек каталізує фосфорилювання залишків со треоніну і тирозину в егк. Активований егк потім фосфорилює і активує як фактори транскрипції в ядрі, так і інші клітинні мішені. Надекспресія і/або надактивація тек або егк пов'язана з різними видами раку у людини
Ібімагатап, М.5., 9. Сііп. Іпмеві, 99, 1478 (1997)|.
Як вказано вище, члени сімейства гаї-кіназ фосфорилюють залишок серину в тек. Існують три члени « берин-треонінових кіназ сімейства гаї відомі як а-гаї Б-гаї і с-габ Хоча мутації генів гаї рідко з с зустрічаються при раку у людини, с-гаї активується онкогеном газ, який мутує в багатьох пухлинах людини. . Таким чином, інгібування кіназної активності с-гаї може стати способом запобігання газ-опосередкованому росту и?» пухлин (Сатрреї, 5.Ї., Опсодепе, 17,1395 (1998)|.
Циклінзалежні кінази (сак), включаючи сасг/сусіїп В, сакг/сусіїп А, сакг/сусіїпй Е і сака/сусіпй О та інші, є Ссерин-треоніновими кіназами, які регулюють поділ клітин у ссавців. Підвищена активність або активація о вказаних кіназ пов'язана з розвитком пухлин у людини |Сатей, М.О., Ситепі Оріп. Сепеїйїсв ЮОемеї., 9, 104 (1999); МУереіег, К.МК., Ехр. Оріп. Іпмеві. Югидз, 7, 865 (1998)). Інші серин-треонінові кінази включають - протеїнкінази А, В і С. Вказані кінази відомі як РКА, або як циклічна АМР-залежна протеїнкіназа, РКВ(АКО і о РКС, при цьому всі три вказані кінази відіграють певну роль в шляхах передачі сигналу, відповідальних за 5о онкогенез |Сіагег, К.І., Ситепі Ріапт. Оевідп, 4(3), 277 (1998). Сполуки, здатні пригнічувати кіназну - активність тек, егК, гаї, сас2г/сусіпй В, сакг/сусіїпй А, сакг/сусіїпй Е, сака/сусіп О, РКА, РКВ(АКО або РКС о можуть бути застосовані при лікуванні захворювань, що характеризуються аномальною проліферацією клітин, таких як рак.
Серин-треонінова кіназа ШІ 97 являє собою пов'язану з віріоном протеїнкіназу, яка потрібна для реплікації цитомегаловірусу людини (|МУоїї, О.05., Агсй. Мігоіюду 143(6), 1223 (1998) і Не, 72., 9. Мігооду, 71, 405 (1997)). Сполуки, здатні пригнічувати кіназну активність 0197, можуть бути застосовані як антивірусні іФ) терапевтичні засоби. Оскільки певні бактерії потребують для проліферації дії гістидинкінази | оотів, МУ.Р., 9. ко СеїЇ Зсі., 110, 1141 (1997)), то сполуки, здатні пригнінувати активність вказаної гістидинкінази, можуть бути застосовані як антибактеріальні засоби. во Раніше було показано, що тієно|З,2-б|Іпіридини, тієно|2,3-б|піридини і деякі похідні піридину і піримідину є інгібіторами кіназ. При порівнянні із сполуками за даним винаходом вказані сполуки відрізняються як типом, так і розташуванням замісників в різних положеннях.
Даний винахід відноситься до тієноЇ3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрильних і тієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрильних сполук, а також до їх фармацевтично прийнятних солей формул Іа та Ір: б5 х"" ХА ве вру ве у
М М іа Б ; де:
Х являє собою -МН-, -МА 7-, -О-, -З(О)т-, - НС Н»о-; 70 т дорівнює цілому числу 0-2; п дорівнює цілому числу 2-5; д дорівнює цілому числу 0-5;
В" є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -У, -МО», -СМ, -Ма, -СНО, -СЕз, -ОСЕз, -87, -ОВ7, -5(О)08, -МАЛВУ, -МА5(О)пв, «ОКО, 75 -ОВМВ'В?, -ЩвЗВОвВ, -М'ВМУВО, -МВ'С(О)В", -С(О)В7, -СК(0)ОвВ7, -С(О)МАЛВ", -оОС(ОВ, -ОоС(ООВУ, -ос(оО)Ме"В", -Мв'с(0В", -Мв'сС(0Оов", -Мв'с(оОМе"В?, -ВбОов", «ВОМ, -В55(О)нв, -ВІС(ОВ, -ВяС(0Ов7, -ВС(ОМеЛ В, -ВОосС(ОВ", -ВРосС(ООв" -ВтОосС(Ме ВУ, -ВеМв'с(Ов, -ВЗМВС(ООВ, -ВЯМВС(ОМЕ В" або УК 7;
В? являє собою -М, -КУ, -У, -КОХЕЗ, -СНО, де група ВЗ може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з -С(0О)ХАЯ, -СНО, -С(0)0, 1,3-діоксолану, -К9, -(С(ВУ))аХВ?, -«С(В9У))дО, «(СУХА в, -Х(С(В9)2)нО або -Х(С(В2)2)4А2,
ВЗ являє собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; Га
В? являє собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, о транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю;
В? являє собою дивалентну групу, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю;
В? є дивалентним алкілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; о
В" являє собою циклоалкільне кільце, що містить 3-7 атомів вуглецю, арильне або гетероарильне кільце, ав! арил або гетероарил, конденсовані з 1-3 арильними або гетероарильними кільцям, де будь-яке з арильних, циклоалкільних або гетероарильних кілець необов'язково може бути заміщене від одного до чотирьох о замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -арил, -СНо-арил, -МН-арил, -О-арил, -5(О)-арил, -У, -МО», «- зв -СМ, -Мз, -СНО, -СЕз, -ОСЕз, -В7, -ОВ7, -8(О)87, «МВВ, -МА' (Ов, «гОв'Оов, «овБМе ВУ, «Ще, со -ЩвОЗвеМмелвВ?, -Ме'с(ОВ7, -С(087, -С(0087, -С(0О)МеЕЛВ?, -ос(в7, -ос(0)в7, -оС(ОМе ВУ, -Мв'с(оОВ?, -Ме'с(0)Ов?, -Мв'с(ОМвлв?, -КбОовБ?, -ВЗМе'В?, -Во5(О)0в, -ВС(ОВ, -ВС(ООВ, -ВІс(ОМвлв?, -ВЗС(0О)В7, -Вс(ов7, -ВЗС(ОМвлВ?, -ВЗОоС(В", -ВРОоС(0О0в7, -ВтОоС(ОМе В, « -ВяМВС(ОВ, -«ВЯМВС(ФООВ або -В"МЕС(ОМА В;
ВЗ являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, т с транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; "з ВЕ? являє собою -В7 або -Е; " у являє собою -С(0)-, -(О)0-, -0ОС(О0)-, -(О)МН-, -МНО(О), -МНБО 5-, -502МН-, -ФОН)Н-, -Же(ВУ) о), «С(В9) ди «с(9)ах,- -С С-, цис- і транс- -СНАСН- і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю; ' - й й й й бо а являє собою Маг, де 7/ і 2 можуть бути однаковими або різними і можуть бути Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або - гетероарил; і о 7 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, ії може включати морфолін, піперазин, піперидин, («в 7о необов'язково заміщене групою -К 7 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -«С(КУ)2ХА, о «Ф(82)5)иМ2"2", або по атому вуглецю групою -(С(КУ)»)аХАЗ, «(С(В9 зі, 271 2", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; 2" 17 можуть бути Н, алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; і
Ф) У є фтором, хлором, бромом і йодом. ка Даний винахід відноситься також до сполук формул Іс, Іа, Те і Ії: 60 б5
1 1 о хА в. о ХА ве зим ; зом
Х | ру в 4 Ї р
М М
. Іс 7
ХА ХА
70 в СМ ве -
М пе: о (в) і і де:
Х являє собою -МН-, -МА 7-, -О-, -5(О)т--МНОН»-; т дорівнює цілому числу 0-2; п дорівнює цілому числу 2-5; д дорівнює цілому числу 0-5;
В! є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -/), -МО», -СМ, -Ма, -«СНО, -СЕз, -ОСЕ»5, -В7, -ОВ7, -8(О)юв, -МВ"В", -МВ' (Ов, «ОВО, -овеМе7вВ?, -щвОвОов", -Мщ(вЗвОМв'Во, -Мв'с(В?, -с(0В7, -С(0ОО87, -С(ОМАЛВ, «оС, -об(ФдОовВ", -ос(оОМА в", -МВС(ОВ, -Мв'с(ООв", -Мв'С(ОМеВ", -вВОовВ?, «ВОМ, -Во5(От, сч -ВЗС(0ОВ7, -Вбс(ОвВ7, -воС(ОМв'в?, -ВЗОосС(Ов?, -ВОосС(ов?, -ВОоС(ОМе ВУ, «ВМС, -ВяМВС(ФОВ, -ВЯМВС(ОМЕ В або УК 7; і)
В? являє собою -М, -КУ, -У, -КОХЕЗ, -СНО, де група ВЗ може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з -С(О)ХА?, -«СНО, -С(О)0, 1,3-діксолану, -22, «(«С(КУ))ах А, «с(В9)2)4а, К(С(В)хве, (Са або -Х(С(В2) ав; о
ВЗ є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, ав! транс-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або о гетероарилом;
В є Н, алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, «с- транс-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; со
В? є дивалентною групою, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; 25 є дивалентним алкілом, що містить 2-6 атомів вуглецю;
В" являє собою циклоалкільне кільце, що містить 3-7 атомів вуглецю, арильне або гетероарильне кільце, « 70 арил або гетероарил, конденсовані з 1-3 арильними або гетероарильними кільцями, де будь-яке з арильних, - с циклоалкільних або гетероарильних кілець необов'язково може бути заміщене від одного до чотирьох ц замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -арил, -СНо-арил, -МН-арил, -О-арил, -5(О)-арил, -У, -МО», ,» -СМ, -Мз, -СНО, -СЕз, -ОСЕ»5, -87, -ОВ, -8(О)087, -МВВ, -«МАЯ(О) тв, «ОКО, «ОМ в", «АЗОВ, -щввеМмелв?, -МеВ'С(ОВ, -С(0)87, -С(0ОК7, -С(О)МВЛВУ, -ос()В, -ос(0)в, -оС(ОМе В, -Мв'є()В, -Мв'с(0)Ов", -Мв'с(ОМвлвВ?, -КбОвБ?, -ВЗМе'В?, -Во5(О)0в, -ВС(ОВ, -ВС(ООВ, со -ВІс(ОМвВо, -вВЗС(0)87, -Вс(0Ов87, -вІсС(ОМв7В, -ВОосС(В, -ВРосС(ООв7, -ВтОоС(Ме В, - -ВІМВ'С(ОВ, -«ВЯМВ С(ФООВ або -В"МВ С(СОМВ В; о ВЗ являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; о КУе-К"або-Е; о у являє собою -С(0)-, -(О)0О-, -«0ОС(0)-, -Ф(О)МН-, -МНО(О0)-, -МНЗО 5-, -502МН-, -(ОН)Н-, -Хе(вУ)) «С(В9) ди «с(В9)о)ах-, -С С-, цис- і транс- -СНАСН- і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю;
О являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і можуть бути Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або о гетероарил; і 7 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може іме) мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, і може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщене групою -Б 7 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -«С(К)2)0Хв, 60 «С(89)0)0М2"2", або по атому вуглецю групою -(С(К))ХВУ, «С(В9) Ми", 271 2", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; 2" і 7" можуть являти собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; і бо У є фтором, хлором, бромом і йодом.
В може, наприклад, бути фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -/), -СЕз, -ОСЕз, -В7, -ОВ7 і МВ"; а-В є арильним або гетероарильним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -/), -СЕ з, -ОСЕ5,-К71-ОВУ.
Зокрема, ВЕ може бути фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -СІ, -27 і - ОКУ,
Прикладом Х є МН.
В" може бути алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю. то Прикладом КЗ? є заміщений арил або гетероарил, де замісник може являти собою одну або декілька груп, вибраних з -«с(т9))9О; зокрема, де 4 дорівнює від 1 до З і/або де КЗ являє собою Н. С) може бути, наприклад,
М22, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або 7 і 7, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, /5 яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому вказане кільце може бути заміщене по атому азоту або по атому вуглецю групою -К7 або групою (СН2)ООН по атому вуглецю.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу прикладом Кк 2 є ВЗ, де ВЗ являє собою алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; при цьому вказані групи можуть бути заміщені . однією або декількома групами, вибраними з КУ, -«(СНо)дОМРУ, «СНо)дМНА?, «(СНно)здмвАВУ, «(СНа)дО, «(сно вВе, -МН(СНоОКУ, -мМв'сСНноОвВУ, -о(сСНоМНеУ, 0 -МНн(СнНоМНеУ, 0 -Мв'(СНоМНАУ, 0 -О(СНозМВ В, 0 -МН(СНоСВ, -МЕ (сном вАв 8, -«Ф(СНоО, -МН(СНОМО, -МА СНО, -Ф(СНо)аАУ, -Мн(СНо)ав? або -МА(СНо)вУ;
В" являє собою Н або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю;
ВЗ являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, с транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил;
УТ являє собою -С(0)-, - (00-, -ОС(0)-, - «(ОМН-, -МНС(0)-, -МНІЗО »-, -5-, -О-, -МВ7-; о
О являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і можуть бути вибрані з Н, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і о 7 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, ії може включати морфолін, піперазин, піперидин, о необов'язково заміщене групою -К 7 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -(СНООВ, -сно)МНнАя, -СНоМеаВУ, -СНо)ИМи"", або по атому вуглецю групою -(СНо)дОК", -«(СНо)МНАУ, - «сном, -Мо)иМ2"2";
Зо 2"17" можуть бути однаковими або різними і можуть бути вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю; со 271 2", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки.
Переважні сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі включають: « 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7 70 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-фенілтієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; с 2-бром-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; ; з» 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-йодтієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|(2,3-б|піридин-5-карбонітрил; 4-(3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміноїгієно(2,3-В|Іпіридин-5-карбонітрил; 75 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил;
Со 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-метилтієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил; - 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-метилтієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлорфенокси)|гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; (ав) 50 7-(2,4-дихлорфеніл)тіо|гієноЇЗ3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорбензил)аміно|гієно|3,2-бІ|Іпіридин-б-карбонітрил; с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-І4--4-морфолінілметил)фенілігієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; ря 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбоніт рил;
ГФ) 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ЩЧ14-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|Іметилуфеніл)тієноЇЗ,2-В|Іпірид з ин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 4-(б-вдано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-2-іл)убензойна кислота; 60 4-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-в|піридин-2-іл)бензамід; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!-2-(4-метоксифеніл)етиніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-2-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-ІЗ--диметиламіно)проп-1-інілІтієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 2-(1-бензофуран-2-іл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; бо 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(3-формілфеніл)тієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил;
7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-ІЗ-«(«морфолін-4-ілметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|2,3-в|піридин-5-карбонітрил; 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(морфолін-4-ілметил)фенілігієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрил; метиловий ефір 4-І(5-ціано-4-(3,4,5-триметоксифеніламіно)тієно|(2,3-б|піридин-2-іл|масляної кислоти; 2-(4-гідроксибутил)-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієно(2,3-Б|піридин-5-карбонітрил; 2-І4-(4-морфолініл)бутилі-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієно(2,3-В|Іпіридин-5-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-Ктриметилсиліл)етинілітієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етинілтієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 70 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-4-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-3-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-3-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка 7/5 рбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(І5-(морфолін-4-ілметил)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З,2-в|піридин-б-кар бонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І(4-(гідроксиметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-йод-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-ІД-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніліІ-7-(4-феноксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-І4-(морфолін-4-ілметил)феніл/|-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-ІД-(гідроксиметил)феніл/І-7-(4-феноксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; сч 2-йод-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-бром-7-(4-феноксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; і) 7-МК4-феноксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-піридин-4-ілетенілігієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; трет-бутил-(2Е)-3-16-ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-2-ілупроп-2-еноат; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІтієно(2,3-б|піридин-5-карбоні о зо трил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-З3-ілетиніл)тієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил; о (2Е)-3-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|З,2-в|піридин-2-іл)проп-2-еноат; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; -- 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1Н)-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-енілітієноЇЗ,2-в|пірид со ин-6-карбонітрил; 2-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл|-7-(3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-А-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-71-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил/|-1Н-імідазол-5-ілутієноїЗ, « 2-В|піридин-б-карбонітрил; з с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І3--4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбоні трил; ; » 2-4-(диметиламіно)метиліІфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-((диметиламіно)феніл)утієноїЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-4-((діетиламіно)метилі|феніл)утієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил;
Го! 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-етилпіперазин-1-ілметил)феніл)гієно|3,2-в|пірадин-б-карбонітр ил; - 7-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-((ідиметиламіно)метилі|феніл)утієноїЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; о 7-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-4-((диметиламіно)метилІфеніл)-7-((5-метокси-2-метилфеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; о 7-К5-метокси-2-метилфеніл)аміно)|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метиліфеніл)тієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-І4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-М2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І6-(4-метилпіперазин-1-ілметил)піридин-3-ілІтієно|З,2-вб|Іпіридин-6-к ов арбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-6-(Кдиметиламіно)метил|піридин-3-ілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт і) рил; ка 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фуран-з-ілі|тієно|З,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил; во 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--5-(диметиламіно)метилІ|фуран-З3-ілутієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітри л, 7-М2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл|-1-оксо- 1Н-тієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл|-1,1-діоксо-1Н-тієно|З,2-в|пір 65 идин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-((диметиламіно)метилі|феніл)-1-оксо-1Н-тієно|3,2-в|Іпіридин-6-карб онітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--4-((диметиламіно)метиліІ|феніл|-1,1-діоксо-1Н-тієно|3,2-в|піридин-6- карбонітрил; 2-4-((диметиламіно)метші|феніл)-1-оксо-7-І(3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-1Н-тієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт рил; 2-4-((диметиламіно)метиліІфеніл)-1,1-діоксо-7-((3,4,5-тримехоксифеніл)аміно|-1Н-тієно|3,2-вІпіридин-6б-карб онітрил; 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-йодтієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 70 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-І4-(морфолін-4-ілметил)фенілігієно|З,2-вВ|Іпіриди н-6-карбонітрил; 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-І(4-(морфолін-4-ілбут-1-иніл)тієноЇЗ3,2-б|піридин -6-карбонітрил; 7-(Ц3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-ІЗ-диметиламіно)проп-1-ініл|тієно|З,2-вВ|Іпіриди 7/5 н-6-карбонітрил; 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-(4-формілфеніл)тієноїЇЗ,2-В|Іпіридин-б-карбонітрил; 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)утієної|3, 2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(Ц3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-ІЗ-(діетиламіно)проп-1-ініл)тієно|З3,2-в|гридин- б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-форміл-2-фурил)утієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-фурил/дгієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-фурилугієноЇЗ,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил; с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-4-(4-етилпіперазин-1-іл)уметиліІ|феніл)тієноЇ3,2-б|піридин-6б-карбоні трил; і) 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметиліІ|фенілутієно|З,2-8|піридин -6-карбонітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4--Ч(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно|метил)феніл)тієно|3,2-ВІпір о зо идин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(4--(диметиламіно)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбон о ітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-3-(диметиламіно)метиліІфенілутієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; -- 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-5-(диметиламіно)метилі|-2-фурил/утієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; со 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-2-ілІтієноЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-формілтієн-3-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-2-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-5-(диметиламіно)метилігієн-3-ілутієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; « 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-2-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка з с рбонітрил; . 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--2-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка и?» рбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-1ІЗ-(диметиламіно)пропіл|(метил)аміно)метилуфеніл)тієноїЗ,2-51|п іридин-6б-карбонітрил;
Го! 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(16-(диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)етиніл)тієно|З,2-в|піридин-6- карбонітрил; - 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-5-(диметиламіно)метилігієн-2-ілутієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; о 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(піридин-4-ілметил)аміно|метилуфеніл)тієно|З,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(1Н-пірол-З-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!-2-(4--(2-метоксіетил)аміно|метил)феніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбоні трил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І4-«12-(метилтіо)детил|іаміно)метил)феніл)гієно|3,2-в|піридин-6б-карб онітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(тіоморфолін-4-ілметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил;
Ф) 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперазин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; ка 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-морфолін-4-ілфеніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-(4-формілфеніл)тієноїЇЗ,2-В|Іпіридин-б-карбонітрил; во 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-4-((діетиламіно)метил|фенілутгієно|З,2-8|піриди н-6-карбонітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(15-((диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)етиніл)тієно|З,2-в|піридин-6- карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1Н-піразол-4-ілетиніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 65 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-йодтієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піридин-2-ілутієноЇЗ,2-в|піридин-б
-карбонітрил; 2-4-(бутиламіно)метилі|феніл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-44-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)метилі|феніл)тієно|З,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-4-((діетиламіно)метилі|феніл)утієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4--(З-гідроксипропіл)аміно|метил)феніл)тієноЇЗ,2-Б|піридин-6-карб онітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 70 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І(б-морфолін-4-ілпіридин-3-іліІтієноЇЗ3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)метил|фенілугієно|З,2-в|піридин-б -карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметиліІ|фенілутієно|З,2-в|піридин-б 7/5 "карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-К4-фенілпіперазин-1-іл)уметилІфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбон ітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-4(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|Іметил)феніл)тієно|З,2-8|піри дин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|фенілутієно|3,2-вІ|Іпіридин-6-кар бонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілутієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил; сч 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-Ч4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл|метилуфеніл)тієно|З,2-в|пірид ин-6-карбонітрил; і) 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4--(3-метилбутил)аміно|метил)феніл)тієно|З,2-БІпіридин-б-карбоніт рил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ї о зо (4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|метил)феніл)тієноЇЗ3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно)|-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметиліІ|феніл)тієноЇ3,2-б|піридин-6б-карбоні о трил; о 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-Ц4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл|Іметил)феніл)тієно|3,2-8|пі ридин-6б-карбонітрил; -- 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-11-(2-(диметиламіно)етилі|-1Н-пірол-З-ілутієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6б-карбо со нітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно!|-2-(4--диметиламіно)феніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-К1-метил-1Н-імідазол-5-іл)етиніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-6-(Кдиметиламіно)метил|піридин-2-ілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт « 0 рИЛл; - с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(1Н-піразол-4-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; . 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-11-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|етинілутієноЇЗ,2-в|піридин-6-к и?» арбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1-(2-морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-іліІтієно|3,2-вІ|Іпіридин-6-карб онітрил;
Го! 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--5-(диметиламіно)метил|піридин-2-ілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт рил; - 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!-2-15-(діетиламіно)метил|піридин-2-ілутієноЇЗ3,2-В|піридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-(2--диметиламіно)етил|фенілутієно|З,2-БІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1-2-(/1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іліІтієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; о 4-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-В|піридин-2-іл)-М,М-диметилбензамід; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифенш)ам'но|-2-15-1(4-метилпіперазин-1-іл)метил/|-3-фурил)утієно|3,2-в|піридин-6б-карб онітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-форміл-3-фурил)тієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил.
За текстом даного опису термін "гетероарил" означає ароматичну гетероциклічну кільцеву систему з 1-3 конденсованих кілець. Гетероарильні фрагменти є п'яти- або шестичленними кільцями, що містять 1-4
Ф) гетероатоми, вибрані з групи, що включає 5, М і О; зокрема, гетероарил може містити в кільці від 5 до 14 ка членів. Одне з кілець кільцевої системи може бути повністю ненасиченим, частково ненасиченим або повністю насиченим. Гетероарильні фрагменти, не обмежуючись цим, включають тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, во 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тіазол, оксазол, ізотіазол, ізоксазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин, 1,3,5--риазин, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-3З-оксид, тіоморфолін-8,8-діоксид, піперидин, піперазин, піролідин, азиридин, оксиран, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, 1,2-піран, 1,4-піран, діоксан, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран, нафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, індан, інден, ізоінден, індол, 2,3-дигідроіндол, 2-індазол, ізоіндазол, 65 хінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, бензофуран, бензотіофен, бензімідазол, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, бензізоксазол, 1,2-бензопіран, циннолін, фталазин, хіназолін, 1,8-нафтиридин,
піридоїЇЗ,2-б|піридин, піридоЇЗ,4-б|Іпіридин, піридо|4,3-в|Іпіридин, піридо|2,3-Б|Іпіримідин, пурин і піперидин.
Гетероарил може бути окислений по атому азоту з отриманням відповідного М-оксиду, такого як піридин-іїЧ-оксид або хінолін-М-оксид. Гетероарил може бути також окислений по тризаміщеному атому азоту з отриманням відповідного М-оксиду, такого як М-етилпіперазин-М-оксид. В іншому варіанті здійснення даного винаходу гетероарил може містити карбонільну групу біля одного з атомів вуглецю, тобто бути таким гетероарилом як піролідинон, 1,3,4-оксадіазол-2-он або 2-інданон.
За текстом опису даного винаходу термін "алкіл" включає алкільні фрагменти як з нормальним, так і розгалуженим ланцюгом, що містять 1-6 атомів вуглецю, і включає ізо-пропіл, н-Бутил і т.п. 70 За текстом опису даного винаходу термін "циклоалкіл" відноситься до епіциклічних вуглеводневих груп, що містять 3-7 атомів вуглецю, і включає прості циклічні вуглеводні, а також карбоцикли, що включають алкільний замісник, наприклад, циклопропіл, циклогексил, адамантил і т.п.
За текстом опису даного винаходу термін "арил" визначається як ароматичний вуглеводневий фрагмент і може бути заміщений або не заміщений, і може містити, наприклад, 6-14 атомів вуглецю і мати від одного до /5 Трьох кілець. Арил може бути вибраний, але не обмежуючись цим, з групи: феніл або біфеніл, і, необов'язково, може бути моно-, ди-, три- або тетразаміщений замісниками, вибраними, але не обмежуючись цим, з групи, що включає алкільну, ацильну, алкоксикарбонільну, алкоксильну, алкоксіалкільну групу, алкоксіалкоксигрупу, ціаногрупу, атом галогену, гідроксильну групу або нітрогрупу.
За текстом опису даного винаходу термін "алкеніл" визначається як радикал аліфатичного вуглеводня, який
Містить, принаймні, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок і включає як нормальні, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, що містять 2-6 атомів вуглецю, зі всіма можливими конфігураціями ізомерів, наприклад, цис- і транс-конфігурацію, і включає етеніл, З-гексен-1-іл і т.п.
За текстом опису даного винаходу термін "алкінілл включає нормальний або розгалужений ланцюг з 2-6 атомів вуглецю, який містить, принаймні, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і включає пропініл і т.п. сч
В одному з варіантів здійснення даного винаходу алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути заміщені такими замісниками як феніл, заміщений феніл, гідроксил, галоген, алкокси, тіоалкіл, карбоксил, алкоксикарбоніл і ацил. (8)
За текстом опису даного винаходу термін "алкоксил" є групою з 1-6 атомів вуглецю, що містить алкільну групу, яка приєднана до атома кисню, і включає метокси, трет-бутокси, а також включає поліефири, такі як -0-(СНО)»ОСсСН». Тіоалкільна група, що складається з 1-6 атомів вуглецю, визначається як алкільна група, о зо приєднана до атома сірки, Її включає метилтіо і т.п. Карбоксильна група визначається як група -(О)ОН, а алкоксикарбонільна група визначається як група -С(О)ОК, де К є групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю, і о включає метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл і т.п. Ацильна група визначається як група -С(ОЖК, де К є о аліфатичним (наприклад алкіл) або арильним радикалом і включає ацетил, трифторацетил, бензоїл і т.п.
Сполуки за даним винаходом можуть включати "дивалентні групи", які за текстом даного опису визначаються -- зв ЯК місточкові групи, наприклад СНоСН». со
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю і, таким чином, можуть утворювати стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери. Хоча формули (Іа)-(ІЇ) наведені без урахування стереохімії, даний винахід включає всі можливі індивідуальні стереоізомери, а також рацемічні суміші та інші суміші К- та 5-ізомерів (нерівноважні суміші, які є сумішами нерівних кількостей енантіомерів) « таїх фармацевтично прийнятних солей. Слід зазначити, що стереоізомери за даним винаходом, що мають однуі ств) с ту саму відносну конфігурацію хірального центра, можуть, проте, мати різне К- і 5-позначення залежно від заміщення після вказаного хірального центра. Деякі із сполук за даним винаходом можуть містити одну або з декілька подвійних зв'язків; в такому разі сполуки за даним винаходом включають кожен із можливих конфігураційних ізомерів, а також суміші вказаних ізомерів.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формул (Іа)-(ІЮ), що містять кислотний фрагмент, можуть бути отримані
Го! за допомогою органічних і неорганічних основ. Прикладом є солі лужних металів: натрію, літію або калію і солі тетраалкіламонію, такі як солі М-тетрабутиламонію. Аналогічно, у тому випадку, коли сполука за даним - винаходом містить основний фрагмент, солі можуть бути отримані за допомогою органічних і неорганічних о кислот. Наприклад, солі можуть бути отримані за допомогою оцтової, пропіонової, молочної, лимонної, винної, янтарної, фумарової, малеїнової, малонової, мигдалевої, яблучної, фталевої, хлористоводневої, о бромистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, метансульфонової, нафталінсульфонової, бензолсульфонової, о толуолсульфонової, камфорсульфонової кислоти і аналогічних відомих прийнятних кислот.
У винаході пропонується також спосіб отримання сполук формул (Іа) або (ІБ), як вказано в даному описі, або їх рармацевтично прийнятних солей, який включає одне з наступних: а) взаємодію сполуки формули сі с появи о) а шия М або її З-оксиду або 5-діоксиду, де В2 має значення, вказані вище, із сполукою формули В'ХН, де значення В! 60 іХ вказані вище, з отриманням сполуки формули (Іа) і (ІБ); або
Б) взаємодію сполуки формули (Іа) або (ІБ) або її 5-оксиду або З-діоксиду, де К? є реакційноздатним замісником, з отриманням сполуки формули Іа або ІБ, де К2 являє собою різний замісник, вказаний вище; або бо с) перетворення сполуки формули (Іа) або (ІБ) в її фармацевтично прийнятну сіль.
У винаході пропонується також спосіб отримання сполуки формули (Іа) або формули (ІБ) 1 1 хв ХА де СМ е-У нету
М іх їа в де В? є йодом, що включає: а) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а); а спо
М сі уз
Б) введення йоду в сполуку із стадії (а) з отриманням сполуки формули (Б) або (Б); і а с о, -е (о) а «в) є о с) додавання сполуки формули К "ХН до сполуки із стадії (Б) з отриманням сполуки формули (Іа) або (ІБ), о де В2 є йодом. -
Даний винахід включає сполуку формули (Б) або (Б) со а 7 іх г - с а з " : (ее) У винаході пропонується також спосіб отримання сполуки формули (Іа) або (ІБ) 1 1 о в вру нд
У Гч ГТ о ь
Іа з (42) де В? є бромом, що включає: а) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а); с Й а У ш т М 60 а со.
М бо Б) додавання брому або 1,1-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану до сполуки із стадії (а) з отриманням сполуки формули (7) або (7); і іє -07
Ве а
М а
М с) додавання сполуки формули В 'ХН до сполуки із стадії (5) з отриманням сполуки формули (Іа) або (ІБ), 75 де В? є бромом.
Даний винахід включає сполуку формули (7) або (7) а 7 20 Вг є " с с 29 ві г о н .
Вищенаведені способи детальніше пояснюються в розділі "Докладний опис винаходу".
У переважному варіанті здійснення даного винаходу інертний розчинник є сполукою, яка хімічно не взаємодіє о 30 із сполуками за даним винаходом. Переважний інертний розчинник включає, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ). о
За текстом опису даного винаходу знижена температура означає температуру «-782С0. У переважному варіанті здійснення винаходу вказана температура складає -7826. -
За текстом опису даного винаходу підвищена температура означає температуру від приблизно 509С до "че приблизно 15090, 35 В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб лікування або інгібування патологічного со стану або порушення у ссавця. Відповідно до цього в даному винаході ссавцеві вводять фармацевтичну композицію, яка включає сполуку за даним винаходом в комбінації або у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Сполука за даним винаходом може вводитися самостійно або в комбінації з терапевтично ефективними « дю сполуками або терапевтичними методами для лікування або попередження патологічного стану або порушення - у ссавця. с Сполуки за даним винаходом вводять перорально або підшкірно. Вказані сполуки вводять шляхом :з» внутрішньоосередкової, внутрішньочеревинної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції; шляхом інфузії за допомогою ліпосом; місцево; назально; анально; вагінально; сублінгвально; уретрально; черезшкірно; внутрішньооболонково; внутрішньоокулярно; або ж вводять всередину вуха. Для того, щоб со забезпечити постійність введення сполуки за даним винаходом, переважно, сполука за даним винаходом може бути представлена у вигляді стандартної лікарської форми. Прийнятні стандартні лікарські форми включають - пігулки, капсули і порошки у вигляді саше або в пляшечках. Подібні стандартні лікарські форми можуть містити о від0/1 до 100мМг сполуки за даним винаходом і, переважно, від 2 до 5Омг. Ще переважніша стандартна лікарська форма містить від 5 до 25мг сполуки за даним винаходом. Сполуки за даним винаходом можуть вводитися (ав) перорально з дозою в інтервалі приблизно від 0,01 до 10Омг/кг, або, переважно, з дозою в інтервалі від 0,1 до о 10мг/кг. Вказані сполуки можуть вводитися від 1 до б разів на день, звичайно від 1 до 4 разів на день.
Фахівець в даній галузі техніки зможе визначити ефективну кількість; вона також може залежати від форми сполуки. Фахівець в даній галузі техніки може провести звичайні емпіричні тести для визначення активності з тим, щоб оцінити біоактивність сполук за даним винаходом в біоаналізах і, таким чином, визначити, яка доза для введення є ефективною.
ГФ) Сполуки за даним винаходом можуть бути складені у вигляді композиції із звичайними допоміжними
ГФ сполуками, такими як наповнювач, розпушувач, зв'язувальна речовина, лубрикант, віддушка, барвник або носій.
Носій може бути, наприклад, розріджувачем, аерозолем, носієм для місцевого нанесення, водним розчином, не во водним розчином або твердим носієм. Носій може бути полімером або зубною пастою. Носій відповідно до даного винаходу включає будь-які стандартні фармацевтично прийнятні носії, такі як фосфатно-буферний сольовий розчин, ацетатно-сольовий буферний розчин, вода, емульсії, такі як емульсії типу масло/вода або тригліцеридна емульсія, різні типи змочувальних агентів, пігулки, пігулки в оболонці і капсули.
При введенні перорально або місцево вказані сполуки можуть призначатися суб'єктові шляхом доставки за б допомогою різних фармацевтичних носіїв. Як правило, вказані носії містять наповнювачі, такі як крохмаль, молоко, цукор, певні типи глини, желатин, стеаринова кислота, тальк, рослинні жири або масла, камедь або гліколі. Конкретний носій слід вибирати відповідно до потрібного шляху введення, наприклад, фосфатно-буферний сольовий розчин (РВ5) може застосовуватися для внутрішньовенного або системного введення, а рослинні жири, креми, цілющі мазі, мазі або гелі можуть використовуватися для місцевого
Нанесення.
Сполуки за даним винаходом можуть вводитися разом з прийнятними розріджувачами, консервантами, солюбілізаторами, емульгаторами, допоміжними агентами і/або носіями. Вказані композиції являються рідинами або ж ліофілізовані або яким-небудь іншим чином висушеними препаратами і включають розріджувачі з різним змістом буферних добавок (наприклад, Тгіз-НСІ, ацетат, фосфат), з різним значенням рН та іонною силою, а /0 також такі добавки, як альбуміни або желатин для запобігання абсорбції поверхнями, детергенти (наприклад,
ТМУЕЕМ 20, ТУМУЕЕМ 80, РІОКОМІС 68, солі жовчних кислот), солюбілізатори (наприклад, гліцерин, поліетиленгліцерин), антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту, метабісульфат натрію), консерванти (наприклад, тимеросал, бензиловий спирт, парабени), наповнювачі або модифікатори тонічності (наприклад, лактозу, маніт), агенти для ковалентного приєднання полімерів, такі як поліетиленгліколь, для 7/5 Комплексоутворення з іонами металів або агенти, що сприяють включенню сполуки за даним винаходом на поверхню або всередину частинок препаратів на основі гідрогелей або ліпосом, мікроемульсій, міцел, одношарових або багатошарових везикул, гемолізованих еритроцитів або сферопластів. Подібні композиції робитимуть вплив на фізичний стан, розчинність, стійкість, швидкість іп мімо вивільнення і швидкість іп мімо виведення сполуки за даним винаходом або композиції. Вибір композиції залежатиме від фізичних або хімічних властивостей сполуки, здатної лікувати або інгібувати патологічний стан або порушення.
Сполуки за даним винаходом можуть наноситися місцево за допомогою капсули, що дозволяє здійснити пролонговане вивільнення сполуки за даним винаходом протягом періоду часу. Композиції для контрольованого або пролонгованого вивільнення включають препарати у вигляді ліпофільних депо (наприклад, препарати на основі жирних кислот, воску, масел). с
За текстом опису даного винаходу патологічний стан або порушення пов'язані з молекулами кіназ і пов'язані з інгібуванням сигналів, що генеруються вказаними молекулами. Генеровані сигнали регулюють ряд клітинних і) функцій, таких як ріст клітин, диференціювання і відмирання. Сигнали, що генеруються вказаними молекулами, беруть участь в ініціації зворотної реакції на рівні тканин, як детально описано в розділі "Рівень техніки".
Зворотна реакція на рівні тканини приводить в дію механізм пошкодження клітин або нерегульованого росту о зо клітин.
Нерегульований ріст клітин є наслідком генерування порушених сигналів, які стримують або змінюють о поведінку або функції клітин. Один із способів лікування патологічного стану або порушення полягає в о перериванні сигналу перш, ніж він досягне тканини. Як детально розглянуто раніше, специфічні кінази пов'язані з подіями, що протікають в клітинах, які беруть участь в патологічних станах або порушеннях, включаючи, але -- зв Не обмежуючись цим, рак, удар, остеопороз, полікістозну ниркову хворобу, аутоїмунне захворювання, со ревматоїдний артрит, невропатичний біль і відторгнення трансплантата.
Патологічний стан або порушення у ссавця є опосередкованим у тому випадку, коли воно, як вказано раніше, пов'язане з молекулами кіназ. За текстом опису даного винаходу опосередкованим патологічним станом або порушенням у ссавця є такий стан або порушення, які роблять такий вплив або діють таким чином, що змінює « нормальний стан ссавця. в с За текстом опису даного винаходу рак означає клітинну пухлину. Природний шлях розвитку раку є фатальним. Метастаз розвивається як наслідок адгезії клітин пухлини до ендотелію судин. У міру росту пухлини ;» клітини розповсюджуються разом з потоком крові і породжують незалежні пухлинні вузлики, відомі як метастази.
У тексті даного опису структури наведені разом з хімічними назвами. В тому випадку, якщо виникають питання, пов'язані з номенклатурою, то структура є переважною.
Го! Наведені далі експериментальні деталі представлені з метою полегшити розуміння даного винаходу і їх не слід розглядати або тлумачити як такі, що яким-небудь чином обмежують даний винахід, викладений у формулі - винаходу, що додається нижче. о Сполуки за даним винаходом зручно отримувати відповідно до наступних схем: (1) з комерційно доступних 5р Вихідних сполук, або (2) з відомих вихідних сполук, які можуть бути приготовані, як описано в літературних о джерелах, або (3) з нових проміжних сполук, наведених в схемах і експериментальних методиках даного опису. о Оптично активні ізомери можуть бути отримані, наприклад, розділенням рацемічних похідних або за допомогою асиметричного синтезу.
Розділення можна здійснити за допомогою відомих фахівцям способів, таких як розділення в присутності дв розділяючого агента, хроматографія або комбінація вказаних способів.
Реакції проводять у відповідному вживаним реагентам і сполукам розчиннику, який підходить для здійснення
Ф) перетворень. Для фахівця в галузі органічного синтезу повинно бути зрозуміло, що наявні в молекулі різні ка функціональні групи повинні бути сумісні з передбачуваними хімічними перетвореннями. Може виникнути необхідність оцінити порядок проведення стадій синтезу, а також необхідність застосувати захисні групи і во вибрати умови їх видалення. Замісники в вихідних сполуках можуть бути несумісні з деякими умовами проведення реакцій. Вказані обмеження, що стосуються замісників, які сумісні з умовами проведення реакцій, повинні бути очевидні для фахівця в даній галузі техніки. Там, де необхідно, реакції проводять в інертній атмосфері.
Отримання сполук і проміжних продуктів за даним винаходом, що охоплюються формулами Іа і ІБ, описане бб5 нижче.
Як показано на Схемі 1, декарбоксилювання 3-аміно-2-тіофенкарбоксилату формули 1 за допомогою
М-метилпіперазину в М-метилпіролідоні приводить до 3-амінотіофенів формули 2. Вказане декарбоксилювання може бути також здійснене в середовищі основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію при підвищеній температурі. Додавання етил(етоксиметилен)ціаноацетату до сполуки формули 2 у розчиннику, такому як толуол, приводить до проміжного пропеноату. Термічна циклізація вказаного проміжного пропеноату в системі розчинників, такій як біфеніл і біфеніловий ефір, приводить до 7-оксо-4,7-дигідротієно|З3,2-5Іпіридин-б6-карбонітрилів формули 3. Сполуки формули З можуть бути також отримані альтернативним шляхом, вказаним на Схемі 1. Обробка З-аміно-2-тіофенкарбоксилатів формули диметилацеталем диметилформаміду приводить до амідинів формули, 4. Додавання вказаних амідинів до /о аніона ацетонітрклу, який генерують при зниженій температурі, переважно, при -782С, дією на ацетонітрил н-бутиллітієм в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, приводить до 7-оксо-4,7-дигідротієно|З,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилів формули 3.
Обробка сполук формули З хлорувальним агентом, переважно, оксихлоридом фосфору, приводить до сполук формули 5. Додавання сполуки формули БК 'ХН до сполук формули 5 в присутності гідрохлориду піридину в 75 розчиннику, такому як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70 2С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом. Альтернативно, етильну групу у сполуці 6, етил-7-хлортієно|3,2-в|Іпіридин-б6-карбоксилаті |Ппотрзоп, М.; Рогрез, ІБ., ЕР 126970), гідролізують у відповідну б-карбонову кислоту 7 за допомогою водного розчину гідроксиду натрію в співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі. Відповідний б-карбоксамідний аналог 8 отримують обробкою сполуки 7 за допомогою такого реагенту, як тіонілхлорид або ж М,М-карбонілдіімідазол і т.п., з подальшим додаванням водного розчину гідроксиду амонію або ж газоподібного аміаку. Дегідратація сполуки 8 за допомогою такого реагенту, як хлорангідрид ціанурової кислоти, приводить до ключового проміжного продукту 7-хлортієної/3,2-бІпіридин-б-карбонітрилу 5, в якому К? являє собою Н. с
Схема І (о) 7 о, у п Кетаніропія е- Х І о
РР пава питна нон
МН ; МН 2урРОРА о -метилпіперазин
Ва Н или РИ «-
Зо Диметилацеталь- со
З диметилфосфаміду Н ва/ снУсМ ве Ї в папа рн -. ХМ | ри пи чи Ї
Мне ї Й 1 4 М З « бо дю Ве» наб Рв Ї -о с РОСЬ . а Хв
А'хН (ее) М - ів Б
Ван або ра («в) о 50 " а От й. Я бо СЕ остео
Е ш о, 7 Кен
Сполуки формули Іа за даним винаходом можуть бути також отримані відповідно до способів, наведених на
Схемі 2. Етил-2-бром-7-хлортієноЗ3,2-Б|Іпіридин-б-карбоксилат, 9 (ЕПойф, К.; О"Напіоп, Р.)., Коддегв, М.В.,
Теїгапедгоп, 43 (14), 3295 (1987)) перетворюють у відповідну кислоту 10 обробкою водним розчином гідроксиду натрію в співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі, що складає 60-70 С. Відповідний б-карбоксамідний аналог 11 отримують, обробляючи сполуку К) таким реагентом, як тіонілхлорид або ж
М,М-карбонілдіїмідазол і т.п., з подальшим додаванням водного розчину гідроксиду амонію або газоподібного аміаку. Обробка сполуки 11 таким реагентом, як оксихлорид фосфору, приводить до ключового проміжного продукту 2-бром-7-хлортієноїЇ3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу 12. Додавання сполуки БК "ХН до сполуки 12, 70 необов'язково, у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що становить 110-13092С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що становить 60-702С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, в якій В? є бромом.
На Схемі 2 представлений також альтернативний шлях отримання ключового проміжного продукту 12. 12 Додавання сполуки Б '/ХН до сполуки 13, необов'язково, у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що становить 110-1302С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що становить 60-702С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, в якій В2 є йодом.
Обробка тіофену 5 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА), але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію, в інертному розчиннику, переважно, тетрагідрофурані, але також можна застосовувати діетиловий ефір, необов'язково, у присутності ТМЕВА (М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно приблизно при -782С, з подальшим додаванням 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану або брому і нагріванням до кімнатної температури приводить до с об сполуки 12.
Обробка тіофену 5 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА), але також можна застосовувати (8) н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію, в інертному розчиннику, переважно, тетрагідрофурані, але також можна застосовувати діетиловий ефір, необов'язково у присутності ТМЕВА (М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно приблизно при -782С, з подальшим о зо додаванням йоду і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 13.
Схема 2 о «в) тах
ОСЬ масн а внон -- зе В п-- тт в со н н Н
З С. 1 « о нос.) з с Ї ! "з» еру н'хн «ру
ГІ В «із пианнних со 45 ь г
ВЕ я Вг - -
ЗНИК щ Ж олова Боб, кл (ав) «А Рійййісддрттйнаній іній - Ве «ЛІ що
Сі інд 2 МНН з з У. ши г ОМ. ни Р 6о А ій "р А : в й щ ія с та, 65 На Схемі З показано отримання сполук формули Іа за даним винаходом з додатковими групами К?. Обробка тіофену 5 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА) в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим додаванням сполуки формули КЗ, де І С - відхідна група, переважно йод, а 7, переважно, є алкільною групою, приводить до сполуки формули 5, де БК? є алкільною групою. Додавання сполуки К 'ХН до сполуки 5, необов'язково, при додаванні гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що становить 110-13092С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що становить 60-702С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, в якій 22 є алкільною групою. Альтернативно, обробка тіофену 5 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ІА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим 70 додаванням формілювального агента, переважно М,М-диметилформаміду (ОМЕ, ДМФА), приводить до сполуки формули 5, де К2 є формільною групою. Взаємодія формільної групи в сполуці 5 з реагентом Віттіга, таким як (трет-бутоксикарбонілметилен)утрифенілфосфораном, в інертному розчиннику, переважно дихлорметані, приводить до о,р-ненасичених складних ефірів формули 14. Додавання сполуки В 'ХН до сполуки формули 14, переважно в умовах взаємодії, каталізованої опаладієм, в тому числі з використанням трис , й й й ' й й Я (дибензиліденацетон)дипаладію(0) і /(2-дициклогексилфосфіно-2'-М,М-диметиламіно)біфенілує в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, такій як 90 С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, де КВ? є ненасиченою складноефірною групою. Сполуки формули Іа за даним винаходом, де К? є ненасиченою складноефірною групою, можуть бути перетворені в сполуки формули Іа за даним винаходом, де БК? є ненасиченою кислотою, обробкою водним розчином основи в присутності необов'язково співрозчинника, такого як етанол або метанол. Сполуки формули Іа за даним винаходом, де В 2 являє собою о,р-ненасичений амід, можуть бути отримані обробкою сполук формули Іа за даним винаходом, де
В2 є оор-ненасиченою кислотою, таким агентом як М,М-карбонілдіїмідазол, з подальшим додаванням аміну зв формули ЕЗВУМН, де ВЗЕУМ або МАЗВ3-О. сч
Схема З (о) сі ЧА І й Хв! я М вто М вх СМ о
Гн снтаневня о «в) 5 Б ів ян 11 оА Ве алкіл Я шалкіл - 2) ОМЕ со р-р !
Мо Різ - « із І ї З с :» тс з ; сно в'хн
Хв" хв в Розщеплення (ее) складного ефіру
Б птн пана нинтаннантнннй - М
Н / о 50 ів ів (ав) Ва род Кк х с 1)00ї Сон зв мн й
М
(Ф. яз Х іме) іа й Ше
ОМА
Додаткові сполуки за даним винаходом формули Іа, де К? являє собою алкенову, алкінову, гетероарильну в5 або арильну групу, можуть бути отримані, як показано на Схемі 4, із сполук формули Іа, де К2 є або І, або Ву.
Обробка сполук формули Іа, де БК? є або І або ВІ, алкеном або алкіном формули БКО-Н у присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Іа, де В? є або алкенільною, або алкінільною групою.
Вказана алкенільна або алкінільна група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно.
При введенні алкенів формули К9-Н переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-о-толілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триєтиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінів формули БЗ-Н переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол.
Обробка сполук формули Іа, де Б? являє собою або І, або Вг, арил- або гетероарилборорганічною сполукою формули К9-ВІ ЛІ? в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іа, де К є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули КВЗ-ВІ І? групи І 7/7 являють собою ліганди і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна /5 Бупа у сполуці К9-ВІ 71? може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці К9-ВІ ТІ ? може бути також конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук КУ-ВІ ЛІ? переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю.
Сполуки формули Іа, де КБ? є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані за реакцією сполуки формули Іа, де К? являє собою або І, або Вг, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули
В9-5пЕз в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули КУ-ЗпКа група КЗ є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці КБ З-ЗпКа3 може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і с алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці КУ-Зп5 може також бути конденсована з другою (3 арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули КО-ЗпКз переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюцІІ) в такому розчиннику, як діоксан.
Сполуки формули Іа, де ВК? є алкіновою групою, можуть бути отримані альтернативним способом, як показано о зо на Схемі 4. Обробка сполуки формули Іа, де БК? являє собою або І, або Вг, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною о кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули ав!
Іа, де БК? є 2-(триметилсиліл)етинільною групою. Взаємодія сполук формули Іа, де Б ? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилиодпохідними або гетероарилиодпохідними в присутності паладієвого -- каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(!І!), у присутності трифенілфосфіну, карбонату с калію і йодиду міді(!) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Іа, де БК? являє собою 2-(арил)етинільну або 2-(гетероарил)етинільну групу. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки « формули Іа, де К2 є етинільною групою. с 40 Схема 4 не "з 1 1 " «су кан ну
ІК ме нини
Паладієвий (ее) г каталізатор Р а ГЕвіби Іабо Ве Вел б. алкін або алкен о ХВ! ха! повілІ 8 аа фбру -жвору о Паладієвий
ГР каталізатор І
Вей Габа пк Тек В м арил або гетероарил 1 Хв! (ФІ зсуу яевая» зай о) іх ян Й
Паладієвий каталізатор 60 в ї-т
Геній: «еІабо Вг Ба де у- арил або гетероарнл б5 то прий онведінний як щ г: «ЗІ Не Є за
ОД Ме нм - о я зву ЗА ЯКИХ свв: КО -а | ій са ВИН щи йо що Ж о. лижее-«Кетероврия Щі
Деякі додаткові способи отримання сполук за даним винаходом формули Іа наведені на Схемі 5. Сполуки формули Іа, де група В? є К?-СНО, можуть бути перетворені в сполуки формули Іа, де група К2 являє собою
ВЗ-СНоМеЗвЗ, шляхом реакції відновного амінування. Обробка сполук формули Іа, де група К ? являє собою
В9-СНО, аміном формули НМЕЗЕЗ в присутності відновника, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в системі розчинників, яка включає дихлорметан і М,М-диметилформамід, необов'язково у присутності оцтової Га кислоти, приводить до сполук формули Іа, де група КЕ? являє собою КВ 2-СНоОМАЗВЗ3. Сполуки формули Іа, де о група КЕ? являє собою К?-СНООН, можуть бути отримані як побічні продукти вказаної реакції шляхом відновлення формільної групи в сполуках формули Іа, де групак"єБК?-СНО.
Сполуки формули Іа, де група В? являє собою К 2-СНО, можуть бути отримані гідролізом ацетальної групи зо сполук формули Іа, де група БК? являє собою К 9-ацеталь, переважно, у водному розчині хлористоводневої о кислоти у присутності співрозчинника, такого як тетрагідрофуран. (ав)
На Схемі 5 показано також отримання сполук формули Іа, де група БВ 2 являє собою (С(В 8) )д-СОон і о (с(29)2)2-СОоМА ЗА, із сполук формули а, де група К? являє собою (С(К 9)5)3-СО2В". Сполуки формули Іа, де група В? являє собою (с(т8)2)3-СО, перетворюють у відповідні кислоти формули Іа, де група В? являє собою -- (с(285)2)3-СОоН, обробкою водним розчином гідроксиду натрію у співрозчиннику, такому як етанол, при (ее) підвищеній температурі. Відповідні аміди формули Іа, де група В? являє собою (С(В. 8) асом ЗВУ, отримують обробкою кислот М,М-карбонілдіімідазолом або ж тіонілхлоридом і т.п., з подальшим додаванням аміну формули
НМА ВЗ. « ші с ;» (ее) - («в) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Схема 5 " нчледз хя? відновник М онет мі: а їв за
В « СНО . везе сньмА 70 хв! т песнюн
Хв й " ет на в ; см н і в. ва В «Воно
М хя Розщеплення хв" тов складного ефіру чу" сч
Їли й ра ра (о) (Аж соти (бер) сом
І. .
Я я АЙ. (С(АЙІ ков Ве ж НОВ ОсЬН о о 1762 «в) 2) вка інн, | ' «-
М г) (Ред ооМНиВ ів «
В т ВО СОНАВА ші с Схема 6 показує отримання сполук за даним винаходом формули ІБ. Додавання сполуки формули Б 'ХН до з» сполуки формули 15 |Кнап, М.А.; Спцагсопі, А.Е., У. Неїегосусіс Спет., 14, 807 (1977)), необов'язково, у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній со 35 температурі, що складає 60-702С, приводить до сполук формули Ір за даним винаходом, де В2 являє собою Н.
Альтернативно, додавання сполуки формули Б "ХН до сполуки формули 15 в присутності паладієвого - каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), і ліганду, такого як о 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфенілу, і фосфату калію в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, що переважно становить 902С, приводить до сполук формули о ІЬ за даним винаходом, де К2 являє собою Н. с На Схемі 6 також показаний шлях отримання ключового проміжного продукту формули 16. Обробка тіофену 15 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА) але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або сгідрид натрію в інертному розчиннику, переважно, тетрагідрофурані, але можна застосовувати і діетиловий ефір, необов'язково, в присутності ТМЕОВА (М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно, приблизно при -71896, Кк! подальшим додаванням о 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану або брому і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 16. іме) Обробка тіофену 15 основою, переважно дііїзопропіламіном літію (ОА), але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію, в інертному розчиннику, переважно тетрагідрофурані, але 6о також можна застосовувати діетиловий ефір, необов'язково в присутності ТМЕВА (М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно, приблизно при -782С, з подальшим додаванням йоду і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 16.
Додавання сполуки формули К 'ХН до сполуки формули 16, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або у бо присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає
60-702С, приводить до сполук формули Ір за даним винаходом, де В2 являє собою Вг або І. На Схемі 6 також наведений альтернативний шлях отримання ключового проміжного продукту 15 при використанні як вихідної сполуки 17 (|Кпап, М.д.; Спцагсопі, А.Е., У. Нейегосусіс Спет., 14, 807 (1977). ЄЕтильну групу в етил-4-хлортієно|2,3-Б|Іпіридин-5-карбоксилаті 17, гідролізують у відповідну 5Б-карбонову кислоту 18 за допомогою водного розчину гідроксиду натрію в співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі.
Відповідний 5-карбоксамідний аналог 19 отримують обробкою сполуки 18 з використанням такого реагенту, як тіонілхлорид або ж М,М-карбонілдіїмідазол і т.п., з подальшим додаванням водного розчину гідроксиду амонію або ж газоподібного аміаку. Дегідратація сполуки 19 таким реагентом, як хлорангідрид ціанурової кислоти, 70 приводить до ключового проміжного продукту 4-хлортієно|2,3-вІпіридин--5-карбонітрилу 15.
На Схемі 6 також показане отримання сполук за даним винаходом формули ІБ, де К2 є алкілом. Обробка сполуки 15 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим додаванням сполуки 71, де
Го є відхідною групою, переважно йодом, приводить до ключового проміжного продукту 20, де В2 є алкілом. т Додавання сполуки К'ХН до сполук формули 20, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-702С, приводить до сполуки формули ІБ за даним винаходом, в якому К2? є алкільною групою. Альтернативно, додавання сполуки формули В'ХН до сполуки формули 20 у присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)ди-паладій(оО), і ліганду, такого як 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфеніл, і фосфату калію в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, що переважно складає 902С, приводить до сполук формули Ір за даним винаходом, де В2 є алкілом. са
Схема 6 о 1
Ї
Мо вхн («в) й о
Б ь
Веин (ав)
ТА 1ПрА зе і- 2) Стове-ОвоВ т 1 | г) в'хн птн де 16 - ч
ІО-Ї або Вт ВА-ца-ї або Вг - с і соді у восу » мон нин чиниинававннайя нини 35 ї ве Хлорангідрид в со ціанурової - кислоти («в) о 50 в (42) 1уА в зт СМ в'хн о М
Б 2 г 60 Ве калкіл Ее алкіл
На Схемі 7 наведений альтернативний шлях отримання сполук за даним винаходом формули ІБ. Відповідним чином заміщений тіофен формули 21 нітрують, переважно азотною кислотою в оцтовому ангідриді при зниженій температурі, і отримують 2-нітротіофени формули 22. Відновлення нітрогрупи сполук формули 22 за допомогою б2 відновника, переважно газоподібного водню, в присутності каталізатора, переважно гідроксиду паладію, в розчиннику, який включає метанол, приводить до сполук формули 23. Додаванням етил(етоксиметилен)ціаноацетату в такому розчиннику, як толуол, з подальшою циклізацією при підвищеній температурі, переважно в системі розчинників, що складається з біфенілу і біфенілового ефіру, при кип'ятінні із зворотним холодильником, і подальшим хлоруванням оксихлоридом фосфору, переважно з каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду, отримують сполуки формули 24. Додавання сполуки В 'ХН до сполук формули 24, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70, приводить до сполук формули ІБ за даним винаходом. 70 Альтернативно, додавання сполуки формули Б /ХН до сполуки формули 24 в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), і ліганду, такого як 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфеніл, і фосфату калію в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, що переважно складає 902С, приводить до сполук формули Ір за даним винаходом. то Схема 7 нітрування відновления її 22 во, ик
РОС | сч ' (8)
Нд оно" їй | «в) ь 24 о
Додаткові сполуки за даним винаходом формули ІБ, де 2 є алкенільною, алкінільною, гетероарильною або (2 арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 8, із сполук формули ІБ, де 2 являє собою або «-
І, або Вг. Обробка сполук формули ІБ, де ВК? являє собою або І, або Вг, алкеном або алкіном формули В 9-Н в присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули ІБ, де В? є або алкеновою, або алкіновою со групою. Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. Вказана арильна або гетероарильна група також може бути заміщена такими групами як алкоксигрупа, алкіламіногрупа та інші. При введенні алкенів формули ЕК 92-Н переважним « 20 паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-о-толілфосфіну, в системі -о с розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінів формули КЗ-Н переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) :з» разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол.
Обробка сполук формули ІБ, де Б? являє собою або І, або Вг, арил- або гетероарилборорганічною сполукою формули КЗ-ВІЛІ? в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули ІБ, де БК? є або со арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули РБ-ВІ І 7 групи І "І? є лігандами і включають такі - групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група у сполуці
В9-ВІЛІ1? може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, о карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група у сполуці БУ-ВІ 7/7? може бути також (ав) 50 конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук К9-ВІ 712 переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) в суміші розчинників, яка включає насичений
Шк водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю.
Сполуки формули ІБ, де В? являє собою або арил, або гетероарил, можуть бути також отримані по реакції вв сполуки формули ІБ, де К? є або І, або Вг, з арил-або гетероарилстанановим похідним формули КО-ЗпЕз в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули КУ-ЗпЕРз група К5 є нижчою алкільною групою, такою о як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці К З-ЗпКз може бути заміщена групами, іме) включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці БУ-ЗпЕ5 також може бути конденсована з другою арильною або 60 гетероарильною групою. При введенні сполук формули К?-ЗпЕз переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін) паладіюції) в такому розчиннику, як діоксан.
Сполуки формули ІБ, де К? є алкінільною групою, можуть бути отримані альтернативним способом, як показано на Схемі 8. Обробка сполуки формули ІБ, де В? являє собою або ВГ, або І, (триметилсиліл)уацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною бо кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули
І6, де В? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули ІБ, де В ? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилиодпохідними або гетероарилиодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!), в присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули ІБ, де БК? являє собою 2-(арил)етинільну або 2-(гетероарил)етинільну групу. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули ІБ, де К2 є етинільною групою.
Схема 8 у вен ву -«к- вт Паладієвий М ь каталізатор .е
Аг кб» ГТ або Бе Ваш В «і алкін або алкен
Хв! і вил
Тбалналиши"
Паладієвий З . каталізатор ь
В кійхн І або Вг Не я В ш арнил або гетероарил с 1 1 (о) хни н пе Вовв в
Їм пррлдолнмч даї
М Паладієвий (ав) в каталізатор ь
А вій 1 або Вг В «А? ахарнил або гетероарнл о «в) дер зх жк Ж с
На кнви бе АНЯ Я діжьх ле
Берраврняа яра пи що й обо водно 1-х а щи 7 : й з сл р зофчсн, - й ж со й зГатерокрит :
Деякі додаткові способи отримання сполук за даним винаходом формули Ір наведені на Схемі 9. Сполуки ме, формули ІБ, де група 2 являє собою В З-СНО, можуть бути перетворені в сполуки формули ІБ, де група 2 являє собою К З-СНоМА ЗВ, по реакції відновного амінування. Обробка сполук формули ІБ, де група К? являє собою КЗ-СНО, аміном формули НМАЗЕЗ у присутності відновника, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в системі розчинників, яка включає дихлорметан і М,М-диметилформамід, приводить до сполук формули б, де (Ф) група К? являє собою В 2-СНоМВОв3. Сполуки формули ІБ, де група К? являє собою В 2-СНООН, можуть бути
ГІ отримані як побічні продукти вказаної реакції за рахунок відновлення формільної групи в сполуках формули Ір, де група КВ? являє собою К?-СНО. во Сполуки формули ІБ, де група В? являє собою К 2-СНО, можуть бути отримані гідролізом ацетальної групи сполук формули ІБ, де група К2 являє собою К 9-ацеталь, переважно, у водному розчині хлористоводневої кислоти в присутності співрозчинника, такого як тетрагідрофуран.
На Схемі 9 показано також отримання сполук формули ІБ, де група БВ 2 являє собою (С(В 8) )д-СОон і (с(89)5)2-СОМА ЗВУ, із сполук формули ІБ, де група В? являє собою (С(К 2)5)2-СО2В". Сполуки формули ІБ, де бо група В? являє собою (с(т8)2)3-СО, перетворюють у відповідні кислоти формули ІБ, де група В? являє собою
(с(29)2)4-СОН, обробкою водним розчином гідроксиду натрію у співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі. Відповідні аміди формули ІБ, де група В? являє собою (С(В. 8) асом З, отримують обробкою кислот М,М-карбонілдіімідазолом або ж тіонілхлоридом і т.п., з подальшим додаванням аміну формули
НМ,
Схема 9 1 ' ння 70 - кіпновиик, пн внднта інь
Ге ь па СНО Ак ПОСНеМАНЕ у кодовий ь 4 ' Ре а вс нс н щі ь то ле паавчОНО о у '
Розщеплення складного ефіру (ав) гу со бегиюжсон о «в) ь І
Я я пос сов а я ПО сов - г) 17сої опти, л « - с ра . що (С(Ве)а сонна в
Со Р м оо дг СОМНАВНХ - -
Схема 10 показує отримання ключового сульфоксидного проміжного продукту 25. Окислення сполуки 12 або о 13 окислювачем, таким як м-хлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксазиридин, приводить до ав | 20 сульфоксидного похідного 25. Умови проведення реакції повинні контролюватися з тим, щоб запобігти о надмірному окисленню в сульфон. Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид, і сульфон, то їх можна розділити за допомогою стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки В 'ХН до сполуки формули 25, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-702С, приводить до сполук формули Іс за даним винаходом, де 2 (Ф; являє собою або ВГ, або |. ка Сполуки за даним винаходом формули Іс, де К? є алкеновою, алкіновою, гетероарильною або арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 10, із сполук формули Іс, де В? являє собою або І, або Вг. 60 Обробка сполук формули Іс, де К? являє собою або І, або Вг, алкеном або алкіном формули К-Н в присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Іс, де БК? є або алкеновою, або алкіновою групою.
Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно.
При введенні алкенів формули К9-Н переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності бо ліганду переважно три-о-толілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триєтиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінів формули БЗ-Н переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол.
Обробка сполук формули Іс, де КЕ? являє собою або І, або Вг, арил- або гетероарилборорганічною сполукою формули КУ-ВІ7І12 у присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іс, де КБ? є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули РБ-ВІ І 7 групи І "І? є лігандами і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група в сполуці
В9-ВІЛІ1? може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, с. й й й карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці КУ-ВІ ЛІ? може бути також конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули Б9-ВІ/12 переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю.
Сполуки формули Іс, де КЕ? є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції сполуки формули Іс, де ВК? є або І, або Вг, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули К?-ЗпЕз в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули КУ-ЗпЕз група Кз є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці К?-ЗпЕз може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці КЕ?-ЗпК3 також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули Ов переважним паладієвим каталізатором є хлорид бісс(трифенілфосфін)паладіюці!) в такому розчиннику, як діоксан.
Сполуки формули Іс, де К? є алкіновою групою, можуть бути також отримані альтернативним способом, як . 2 с ов показано на Схемі 10. Обробка сполуки формули іс, де К- являє собою або ВГ, або |, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно, о тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді() в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Іс, де В? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. ав!
Взаємодія сполук формули Іс, де К? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилийодпохідними або гетероарилиодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду о біс(трифенілфосфін)паладію(І!), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді!) в суміші «3 розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Іс, де В 2 є - 2-(арил)іетинільною або 2-(гетероарил)етинільною групою. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Іс, де ВК? є етинільною групою. (2,0)
Схема 10 с
С окислювач М «
Ів шт я'хи, некопол інь - 1 с- ші 5 чі ч іа: Всабої Ме Всабої и? (ее) - («в) («в) (42) іме) 60 б5
Ще пня ве
Мей Ясно НАЙ коні ані няння 70 шо дн 7 ЕТ я я залою е по свя Ох же чу шк М ні Г» в)
Схема 11 показує отримання ключового проміжного сульфону 26. Окислення сполуки 12 або Ц надлишком « окислювача, такого як м-хлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксизиридин, приводить до похідного сульфону 26. Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид і сульфон, то їх можна розділити за - с допомогою стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки К/ХН до сполуки формули 26, необов'язково ч» в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що " складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-702С, приводить до сполук формули Ід за даним винаходом, де В2 є або Вг, або І. со 75 Сполуки за даним винаходом формули Ід, де БК? є алкеновою, алкінівою, гетероарильною або арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 11, із сполук формули Ід, де К2 являє собою або І, або В". - Обробка сполук формули Ід, де В? являє собою або І, або Вг, алкеном або алкіном формули ЕК 2-Н в присутності о паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Ід, де К? є або алкеновою, або алкіновою групою.
Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, о також алкіл і алкіламіно. 2 При введенні алкенів формули Б9-Н переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-о-толілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінів формули КЗ-Н переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші о розчинників, яка включає триетиламін і бензол.
Обробка сполук формули Ід, де 2? являє собою або І, або Вг, арил- або гетероарилборорганічною сполукою о формули КУ-ВІ"І? в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Ід, де БК? є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули К9-ВІ 71? групи 712 явлють собою ліганди і 60 включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група в сполуці КУ-ВІ 7/2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці БО-ВІ "І? може також бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук Б9-ВІ ЛІ? переважним б5 паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю.
Сполуки формули ід, де В? є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції сполуки формули Ід, де В? являє собою або І, або Вг, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули К-ЗпРа4 в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули КО-ЗпЕз група Кз є нижчою алкільною групою, таку як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці К 9-ЗпКз3 може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці КУ-ЗпК5 також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули Е?-ЗпЕз переважним паладієвим каталізатором є хлорид 70 біс(трифенілфосфін)паладію(П) в такому розчиннику, як діоксан.
Сполуки формули Ід, де В? є алкіновою групою, можуть бути також отримані за способом, вказаним на Схемі 11. Обробка сполуки формули Ід, де К2? є або Вг, або І, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Ід, де БК 2 являє собою 75 2-(«триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули Ід, де В? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилиодпохідними або гетероарилиодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Ід, де В2 є 2-(арил)іетинільною або 2-(гетероарил)етинільною групою. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробоко карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Ід, де ВЕ? є етинільною групою.
Схема 11 хв" см
Ії окислювач ву" В'хн ву о "мрія вина навів іннньнннний 12:10 й 28 і 13:18 ві гб-втабг Елі Вгабої о «в)
В 1
М вен (ав)
В син
Паладієвий ч а каталізатор а
Зо Я від» Вгабої Ас тйж алкін або алкен со ще ов, « - кеатині зр: орви ча " ВИ сне ня в зе БУ КК сно, - й - В й вд в іа во щЕ ШИ що
Альтернативні шляхи отримання ключових проміжних продуктів 25 і 26 наведені на Схемі 12. Окислення сполуки 5 за допомогою окислювача приводить до сульфоксиду 27 або сульфону 28. Можна очікувати, що бо надмірна кількість окислювача забезпенує отримання сульфону через проміжне утворення сульфоксиду.
Обробка сульфоксиду 27 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ІА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі переважно при -782С, з подальшим додаванням 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану або брому приводить до сполуки 25, де І 5-Вг. Аналогічно, обробка сполуки 21 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим додаванням йоду приводить до сполуки 25, де І -1.
Так само обробка сульфону 28 основою, переважно дііїзопропіламіном літію (ГОА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78 С, з подальшим додаванням 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану або брому приводить до сполуки 26, де І 5-Вг. Аналогічно, обробка сполуки 70. 28 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ІА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим додаванням йоду приводить до сполуки 26, де І СІ.
Схема 12 7і02А 5 гуобовновві су Окислювач ще або ви нина піти 5 27 зв | 1 | або Ве
ТА ще в огівногіях щу см
Окислювач або р с 2в 2в о 180 я) або Вг
Схема 13 показує отримання ключового проміжного сульфоксиду 29. Окислення сполуки 16 окислювачем, таким як м-хлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксизиридин, приводить до сульфоксидного о зо похідного 29. Умови проведення реакції контролюють з тим, щоб запобігти надмірному окисленню в сульфон.
Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид, і сульфон, то їх можна розділити за допомогою о стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки К"ХН до сполуки 29, необов'язково в присутності о гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній -- температурі, що складає 60-702С, приводить до сполук формули Іе за даним винаходом, де В? є Вгабо І. (ге)
Сполуки за даним винаходом формули Іе, де К? є алкеновою, алкіновою, гетероарильною або арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 13, із сполук формули є, де К2 є або І, або Вг. Обробка сполук формули Іе, де БК? є або І, або Вг, алкеном або алкіном формули КУ-Н у присутності паладієвого « 20 каталізатора, приводить до сполук формули Іе, де К? є або алкеновою, або алкіновою групою. Вказана алкенова з або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і с алкіламіно. з При введенні алкенів формули К9-Н переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-о-толілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінів формули КО-Н переважним паладієвим о каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші щщ розчинників, яка включає триетиламін і бензол.
Обробка сполук формули Іе, де Б? являє собою або І, або Вг, арил- або гетероарилборорганічною сполукою (ав) формули КУ-ВІ"І? в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іе, де БК? є або о 50 арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули К-ВІ 712 групи 1712 являють собою ліганди і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна с група в сполуці КУ-ВІ ЛІ? може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці БО-ВІ "І? може також бути 5 конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук Б9-ВІ ЛІ? переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений (Ф) водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю. ко Сполуки формули Іе, де В? є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції сполуки формули Іе, де ВЕ є або І, або Вг, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули К?-ЗпЕз в присутності 60 паладієвого каталізатора. У сполуках формули К?-ЗпРз група Кз є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці Б?-ЗпЕз може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці К?-ЗпКа також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули Оп переважним паладієвим каталізатором є хлорид бо біс(трифенілфосфін)паладію(П) в такому розчиннику, як діоксан.
Сполуки формули є, де ВЕ? є алкіновою групою, можуть бути також отримані за способом, вказаним на Схемі 13. Обробка сполуки формули Іє, де В? являє собою або В", або І, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули є, де Б? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули є, де ЖК 2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилиодпохідними або гетероарилиодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до. сполук то формули Іє, де БК? є 2-(арил)етинільною або 2-(гетероарил)етинільною групою. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Іе, де К2 є етинільною групою.
Схема 13
ХА о М кислювач хи
Ї нн пня па атвниннявавинь пий нн 1:іб»« Вгабої 29 і
Ї2 м І або Вг МА ж б ж Ву або Ї с о ' ХА тк («в) іонний .
Паладієвий («в) т г каталізатор г Га») т (де Вгабої Рем еаалкін або алкен «- : г) палі інеті
Пачладієвий « каталізатор -
Ра Рбазрил або гетероарил -о с 1 з б, чан
Палтадієвий со каталізатор е - те мо «арня або гетероарнл («в) 1 о 50 (42) ЯВИ
Паладієвий каталізатор е
Арил- І мбо Ма ше гетероврил-
Ф) "Паладієвий ко каталізатор м» 1 60 | СМ У о м
Та жен Арил ме бо чак-- Гетероарил і ,
Схема 14 показує отримання ключового проміжного сульфону 30. Окислення сполуки 16 надлишком окислювача, такого як м-хлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксизиридин, приводить до похідного сульфону 30. Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид, і сульфон, то їх можна розділити за допомогою стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки В'ХН до сполуки формули 30, необов'язково у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-702С, приводить до сполук формули Її за даним винаходом, де 22 є Вгабо|.
Сполуки за даним винаходом формули Ії, де Б? є алкеновою, алкіновою, гетероарильною або арильною 70 групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 14, із сполук формули Ії, де Б 2 є або І, або Вг. Обробка сполук формули М, де К? є або І, або Ві, алкеном або алкіном формули КО-Н в присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Ії, де ВК? є або алкеновою, або алкіновою групою. Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно.
При введенні алкенів формули Б9-Н переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду переважно три-о-толілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінів формули КЗ-Н переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол.
Обробка сполук формули Ії, де В? являє собою або І, або Вг, арил- або гетероарилборорганічною сполукою формули Б9-ВІ 7/7 у присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули М, де Б? є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули К-ВІ І 2 групи І 712 є лігандами і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група в сполуці с рв8.ВІЛІ?2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, (9 карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці Б9-ВІ ЛІ? може також бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук БУ-ВІ ЛІ? / переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений о водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю.
Сполуки формули Ії, де К2 є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції сполуки о формули Ії, де КВ? є або І, або Вг, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули К?-ЗпЕ4 в присутності о паладієвого каталізатора. У сполуках формули КУ-ЗпЕз група Кз є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці Е?-ЗпЕз може бути заміщена групами, включаючи арил або - гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна 0 група в сполуці К?-ЗпКа також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули Оп переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюцІІ) в такому розчиннику, як діоксан. «
Сполуки формули Ії, де ВК? є алкіновою групою, можуть бути також отримані за способом, вказаним на Схемі 7 то 14. Обробка сполук формули Ії, де Б? являє собою або В", або І, (триметилсиліл)уацетиленом в присутності с паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю з йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Ії, де К? являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули 0, де БК 2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилиодпохідними або гетероарилиодпохідними в присутності паладієвого о каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді() в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до т сполук формули І де КК? є 2-(арил)етинільною або 2-(гетероарил)етинільною групою. Крім того, (ав) 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки о 50 формули Ії, де ВК? є етинільною групою. о Схема 14 1 о о кислювач и в'хн й "ііі дія. редній іме) 186: СО я Вгабо Ї во: и 60 А з її або Ве Ріда аВгабоЇ б5 в- і-ї ВАу - жахалізаторі й 75 Бі т ! ій
Й ще ще бе ї ис Я в «ТТ, Шо
ХО вн се
Кг сні лення в СЛ й І о ана 7 У, - по тт зиоййвніх ГИ - прое росій це І кінолорі ех (ее) с ЯВйк нев-у Врив и; же
ГЧ ше 0 фрекскт пдь л БІ Носцнесяи ни: їх ІЗ
І» Я Гетвроврня й ї
Альтернативні шляхи отримання ключових проміжних продуктів 29 і 30 наведені на Схемі 15. Окислення сполуки 15 за допомогою окислювача веде до сульфоксиду 31 або сульфону 32. Можна очікувати, що надмірну со кількість окислювача забезпечить отримання сульфону через проміжне утворення сульфоксиду. Обробка - сульфоксиду 31 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі переважно при -782С, з подальшим додаванням - 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану приводить до сполуки 29, де І(3-Вг. Аналогічно, обробка сполуки 31 о 20 основою, переважно діїзопропіламіном літію (ОА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим додаванням йоду приводить до сполуки 29, де І с-1. с Так само обробка сульфону 32 основою, переважно дііїзопропіламіном літію (ГОА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78 С, з подальшим додаванням 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану або брому приводить до сполуки З0, де І 5-Вг. Аналогічно, обробка сполуки 59 32 основою, переважно діїзопропіламіном літію (І СА), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при
ГФ) зниженій температурі, переважно при -782С, з подальшим додаванням йоду приводить до сполуки 30, де І 1. іме) 60 б5
Схема 15
І 1 ОА 2 СеовгСвоВе о Окислювач се або 1; ер кими» зелень. 15 Кз 29
Ца -Тябо Ве
У ЦА о" ві ь с оре
Окислювач або ї зе ай абовг
Додаткові сполуки за даним винаходом формули Іа, де група БК? є алкенільною або алкінільною групою, можуть бути отримані, як вказано на Схемі 16. Обробка проміжних продуктів 12 або 13 алкенільним або алкінільним реагентом формули КЗ-Н в присутності паладієвого каталізатора приводить до проміжних продуктів 33, де ВЗ є або алкенільною, або алкінільною групою. Вказана алкенільна або алкінільна група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. Вказана арильна або гетероарильна група також може бути заміщена такими групами, як алкокси, алкіламіно та інші. При введенні алкенілів формули КЗ-Н переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію у присутності ліганду, переважно три-о-толілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш с триєтиламіну і М,М-диметилформаміду. При введенні алкінілів формули Б3-Н переважним паладієвим Ге) каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол. Додавання сполуки формули К "МНо до сполук формули 33, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, о при підвищеній температурі, що складає 60-702С, або в умовах реакції сполучення, що каталізується паладієвим «2 каталізатором, включаючи використання трис(дибензиліденацетон)дипаладію(О0) і о 2-дициклогексилфосфіно-2"-(М,М-диметиламіно)біфенілу, в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, такій як 902С, приводить до сполук формули Іа. --
Обробка проміжних сполук формули 12 або 13 арил- або гетероарилборорганічною сполукою формули о
КЗ.ВІ 72 в присутності паладієвого каталізатора приводить до проміжних сполук формули 33, де ВЗ є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули КЗ-ВІ І? групи І 7/7 являють собою ліганди і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна « група в сполуці КЗ-ВІ 71? може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, т0 форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці КЗ-ВІ ТІ ? може бути також 8 с конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули КЗ3-ВІ/12 :з» переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю. Додавання сполуки формули К'МНО до сполук формули 33, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому о розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищених температурах, що складають 110-130 2С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищених температурах, що складають 600-709, - або в умовах реакції сполучення, що каталізується паладієвим каталізатором, включаючи використання ав! трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу, в такому розчиннику як диметиловий ефір етиленгліколю при підвищеній температурі, такій як 9022, приводить до сполук о формули Іа. 62 Сполуки формули Іа, де БК? є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції проміжних сполук формули 12 або 13 з арил- або гетероарилстанановим похідним формули КЗ-ЗпЕз у присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули КЗ-ЗпРз група Раз є нижчою алкільною групою, такою 22 як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці Б З-ЗпКз може бути заміщена групами,
ГФ) включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна з або гетероарильна група в сполуці КЗ-ЗпК5 також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули КЗ-ЗпЕз переважним паладієвим каталізатором є хлорид во біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) в такому розчиннику, як діоксан. Додавання сполуки формули К МН до сполук формули 33, необов'язково у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-702С, або в умовах реакції сполучення, що каталізується паладієвим каталізатором, включаючи використання трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 65 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу, в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, такій як 902С, приводить до сполук формули Іа.
Схема Іб
МНА! тн нн, ил ьжьложивжиьь нії нини
Паладієвий каталізато 12 ев Р з а 70 1уй хі Я ай еалкін або алкен
ЩнА! ін: В. ян, іх
Ї інн поні 75 Паладієвий " каталізатор ш хі» в ві 2 Ват арил або гетероарнл
Мн
Рез нн, маипичшньшийе і нні нії
ІПаладієвий каталізатої 1 віх й - їй щі 13 що лет арнл або гетероарил о
Деякі додаткові способи отримання сполук за даним винаходом формули Іа наведені на Схемі 17. Проміжні сполуки формули 34 можуть бути перетворені в проміжні сполуки формули 35 за допомогою реакції відновного о амінування з використанням аміну формули НМЕ ЗЕ ії відновника, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в системі розчинників, яка включає дихлорметан і М,М-диметилформамід або 1-метил-2-піролідон, необов'язково в | «в) присутності оцтової кислоти. Додавання сполуки формули К 'МНо до сполук формули 35, необов'язково в о присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-1302С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній -- температурі, що складає 60-702С, або в умовах реакції сполучення, що каталізується паладієвим каталізатором, Ге) включаючи використання трис(дибензиліденацетон)дипаладію(О0) і - 2-дициклогексилфосфшо-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу, в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, такій як 902С, приводить до сполук формули Іа. « лю Схема І7 - с ОНС-РРВІЯ або . є» ОНО-ЕР-вайа М р ення й
ІПаладієвий (ее) каталізатор їхав за - 15: А кі відновник
Га» Шк МА! (42) «рицини вЗАгІ я ів я Нусни МАН зв
Ф) г Додаткові сполуки за даним винаходом формули Іа, де В? є алкенільною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 19, по реакції сполук Іа, де В? є алкінільною групою, з гетероарильною сполукою, що містить воВ кільці групу МН. Подібні гетероарильні сполуки включають 1,2,3-триазол, імідазол, пірол і т.п. Реакцію проводять у присутності гідроксиду цезію в такому розчиннику, як 1-метил-2-піролідон. б5
Схема 18 у;
МНЕ МнА --й ви вру «нний
М і і
В є М-вмісною гетероарильною групою, сполученою з алкенільною групою через атом М. 75 Додаткові сполуки за даним винаходом формули Іа, де КЕ? є заміщеною гетероарильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 19, по реакції сполук Іа, де КЗ є гетероарильною групою, яка містить групу МН, з реагентом формули іе-(с(В9)2)дх-к8 або іе-(С()2)нО, де ГО є відхідною групою, такою як СІ, Ву, |, мезилат або тозилат. Подібні реагенти включають 4-(2-хлоретил)морфолін, 2-хлоретанол, 2-(диметиламіно)етилхлорид і т.п. Гетероарильна група, що містить групу МН, включає піразол, пірол і т.п.
Реакцію проводять у присутності основи, такої як карбонат цезію, в такому розчиннику, як диметилформамід, при злегка підвищеній температурі, такій як 5090.
Схема 19 с спа цуєю й вн о цс вА «в) ве зв «в)
КВ, де Е: є гетероарильною групою, КК, де Е є гетероарильною групою, замищеною о ще містить групу МИ по МК групою (С(К);)4-Х-В або (С(В)»)4 о - г)
Довідковий приклад 1 7-Оксо-4,7-дигідротієно|З3,2-б|піридин-б-карбонітрил
Суміш метил-3-аміно-2-тіофенкарбоксилату (18,3г, 116,5ммоль) і 8Омл диметилацеталю «
М,М-диметилформаміду кип'ятять із зворотним холодильником протягом 9Охв. Реакційну суміш концентрують у 70 вакуумі і отримують масло темно-коричневого кольору. Отриману речовину перемішують з діетиловим ефіром. щей с Додавання гексану приводить до утворення невеликої кількості твердої речовини коричневого кольору, яку ц відділяють фільтруванням. Після концентрації фільтрату отримують 10,65г проміжного амідину у вигляді масла "» яскраво-жовтого кольору.
До 4Омл 2,5М розчину н-бутиллітію в тетрагідрофурані при -782С додають ацетонітрил (6б,3мл). Перемішують протягом 10Охв. і по краплях протягом 40хв. додають розчин амідину в 100мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш (ее) перемішують при -782С протягом 2 годин, а потім додають б,Змл оцтової кислоти. Дають суміші нагрітися до - кімнатної температури і залишають перемішуватися на ніч. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок перерозподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом («в») магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок протягом З годин кип'ятять із зворотним холодильником в о 50 вОмл оцтової кислоти, а потім залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і сирий продукт очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне (зе) елюювання від етилацетату до 10956 метанолу в етилацетаті. Частину продукту перемішують з метанолом і фільтрують, отримуючи 7-оксо-4,7-дигідротієно|З,2-бБ|Іпіридин-б-карбонітрил у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, Т пл. 2605-2759 (з розкладанням); спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,32 (д, У-6Гц, 1Н), 8,16 22 (д, У-6Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н); МС 177,0 (МАН).
ГФ) Елементний аналіз для СеНАМоО5 - 0,10 НоО: т Обчислено: С, 53,98; Н, 2,38; М 15,74. Знайдено: С, 54,04; Н, 2,38; М 15,85.
Довідковий приклад 2 7-Хлортієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил 60 Суміш 7-оксо-4,7-дигідротієно|З3,2-б|Іпіридин-б6-карбонітрилу (3,00г, 17, 0ммоль) і 25мл оксихлориду фосфору кип'ятять із зворотним холодильником протягом 10хв. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і твердий осад темного кольору видаляють фільтруванням. Фільтрат виливають в гексан і залишають при кімнатній температурі. Розчинник декантують, а масло, що залишилося, розчиняють в етилацетаті, і отриманий розчин промивають водою. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і пронускають через 62 силікагель. Фільтрат концентрують у вакуумі і отримують 77Омг необхідного продукту у вигляді твердої речовини темно-оранжевого кольору. Частину отриманої речовини очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:1 етилацетат.тексан, і отримують 7-хлортієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил у вигляді кристалів темно-коричневого кольору, Т пл. 110-1112С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,81 (д, У-5Гц, 1Н), 8,59 (д, 9У-5Гц, 1Н), 9,12 (с, 1Н); МС 194,9 (МАН) 7.
Елементний аналіз для СвНзСІМоЗ:
Обчислено: С, 49,37; Н, 1,55; М 14,39. Знайдено: С, 49,57; Н, 1,44; М 14,48.
Альтернативний спосіб отримання за Довідковим прикладом 2 7-Хлортієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
До розчину 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-б-карбоксаміду (10,8г, 5іммоль) в 8Омл М,М-диметилформаміду додають хлорангідрид ціанурової кислоти (5,72г, Зіммоль). Через ЗОхв. отриману суспензію виливають в крижану воду. Тверду речовину відфільтровують, промивають крижаною водою і сушать у вакуумі, отримуючи 9,0г 7-хлортієно|З3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білуватого кольору, Т пл. 105-107 295; спектр "Н ЯМР(ДМСО- айв) 5 7,83 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н); МС 195,0; 197,0 (МАН). 19 Елементний аналіз для СвНазСІМ»Зз:
Обчислено: С, 49,37; Н, 1,55; М 14,39,
Довідковий приклад З 5-Феніл-3-тієніламін
Суміш метил-3-аміно-5-фенілтіофен-2-карбоксилату (2,50г, 10,7ммол), З,бмл М-метилпіперазину і 12мл
М-метилпіролідону нагрівають при 1602 протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають в 100мл води. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають 5Омл води. Додають етилацетат і гексан, декантуванням відокремлюють фільтрат від смолоподібного залишку чорного кольору.
Фільтрат концентрують і отримують 85О0мг 5-феніл-3З-тієніламіну у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 76-78; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 4,87 (с, 2Н), 5,98 (д, 9У-15Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 7,28 (м, см 1Н), 7,37 (т, 9-7Гц, 2Н), 7,53 (д, 9-7Гц, 2Н); МС 176,2 (М.Н). і)
Елементний аналіз для СеНзСІМ»З:
Обчислено: С, 68,53; Н, 5,18; М 7,99. Знайдено: С, 68,73; Н, 4,79; М 7,86.
Довідковий приклад 4 о зо Етил-2-ціано-3-((5-феніл-3-тієніл)аміно|-2-пропеноат
Суміш 5-феніл-З-тієніламіну (1,00г, 5,7ммоль) і етил(етоксиметилен)ціаноацетату (95О0мг, 5,/ммоль) в 20мл о толуолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 45хв. Реакційну суміш, що не остигнула, фільтрують і о виділену тверду речовину промивають діетиловим ефіром, отримуючи 198мг етил-2-ціано-3-((5-феніл-3-тієніл)аміно|-2-пропеноату у вигляді білих кристалів, Т пл. 190-19322; МС 296,9 (М-Н). --
Елементний аналіз для С46Н44М2059: с
Обчислено: С, 64,41; Н, 4,73; М 9,39. Знайдено: С, 64,32; Н, 4,67; М 9,21.
При охолоджуванні з фільтрату додатково виділяють 7о5мМг етил-2-ціано-3-(5-феніл-3-тієніл)аміно|-2-пропеноату. «
Довідковий приклад 5 7-Оксо-2-феніл-4,7-дигідротієно|З3,2-б|піридин-б-карбонітрил - с Суміш /етил-2-ціано-3-(5-феніл-З-тієніл)аміно|-2-пропеноату (б9бмг, 2,3Зммоль) у 15мл Даутерма-А ц кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури "» і тверді речовини відокремлюють фільтруванням, промивають гексаном і отримують 17Омг твердої речовини світло-кюоричневого кольору. Тверду речовину суспендують в суміші гарячого метанолу і етилацетату і гарячу суміш фільтрують, отримуючи 7-оксо-2-феніл-4,7-дигідротієно|З3,2-в|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої (ее) речовини коричневого кольору, Т пл. 23002; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,43-7,55 (м, ЗН), 7,63(с, 1Н), 7,83 - (д, 9-7Гц, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 13,3 (с, 1Н); МС 253,1 (МЕН).
Елементний аналіз для С44НаМоО5 - 0,120: о Обчислено: С, 66,17; Н, 3,23; М 11,02. Знайдено: С, 66,14; Н, 3,42; М 11,00. о 20 Довідковий приклад 6 2-Бром-7-хлортієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил с Суміш етил-2-бром-7-гідрокситієно|3,2-б|Іпіридин-б-карбоксилату (1,3г, 4,Зммоль) (ЕПой, МК. О"Напіоп,
Р.).; Коддегв, М.В. Те(гапедгоп, 43 (14), 3295 (1987) в 20мл етанолу і бмл 2,5н. розчину гідроксиду натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш виливають в крижану воду і доводять рН до 5-6, го додаючи оцтову кислоту. Суміш перемішують при кімнатній температурі і осад, що утворився, відокремлюють
ГФ! фільтруванням, промивають водою і отримують 840мг 2-бром-7-гідрокситієно|3,2-в|піридин-б6-карбонової кислоти. Суміш 2-бром-7-гідрокситієно|З3,2-б|піридин-6-карбонової кислоти (81Омг, 2,95мМмМолЬь) і ю М,М-карбонілдіїмідазолу (1,0г, 6,17ммоль) в 15мл М,М'-диметилформаміду нагрівають до 659С протягом 2 годин.
Суміш виливають в 5О0мл охолодженого льодом водного розчину гідроксиду амонію і перемішують протягом 14 60 годин. Отриманий осад відокремлюють фільтруванням, промивають водою і отримують 800мг 2-бром-7-гідрокситієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6-карбоксаміду.. Суміш 2-бром-7-гідрокситієно|З3,2-б|піридин-6-карбоксаміду (27Змг, 1,0ммоль) і Змл оксихлориду фосфору кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок виливають в крижану воду і обробляють бікарбонатом натрію. Отриманий осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою. бо» Осад очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи хлороформом, і отримують 240мг
2-бром-7-хлортієно|3,2-5|піридин-6-карбонітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 198-1992С; спектр "Н
ЯМР (ДМСО-айв) 5 8,12 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н); МС 273,1; 275,1; 2771 (МАН).
Елементний аналіз для СаНоВгСІМ»9:
Обчислено: С, 35,13; Н, 0,74; М 10,24. Знайдено: С, 34,98; Н, 0,80; М 10,24.
Альтернативний спосіб отримання за Довідковим прикладом 6 2-Бром-7-хлортієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
До розчину 7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу (20Омг, 1,0З3ммоль) в тетрагідрофурані (5,Омл) повільно протягом 5хв. додають діїзопропіламін літію (0,7мл,1,4Оммоль, 2М розчин в тетрагідрофурані) при 70 температурі -782С. Через ЗОхв. до розчину аніона поволі додають 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторетан (0,16бмл, 1,3ммол). Температуру підтримують при -7892С протягом 4 годин, а потім протягом 1 години нагрівають до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають в крижану воду, екстрагують дихлорметаном, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі, отримуючи темний твердий залишок. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи в градієнті від 2956 етилацетату в гексані до 896 етилацетату в 715 гексані, і отримують 710Змг 2-бром-7-хлортієно|3,2-5|Іпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді білуватої твердої речовини, Т пл. 190-191; спектр ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,13 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н); МС 272,8; 274,8; 276,9 (МАН).
Елементний аналіз для СеНоВгСІМ»5 - 0,3 Н2гО:
Обчислено: С, 34,45; Н, 0,94; М 10,04. Знайдено: С, 34,51; Н, 1,01; М 10,24.
Другий альтернативний спосіб отримання за Довідковим прикладом 6 2-Бром-7-хлортієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
До розчину 7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу (20Омг, 1,0З3ммоль) в тетрагідрофурані (9,Омл) повільно протягом 10хв. додають діїзопропіламін літію (0,62мл,1,24ммоль, 2М розчин в тетрагідрофурані) при температурі -782С. Через 40Охв. до розчину аніона повільно додають бром (198мг, 1,24ммоль) в 1,б5мл тетрагідрофурану. Температуру підтримують при -782С протягом 5 годин, а потім протягом 1 години нагрівають с до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають в крижану воду, екстрагують дихлорметаном, промивають -:С3 насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, проявляючи 90906-ним дихлорметаном в гексані, і отримують 48мг 2-бром-7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини рожевого кольору; о зр спектр ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 8,13 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н); МС 272,8; 274,8; 276,8 (МАН).
Довідковий приклад 7 о 7-Хлортієно|3,2-в|піридин-6-карбонова кислота о
Суміш етил-7-хлортієно|З3,2-бІпіридин-б6-карбоксилату (2,98г, 12,З3ммоль) |Ппотрзоп, М. Рогревз, І.Б. ЕР 1269791 в 40мл етанолу і 15мл 2,5н. розчину гідроксиду натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 --
Зв ГОДИНИ. Суміш охолоджують до 092 і доводять рН до 4 додаванням 4н. розчину хлористоводневої кислоти. со
Суміш перемішують при кімнатній температурі і осад, що утворився, збирають фільтруванням, промивають водою і отримують 2,47г 7-хлортієно|З3,2-5Іпіридин-б6-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини; спектр "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,73 (д, 1-6Гц, 1Н), 8,44 (д, 4-6Гц, 1Н), 9,07 (с, 1Н). «
Довідковий приклад 8 7-Хлортієно|3,2-в|піридин-6-карбоксамід - с Суміш 7-хлортієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбонсвої кислоти (13,8г, ббммоль) і тіонілхлориду (234мл) кип'ятять а із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду видаляють на ,» роторному випарнику. Залишок суспендують в ацетоні (З5Омл) і отриману суспензію охолоджують на бані з льодом. Поступово додають водний розчин аміаку (5.05. 0,880, б2мл), підтримуючи температуру не більше 1020.
Суміш концентрують, отриману суспензію фільтрують, промивають водою і сушать на повітрі, отримуючи 10,9г со 7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-б-карбоксаміду у вигляді твердої речовини бежевого кольору, Т пл. 180-182 оС; - спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 7,71 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н); МС 213,0; 215,0 о (Мн).
Елементний аналіз для СеНьСІМ2О5: (ав) 50 Обчислено: С, 45,18; Н, 2,37; М 13,17. Знайдено: С, 45,38; Н, 2,26; М 13,11. о Довідковий приклад 9 7-Хлор-2-йодтієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
До розчину 7-хлортієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу (7З35мг, 3,78ммоль) в 20мл тетрагідрофурану при -7892С 5 по краплях додають 2,0М розчин діїзопропіламіду літію в суміші гептан/тетрагідрофуран/етилбензол (2,2мл, 4,40ммол). Перемішують протягом 20хв. і по краплях протягом 20хв. додають розчин йоду (1,15г, 4,53моль) в (Ф) 4мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при -782С протягом 5 годин, а потім додають 20мл
ГІ хлороформу і їОмл води. Суміш залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі, а потім перерозподіляють між водою і хлороформом. Органічний шар промивають розчином тіосульфату натрію, водою, бо бушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 5у-ним метанолом в хлороформі, і отримують 750мг 7-хлор-2-йодтієно|3,2-б|піридин-б6-карбонітрилу у вигляді жовтих кристалів, Т пл. 209-211 9С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-й в) 5 8,17 (с, 1Н), 9,05 (с.1Н).
Елементний аналіз для СеНоСіІМ»З: 65 Обчислено: С, 29,98; Н, 0,63; М 8,74. Знайдено: С, 29,61; Н, 0,87; М 8,68.
Довідковий приклад 10
4-Хлор-2-йодтієно|2,3-б|піридин-5-карбонітрил
До розчину 4-хлортієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу (1,2г, 6,1бммоль) |Кпап, М.А.; Спцагсопі, А.Е., 9.
Неїйегосусіїс Спет., 14, 807 (1977) в 72мл тетрагідрофурану при -7892С по краплях додають 2,0М розчин Діззопропіламіду літію в суміші гептан/тетрагідрофуран/етилбензол (З,7мл, 7,4Оммол). Перемішують протягом
ЗБхв. і по краплях протягом 20хв. додають розчин йоду (1,9г, 7,4О0ммоль) в вмл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при -782С протягом 4 годин, а потім додають 85мл дихлорметану і 20мл води. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перерозподіляють між водою і дихлорметаном. Органічний шар промивають розчином тіосульфату натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у 70 вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи дихлорметаном, і отримують 1,0г 4-хлор-2-йодтієно|2,3-б|піридин-5-карбонітрилу у вигляді безбарвних кристалів, Т пл. 181-1822С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-й б) 5 8,00 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); МС 320,8 (МН).
Елементний аналіз для СеНоСіІМ»З:
Обчислено: С, 29,98; Н, 0,63; М 8,74. Знайдено: С, 30,12; Н, 0,83; М 8,35.
Довідковий приклад 11 4-Хлортієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбонова кислота
Суміш етил-4-хлортієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбоксилату (800мг, З,ЗІммоль) |(Кпап, М.А.; («зцагсопі, А.Е., 9.
Неїйегосусіїс Спет., 14, 807 (1977)) в 1їбмл етанолу і бБмл 2,5н. розчину гідроксиду натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом ЗУОхв. Суміш охолоджують до 02 і доводять рН до 4 додаванням 2н. розчину хлористоводневої кислоти. Суміш перемішують при кімнатній температурі, і осад, що утворився, збирають фільтруванням і промивають водою, отримуючи 25Омг 4-хлортієно(2,3-б|піридин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, Т пл. 172-1749С; спектр "ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 7,62 (д, 9У-6Гц, 1Н), 8,14 (д,
У-6ГЦ, 1Н), 8,94 (с, 1Н); МО 212,0 (М-НУ
Елементний аналіз для СеН;АСІМО»5: с
Обчислено: С, 44,98; Н, 1,89; М 6,56. Знайдено: С, 44,99; Н, 2,14; М 6,43. Ге)
З фільтрату додатково виділяють 23Омг 4-хлортієно|2,3-в|Іпіридин-5-карбонової кислоти.
Довідковий приклад 12 4-Хлортієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбоксамід
Суміш 4-хлортієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти (25Омг, 1,1бммоль) і 5мл тіонілхлориду кип'ятять із о зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш концентрують у вакуумі і сушать. До залишку додають ав) ацетон і розчин охолоджують до 02С. Повільно додають водний розчин гідроксиду амонію (15мл) і реакційну суміш перемішують при 02С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і до залишку додають о воду. Отриманий осад збирають фільтруванням і промивають водою, отримуючи /175мМг - з5 /-хпортієно|2,3-Б)піридин-5-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини, Т пл. 159-160 «С; спектр тн со
ЯМРІДМСО-йав) 5 7,57 (д, 9У-6ГЦ, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,11 (с, 71Н), 8,12 (д, 9У-6ГуЦ, 1Н), 8,61 (с, 18); МО 213,0; 214,9 (МАН).
Елементний аналіз для СеНьСІМ2О5: «
Обчислено: С, 45,18; Н, 2,37; М 13,17. Знайдено: С, 44,88; Н, 2,35; М 12,77.
Довідковий приклад 13 - с 4-Хлортієно|2,3-бІпіридин-5-карбонітрил ц Суміш 4-хлортієно|2,3-Б|Іпіридин-5-карбоксаміду (145мг, О,б8ммоль) і хлорангідриду ціанурової кислоти "» (200мг, 1,08ммоль) в 5мл М,М-диметилформаміду перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв. До реакційної суміші додають лід і тверді речовини, що утворилися, відокремлюють фільтруванням, промивають
ВОДОЮ і отримують 84мг 4-хлортієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини, Т пл. (ее) 100-1032С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,66 (д, У-6Гц, 1Н), 8,26 (д, У-6Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н); МС 195,0 (МАН). - Елементний аналіз для СвНзСІМ»з - 0,4Н20:
Обчислено: С, 47,60; Н, 1,90; М 13,88. Знайдено: С, 47,65; Н, 1,55; М 13,90. («в) Довідковий приклад 14 о 50 4-Хлор-2-метилтієно|2,3-б|піридин-5-карбонітрил
До розчину 4-хлортієно|(2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу (0,3г,1,54ммоль) в 15мл тетрагідрофурану при -782С по «2 краплях додають 2,0М розчин діїзопропіламіду літію в суміші гептан/тетрагідрофуран/етилбензол (0,9Змл, 1,865ммол). Перемішують протягом 45хв. і по краплях додають розчин йодметану (0,115мл, 1,85ммоль) в їмл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при -782С протягом 4 годин, а потім додають дихлорметан і 22 воду. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури, а потім перерозподіляють між водою і дихлорметаном.
ГФ) Органічний шар промивають розчином тіосульфату натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:9 де етилацетаттексан, і отримують 0,1г 4-хлор-2-метилтієно(2,3-б|піридин-5-карбонітрилу у вигляді безбарвних кристалів, Т пл. 101-1022С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дбв) 5 2,68 (с, ЗН), 7,39 (с, 1Н), 60 76 8,92 (с, 1); МС 209,0 (МЕН).
Елементний аналіз для СоНьСІМ»З:
Обчислено: С, 51,80; Н, 2,42; М 13,42. Знайдено: С, 52,11; Н, 2,14; М 13,08.
Довідковий приклад 15 в5 7-Хлор-2-метилтієно|Ї3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
До розчину 7-хлортієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу (500мг, 2,57ммоль) в 15мл тетрагідрофурану при -782С по краплях додають 2,0М розчин діїзопропіламіду літію в суміші гептан/тетрагідрофуран/етилбензол (1,бмл, 3,21ммоль). Перемішують протягом 4Охв. і протягом 7хв. по краплях додають йодметан (61бмг, 0,27мл, 4,34ммоль). Реакційну суміш перемішують при -782С протягом 5 годин, а потім перерозподіляють між 20мл дихлорметану і 1Омл води. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду амонію, потім насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 595 етилацетату в гексані до 2095 етилацетату в гексані, Ї отримують 274мг 7-хлор-2-метилтієноїЇ3,2-Б|Іпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 163-1649С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,73 (с, ЗН), 7,55 (с, 1Н), 70 9,03 (с, 1); МС 209,0; 211,1 (МАН).
Елементний аналіз для СоНьСІМ»З:
Обчислено: С, 51,80; Н, 2,42; М 13,42. Знайдено: С, 51,56; Н, 2,25; М 13,43.
Довідковий приклад 16
Метиловий ефір 4-тіофен-2-ілмасляної кислоти
Суміш 4-(2-тієніл)умасляної кислоти (4,25г, 25,0ммоль) і Змл концентрованої сірчаної кислоти в 25мМл метанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між етилацетатом і насиченим водним розчином карбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і пропускають через тонкий шар силікагелю. Фільтрат концентрують і очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:5 етилацетаттексан, і отримують 4,02г метилового ефіру д-тіофен-2-ілмасляної кислоти у вигляді масла жовтого кольору, спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,85 (квінтет,
У-7Гц, 2Н), 2,35 (т, 9У-7ГЦ, 2Н), 2,81 (т, 9-7ГЦ, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 6,84 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,32 (дд,
У5и1Гц, 1н); МС 185,0 (МАН).
Елементний аналіз для СеН4і2052:
Обчислено: С, 58,67; Н, 6,56; М 0,00. Знайдено: С, 58,87; Н, 6,57; М 0,02. с 29 Довідковий приклад 17 Ге)
Метиловий ефір 4-(5-нітротіофен-2-іл)умасляної кислоти
До вмл оцтового ангідриду при мінус 202 додають 1,2мл азотної кислоти (й-1,5). Підтримуючи температуру суміші на рівні -209С7, по краплях додають розчин метилового ефіру 4-тіофен-2-ілмасляної кислоти (1,84г, о 10, Оммоль) в 12мл оцтового ангідриду. Після закінчення додавання реакційну суміш перемішують протягом 10хв. і виливають в суміш води з льодом. Продукт екстрагують етилацетатом і органічний шар промивають Он. 2 водним розчином гідроксиду натрію, сушать і концентрують. Залишок очищають колонковою о флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:4 етилацетатгексан, і отримують 1,32г метилового ефіру 4-(Б-нітротіофен-2-іл)умасляної кислоти у вигляді масла жовтого кольору; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 1,93. ДЙ7
Зз5 (Квінтет, У-7Гц, 2Н), 2,41 (т, У-7Гц, 2Н), 2,88 (т, 9У-7Гц, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 7,04 (д, 9У-5Гц, 1Н), 8,01 (д, со
У5Гц, 1Н); МС 229,0 (М).
Елементний аналіз для СоН4і4МО,9:
Обчислено: С, 47,15; Н, 4,84; М 6,11. Знайдено: С, 47,17; Н, 4,91; М 6,36. «
Довідковий приклад 18
Метиловий ефір 4-(5-амінотіофен-2-іл)масляної кислоти - с Суміш метилового ефіру 4-(5-нітротіофен-2-іл)умасляної кислоти (2,29, 10, Оммоль) і гідроксиду паладію а (500мг, 2095 на вугіллі) в ЗОмл етилацетату і ЗОмл метанолу гідрують протягом 48 годин під тиском 48 фунтів на "» квадратний дюйм. Реакційну суміш фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:3 етилацетатгексан, і отримують 1,32г метилового ефіру 4-(Б-амінотіофен-2-іл)умасляної кислоти у вигляді масла темного кольору; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,74 (м,
Со 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 5,66 (д, У-ЗГц, 1Н), 6,24 (д, 9-3Гц, 1Н); МС 200,2 (МАН). - Довідковий приклад 19
Метиловий ефір 4-(4-хлор-5-ціанотієно|2,3-б|Іпіридин-2-іл)умасляної кислоти о Суміш метилового ефіру 4-(5-амінотіофен-2-іл)масляної кислоти (1,00г, 5,Оммоль) і о 20 етил(етоксиметилен)ціаноацетату (93Омг, 5,5ммоль) у 5Омл толуолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують і додають 5Омл Даутерма-А. Суміш кип'ятять із зворотним о холодильником протягом З годин і охолоджують до кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш пропускають Через тонкий шар силікагелю, елююючи дихлорметаном, а потім 1095-ним метанолом в дихлорметані. Сирий продукт далі очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 10956-ним метанолом 22 в дихлорметані, а потім ще раз очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 10965-ним метанолом в
ГФ) етилацетаті і отримують 13бмг метил-4-(5-ціано-4-оксо-4,7-дигідротієно|2,3-В|Іпіридин-2-іл)бутаноату У вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору. ді Суміш метил-4-(5-ціано-4-оксо-4,7-дигідротієно|2,3-в|піридин-2-іл)бутаноату (1З3бмг) і 2 краплі
М,М-диметилформаміду в бмл оксихлориду фосфору кип'ятять із зворотним холодильником протягом 10Ххв. і 60 концентрують. До залишку додають дихлорметан і промивають 195-ним водним розчином бікарбонату натрію.
Органічний шар сушать і концентрують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи дихлорметаном, і отримують 12бмг метилового ефіру 4-(4-хлор-5-ціанотієно|2,3-б|піридин-2-іл)умасляної кислоти у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 55-57 «С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,98 в5 (квінтет, У-7Гц, 2Н), 2,42 (т, 9-7Гц, 2Н), 3,04 (т, 9-7Гц, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 7,42 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н); МС 295,1 (МЕН).
Елементний аналіз для С43Н44СІНьО»5:
Обчислено: С, 52,97; Н, 3,76; М 9,50. Знайдено: С, 52,80; Н, 3,90; М 9,25.
Довідковий приклад 20 7-Хлор-2-формілтієно|3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрил
До розчину 7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу (200мг, 1,03ммоль) в бмл тетрагідрофурану при -782С по краплях додають 2,0М розчин діїзопропіламіду літію в суміші гептан/тетрагідрофуран/етилбензол (0,645мл, 1,29ммол). Перемішують протягом 4Охв. і протягом б5хв. по краплях додають М,М-диметилформамід (9Омг, 1,35ммол). Реакційну суміш перемішують при -782С протягом 4 годин, а потім додають дихлорметан і дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Додають воду, органічну фазу відокремлюють, а водну 70 фазу екстрагують дихлорметаном. Органічні фази об'єдують і промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають тонкошаровою хроматографією, проявляючи сумішшю 3095 етилацетату в гексані, і отримують 6б2мг 7-хлор-2-формілтієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 188-18920; спектр "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,72 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н); МС 221,9; 223,9 (М-Н).
Елементний аналіз для СоНазСІМ»О5:
Обчислено: С, 48,55; Н, 1,36; М 12,58. Знайдено: С, 48,69; Н, 1,48; М 12,30.
Довідковий приклад 21 трет-Бутил-(2Е)-3-(7-хлор-6-ціанотієно|З,2-В|Іпіридин-2-іл)упроп-2-еноат
До розчину 7-хлортієно ІЗ,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу (100мг, 0,45ммоль) в б5мл дихлорметану порціями додають (трет-бутоксикарбонілметилен)утрифенілфосфоран (0,645мл, 1,29ммоль). Перемішують протягом 2,5 годин і залишають суміш на ніч при кімнатній температурі. Суміш концентрують до 1/2 її об'єму, очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи дихлорметаном, і отримують 126бмг трет-бутил-(2Е)-3-(7-хлор-6-ціанотієноЇЗ,2-Б|піридин-2-іл)упроп-2-еноату у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 193-1942С; спектр "Н ЯМР (СОСІВ) 5 1,55 (с, 9Н), 6,46 (д, 9У-16Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,70 (с, с 29 1Н),7,77 (д, 9-16Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н); МС 321,1; 323,2 (МАН). Го)
Елементний аналіз для С45Н4зСІМ»О»9:
Обчислено: С, 56,16; Н, 4,08; М 8,73. Знайдено: С, 55,76; Н, 3,76; М 8,50.
Довідковий приклад 22 7-Хлор-2-(4-(диметиламіно)фенілігієноЇЗ3,2-в|піридин-6-карбонітрил о 3о Суміш 7-хлор-2-йодтієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбонітрилу (321мг, 1,О0ммол), 4-(диметиламіно)фенілборонової С» кислоти (248мг, 1,5ммоль) і 58мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 1Змл диметилового ефіру етиленгліколю і 11мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним холодильником о протягом б годин. Додають 4-(диметиламіно)фенілборонову кислоту (1о5мг) і ч тетракис(трифенілфосфін)паладій(О0) (29мг) і реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин. Суміш обробляють водою і екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають насиченим розчином со хлориду натрію і сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від дихлорметану до 2905 етилацетату в дихлорметані, і отримують 187мг (6095) 7-хлор-2-(4--(диметиламіно)феніл|гієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу. у « 20 вигляді твердої речовини оранжевого кольору, Т пл. 270-2722С; спектр "Н ЯМР (СОСІв) 5 3,07 (с, 6Н), 6,73(д, ш-в с У-5ГЦ, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-5Гц, 2Н), 8,74 (с, 1Н); МСВР знайдено: 314,05127.
Довідковий приклад 23 ; т 7-Хлор-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 7-хлор-2-йодтієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу (1,00г, 3,12ммол), 4-формілфенілборонової кислоти (936бмг, 6,24ммоль) і 108мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в ЗОмл диметилового ефіру етиленгліколю і о 25мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин.
Суміш охолоджують, осад, що випав, відокремлюють фільтруванням, промивають етилацетатом і діетиловим - ефіром і отримують 818мг 7-хлор-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої о речовини жовтого кольору, Т пл. 3000-3059; спектр ІН яЯМР (СОСІв) 5 7,93 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,03 о 50 (д, У-8Гц, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 10,1 (с, 13); МО 298,0; 300,0 (М-Н).
Довідковий приклад 24 62 7-Хлор-2--А-(диметиламіно)метиліІфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш /7-хлор-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу (70О0мг, 2,34ммоль) і бОмл 2,0М диметиламіну в тетрагідрофурані в ЗОмл дихлорметану і бмл диметилформаміду охолоджують до 0-56.
Порціями додають триацетоксиборгідрид натрію (2,5г, 11,7ммоль) і через 5хв. додають 0,1Омл оцтової кислоти. о Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім реакцію переривають додаванням крижаної води і реакційну суміш перерозподіллють між дихлорметаном і насиченим водним розчином ко бікарбонату натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від дихлорметану 60 до 1090 метанолу в дихлорметані, і отримують 496бмг (65905) 7-хлор-2--4-((диметиламіно)метилі|феніл)утієноЇЗ3,2-в|піридин-6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 166-1682С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,21 (с, 6Н), 3,52 (с, 2Н), 7,48 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,95 (д, У-8Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н); МСВР знайдено: 328,06622.
Елементний аналіз для С.47Н.СІМа35-0,3Н2О: бо Обчислено: С, 61,27; Н, 4,42; М 12,61. Знайдено: С, 61,22; Н, 4,13; М 12,50.
Приклад 1 7-(2,4-Дихлор-5-метоксіаніліно)|гієно|3,2-бІ|Іпіридин-б-карбонітрил
Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (3Збмг, 1,75ммоль) і б09о-ного гідриду натрію (7Омг, 1,75ммоль) в 1Омл тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом ЗОхв. Розчин охолоджують і додають 7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрил и (200мг, 1,02ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3,5 годин, а потім залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі.
Отриманий розчин чорного кольору перерозподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою 7/0 фФлеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:1 етилацетат:гексан. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують. Додають діетиловий ефір і нерозчинну речовину відокремлюють фільтруванням, отримуючи 131мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇ3,2-Б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 216-2209С; спектр ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 3,85 (с, ЗН), 7,40 (3, 1Н), 7,46 (д,
У5Гц, 1), 7,76 (с, 1Н), 8,11 (д, У-5Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н); МС 350,2 (МН).
Елементний аналіз для С45НоСІ»/М305-0,25Н20:
Обчислено С, 50,79; Н, 2,70; М 11,85. Знайдено: С, 50,79; Н, 2,48; М" 11,56.
Приклад 2 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-фенілтієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил
Суміш 7-оксо-2-феніл-4,7-дигідротієноЇЗ,2-б|піридин-6-карбонітрилу (878мг, 3,48ммоль) і їОмл оксихлориду фосфору кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають гексан. Осад відокремлюють фільтруванням і перемішують з насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Осад виділяють фільтруванням, промивають водою, етилацетатом і метанолом і отримують 751мг 7-хлор-2-фенілтієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу, який використовують без очищення.
Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (3Збмг, 1,75ммоль) і б0О9о-ного гідриду натрію (бО9мг, 1,/7З3ммоль) в ТОмл. се тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4Охв. Розчин охолоджують і додають о 7-хлор-2-фенілтієно|З3,2-бІпіридин-б6-карбонітрил (27О0мг, 1,0ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5,5 годин, а потім залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі.
Отриманий розчин чорного кольору перерозподіляють між етилацетатом і водою. Водний шар підкисляють Ін. розчином хлористоводневої кислоти і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, «2 фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок обробляють етилацетатом і гексаном і нерозчинну речовину о збирають фільтруванням. Тверду речовину суспендують в гарячому метанолі і етилацетаті і гарячу суміш фільтрують, отримуючи 5Омг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-фенілтієно|3,2-Б|Іпіридин-б-карбонітрилу у Ф вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, Т пл. 274-276 2С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 3,86 (с, «-
ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,44-7,53 (м, ЗН), 7,73 (д, 9-7ГЦ, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,78 (с, 414ну; МС 426,1 (МЕН). со
Елементний аналіз для С24Н.4з3Сі»М3О5 - 0,25 НоО:
Обчислено: С, 58,54; Н, 3,16; М 9,75. Знайдено: С, 58,50; Н, 3,07; М 9,49.
Приклад З « 2-Бром-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил З 70 Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (221,8мг, 1,1бммоль) і бОбУо-ного гідриду натрію (46,2мг, 1,1бммоль) в с бмл тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин охолоджують і додають "з 2-бром-7-хлортієно|3,2-в|Іпіридин-б6-карбонітрил (15О0мг, 0,55ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують до кімнатної температури і потім перерозподіляють між дихлорметаном і водою. 35 Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію,
Ме фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, - проявляючи сумішшю 4090 етилацетату в гексані, і отримують 114 бмг 2-бром-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-5|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини о 50 білого кольору, Т пл. 228-2292С; спектр ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 3,86 (с, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,80 о (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н); МС 426,0; 428,0 (М-Н). о Елементний аналіз для С45НаВгСІ2М3О5:
Обчислено: С, 41,98; Н, 1,88; М 9,79. Знайдено: С, 42,08; Н, 2,09; М 9,62.
Приклад 4 5Б 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З,2-в|Іпіридин-б-карбонітрил
Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (ЗвВОмг, 2,О0ммоль) і бО9бо-ного гідриду натрію (8Омг, 2,0ммоль) в 20мл (Ф. тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом год. Розчин охолоджують, додають ка 7-хлор-2-йодтієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрил (320мг, 1,0ммоль) і реакційну суміш залишають на ніч кипіти із зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім перерозподіляють 60 між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 290-ним метанолом в хлороформі, і отримують 240мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-йодтієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 233-234 С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 3,85 (с, ЗН), 7,38 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 9,74 (с, 13); МО 475,9; (МАН) 7. 65 Елементний аналіз для С45НаСі»М3О5:
Обчислено: С, 37,84; Н, 1,69; М 8,83. Знайдено: С, 37,44; Н, 1,75; М 8,80.
Приклад 5 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно(2,3-в|піридин-5-карбонітрил
Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіанілшу (З0Омг, 1,57ммоль) і б09в-ного гідриду натрію (7Омг, 1,75ммоль) в 1Омл тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом ЗОхв. Розчин охолоджують, додають 4-хлортієно(2,3-б|піридин-5-карбонітрил (150мг, О,вммоль) |(Кпап, М.А.; (зцагсопі, А.Е., У. Нейегосусіс Спет., 14, 807 (1977)). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Отриманий розчин чорного кольору перерозподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, 7/0 елююючи сумішшю 2:3 етилацетат:гексан. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують. Додають діетиловий ефір і нерозчинну речовину відфільтровують і отримують бомг 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|2,3-б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 197-1999С;спектр ІН ЯМ (ДМСО-ав) 5 3,85 (с, ЗН), 7,38 (с, 1Н), 7,68 (д,
У-5,7ГЦ, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,81 (д, У-5,7ГцЦ, 1Н), 8,43 (с, ІЄ), 9,80 (с, 1Н); МО 348,2 (М-Н).
Елементний аналіз для С45НоСі»ІМзО05:
Обчислено: С, 51,44; Н, 2,59; М 12,0. Знайдено: С, 51,57; Н, 2,99; М 11,60.
Приклад 6 4-(3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)гієно|2,3-в|піридин-5-карбонітрил
Суміш З-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфанілІаніліну (1З35мг, 0,57ммоль), гідрохлориду піридину (ббмг, 0,57ммоль) і 4-хлортієно(2,3-бБ|Іпіридин-5-карбонітрилу (0,1г, 0,52ммоль) в 4мл 2-етоксіетанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчин охолоджують і розчинник упарюють.
Отриманий залишок обробляють мінімальною кількістю метанолу і продукт очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи З956-ним метанолом в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують. Додають етилацетат, нерозчинну речовину відокремлюють фільтруванням і отримують 55мМг Ге
А-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміноїгієно(2,3-Б|Іпіридин-5-карбонітрилу у вигляді твердої о речовини темно-коричневого кольору, Т пл. »2402С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дйв) 5 3,61 (с, ЗН), 6,53 (д, У-9Гц, 1Н)У, 7,15 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,81 (д, 9У-6ГЦц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н); МО 396,2 (М-Н) .
Елементний аналіз для Сі8Н4оСіІМьЗ» - 0,05 Н2О: о
Обчислено: С, 54,33; Н, 3,04; М 17,60. Знайдено: С, 54,21; Н, 3,06; М 17,56. о
Приклад 7 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-йодтієно|(2,3-в|піридин-5-карбонітрил о
Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (1,1г, 5,7ммоль) і бОбо-ного гідриду натрію (285мг, 9 ОУммоль) в ЗОмл ч- тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин охолоджують і додають 4-хлор-2-йодтієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрил (1,0г, 3,12ммол). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним со холодильником протягом 5 годин, -а потім залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі.
Отриманий розчин чорного кольору перерозподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою « флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 0,5:9,5 метанол:дихлорметан і отримують 0,28г т0 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|(2,3-Б|Іпіридин-5-карбонітрилу у вигляді твердої речовини 8 с білуватого кольору, Т пл. 231-2332С. Додатково хроматографією виділяють 0,09г суміші вихідної речовини, що не :з» прореагувала, і продукту, використовуючи градієнтне елюювання від суміші 9:1 до суміші 1:1 гексан'етилацетат.
Спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 3,87 (с, ЗН), 7,36 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,76 (с, 45. 1Н); МО 473,8 (М-Н).
Го) Елементний аналіз для Сі5НаСіІ»ІМ3О5 - 0,05 НЬЮ:
Обчислено: С, 37,84; Н, 1,69; М 8,83. Знайдено: С, 37,77; Н, 1,71; М 8,81. - Приклад 8 о 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-метилтієно|2,3-в|піридин-5-карбонітрил
Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (0,15г, О,7Зммоль) і бО9бо-ного гідриду натрію (50мг, 1,25ммоль) в 15мМл ші тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин охолоджують і додають о 4-хлор-2-метилтієно|2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрилу (0,06г, 0,29ммол). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин, а потім залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі.
Отриманий розчин чорного кольору перерозподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 3:7 етилацетат:гексан. Фракції, що містять продукт,
Ф) об'єднують і концентрують. Додають діетиловий ефір і нерозчинну речовину виділяють фільтруванням, ко отримуючи 7О9мг 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-метилтієно|2,3-Б|Іпіридин-5-карбонітрилу у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 179-1812С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,57 (с, ЗН), 3,85 60 (с, ЗН), 7,32 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,61 (с, 13);МС 362,1 (М-НУ
Елементний аналіз для С46Н.4СІ2М305:
Обчислено: С, 52,76; Н, 3,04; М 11,54. Знайдено: С, 52,46; Н, 3,22; М 11,14.
Приклад 9 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-метилтієноїЇЗ3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрил бБ Суміш 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (507мг, 2,64ммоль) і бОбо-ного гідриду натрію (105,бмг, 2,64ммоль) в 15мл тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин охолоджують і додають 7-хлор-2-метилтієно|3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрилу (275,3мг, 1,32ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між дихлорметаном і водою. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 5905 етилацетату в гексані до 2095 етилацетату в гексані, з подальшою препаративною тонкошаровою хроматографією, використовуючи для прояву 2095 етилацетату в дихлорметані, і отримують 108мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-метилтієно|З,2-Б|піридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білуватого кольору, Т пл. 213-2142С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-д»в) 5 2,51 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 70..7,20 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н); МС 362,1; 364,3 (МЕН).
Елементний аналіз для С46Н.4СІ2М305:
Обчислено: С, 52,76; Н, 3,04; М 11,54. Знайдено: С, 52,86; Н, 2,95; М 11,56.
Приклад 10 7-(2,4-Дихлорфеніл)аміно)гієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 2,4-дихлораніліну (333,8мг, 2,0бммоль) і бОЗо-ного гідриду натрію (82,4мг, 2,0бммоль) в 1Омл тетрагідрофурану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин охолоджують і додають 7-хлортієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрил и (20О0мг, 1,0Зммол). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 7 годин, охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок обробляють водою протягом год. Осад фільтрують, промивають водою і сушать на повітрі. Отриману тверду речовину очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 1905 етилацетату в гексані до 890 етилацетату в гексані, і отримують 173,1мг 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 198-2002С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 7,47 (д, 3-4ГЦ, 1Н), 7,54 (дд, 9-6, 2Гц, 1Н), 7,59 (д, 3-6Гц, 1Н), 7,81 (д, 3-2ГЦ, 1Н), 8,12 (д, У-4Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н); МС 318,1; 320,2 (МАН) 7. с 29 Елементний аналіз для С44НУСІ»МзО5 - 0,3 НЬЮ: Ге)
Обчислено: С, 51,64; Н, 2,35; М 12,91. Знайдено: С, 51,64; Н, 2,08; М 12,86.
Приклад 11 7-(2,4-Дихлорфенокси)|гієноЇЗ,2-в|піридин-6-карбонітрил
Суміш 7-хлортієно|З3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу (200мг, 1,0З3ммоль), карбонату калію (194,О9мг, 1,41ммоль) і о 2,4-дихлорфенолу (218,Змг, 1,34ммоль) у Змл М,М-диметилформаміду перемішують при 1102С протягом 4 год., о а потім дають остигнути до кімнатної температури. Реакційну суміш обробляють водою і перемішують при кімнатній температурі протягом їО0хв. Сирий продукт виділяють фільтруванням, промивають водою, сушать у о вакуумі, а потім очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 590 ч-- етилацетату в гексані до 2090 етилацетату в гексані, і отримують 244мг 7-(2,4-дихлорфенокси)|гієно|3,2-в|Іпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. со 158-1602С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-45) 5 7,63 (дд, 3-6, 2Гц, 1Н), 7,68 (д, 3-4ГЦ, 1Н), 7,74 (д, 3-6Гц, 1Н), 7,80 (д, 3-2Гц, 1Н), 8,33 (д, 3-4Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н); МС 320,9; 322,9 (МЕН).
Елементний аналіз для С4АНеСіІ»М2О5: «
Обчислено: С, 52,35; Н, 1,88; М 8,72. Знайдено: С, 52,28; Н, 1,69; М 8,49. шщ с Приклад 12 й 7-(2,4-Дихлорфеніл)тіо|гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил «» Суміш 7-хлортієно|3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрилу (200мг, 1,0Зммоль) і 2,4-дихлорфенолу (202,9мг, 1,13ммоль ) в бмл М,М-диметилформаміду перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім концентрують у вакуумі. Залишок обробляють водою і перемішують протягом год. Осад фільтрують, промивають водою і
Го) сушать на повітрі, а потім очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 595 етилацетату в гексані до 2095 етилацетату в гексані, і отримують /249,0мг - 7-(2,4-дихлорфеніл)тіо|гієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. (ав) 126-1282С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,47 (дд, 9-6, 2ГЦ, М1Н), 7,54 (д, 9-6ГЦ, М1Н), 7,73 (д, У-4Гц, 1Н), о 520 7,88 (д, У-2Гц, 1Н), 8,43 (д, У-4Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н); МС 336,9; 339,0 (МАН) 7.
Елементний аналіз для С44НеСіо Моб»: с2 Обчислено: С, 49,86; Н, 1,79; М 8,31. Знайдено: С, 49,87; Н, 1,67; М 8,18.
Приклад 13 7-(2,4-Дихлорбензил)аміної)гієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил 22 Суміш 7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу (200мг, 1,0Зммол), 2,4-дихлорбензиламіну (217,бмг, 0,17мл,
Ге! 1,24ммол), М,М-діїіззопропілетиламіну в 5мл 2-етоксіетанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолоджування суміш концентрують у вакуумі і залишок протягом 1 год. обробляють насиченим де водним розчином бікарбонату натрію. Осад виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать на повітрі, а потім очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 295 метанолу в 60 дихлорметані до 490 метанолу в дихлорметані, і отримують 261,2мг 7-(2,4-дихлорбензил)аміно|гієно|3,2-5|Іпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 215-2162С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 4,95 (д, 9-5Гц, 2Н), 7,28 (д, 9У-6ГЦ, 1), 7,40 (дд, 9-6, 2Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9-4, 2Гуц, 1Н), 7,69 (д, У-2Гуц, 1Н), 8,12 (д, У-5ГуЦ, 1Н), 8,16 (м, 1Н) 8,47 (д, 9-6Гц, 1); МО 334,0; 335,8 (МАН). бо Елементний аналіз для С45НоСіІ»Ма35:
Обчислено: С, 53,90; Н, 2,71; М 12,57. Знайдено: С, 53,58; Н, 2,43; М 12,49.
Приклад 14 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Суміш /7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|3,2-в|Іпіридин-б-карбонітрилу (240мг, 0О,5Оммол), 4-формілфенілборонової кислоти (150мг, 1,0ммоль) і 4мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 2Омл диметилового ефіру етиленгліколю і 1бмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. 70 Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи хлороформом, і отримують 16бОмг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|З3,2-бІ|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 261-2629С; спектр ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 3,87 (с, ЗН), 7,41 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,90-8,03 (м, 4Н), 8,15 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н); МС 454,0 (МАН) "7.
Елементний аналіз для СооН.ізСІ»М3О»5 - 1,0 Н2О:
Обчислено: С, 55,94; Н, 3,20; М 8,90. Знайдено: С, 56,24; Н, 2,87; М 9,02.
Приклад 15 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(4-морфолінілметил)феніл/ігієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил
До суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу (ббмг, О,15ммоль) в 5мл дихлорметану і О,бмл М,М-диметилформаміду додають морфолін (1бмг, О,18ммоль).
Реакційну суміш охолоджують до 02С і додають триацетоксиборгідрид натрію (85мг, 0,4О0ммоль). Перемішують при 092С протягом 1,5год., додають оцтову кислоту (0,02мл) і дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури, а потім залишають перемішуватися на ніч. Реакцію переривають додаванням води, а потім суміш перерозподіляють між водою і дихлорметаном. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією і отримують 48мг с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І4-(4-морфолінілметил)феніл/)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрилу.- у о вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 244-2452С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,36 (м, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 3,57 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 7,31 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-8Гц, 2Н), 7,68 (д, У-8Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н); МС 525,2 (МАН). о
Приклад 16 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієноЇ3,2-в|Іпіридин-б-карбоніт (ав) рил о
До суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу (56бОмг, 1,2Зммоль) в 12мл дихлорметану і Змл М,М-диметилформаміду додають М-метилпіперазин (177мкл, чт 1,6бммоль). Реакційну суміш охолоджують до 02С і додають триацетоксиборгідрид натрію (1,3г, 6б,1Зммоль). со
Перемішують при 02С протягом 10хв., додають З краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 5,5 годин. Реакцію переривають додаванням води, а потім суміш перерозподіляють між водою і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи « 0 З метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. Залишок пе) с промивають діетиловим ефіром і отримують 215мМг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрилу ;» у вигляді кристалів білого кольору, Т пл. 226-2282С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 2,17 (с, ЗН), 2,37 (ушир.с, 8Н), 3,49 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,37 (с, 1), 7,40 (д, У-8Гц, 2Н), 7,67 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н); МС 538,2 (МАН)7. (ее) Елементний аналіз для Со7НовСІМ5О5 - 0,25 НоО: - Обчислено: С, 59,72; Н, 4,73; М 12,90. Знайдено: С, 59,60; Н, 4,51; М 12,88.
Приклад 17 (ав) 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-Ц4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил)феніл)тієно|З,2-8|пірид о 50 ин-6-карбонітрил
До суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу 62 (227мг, О0,5О0ммоль) в 1ї5мл дихлорметану і їмл М,М-диметилформаміду додають 4-(2-гідроксіетил)піперазину (104мг, 0,6О0ммоль). Реакційну суміш охолоджують до 02С і додають триацетоксиборгідрид натрію (80Омг, 3,вммоль). Перемішують при 02С протягом 1,5год., додають 2 краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші 255 нагрітися до кімнатної температури і залишають перемішуватися на ніч. Реакцію переривають додаванням води,
ГФ! а потім суміш перерозподіляють між розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, ю елююючи 1090 метанолу в дихлорметані і отримують 100мг 7-КМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ЦЧ4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)|метилуфеніл)тієно|З,2-б|піридин-б 60 -карбонітрилу у вигляді кристалів білого кольору, Т пл. 189-1902С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,27-2,44 (м, 1ОН), 3,41-3,50 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 4,36 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,40 (д, 2-8Гц, 2Н), 7,67 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н); МС, 566,3 (М-Н).
Приклад 18 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)феніл)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил бо До суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу
(200мг, 0,44ммоль) в 4мл дихлорметану, і їмл М,М-диметилформаміду додають піперидин (5Омг, 0,59ммоль).
Реакційну суміш охолоджують до 02С і додають триацетоксиборгідрид натрію (500Омг, 2,4ммоль). Перемішують при 02С протягом 1,5 години, додають декілька крапель оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до
Кімнатної температури і залишають перемішуватись на ніч. Реакцію переривають додаванням води, а потім суміш перерозподіляють між розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від суміші 1:1 гексашетилацетат до 590 метанолу в етилацетаті, і отримують 41мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрилу 70 у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 218-2202С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 2,33 (м, 4Н), 3,46 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,38 (с, 1Н), 7,40 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,67 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н); МО 521,3 (М-Н).
Приклад 19 4-(6-Ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІтридин-2-іл)бензойна кислота
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (500мг, 1,05ммоль), 4-карбоксифенілборонової кислоти (З5Омг, 2,12ммоль) і 100мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 5Омл диметилового ефіру етиленгліколю і З5мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від хлороформу до 1095 метанолу в хлороформі, і отримують 4-16-ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇ3,2-б|піридин-2-іл)бензойну кислоту у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. »3002С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,86 (с, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,86 (д, У-8Гц, 2Н), 8,03 (д, 9У-8Гц, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 13,14 с 75 (б, 1ну;, МС 4702 (Мен. (о)
Приклад 20 4-(6-Ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|гієно|3,2-вІпіридин-2-ілбензамід 1,1-Карбонілдіїмідазол (10Омг, О,біммоль) додають до суспензії о 4-(6-ціано7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-2-іл)бензойної кислоти (13Омг, 0,28ммоль) в 1О0мл М,М-диметилформаміду. Перемішують при 6б09С протягом 2 годин, потім реакційній суміші дають (ав) остигнути до кімнатної температури і протягом 15бхв. барботують через неї газоподібний аміак. Суміш о перемішують при кімнатній температурі ще протягом бОхв., потім виливають в 50г льоду і перемішують ЗОхв.
Доводять рН суміші до 4 за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти і перемішують протягом бохв. «--
Осад, що утворився, виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать при зниженому тиску. Отриману со тверду речовину очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від етилацетату до 2090 метанолу в етилацетаті, і отримують 12,3мМг 4-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ3,2-в|піридин-2-іл)/бензаміду у вигляді твердої речовини сірого кольору, Т пл. 23002С; спектр ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,86 (с, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,78 (с, « 400 1Н), 7,82 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,97 (д, У-8Гц, 2Н), 8,06 (с, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,78 (с, 18); Мо с 468,9; 471,1 (МАН). ц Приклад 21 ,» 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-метоксифеніл)етинілітгієно|З3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрилу (134мг, 0,28ммоль), 1-етиніл-4-метоксибензолу (5Омкл, 0,39ммоль), Змг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і 5мг йодиду міді(І) в (ее) 2мл триетиламіну і 7мл бензолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин. Додатково додають -з 1мл триетиламіну і 4мл бензолу і суміш кип'ятять із зворотним холодильником ще протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 2мл метанолу. Розчинники видаляють у вакуумі, а (ав) залишок обробляють 1Омл етилацетату. Нерозчинну речовину відокремлюють фільтруванням і промивають етилацетатом. Фільтрат промивають 10956-ним водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим о водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок 2 очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 4:1 гексан'етилацетат, і отримують 92мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-К4-метоксифеніл)етиніл)гієно|3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 249-2502С; спектр ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,81 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,01 (д,
ГЦ, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,55 (д, 9У-7ГЦ, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,81 (с, 18); МО
ГФ) 477,9; 479,9 (М-Н)
Елементний аналіз для Со/Н.І5СІ»М30»5 - 0,1(С2НД2О - 0,2СНіу: де Обчислено: С, 60,71; Н, 3,70; М 8,30. Знайдено: С, 60,60; Н, 3,45; М 8,08.
Приклад 22 60 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-2-ілетиніл)тієно|З3,2-в|піридин-6-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (ЗООмг, 0,6Зммоль), 2-етинілпіридину (9Омкл, 0,82ммол), 7,3мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і Змг йодиду міді() в 2мл триетиламіну і 7мл бензолу залишають на ніч кипіти із зворотним холодильником. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 5мл метанолу. Розчинники видаляють у вакуумі, а залишок обробляють 10мл бо» етилацетату. Нерозчинну речовину відокремлюють фільтруванням і промивають етилацетатом. Фільтрат промивають 1095-ним водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водні фази об'єднують і екстрагують дихлорметаном. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишки об'єднують і очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 59о метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують. Отриману тверду речовину перекристалізовують з етилацетату і гексану і отримують 92мМг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-2-ілетиніл)тієно|З3,2-б|піридин-6б-карбонітрилу у вигляді кристалів світло-коричневого кольору, Т гаї. 237-2399С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,86 (с, ЗН), 7,35-7,52 70 (м, 2Н), 7,73 (д, У-8Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,83-7,92 (м, 2Н), 8,60-8,72 (м, 2Н), 9,89 (с, 1Н); МС 449,1; 450,9 (М-Н).
Приклад 23 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І(З--диметиламіно)проп-1-ініл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (ЗООмг, 0,6Зммоль), 1-диметиламіно-2-пропіну (9Омкл, 0,84ммоль), 7,5мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і Змг йодиду міді(І) в 75 2мл триетиламіну і 7мл бензолу залишають на ніч кипіти із зворотним холодильником. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 2мл метанолу. Розчинники видаляють у вакуумі, а залишок обробляють 10мл хлороформу. Нерозчинну речовину відокремлюють фільтруванням і промивають хлороформом. Фільтрат промивають 1095-ним водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водні фази об'єднують і доводять рН до 8 додаванням 2н. розчину гідроксиду натрію. Водний шар екстрагують хлороформом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 595 метанолу в дихлорметані, і отримують 225мМг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-ІЗ--(диметиламіно)проп-1-ініл)тієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрилу.- У вигляді кристалів червоного кольору, Т пл. 164-1662С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дь) 5 2,21 (с, 6Н), 3,53 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,37 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н); МС 429,3; 431,2 (М-Н). с
Приклад 24 Ге) 2-(1-Бензофуран-2-іл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (500мг, 1,05ммоль), 2-бензофуранборонової кислоти (34Омг, 2,1Оммоль) і б5мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 7Омл диметилового ефіру етиленгліколю і 40мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним о холодильником протягом 2,5 годин. Додають ще 50мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і реакційну суміш о кип'ятять із зворотним холодильником протягом год. Суміш охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, о фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи -чее сумішшю 2:1 гексан'етилацетат. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. Залишок
Зо промивають діетиловим ефіром і отримують 16Омг со 2-(1-бензофуран-2-іл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 281-2822С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дйв) 5 3,87 (с, ЗН), 7,29-7,45 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), 7,69-7,73 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н); МС 464,2; 465,9 (М-Н). «
Елементний аналіз для СозН/із3СІМОзО»5 - 0,25 Н»О: -о с Обчислено: С, 58,67; Н, 2,89; М 8,92. Знайдено: С, 58,56; Н, 2,82; М 8,69.
Приклад 25 ; т 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(3-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (500мг, 1,05ммоль),
З-формілфенілборонової кислоти (3ЗОмг, 2,2ммоль) і б5мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 7Омл о диметилового ефіру етиленгліколю і 40мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між - водою і етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і о концентрують у вакуумі Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:1 Гексанхетилацетат. о Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. Залишок перекристалізовують з о етилацетату і отримують б2мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(3-формілфеніл)тієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 262-2639С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 3,86 (с, ЗН), 7,39 (с, 1Н), 7,69-7,82 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,03-8,14 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н); МС 452,0; 453,9 (М-Н). о Елементний аналіз для СооН4ізСІЬМОзО»5:
Обчислено: С, 58,16; Н, 2,88; М 9,25. Знайдено: С, 57,80; Н, 2,85; М 9,16. іме) Приклад 26 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-І(З-"«морфолін-4-ілметил)фенілігієно|З3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил 6о0 Морфолін (10Омкл, 1,15ммоль) додають до суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(3-формілфеніл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбонітрилу (40Омг, 0,88ммоль) в вмл дихлорметану і 2мл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 09С і додають триацетоксиборгідрид натрію (1,0г, 4,7Зммоль). Перемішують при 02С протягом 1год., додають 2 краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури, а потім перемішують протягом 2 годин. бо Реакцію переривають додаванням води, а потім суміш перерозподіляють між водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від суміші 1:1 сгексан'етилацетат до 595 метанолу в етилацетаті і отримують 154мг 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-ІЗ--«морфолін-4-ілметил)фенілігієно|З,2-в|Іпіридин-б6-карбонітрилу.- у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 205-207 С; спектр "ІН ЯМР (ДМСО-д5) 5 2,38 (м, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 7,32-7,48 (м, ЗН), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н); МО 523,1; 525,0 (М-Н).
Елементний аналіз для СобНооСІ2МАО»5 - 0,50 Н2О:
Обчислено: С, 58,43; Н, 4,34; М 10,48. Знайдено: С, 58,49; Н, 4,10; М 10,39.
Приклад 27 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил
Готують суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|(2,3-в|піридин-5-карбонітрилу (0,25г, 0,52ммол), 4-формілфенілборонової кислоти (0,16бмг, 1,05ммоль) і ЗОмг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 45мл диметилового ефіру етиленгліколю. До суміші додають 20мл насиченого водного розчину карбонату натрію 75 і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Дають реакційній суміші остигнути до кімнатної температури і перерозподіляють між водою і дихлорметаном. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок розтирають в етилацетаті, отриману тверду речовину фільтрують, промивають діетиловим ефіром і отримують 0,16г 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білуватого кольору, Т пл. »2402С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,87 (с, ЗН), 7,42 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,94 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 8,07 (д, У-8,3ГцЦ, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н); МО 452,0 (М-Н)-,
Елементний аналіз для СооН.ізСі»Ма3О»5:
Обчислено: С, 58,16; Н, 2,88; М 9,25. Знайдено: С, 58,09; Н, 2,53; М 9,00. сч 29 Приклад 28 Ге) 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-морфолін-4-ілметил)феніл)гієно|2,3-в|піридин-5-карбонітрил
Готують суспензію 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу (0,1г, 0,24ммоль) в 1мл М,М-диметилформаміду і 4мл дихлорметану. До суміші додають морфолін (0,0Змл, 0,32ммоль). Реакційну о суміш охолоджують до 092 і додають триацетоксиборгідрид натрію (0,26г, 1,2ммоль). Перемішують при 06Сб («Фа протягом ЗОхв., додають краплю оцтової кислоти і суміш перемішують при 02 ще протягом 4 годин. Додатково о додають морфолін (0,0їмл, 0,їммоль) і триацетоксиборгідрид натрію, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури, а потім залишають перемішуватися на ніч. Отриманий розчин світло-коричневого «- зв Кольору перерозподіляють між дихлорметаном і водою. Органічний шар промивають насиченим водним со розчином хлориду натрію і водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок розтирають в ацетоні і воді і отримують 8бмг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-морфолін-4-ілметил)фенілітгієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу.- у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 106-1082С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-адйв) 5 2,38 (ушир.с, 4Н), 3,51 « (ушир.с, 2Н), 3,59 (ушир.с, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,46 (д, У-8,0Гц, 2Н), 7,67 (д, У-8,0Гц, 2), 5 с 7,77 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н); МС 525,0 (М.Н). ц Елементний аналіз для О26Но205М40529: ,» Обчислено: С, 59,43; Н, 4,22; М 10,66. Знайдено: С, 59,34; Н, 4,02; М 10,26.
Приклад 29
Метиловий ефір 4-(5-ціано-4-(3,4,5-триметоксифеніламіно)тієно|2,3-бІпіридин-2-іл)масляної кислоти (ее) Суміш метилового ефіру 4-(4-хлор-5-ціанотієно|2,3-в|Іпіридин-2-іл|масляної кислоти (бОмг, 0,2Оммоль), - З,4,5-триметоксіаніліну (92мг, О,5Оммоль) і гідрохлориду піридину (1Омг, О,09ммоль) в 1Омл 2-етоксіетанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчин охолоджують і розчинник упарюють. Залишок (ав) очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:1 етилацетат:гексан, і отримують б2мг о 50 метилового ефіру 4-І5-ціано-4-(3,4,5-триметоксифеніламіно)тієно|(2,3-8|піридин-2-іл|масляної кислоти у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 101-103; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,94 (квінтет, с У-7Гц, 2Н), 2,41 (4О-7ГцЦ, 2Н), 2,88 (т, 9У-7ГЦ, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,75 (с, 6Н), 6,60 (с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н); МС 442,1 (МАН).
Елементний аналіз для СооНозМзОБ5а:
Обчислено: С, 59,85; Н, 5,25; М 9,52. Знайдено: С, 59,72; Н, 5,41; М 9,40. (ФІ Приклад 30 2-(4-Гідроксибутил)-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|2,3-в|піридин-5-карбонітрил о До розчину метилового ефіру 4-(5-ціано-4-(3,4,5-триметоксифеніламіно)тієно|(2,3-В|Іпіридин-2-іл)масляної кислоти (1,10г, 2,5ммоль) в 15мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі по краплях додають розчин бо боргідриду літію в тетрагідрофурані (1Омл, 2,0М, 20ммоль). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 год., а потім охолоджують до кімнатної температури. Додають метанол (20мл) і залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш перерозподіляють між насиченим водним розчином хлориду натрію і етилацетатом. Органічний шар сушать і концентрують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 2:1 етилацетатігексан, і отримують 56Змг бо 2-(4-гідроксибутил)-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміноїЇгієно(2,3-б|піридин-5-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 125-1272С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,50 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,91 (т,
У-7ГЦ, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,76 (с, 6Н), 4,42 (т, 9-5ГЦ, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н); МС 414,4 (МАН).
Приклад 31 2-І4-(4-Морфолініл)Бутил/-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|(2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил
До розчину 2-(4-гідроксибутил)-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрилу (413Змг, 1,Оммоль) і тетраброміду вуглецю (464мг, 1,4ммоль) в 10мл дихлорметану при перемішуванні додають розчин трифенілфосфіну (314мг, 1,2ммоль) в Ббмл дихлорметану. Суміш перемішують при кімнатній температурі 70 протягом 2 годин і концентрують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від суміші 9:1 гексан:'етилацетат до суміші 1:2 гексан:'етилацетат, і отримують неочищений 2-(4-бромбутил)-4-І(3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно(2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил. Неочищений 2-(4-бромбутил)-4-І((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|(2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил нагрівають протягом год. до 702 в 2мл морфоліну в присутності йодиду натрію (100мг, О,б7ммол). Суміш концентрують і залишок 72 очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від етилацетату до 1090 метанолу в етилацетаті, і отримують 2-І(4-(4-морфолініл)бутилі-4-(3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієно|2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил у вигляді масла жовтого кольору; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,49 (квінтет, У-7ГЦ, 2Н), 1,68 (квінтет, У-7Гц, 2Н), 2,31 (м, 6Н), 2,87 (т, 9-7ГЦ, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,67 (с, ЗН), 3,74 (с, 6Н), 6,59 (с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 720 одв(с, 1н)у; МС 4835 (МЕН).
Приклад 32 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-Ктриметилсиліл)етиніл)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (500мг, 1,05ммоль), (триметилсиліл)ацетилену (237мкл, 1,67ммол), 12,5мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і 5мг йодиду міді(І) в с 29 З, бмл триетиламіну і 12мл бензолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш Ге) охолоджують до кімнатної температури і додають 5О0мл хлороформу. Суміш промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують через шар целіту і концентрують у вакуумі.
Отриману тверду речовину коричневого кольору суспендують в діетиловому ефірі. Осад відокремлюють фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і отримують о 3о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-Ктриметилсиліл)етиніл)гієноЇЗ3,2-Б|Іпіридин-б-карбонітрил у вигляді і «в) кристалів жовтого кольору, Т пл. 169-171; спектр "Н ЯМР (СОСІв) 5 0,26 (с, 9Н), 3,88 (с, ЗН), 6,79 (с, о 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н); МС 444,1; 446,1 (М-Н).
Елементний аналіз для СгоН47СІ2М3О55Іі - 0,15СНС15 -
Обчислено: С, 52,12; Н, 3,72; М 9,05. Знайдено: С, 52,23; Н, 3,41; М 9,12. со
Приклад 33 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етинілтієно|3,2-бІ|Іпіридин-б-карбонітрил
Суміш 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-Ктриметилсиліл)етиніл)гієно|З3,2-б|піридин-б-карбонітрилу (97мг, 0,22ммоль) у 1ТОмл метанолу додають карбонат калію (4бмг, О,3Зммол). Суміш перемішують при кімнатній « температурі протягом З0хв., концентрують у вакуумі, а потім перерозподіляють між водою і етилацетатом. шщ с Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають й колонковою флеш-хроматографією, оелююючи сумішшю 1:11 етилацетатігексан, і отримують З8мг «» 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-етинілтієноЇЗ3,2-Б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів білого кольору, Т пл. 198-2002С; спектр ІН яЯМР (ДМСО-ав) 6 3,85 (с, ЗН), 5,01 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); МС 372,0 (М-Н). со Елементний аналіз для С.47НоСі»МзО5 - 0,60 СНО: - Обчислено: С, 55,64; Н, 3,61; М 10,03. Знайдено: С, 55,34; Н, 3,45; М 9,64.
Приклад 34 («в 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-4-ілетиніл)тієно|З3,2-в|піридин-6б-карбонітрил о 20 До суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-Ктриметилсиліл)етинілітієноЇЗ3,2-в|піридин-б-карбонітрилу (З365мг, с2 0,82ммоль), 4-йодпіридину (252мг, 1,2З3ммоль), карбонату калію (565мг, 4,09ммоль), ЗОмг хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!), 4Змг трифенілфосфіну і мг йодиду міді(!) в 1Омл тетрагідрофурану і 2мл метанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджують до кімнатної температури і 22 додають 5бмл хлороформу. Суміш промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать
Ге! над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, спочатку елююючи 595 метанолу в дихлорметані а потім сумішшю 1:1 де етилацетат:гексан, і отримують 174мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-4-ілетиніл)тієно|3,2-б|піридин-б-карбонітрилу у вигляді 60 кристалів оранжевого кольору, Т пл. 221-2232С; спектр "Н ЯМР (СОСІя) 5 3,86 (с, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 7,59 (д,
Уе5Гц, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,61-8,71 (м, ЗН), 9,89 (с, 1Н); МС 451,2 (М-Н) "7.
Елементний аналіз для СооН4і2СІ»МО5 - 0,11 СНІ»:
Обчислено: С, 57,17; Н, 2,62; М 12,06. Знайдено: С, 57,42; Н, 2,65; М 11,68.
Приклад 35 бо 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-З-ілетиніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієноЇЗ3,2-Б|піридин-б-карбонітрилу (1бОмг, 0,3Зммол),
З-етинілпіридину (45мг, 0,4Зммол), 5мг тегракис(трифенілфосфін)паладію(0) і 2Омг йодиду міді() в 2мл триетиламіну і 7мл бензолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають бмл метанолу. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок обробляють хлороформом. Нерозчинну речовину видаляють фільтруванням, промивають хлороформом. Фільтрат промивають водою. Залишок суспендують в ацетоні, об'єднують з фазою хлороформу і концентрують у вакуумі.
Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 595 метанолу в дихлорметані до 1095 метанолу і 195 гідроксиду амонію в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднують і 7/0 концентрують, отримуючи Зомг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-3-ілетиніл)тієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу у вигляді кристалів світло-коричневого кольору, Т пл. 249-2502С; МО 451,0 (МАН).
Елементний аналіз для СооН.л2СІ»МО5:
Обчислено: С, 58,55; Н, 2,68; М 12,41. Знайдено: С, 58,49; Н, 2,65; М 12,11.
Приклад 36 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-3-іл)тієно|З3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш /7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|3,2-в|Іпіридин-б-карбонітрилу (564мг, 1,18ммол), трибутил-(5-(11,3|діоксолан-2-ілтіофен-3-іл)станану (68Омг, 1,52ммоль) і щіпку хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!) в 15мл діоксану кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин.
Додають додаткову кількість хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) і суміш залишають кипіти із зворотним холодильником на ніч. Вносять додаткову кількість хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!) і 1Омл діоксану і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і перерозподіляють між водою і хлороформом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 11 с р; гексан:етилацетат, і отримують 447мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-3-ілІтієно|З3,2-б|піридин-б-карбонітрилу.- у і9) вигляді білих кристалів, Т пл. 219-2212С; спектр ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,85 (с, ЗН), 3,92-4,10 (м, 4Н), 6,08 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н),7,63 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н); МО 502,1 (М-Н).
Елементний аналіз для СооН./5СІ»М3О55»: о
Обчислено: С, 52,39; Н, 3,00; М 8,33. Знайдено: С, 52,58; Н, 3,21; М 7,93. о
Приклад 37 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-З-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил о
До суспензії «- 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-3-ілІтієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрилу
Зо (337мг, 0,б7ммоль) в 1Омл тетрагідрофурану додають 5мл 2М хлористоводневої кислоти. Суміш залишають со перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Суміш повільно виливають в ЗОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагують хлороформом. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають « колонковою флеш-хроматографією, елююючи 5956 метанолу в дихлорметані, і отримують 271мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-З-іл)тієно|3,2-в|піридин-б6-карбонітрилу у вигляді о) с кристалів жовтого кольору, Т пл. 259-2612С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,85 (с, ЗН), 7,38 (с, 1Н), 7,76 (с, :з» 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н); МС 458,1 (МН).
Елементний аналіз для С2оН44СІ2М3О02520,05СН СІ» но осн»:
Обчислено: С, 50,78; Н, 2,37; М 8,82. Знайдено: С, 50,59; Н, 2,21; М 8,74. со 395 Приклад 38 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метиліітієн-3-ілутієно|З,2-в|піридин-6б-ка - рбонітрил о 1-Метилпіперазин (7Омкл, О,бЗммоль) додають до суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-3-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбонітрилу (225мГг, ; ; н й й (ав) О,49ммоль) в 4мл дихлорметану і Тїмл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 02С і додають о триацетоксиборгідрид натрію (520мг, 2,45ммоль). Перемішують протягом 1Охв. при 09С, додають 2 краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 4год.
Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 590 (Ф) метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. Залишок ко промивають діетиловим ефіром і отримують 13З3мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метилігієн-3-ілутієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбон бо їтрилу у вигляді кристалів білого кольору, Т пл. 224-226 С; спектр ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,18 (с,- ЗН), 2,25-2,55 (м, 8Н), 3,68 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,35 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,75 (с, 1), 7,82 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н); МС 523,1; 544,2 (МАН)".
Елементний аналіз для СоБНозСіІаМ5О52-0,50Н20:
Обчислено: С, 54,24; Н, 4,37; М 12,65. Знайдено: С, 54,57; Н, 4,34; М 12,30. 65 Приклад 39 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-(морфолін-4-ілметил)тієн-3-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Морфолін (5БОмкл, О,57ммоль) додають до суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-3-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-б6-карбонітрилу (20Омг, 0,4Зммоль) в 4мл дихлорметану і їмл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 02С і додають триацетоксиборгідрид натрію (46Омг, 2,17ммоль). Перемішують протягом ТОхв. при 0еС, додають 2 краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 4 годин.
Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 595 70 метанолу в дихлорметані, і отримують 169мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(5-(морфолін-4-ілметил)утієн-З-ілІтієно|3,2-вІпіридин-б-карбонітрилу.- у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 209-212202; МС 531,0 (МАН).
Елементний аналіз для СоН2оСі»МАО»5»:
Обчислено: С, 54,24; Н, 3,79; М 10,54. Знайдено: С, 54,16; Н, 3,43; М 10,40.
Приклади 40 і 41 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-4-К4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієноЇЗ3,2-в|піридин-6б-кар бонітрил і 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(гідроксиметил)фенілігієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил 4-Гідроксипіперидин (10Омг, О,99мМмоль) додають до суспензії 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу (165мг, 0,3бммоль) в
БбБмл дихлорметану і 2мл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 09 і додають триацетоксиборгідрид натрію (0,55г, 2,6бммоль). Перемішують при 02С протягом 4 годин, додають З краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1,5 год.
Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, ЄМ 259 фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи о градієнтне оелюювання від оетилацетату до 595 метанолу в етилацетаті і отримують 9З98мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-14-(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметиліІ|феніл)-тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-6б-карбон ітрилу у вигляді кристалів жовтого кольору, Т пл. 149-1502С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,62-2,70 (м, 2Н), 3,47 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,54 (д, 9-4Гц, 1Н), о 7,37 (с, 1), 7,40 (д, У-8ГцЦ, 2Н), 7,67 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,72 (с, є 1нН); МО 536,9 (М-Н)
Елементний аналіз для Со7На«СІ»М,О25-2,00Н200,1СНьО»от0,15С Ні: о
Обчислено: С, 56,90; Н, 5,21; М 9,38. Знайдено: С, 56,61; Н, 4,85; М 8,99. ч
За допомогою вказаної вище колонкової флеш-хроматографії виділяють також бімг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(гідроксиметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрилу у вигляді со кристалів жовтого кольору, Т пл. 239-2402С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-й5) 5 3,86 (с, 3Н),4,54 (д, У-6Гц, 2Н), 5,29 (т, У-6ГЦ, 71Н), 7,38 (с, 1Н), 7,43 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,69 (д, У-89Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н); МС 456,1 (МН). «
Елементний аналіз для СооН.і5СІ»М30»5 - 0,70Н20: 8 с Обчислено: С, 56,34; Н, 3,52; М 8,96. Знайдено: С, 56,73; Н, 3,65; М 8,55. й Приклад 42 «» 2-Йод-7-((4-феноксифеніл)аміноїгієноїЇ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 4-феноксіаніліну (1,05г, 5,67мМмол), гідрохлориду піридину (10Омг, О,7бммоль) і 4-хлор-2-йодтієноЇЗ,2-в|Іпіридин-б-карбонітрилу (1г, З3,12ммоль) в 5Омл 2-етоксіетанолу кип'ятять із зворотним о холодильником протягом 1,5 години. Розчин виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію, осад, що утворився, виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать при зниженому тиску. Тверду речовину - очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи хлороформом. Фракції, що містять продукт, об'єднують і о концентрують. Додають діетиловий ефір, і нерозчинну речовину виділяють фільтруванням, отримуючи 1,38г о 50 2-йод-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|З3,2-б|Іпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді кристалів білого кольору, Т пл. 260-2622С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 7,09 (т, 9У-8Гц, 4Н), 7,17 (т, 9-8Гц, 1), 7,36 (д, 9-8Гц, 2Н), 7,43 «2 (т, У-8ГцЦ, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н); МС 468,0 (М-Н).
Елементний аналіз для С2оН4і2ІМ3О5 - О1ОСНСІ»:
Обчислено: С, 50,16; Н, 2,54; М 8,73. Знайдено: С, 50,15; Н, 2,31; М 8,55. 52 Приклад 43 о 2-(4-Формілфеніл)-7-((4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 2-йод-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу (бООмг, 1,28ммоль), ю 4-формілфенілборонової кислоти (38Омг, 2,5З3ммоль) і 75мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в 5Змл диметилового ефіру етиленгліколю і 40мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію кип'ятять із зворотним 60 холодильником протягом 1 години. Дають реакційній суміші остигнути до кімнатної температури і перерозподіляють її між водою і етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 21 гексан:'етилацетат, і отримують 2-(4-формілфеніл)-7-К4-феноксифеніл)аміно|гієно|3,2-б|Іпіридин-б6-карбонітрил у вигляді кристалів жовтого бо кольору, Т пл. 230-23292С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,06-7,20 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, 4Н), 7,92-8,05 (м, -БО0-
АН), 8,11 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н); МО 446,2 (М-Н).
Елементний аналіз для С27Н.МаО»5 - 0,40Н»О:
Обчислено: С, 71,31; Н, 3,95; М 9,24. Знайдено: С, 70,97; Н, 3,48; М 9,16.
Приклад 44 2-ІД4-(4-Метилпіперазин-1-ілметил)феніл/|-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил 1-Метилпіперазин (ббмкл, О,5омМмоль) додають до суспензії 2-(4-формілфеніл)-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|Іпіридин-б6-карбонітрилу (200мг, 0,45ммоль) в 4мл дихлорметану і їмл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 09Сб і додають 70 триацетоксиборгідрид натрію (474мг, 2,24ммоль). Перемішують при 09С протягом 1Охв., додають З краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 4 годин.
Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 590 75 метанолу в дихлорметані, і отримують 138мг 2-ІД-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніліІ-7-(4-феноксифеніл)аміноїгієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів білого кольору, Т пл. 199-2012С; спектр "НЯМР (ДМСО-йдв) 5 2,17 (с, ЗН), 2,37 (ушир, с, 8Н), 3,50 (с, 2Н), 7,05-7,18 (м, 5Н), 7,35-7,44 (м, 6Н), 7,66 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н);
МС 532,3 (МАН).
Елементний аналіз для СзоНооМБОЗ:
Обчислено: С, 72,29; Н, 5,50; М 13,17. Знайдено: С, 72,14; Н, 5,61; М 13,11.
Приклади 45 і 46 2-І(І4-"«Морфолін-4-ілметил)феніліІ-7-(4-феноксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|Іпіридин-б-карбонітрил і 2-ІД-(гідроксиметил)феніл/|-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил с 29 Морфолін (5мкл, О,5в8ммоль) додають до суспензії Ге) 2-(4-формілфеніл)-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|Іпіридин-б6-карбонітрилу (200мг, 0,45ммоль) в 8мл дихлорметану і 2мл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 09Сб і додають триацетоксиборгідрид натрію (474мг, 2,24ммол). Перемішують при 09С протягом 1Охв., додають 2 краплі оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 4 годин. о 3о Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіляють суміш між насиченим водним розчином (ав) бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи о етилацетатом, і отримують 79мМг о ж- 2-І4-(морфолін-4-ілметил)феніл/)-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу у вигляді со кристалів білого кольору, Т пл. 254-2562С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,36 (с, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 3,58 (с, 4Н), 7,04-7,18 (м, 5Н), 7,34-7,45 (м, 6Н), 7,67 (д, У-8Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н); МО 5192 (МАН)". Елементний аналіз для Сз1Нов6М4О0»59:
Обчислено: С, 71,79; Н, 5,05; М 10,80. Знайдено: С, 71,96; Н, 4,97; М 10,60. «
За допомогою вказаної вище колонкової флеш-хроматографії виділяють також /З7мг шщ с 2-І4-(гідроксиметил)феніл/|-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів ц жовтого кольору, Т пл. 225-2282С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 4,54 (д, 9У-6Гц, 2Н), 5,31 (т, У-6Гц, 1Н), я 7,06-7,19 (м, БН), 7,35-7,43 (м, 6Н), 7,67 (д, У-8Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н); МС 450,3 (МАН).
Елементний аналіз для Со7НіоМаО25-0,50 НО:
Обчислено: С, 70,71; Н, 4,39; М 9,16. Знайдено: С, 70,53; Н, 4,02; М 9,03. (ее) Приклад 47 - 2-Йод-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 3,4,5-триметоксіаніліну (96б4мг, 5,2бммоль), гідрохлориду піридину (1ООмг, 0,7бммоль) і (ав) 4-хлор-2-йодтієно|3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрилу (937мг, 2,92ммоль) в 5Омл 2-етоксіетанолу залишають кипіти із о 50 зворотним холодильником на ніч. Розчин виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію і осад, що утворився, виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать при зниженому тиску. Отриману речовину с очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 295 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують, отримуючи 1,17г 2-йод-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді кристалів білого кольору,
Т пл. 254-2562С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,70-3,78 (м, 9Н), 6,66 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н),
ГФ) 9,56 (с, 1Н); МО 468,1 (МЕН). юю Елементний аналіз для С.47Н.4ІМ5Оз55:
Обчислено: С, 43,70; Н, 3,02; М 8,99. Знайдено: С, 43,96; Н, 2,91; М 8,98.
Приклад 48 60 2-Бром-7-((4-феноксифеніл)аміноїгієно|3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Суміш 4-феноксіаніліну (43Омг, 2,32мМмоль), гідрохлориду піридину (244мг, 2,11ммоль) «|і 2-бром-4-хлортієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрилу (578мг, 2,11ммоль) в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають до 12590 протягом 4 годин. Розчин виливають в діетиловий ефір і тверді речовини виділяють фільтруванням.
Відфільтровані речовини перемішують протягом 1 год. з насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Тверді бо речовини виділяють фільтруванням, промивають водою і діетиловим ефіром і отримують 717мг
2-бром-7-К(4-феноксифеніл)аміноїгієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 248-2502С; спектр ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,01-7,19 (м, 5Н), 7,23-7,47 (м,
АН), 7,66 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,62 (С, 1Н); МС 422,1; 4241 (МАН).
Елементний аналіз для СооН42ВгіМм305-0,2 Н2О:
Обчислено: С, 56,40; Н, 2,93; М 9,87. Знайдено: С, 56,34; Н, 2,66; М 9,91.
Приклад 49 7-М(4-Феноксифеніл)аміноІ-2-КЕ)-2-піридин-4-ілетеніліІгієноЗ3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Суміш 2-бром-7-К(4-феноксифеніл)аміноїгієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу (200мг, О,47ммоль), 70 4-вінілліридину (79,7мг, О0,/75ммоль), ацетату паладію (21,1мг, О,094ммоль) і три-о-толілфосфіну (7,2мг, 0,024ммоль) в 4мл М,М-диметилформаміду і 2,3мл триетиламіну нагрівають до 1252 протягом 4 годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок розбавляють хлороформом.
Органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Реакцію повторюють удруге з тією модифікацією, що цього разу реакційну суміш нагрівають до 12596 протягом всього лише бОхв. Неочищені продукти об'єднують і очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, проявляючи 790-ним розчином метанолу в дихлорметані. Друга препаративна тонкошарова хроматографія при прояві Бу-ним розчином метанолу в дихлорметані дає 16бмг 7-Ї(4-феноксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-піридин-4-ілетенілІтієноЇЗ3,2-5Б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 240-2412С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,02-7,21 (м, 6Н), 7,32-7,47 (м, 4Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,83 (д, У-16Гц, 1Н), 8,56-8,62 (м, ЗН), 9,60 (с, 1Н); МС 446,9 (МАН).
Елементний аналіз для Со7Н/8МО5-0,5Н20:
Обчислено: С, 71,19; Н, 4,20; М 12,30. Знайдено: С, 71,06; Н, 3,85; М 12,09. сч
Приклад 50 о трет-Бутил-(2Е)-3-16-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|З,2-8|піридин-2-ілупроп-2-еноат
Суміш трет-бутил-(2Е)-3-(7-хлор-6-ціанотієноЇЗ,2-В|Іпіридин-2-іл)проп-2-еноату (1,29г, З,74ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (862мг, 4,49ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипалідію(0) (34Змг, 0,37ммоль), о фосфату калію (1,29г, 5,61ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу (456мг, 1,16бммоль) в
Збмл диметилового ефіру етиленгліколю нагрівають до 902С протягом З годин. Реакційну сумішохолоджуютьдо «(3 кімнатної температури і перерозподіляють між водою і етилацетатом. Водний шар додатково екстрагують о етилацетатом, органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від гексану до 4095 00 з5 Гексану в етилацетаті, і отримують 974мМг со трет-бутил-(2Е)-3-16-ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-2-ілупроп-2-еноату.- у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, Т пл. 2242 (з розкладанням); спектр "Н ЯМР (ДМСО-й5) 5 1,48 (с, 9Н), 3,85 (с, ЗН), 6,26 (д, 9У-16ГЦц, 1), 7,37 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-16ГЦ, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,91 (с, « 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н); МС 476,0; 478,0 (МАН).
Елементний аналіз для СооНіоСіоНаОз35-0,4Н20: - с Обчислено: С, 54,64; Н, 4,13; М 8,69. Знайдено: С, 54,51; Н, 3,96; М 8,50. ц Приклад 51 ,» 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І(І3--4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл)тієноІ(2,3-вБ|піридин-5-карбоні трил
Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|2,3-БІпіридин-5-карбонітрилу (16бОмг, 0,34мМмоль), (ее) 1-метил-4-проп-2-інілліперазину (7Омг, 0О,бммоль), 15мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і йодиду міді(І) -з (вмг, О0,01бммоль) в 7мл бензолу і 2мл триетиламіну кип'ятять із зворотним холодильником протягом 7 годин.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між водою і дихлорметаном. (ав) Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок розтирають в ефірі і гексані і отримують 110мг о 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІтієно(2,3-ВІпіридин-5-карбонітрил 62 у у вигляді твердої речовини білуватого кольору, Т пл. 1759С (з розкладанням); спектр "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,17 (с, ЗН), 2,37 (ушир, с, 4Н), 2,54 (ушир, с, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,38 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,47 (ушир, с, 1Н), 9,83 (ушир, с, 1Н); МС 486,2 (М.Н) 7. 52 Елементний аналіз для СозНоїСІ»М5О5:
ГФ) Обчислено: С, 56,79; Н, 4,35; М 14,40. Знайдено: С, 56,39; Н, 4,33; М 14,06.
Приклад 52 ді 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-3-ілетиніл)тієно|(2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил
Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|2,3-БІпіридин-5-карбонітрилу (220мг, 0,5Оммоль), 60 З-етинілпіридину (72мг, 0,7ммоль), 20мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і йодиду міді(І) (бмг, 0,22ммоль) в 7мл бензолу і 2мл триетиламіну кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, при цьому утворюється осад. Осад розтирають в гарячому етилацетаті, фільтрують, промивають гексаном і сушать у вакуумі, отримуючи 100мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-З-ілетиніл)тієно(2,3-ВІпіридин-5-карбонітрилу у вигляді бо твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 1912С (з розкладанням); спектр "Н ЯМР (ДМСО-4й5-ТФО) 5
3,88 (с, ЗН), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,85 (ушир, с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,39 (ушир, с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 10,02 (ушир, с, 1Н); МС 451,0 (МЕН).
Елементний аналіз для СооН.42СІ»М,О5-0,1 НО:
Обчислено: С, 58,55; Н, 2,68; М 12,41. Знайдено: С, 58,31; Н, 2,71; М 12,36.
Приклад 53 (2Е)-3-(6-Ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|З,2-в|піридин-2-іл)проп-2-еноат
Розчин трет-бутил-(2Е)-3-(6-Ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-В|піридин-2-іл)проп-2-еноату 70 (910,вмг, 1,9ммоль), трифтороцтової кислоти (2,18г, 19ммоль) в 27мл дихлорметану перемішують при кімнатній температурі протягом З днів, а потім концентрують у вакуумі. Залишок розтирають в ефірі і отримують 7т4а1мго 0 (2Е)-3-16-ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієноЇЗ,2-б|піридин-2-іл)упроп-2-енової кислоти у вигляді твердої речовини бежевого кольору, Т пл. 22502; спектр ІН ЯМ (ДМСО-ав) 5 3,84 (с, ЗН), 6,28 (д,
У16Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,70-7,88 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н),8,62 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 12,50 (с, 1Н); МС 422,0 (МАН) "7.
Елементний аналіз для Сі8Н44СіоМ53О388:
Обчислено: С, 51,44; Н, 2,64; М 10,00. Знайдено: С, 51,52; Н, 2,81; М 9,68.
Приклад 54 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно|З3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|3,2-в|піридин-б6-карбонітрилу (443,2мг, 0,9Зммоль), 1-метил-5-(трибутилстаніл)-1Н-імідазол-2-карбальдегіду (743,1мг,1,8бммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(!!) (33, О0мг, 0,047ммоль) і триетиламіну (103,2мг, 1,02ммоль) в 8,Омл діоксану нагрівають до 1102 протягом З годин. Після охолодження суміш обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають с 29 колонковою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнтне елюювання від 595 етилацетату в дихлорметані до ге) 5ОТо етилацетату в дихлорметані, і отримують 222,7 МГ 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6-карбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 225-2272С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 3,86 (с, ЗН), 4,08 (д, ЗН), 7,41 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 9,87 (с, 1н); МС о
Зо 458,1; 4601 (МАН). | «в)
Елементний аналіз для СгоН/зСіоМ5О25-0,5Н20: о
Обчислено: С, 51,40; Н, 3,02; М 14,98. Знайдено: С, 51,43; Н, 2,88; М 14,60.
Приклад 55 - 2-(4-Формілфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил со
Суміш 2-йод-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрилу (50Омг, 1,07ммоль), 4-формілфенілборонової кислоти (240,7мг, 1,6їммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) /(61,8мг, 0,054ммоль) в 1бмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і 20мл диметилового ефіру етиленгліколю кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Після охолоджування суміш обробляють водою. Осад « 20 фільтрують, промивають водою, етилацетатом, ефіром, а потім сушать у вакуумі, отримуючи 447,2мг -о с 2-(4-формілфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|З3,2-Б|піридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 268-2702С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,73 (с, ЗН), 3,75 (с, 6Н), 6,69 (с, ;» 2Н), 7,94 (д, У-8ГцЦ, 2Н), 8,00 (д, 9У-8ГЦ, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 10,00 (с, 13); МСВР 446,11691 (МАН).
Приклад 56 (ее) 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-1Е)-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-еніл)гієно|З,2-8|пірид -3з ин-6-карбонітрил
Суміш //(2Е)-3-16-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-2-іліупроп-2-енової кислоти («в (68,8мг, 0,1бммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію (109,Змг, 0,21ммоль), дізопропілетиламіну (103,4мг, 0,8Оммоль), 1-метилпіперазину (1бмг, ОМ ммоль) в 2,5мл в дихлорметані о перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 18год., а потім переривають реакцію с додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють, а водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічні фази об'єднують і промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, проявляючи 795 метанолу в дихлорметані і отримують 43,8мг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-К1Е)-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-еніл|тієно|З,2-В|Іпіридин-б о -карбонітрилу у вигляді твердої речовини білуватого кольору, Т пл. 218-2202С; спектр "Н ЯМР(ІДМСО-йв) 5. 2,19, ко (с, ЗН), 2,31 (с, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,62 (с,2Н), 3,84 (с, ЗН), 7,16 (д, 9У-15ГЦ, 71Н), 7,31 (с, 1Н), 1,62 (д, уе15ГцЦ, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,77 (с1н); МС 502,2; 504,2 (МАН). 60 Елементний аналіз для СозНоїСіоМ5О28:
Обчислено: С, 54,98; Н, 4,21; М 13,94. Знайдено: С, 54,67; Н, 4,28; М 13,55.
Приклад 57 2-І3-(4-Метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІ|-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-тієно|З3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 2-йод-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрилу (200мг, О,4Зммоль), бо /1-метил-4-проп-2-інілпіперазину (89,1мг, 0,бб5ммол), 9,9мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і 2,1мг йодиду міді(І) в 2мл триетиламіну і 7мл бензолу і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 7 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 2мл метанолу. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок обробляють хлороформом. Нерозчинну речовину видаляють фільтруванням і промивають на фільтрі хлороформом. Фільтрат концентрують у вакуумі і залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, проявляючи 1090 метанолу в дихлорметані, і отримують 112,1мМг 2-І3-(«4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл|-7-К3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрилу.- у вигляді твердої речовини кольору беж, Т пл. 180-1822С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,35 (с, ЗН), 2,50 (с, 2Н), 2,56 (с, 6Н), 3,62 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,74 (с, 6Н), 6,68 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н); МО 478,2 70 Елементний аналіз для СоБНо;М5Оз35-0,5Н20:
Обчислено: С, 61,71; Н, 5,80; М 14,39. Знайдено: С, 61,84; Н, 5,58; М 14,53.
Приклад 58 2-А-(4-Метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-7-(3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил 1-Метилпіперазин (135,2мг, 1,35ммоль) додають до суспензії 2-(4-формілфеніл)-7-І(3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрилу (200мг, 0,45ммоль) в вмл дихлорметану і 1,їмл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш охолоджують до 09Сб і додають триацетоксиборгідрид натрію (572,2мг, 2,70ммоль). Перемішують при 09С протягом 10хв., додають 0,1З3мл оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 2 год.
Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, проявляючи 1295 метанолу в дихлорметані, і отримують тверду речовину, яку розтирають в суміші ефіру і етилацетату (1:77), і отримують 125,2мг 2-А-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрилу се у вигляді твердої речовини кольору беж, Т пл. 189-1912С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дйв) 5 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ге) 8Н), 3,47 (с, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,75 (с, 6Н), 6,67 (с, 2Н), 7,39 (д, 9У-89Гц, 2Н), 7,66 (д, У-8Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н); МС 530,2 (МН).
Елементний аналіз для СгоНзіМ5Оз5-1,0 НоО:
Обчислено: С, 63,60; Н, 6,07; М 12,79. о
Приклад 59 ав! 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-71-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|-1Н-імідазол-5-ілутієноїЗ, 2-в|піридин-6б-карбонітрил о
До розчину «- 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієноЇ3,2-в|піридин-6-карбонітрилу
Зо (200,бмг, О,44ммоль), 1-метилпіперазину (132,2мг,1,32ммоль) в 4,Змл дихлорметану Ф« 1мл со
М,М-диметилформаміду при температурі 0-59 додають триацетоксиборгідрид натрію (559,5мг, 2,64ммоль), а потім додають 0,1З3мл оцтової кислоти. Отриману суміш перемішують протягом ЗОхв., дають їй нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 5 годин. Реакцію переривають додаванням води, а потім « дю перерозподіляють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар з промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і с концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи в градієнті від 590 :з» метанолу в дихлорметані до 20905 метанолу в дихлорметані, і отримують 145,2мг 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-71-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-1Н-імідазол-5-ілутієно|3,2-БІ1 піридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини білуватого кольору, Т пл. 234-235 С; спектр "Н ЯМР о (ДМСО-ав) 5 2,18 (с, ЗН), 2,41 (с, 8Н), 3,59 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 7,14 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н); МО 542,2; 544,1 (МН). - Елементний аналіз для СоБНовСІ»М,05-0,9Н20: о Обчислено: С, 53,74; Н, 4,83; М 17,55. Знайдено: С, 53,39; Н, 4,61; М 17,45.
Приклад 60 о 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІтієно|З3,2-б|Іпіридин-6-карбоні о трил
Суміш /7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З3,2-БІпіридин-б-карбонітрилу (200мг, 0,42ммоль), 1-метил-4-проп-2-інілпіперазину (87,Омг, О,б5ммоль), 9,7мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і 2,0мг йодиду
Міді) в 2мл триетиламіну і 7мл бензолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 2мл метанолу. Розчинники видаляють у вакуумі, а залишок іФ) очищають препаративною тонкошаровою хроматографією, проявляючи 1295 метанолу в дихлорметані, і ко отримують тверду речовину, яку розтирають в ефірі, що містить декілька крапель дихлорметану, і отримують 89,6бмг во 07-Щ(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІтієноЇЗ,2-б|піридин-6б-карбонітрил у у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 172-173; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 2,18 (с, ЗН), 2,37 (с, 4Н), 2,49 (с, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,37 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н); МС 488,1 (МАН).
Елементний аналіз для СозНоїСі» МБО: бо Обчислено: С, 56,79; Н, 4,35; М 14,40. Знайдено: С, 56,39; Н, 4,28; М 14,19.
Приклад 61 -Б4-
2-4-(Диметиламіно)метилі|феніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієноЇ3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Суспензію 2М диметиламіну в тетрагідрофурані (1,13мл, 2,25мММОлЬ) і 2-(4-формілфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б6-карбонітрилу (200мг, 04Бммоль) в 4,5мл дихлорметану і 1,1мл М,М-диметилформаміду охолоджують до 02 і додають триацетоксиборгідрид натрію (572,2мг, 2,70ммол). Після перемішування при 0 С протягом бхв. додають О0,1Змл оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 17 годин. Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок 70 очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи в градієнті від 190 метанолу в дихлорметані до 10905 метанолу в дихлорметані, і отримують 147, 2мг 2-4-((диметиламіно)метиліІфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміної|гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 199-2012С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 2,15 (с, 6Н), 3,41 (с, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,75 (с, 6Н), 6,67 (с, 2Н), 7,39 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,66 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,60 (с, 759 1Н), 9,54 (с, 1Н); МС 475,2 (МАН).
Елементний аналіз для СобНобєМаО35-0,6Н20:
Обчислено: С, 64,34; Н, 5,65; М 11,54. Знайдено: С, 64,19; Н, 5,68; М 11,49.
Приклад 62 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-((диметиламіно)метиліфеніл/)-тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
До суспензії 2-(4-формілфеніл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрилу (312мг, 0,69ммоль) в боОмл дихлорметану і 1,/Змл М,М-диметилформаміду при 09Сб і додають триацетоксиборгідрид натрію (877мг, 4,14ммоль). Після перемішування при 02С протягом 5хв. додають 0,20мл оцтової кислоти, дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 17 годин.
Реакцію переривають додаванням води, а потім перерозподіллють суміш між насиченим водним розчином с бікарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують (У у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи в градієнті від 195 до 1095 метанолу в дихлорметані, і отримують 222Ммг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-(диметиламіно)метиліфеніл)тієно|З,2-в|піридин-б-карбонітрилу.- у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору, Т пл. 224-2252С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дь) 5 2,17 (с, о 6Н), 3,44 (с, 1н), 3,86 (с, ЗН), 7,37 (с, 1Н), 7,40 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,68 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,76 (с, 1н), 7,90. ХДО (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н); МС 483,1; 485,1 (М.Н). о
Елементний аналіз для Со/НооСі»М,О5-0,5Н20:
Обчислено: С, 58,54; Н, 4,30; М 11,38. Знайдено: С, 58,45; Н, 4,20; М 11,27. «-
Оцінка типових сполук за даним винаходом в декількох стандартних фармакологічних випробуваннях с показує, що сполуки за даним винаходом мають значну антипроліферативну активність і є інгібіторами протеїн-тирозинкіназ. На підставі активності, показаної в стандартних фармакологічних випробуваннях, можна зробити висновок, що сполуки за даним винаходом застосовні як антинеопластичні засоби. Зокрема, вказані сполуки застосовні при лікуванні, інгібуванні росту або ліквідації пухлин, таких як пухлини грудей, нирки, « сечового міхура, рота, гортані, стравоходу, шлунку, товстої кишки, яєчників, легень, підшлункової залози, 2 с печінки, передміхурової залози і шкіри.
Очікується, що на додаток до своїх антинеопластичних властивостей, сполуки за даним винаходом можуть з виявитися корисними при лікуванні різних захворювань, пов'язаних з протеїн-тирозинкіназою, що включають, але не обмежуючись цим, остеоартрит, рестеноз, атеросклероз, фіброплазію, ангіофіброми, гемангіоми, діабет,
Тостру і хронічну нефропатію, саркому Калоші, атерому, неоваскулярну глаукому, пов'язану з макулодистрофією, со неоваскуляризацію, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, відторгнення трансплантата, хвороби, викликані опосередкованою Т-клітинами гіперчутливістю, включаючи глютензалежну ентеропатію (глютенову хворобу), - гіперчутливість негайного і сповільненого типу, псоріаз, контактний дерматит, захист від ураження, о пов'язаного з ішемією або відновленням перфузії, такого як ураження, що виникає при трансплантації органу, інсульті або інфаркті міокарду, індукцію трансплантаційної толерантності, вовчак, гомологічну хворобу, о гломерулонефрит, сироваткову хворобу, алергії дихальних шляхів і шкіри, аутоїмунну алопецію, злоякісну о анемію, тиреоїдит Хасимото, аутоїмунний гіпертиреоз, адісонову " хворобу, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечника, гострі запальні реакції у відповідь (наприклад, гострий респіраторний дистрес-синдром), хворобу Бехчета, атопічний дерматит, системний склероз і екзему.
Приклад 63
ІМ-(6-Ціанотієно|3,2-В|Іпіридин-7-іл)-М-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)ацетамід (Ф. Суміш 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-б|Іпіридин-б6-карбонітрилу (332мг, 0,95ммоль), оцтового ко ангідриду (97бмг, 9,бммоль) і 4-(диметиламіно)піридину (140мг, 1,14ммоль) в Змл піридину кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують у во вакуумі. Додають дихлорметан і воду і органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи 290 метанолу в дихлорметані, і отримують 280мг
М-(б-ціанотієно|3,2-в|піридин-7-іл)-М-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)ацетаміду у вигляді твердої речовини білого кольору, Т пл. 202-2042С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,23 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 7,69 (д, 9У-6Гц, 1Н), 7,84 65 (с, 2Н), 8,35 (д, 9-6Гц, 1Н), 9,11 (с, 1Н); МС 392,0 (МАН).
Елементний аналіз для С.47Н.44СІ2М30»5:
Обчислено: С, 52,05; Н, 2,83; М 10,71. Знайдено: С, 52,44; Н, 2,93; М 10,45.
Приклад 64 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-фенілвініл)гієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|3,2-в|Іпіридин-5-карбонітрилу (25Омг, 0,53ммол),
Е-стирилборонової кислоти (9Омг, 0,бОммол), 20мг тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), З90мг фосфату калію і
О,1мл води в Змл толуолу нагрівають протягом ночі до температури 1102С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають етилацетат і воду. Тверду речовину відокремлюють фільтруванням, розчиняють в гарячій суміші метанолу і дихлорметану і пронускають через шар целіту. Фільтрат концентрують у 7/о вакуумі і отримують Ад8мМг 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-фенілвініліІтієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрилу у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Етилацетатний шар відокремлюють, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі, залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи в градієнті від О до 59о метанолу в дихлорметані. Фракції концентрують, а отриману тверду речовину розтирають 75 в гарячому ефірі, фільтрують і сушать і додатково отримують 49мг продукту, Т пл. 236-2382С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,85 (с, ЗН), 7,15 (д, 9У-16ГЦ, 1), 7,31-7,42 (м, 4Н), 7,54 (д, 9-16Гц, 1Н), 7,56-7,65 (м, ЗН), 7,77 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н); МСВР 452,03872 (МН).
Приклад 65 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-111-(2-морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-іл|етинілутієно|З,2-8|піриди н-6-карбонітрил
Суміш 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1Н-піразол-4-ілетиніл)тієно|3,2-б|піридин-6-карбонітрилу (57мг, О,1Зммоль), гідрохлориду 4-(2-хлоретил)морфоліну (24мг, 0,1Зммоль) і карбонату цезію (42мг, 0,1З3ммоль) в мл диметилформаміду нагрівають протягом ночі до температури 5020. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають воду. Осад, що утворився, відокремлюють фільтруванням. Виділену тверду речовину с очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:7 метанол:етилацетат, і отримують 5Омг о 7-МК(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-11-(2-морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-іл|іетиніл)тієно|З,2-б|піридин-6- карбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. більше 2002С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5. 2,44 (ушир, с, 4Н), 2,62 (т, 2Н), 3,53 (ушир, с, 4Н), 3,81 (с, ЗН), 4,23 (ушир, с, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 7,57 (с, зо 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,80 (ушир, 1Н), 8,24 (ушир, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 13,36 (ушир, с, 1Н);МС 553,1 (МАН). о
Приклад 66 (ав) 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)вінілІтієноЇЗ3,2-в|піридин-6-карбонітрил
До суміші 1,2,3З-триазолу (5Омкл, 0,8їммоль) і моногідрату гідроксиду цезію (18мг, 0,11ммоль) в 1-метил-2-піролідоні (Бмл) повільно додають с: 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етинілтієноЇЗ3,2-б|піридин-б-карбонітрил (200мг, О,54ммол). Суміш со нагрівають до 1202 протягом 12 годин, охолоджують до кімнатної температури і перерозподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі.
Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, елююючи в градієнті (0-295) метанолу в дихлорметані, і отримують ЗОмг (3890) « 20 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)вініл)тієно|З3,2-б|піридин-6-карбонітрилу ш-в с у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Т пл. 315-3162С; спектр "Н ЯМР (ДМСО-а6-ТФК) 5 3,88 (с, ЗН), й 7,50 (с, 1), 7,65 (д, 9У-14Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 8,32 (д, 9У-14ГЦ, 1Н), 9,01 (с, "» 1Н); МС 443,0 (МАН).
Елементний аналіз для С459Н42С12М505-0,1СН»Сі»:
Обчислено: С, 50,77; Н, 2,72; М 18,60. Знайдено: С, 50,54; Н, 2,32; М 18,25. (ее) Приклад 67 -з 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-форміл-2-фурил)тієно|Ї3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 37, МС 441,1; 446,1 (МАН), Т пл. 225096. («в Приклад 68 о 20 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(5-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-фурилігієноїЇЗ,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 488,1; 490,1 (МАН), Т пл. 187-18996. мк Приклад 69 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|-2-фурил)утієно|З,2-8|піридин-б-кар бонітрил 99 Отримують аналогічно прикладу 15, МС 527,9; 529,9 (МАН), Т пл. 215-21726.
ГФ) Приклад 70 з 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-14-К(4-етилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбоні трил во Отримують аналогічно прикладу 15, МС 552,0 (М.-Н)", Т пл. 198-20026.
Приклад 71 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-4-К4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З,2-в|піридин -6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МСВР 452,0387, Т пл. 2302С (з розкладанням). 65 Приклад 72 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(2-(диметиламіно)етил|(метил)аміно|метилуфеніл)тієної|З,2-в|пір -58в-
идин-6-карбонітрил Отримують аналогічно прикладу 15, МС 540 (МАН) "7, Т пл. »2452С.
Приклад 73 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4--(диметиламіно)фенілугієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 469,0; 471,1 (МАН), Т пл. 255-25826.
Приклад 74 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-13-((4-метилпіперазин-1-іл)уметиліІ|феніл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6-карбон ітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 538,0; 540,0 (МАН), Т пл. 178-18020. 70 Приклад 75 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-13-((диметиламіно)метилі|феніл)утієноЇЗ,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 483,0; 485,0 (МАН), Т пл. 204-20626.
Приклад 76 75 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-((диметиламіно)метилі|-2-фурил)утієноїЇЗ3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 473,0; 475,0 (МАН), Т пл. 200-20226.
Приклад 77 7-М(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-2-ілІтієно|3,2-в|Іпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 503,8; 505,8 (МАН), Т пл. 213-21726.
Приклад 78 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-формілтієн-З-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 459,9 (МАН), Т пл. 128-13026.
Приклад 79 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-2-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил с
Отримують аналогічно прикладу 37, МС 459,9; 461,8 (МАН), Т пл. »24596. Ге)
Приклад 80 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-15-(диметиламіно)метил)/гієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 488,9; 490,9 (МАН), Т пл. 184-18620.
Приклад 81 о 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-15-((4-метилпіперазин-1-іл)метил/угієн-2-ілугієно|З,2-В|Іпіридин-6б-ка (ав) рбонітрил о
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 544,0; 546,0 (МАН), розм'якшується при1822С,Тпл.200-20226.
Приклад 82 -- 7-(3-Хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо| феніл) аміно)-2-йодтієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил со
Отримують аналогічно прикладу 47, МС 523,8 (МАН), Т пл. 290-29126.
Приклад 83 7-43-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|Іфеніл)аміно)-2-(4-(морфолін-4-ілметил)фенілігієноЇЗ,2-в|піриди « н-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МО 573,3 (МАН), Т пл. 150-15226. - с Приклад 84 "» 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-12-((4-метилпіперазин-1-іл)метил/угієн-З-ілугієно|З,2-В|Іпіридин-6б-ка " рбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 544,2 (МАН), Т пл. 218-21996.
Приклад 85 бо 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-4(3-«(диметиламіно)пропілІ(метил)аміно|метил)феніл)тієної|З,2-8|п - іридин-6б-карбонітрил о Отримують аналогічно прикладу 15, МС 554,3 (М--Н)", Т пл. 2052С (з розкладанням).
Приклад 86 («в) 50 7-(43-Хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-(4-(морфолін-4-ілбут-1-иніл)тієно|3,2-в|піридин о -6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 21, МС 535,3; 537,2 (МАН), Т пл. 195-20026.
Приклад 87 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(16-(диметиламіно)метил|піридин-2-іл)іетиніл)тієно|З,2-б|піридин-6- карбонітрил іФ) Отримують аналогічно прикладу 21, МС 508,2; 510,2 (МАН), Т пл. 190-19126. ко Приклад 88 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-15-(диметиламіно)метил)/гієн-2-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрил бо Отримують аналогічно прикладу 15, МС 486,8; 488,8 (МАН), Т пл. 210-21226.
Приклад 89 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4--(піридин-4-ілметил)аміно|метил)феніл)тієно|З,2-8|піридин-б-кар бонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 546,1 (МАН), Т пл. 128-13026. бо Приклад 90
7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(1Н-пірол-3-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 415,0 (МАН), Т пл. »24526.
Приклад 91 7-43-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тів|феніл)аміно)-2-(З--диметиламіно)проп-1-інілІтієноЇЗ,2-в|піриди н-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 21, МС 479,0; 481,1 (МАН), Т пл. 204-20726.
Приклад 92 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-1(2-метоксіетил)іаміно|метил)феніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбоні 70 трил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 513,0 (МАН), Т пл. 162-16426.
Приклад 93 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-2-(4-4(2-(метилтіо)етил|аміно)метил)фенілігієно|З3,2-Б|Іпіридин-6-карб онітрил т Отримують аналогічно прикладу 15, МО 527,0 (М-Н), Т пл. 154-15620.
Приклад 94 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(тіоморфолін-4-ілметил)феніл/ігієно|3,2-бІ|Іпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 541,0 (МАН), Т пл. 198-20126.
Приклад 95 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)гієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 524,1 (МАН), Т пл. 218-22026.
Приклад 96 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-морфолін-4-ілфеніл)тієноЇ3,2-6| піридин-б-карбонітрил Ге
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 511,0; 513,0 (МАН), Т пл. »25026. о
Приклад 97 7-(43-Хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 502,0 (МАН), Т пл. 279-28126.
Приклад 98 о 7-43-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|Іфеніл)аміно)-2-4-((діетиламіно)метилі|фенілугієно|З,2-в|Іпіриди ав н-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 559,0 (МАН), Т пл. 200-20326. о
Приклад 99 ч 7-43-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл) со аміно)-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 585,0 (МАН), Т пл. 221-22496.
Приклад 100 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(15-(диметиламіно)метил|піридин-2-іл)іетиніл)тієно|З,2-б|піридин-6- « Ккарбонітрил в с Отримують аналогічно прикладу 21, МС 508,0 (МАН), Т пл. 215-21726. ц Приклад 101 ,» 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1Н-піразол-4-ілетиніл)тієно|З3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 34, МС 440,0 (МАН), Т пл. -2002С (з розкладанням).
Приклад 102 со 7-(2,4-Дихлорфеніл)аміно|-2-йодтієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6б-карбонітрил - Отримують аналогічно прикладу 1, МС 445,8; 447,8 (МАН), Т пл. 230-23320.
Приклад 103 о 7- (2,4- Дихлор-5 -метоксифеніл)аміно| -2- ( 5 - (4-метилпіперазин-1 ав! 20 -іл)уметилі|піридин-2-ілутієно|3,2-вІпіридин-б-карбонітрил о Отримують аналогічно прикладу 36, МС 539,0 (МАН), Т пл. 229-23226.
Приклад 104 2-4А-((Бутиламіно)метиліфеніл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 511,0 (МАН), Т пл. 167-16926.
Приклад 105
Ф) 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-44-К1-оксидотіоморфолін-4-іл)метиліІ|фенілутієно|З,2-в|піридин-б-кар ка бонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 557,0 (МАН), Т пл. 242-24590. 60 Приклад 106 7-М(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(4-((діетиламіно)метиліфенілутгієно|З3,2-в|Іпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 511,0 (МАН), Т пл. 160-16226.
Приклад 107 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-1(З-гідроксипропіл)аміно|метилуфеніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-6-карб 65 онітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 513,1 (МАН), Т пл. 141-14396.
Приклад 108 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іліІтієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 526,0; 528,0 (МАН), Т пл. 227-22996.
Приклад 109 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(6б-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 512,1; 514,1 (МАН), Т пл. 225-22726.
Приклад 110 70 7-(2,4-Дихлор-5-етоксифеніл)аміно|-2-йодтієно|3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрил Отримують аналогічно прикладу 1, МО 489,9; 491,9 (МЕН), Т пл. 232-23326.
Приклад 111 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-44-К1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)уметиліІ|фенілутієноЇЗ,2-в|піридин-б 75 -карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МО 573,1 (МАН), Т пл. »245е6.
Приклад 112 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-4-К4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметил| феніл угієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 601,2 (МАН), Т пл. 245-24726.
Приклад 113 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-((4-фенілпіперазин-1-іл)уметилі|феніл)утієноЇЗ,2-в|Іпіридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 600,2 (МАН), Т пл. 238-24026.
Приклад 114 се 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(-44(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|Іметилуфеніл)тієно|З,2-8|пірид о ин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 522,2 (МАН), Т пл. 165-16826.
Приклад 115 7-(2,4-Дихлорфеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-б|піридин-6б-карбонітрил о
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 424,0; 426,1 (МАН), Т пл. 170-17196. о
Приклад 116 о 7-(2,4-Дихлор-5-етоксифеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 468,1; 470,1 (МАН), Т пл. »24596. «-
Приклад 117 со 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-14-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|фенілутієно|З3,2-в|піридин-6б-кар бонітрил
Отримують аналогічно прикладу 20, МС 552,1; 554,1 (МАН), Т пл. 240-2432С (з розкладанням). «
Приклад 118 7-(3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-ІЗ-(діетиламіно)проп-1-ініл)тієноЇЗ,2-в|піридин - с -6-карбонітрил и Отримують аналогічно прикладу 21, МС 507,1; 509,2 (МАН), Т пл. 190-19426. я Приклад 119 7-(2,4-Дихлорфеніл)аміно)|-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметиліІ|феніл)тієно|З3,2-б|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 508,1; 510,1 (МАН), Т пл. 245-24726.
Со Приклад 120 - 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-Ч14-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл|Іметил)феніл)тієно|3,2-в|пірид ин-6-карбонітрил о Отримують аналогічно прикладу 15, МС 630,1 (МАН), Т пл. 176-17996. (ав) 50 Приклад 121 о 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-1(З-метилбутил)аміно|метил)феніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт рил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 525,1 (МАН), Т пл. 195-19726.
Приклад 122 7-К(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-44-(метилсульфоніл)піперазин-1-ілметилуфеніл)тієноїЇЗ,2-в|пірид
Ф) ин-6-карбонітрил ко Отримують аналогічно прикладу 15, МС 602,1 (МАН), Т пл. 211-21326.
Приклад 123 60 7-(2,4-Дихлор-5-етоксифеніл)аміно!|-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбоні трил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 552,2; 554,2 (МАН), Т пл. 227-229е6.
Приклад 124 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-Ч4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл|метилуіфеніл)тієноїЗ,2-БВ|пі 65 ридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 15, МС 615,1 (МАН), Т пл. 105-10726.
Приклад 125 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-11-(2-(диметиламіно)етил/|-1Н-пірол-3-ілутієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбо нітрил
Отримують аналогічно прикладу 65, МС 486,2 (МАН), Т пл. 2302С (з розкладанням).
Приклад 126 7-(2,4-Дихлорфеніл)аміно|-2-(4--(диметиламіно)феніл/угієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 50, МС 439,2; 441,1 (МАН), Т пл. 239-24126. 70 Приклад 127 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-К1-метил-1Н-імідазол-5-іл)етиніліІтієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 21, МС 454,1 (МАН), Т пл. 226026.
Приклад 128 75 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-16-(диметиламіно)метил/|піридин-2-ілутієноЇЗ3,2-В|піридин-6б-карбоніт рил
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 484,1; 486,1 (МАН), Т пл. 221-22326.
Приклад 129 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1Н-піразол-4-іл)тієноЇЗ3,2-в|піридин-6-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 416,0 (МАН), Т пл. 2502С (з розкладанням).
Приклад 130 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-11-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|етинілутієно|З3,2-в|піридин-6б-к арбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 65, МС 484,0 (МАН), Т пл. 172,56. Ге
Приклад 131 о 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1-(-2-морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-ілітієноЇЗ,2-в|піридин-6-карб онітрил
Отримують аналогічно прикладу 65, МС 529,1 (М.--Н)", Т пл. 155,26.
Приклад 132 о 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-((диметиламіно)метил/|піридин-2-ілутієноЇЗ3,2-В|піридин-6б-карбоніт ав рил
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 484,0; 486,0 (МАН), Т пл. 229-23126. о
Приклад 133 ч 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-15-((діетиламіно)метилі|піридин-2-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-карбонітрил со
Отримують аналогічно прикладу 36, МС 512,0; 514,0 (МАН), Т пл. 192-19326.
Приклад 134 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-(2-(диметиламіно)етил|фенілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 497,0; 499,0 (МАН), Т пл. 196-19726. «
Приклад 135 - с 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл)гієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітрил ч Отримують аналогічно прикладу 60, МС 460,0 (МАН), Т пл. 2502С (з розкладанням). ни Приклад 136 4-(6-Ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-2-іл)-М,М-диметилбензамід
Отримують аналогічно прикладу 14, МС 497,1; 499,1 (МАН), Т пл. 246-24996.
Приклад 137 бо 7-КМ2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|-3-фурил)утієно|З,2-8|піридин-б-кар - бонітрил о Отримують аналогічно прикладу 15, МС 528,1; 530,1 (МАН), Т пл. 189-19226.
Приклад 138 («в) 50 7-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-форміл-3-фурил)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил о Отримують аналогічно прикладу 14, МС 444,0; 446,0 (МАН), Т пл. 223-22426.
Нижче наведені використані методики випробувань і отримані результати. Тестування незалежної від білка-якоря проліферації Зго-трансформованих фібробластів
Для вимірювання зго-залежного росту суспензій використовують фібробласти Каїг, стійко трансформовані за допомогою плазміди, що містить контрольований промотором СММ ген злиття х-Згс/Ни с-5Згс, в якому (Ф) каталітичний домен с-Згс людини вставлений замість у-5гс каталітичного домену в гені ум-Згсо. У планшети для ка кластерного аналізу (Совіаг Я 3474) в День 1 висівають по 10000 клітин на ямку. Сполуки додають в День 2 серіями з двократним розбавленням від 1ОмкМ до 0,009мкМ, а реагент МТЗ (Рготеда) додають в день 5 (100мкл во суміші МТт5/середовище «100мкл середовища, яке вже додане до клітин), і вимірюють поглинання при довжині хвилі 490нм. Результати аналізують з тим, щоб отримати значення ІСво для проліферації (у мкМ одиницях), за наступною формулою: 95 інгібування - (поглинання зразка при 49Онм - контрольна проба) /поглинання при 490нм без досліджуваної сполуки - контрольна проба)х10095. Результати, отримані для окремих сполук за даним винаходом, наведені в Таблиці 1. Декілька значень для вказаної сполуки вказують на те, що випробування для 65 Нього проводилися декілька разів.
Таблиця 1
Нрикнад Клін віє Жов 0 Кишниве й три ом 100 мим.
І Дослідження нежроводилось в іо
В Я
10 . ж во 6 й З
І5 т ше
Е за 8 Б юю 38 и зах ш 25 щ в їй б.вв сч 7 Б нкеб, ов о їй бе
К ват
Б. кій 20 1 о 2 що со в за. за м і в що о й як й а Ів, ов т за ще 25 5, 59: со що 25 щі. 85, 35 т Ва 15 («в) о 50 (42)
Ф іме) бо б5
83 вв. зе ве 35 б з зв 8 4. ю ЗВ ес вих 4 БВ а. за 45 Ж. ав 30: см є . в та м во
Б щі шк: їй ав) 53 о.
За М, ЩО о в 5 - о 1. ср сх ш о) с в 0 з бе Вр от п ш вза
Тестування незалежної від білка-якоря проліферації І ск-трансформованих фібробластів (ее) Для вимірювання зго-залежного росту суспензій використовують фібробласти Ка, стійко трансформовані за - допомогою плазміди, що містить контрольований промотором СММУ ген злиття у-Згс/Ни І сК, в якому каталітичний домен ск людини вставлений замість у-Згс каталітичного домену в гені х-Зго. У планшети для кластерного (ав) аналізу (Созвіаг Й 3474) в День 1 висівають по 10000 клітин на ямку. Сполуки додають в День 2 серіями з о 50 двократним розбавленням від ї0мкМ до 0,009мкМ, а реагент МТ5 (Рготеда) додають в День 5 (100мкл суміші
МТЗ/середовище «100мкл середовища, яке вже додане до клітин), Її вимірюють поглинання при довжині хвилі 62 490нм. Результати аналізують з тим, щоб отримати значення ІС 590 для проліферації (у мкМ одиницях) за наступною формулою: 95 інгібування- (поглинання зразка при 49Онм - контрольна проба)/поглинання при 490 нм без досліджуваної сполуки - контрольна проба)х10095. Результати, отримані для окремих сполук за даним винаходом, наведені в Таблиці 2. Декілька значень для вказаної сполуки вказують на те, що випробування для о неї проводилися декілька разів. іме) 60 б5
Таблиця 2
Приклад Клітини Гек
ІС», мМ 3 32 15 0,35 16 0,22, 0,089, 0,048 17 0,14 38 0,17, 9,18, 0,13 39 0,68 58 0,048 59 0,27, 0,32 61 0,017, 0,015, 0,014 62 0,079
Аналіз Згсо-кінази
Рекомбінатний фермент Згс людини отримують від РапМега (РЗ0О44). Як субстрат використовують біотинільований пептид, що відповідає залишкам 6-20 в Сакі (ВІОТІМ-КМЕКІСЕСТУСУМУК-СООН). Дослідження кінази за методом гомогенного флуоресцентного резонансного перенесення енергії проводять з використанням формату детектування європій/"АРС (ГАМСЕ, РегКіп ЕІтег). Фермент 5гс (1Онг) змішують з біотинільованим с пептидом (кінцева концентрація 2мкМ), 50мММ Нерез (рН7,5), 10ММ МасІі», 20мкг/мл В5А (бичачий сироватковий о альбумін), 0,00195 Вгі)ї-35 (Зідта), 100мкМ АТФ, 196 ДМСО. Реакційну суміш з кіназою інкубують протягом 7Охв. при температурі 372С. Реакцію переривають додаванням ЕДТК з кінцевою концентрацією ЗОмММ ЕДТК/25мММ
Нерез (рН7,5)/1О0мкг/мл ВЗА. Суміш об'єднують з антитілом, що містить мітку Еш проти фосфотирозину РТб6б (Регкіп ЕІтег, АБООБ6В8), і стрептавідином Зигеїйдп-АРсС (Регкіп ЕІтег, СК130О-100) в 50мММ Нерез (рН Ф 7,5уУ20мкг/мл В5А і інкубують протягом ЗОхв. відповідно до рекомендацій виробника. Для контролю ступеня о розвитку кіназної реакції досліджують інтенсивність флуоресценції при довжині хвилі ббо5нм. Декілька значень для вказаної сполуки вказують на те, що випробування для нього проводилися декілька разів. Результати, | «в) отримані для окремих сполук за даним винаходом, наведені в Таблиці 3. «-
Таблиця 3 , й г)
Приклад Фермент Бгс ІСзо Клітини 5гс Клітини Гек
ІСо (мкм) або 95 ІС» (МКМ) інгібування при 10 мМ 64 Дослідження не 6,4, 5,6 7,4,7,9 « проводилося 2 то 65 Дослідження не 0,7 10 с проводилося :з» 66 Дослідження не 2695, 2695 210 (п-2) проводилося 67 Дослідження не 37,3, 1,5,1,7
Го) проводилося 68 Дослідження не 6,1,6,0 2,8, 3,0 - проводилося о 69 54, 50 2,8, 3,4 1,9,2,2 70 7,3, 9,2 0,68, 0,58 0,12,01 («в) . 71 Дослідження не 1,6, 0,90 0,20, 01 «2 проводилося 72 9,4,15 1,3, 0,70 0,12, 0,077 73 120, 94 111 121,1 74 25,16 1,5, 0,95 0,6, 0,51 о 75 26,3, 34,7 1,5,0,97 0,32, 0,27 дк 76 Дослідження не 4,9, 2,6 0,91, 0,99 оводилосяЯ 60 "Р б5
7 0 Врооюення не звів їв
ЖЕО 00 Дослідження Не: для їв 9 п проводилося шишок клктті вдів
Бо ШЕ. 79508 бот ор
В. 7,6 зда вив ла ся од, 58; ЗИ? ЗА ва то В Дешілжевня не. Здав 05 т 0 добблжени ов, аа І, це
ЖЕ 0 Досйїдження не: заз 016.05 «проводновя
ЩО 0 Дослідження не: ля 1.1д, Цо6 хіревелитося що Дослідження неї Ви, але сл ши вибо, вдає ода, бло
Ск тв, їб 122,08 он, доле ва 88,46 вв, вва вва, бовт, Я ру ВА, Вл, я, ВА ЮЛМ,ОВ, ОМ 0 0ЛеВО88,0, 168 с 56 Деслідженно не вето нау ВВ, 18 о 706 00 Досіідження не два). здалюз 1 Ж. Доєйджевене 0 ОЖОБОНЮ бозв,онах о зроводитося о їй Ів, їа б/взуу о, ова 054, 0295 лох 8570 б,до5, бо 6,220, 5235 )й о т, б Туков, ові, 013, 021О поз ооввевя, со бу щ яз пвх одна, дов ча їла ба, од од врий « зо ЛОЮ доонідневняне що жо 7 ше ши прот оди; два, пдв що пе яе зі, ий "ен 5 ЛЕ ІДбСдіДжених не «ва, 19 210,19; со Що а т 0 досішоження зе бівон; поде Хв, ВИТ о шк огзав, бут вило, та о 50 і)
Ф ко 60 б5 їв зве мої, біт. цртутая
БО 0 Досліджені не вв, гр ве
ТМ 00 Деспідженняєве їаелаАЄ брав, 0576, ЯК то 15,2 бита, ЦБяИ в.о, 1.06, 5 із 9461020 відіо) ек ши ши поро в: "«ПВслілження не точи) ше ї29 добниження не заз, кв; А 130 0 Досблженюне зви вва
Б Дослідженняне 686, г г1(- 36 Деспдження не 58, 5,169 моз, ов, ОВ зо М Дослідження не вав 067, цОбв щі проводилося о
Аналіз каскаду КаїМек-кінази (ав)
Каї-1 (с-Каї) застосовують з метою фосфорилування і активації неактивного ЗЗТІ-МЕКТ, який потім - фосфорилює і активує неактивний р42 О5ЗІ-МАРК, а його потім досліджують на предмет фосфорилювання послідовності ТЕМ (амінокислоти 202-204) фосфоспецифічним антитілом, отриманим від компанії Зідта (номер.й с за каталогом й 77439219041). Реагенти: лізат клітин 59 комахи, що містить повнорозмірний рекомбінантний с-Ккаї людини з міткою бпіз. (Питома активність: "200Од./мл). Неактивна Мек-1-551 людини і О5Т-МАР-кіназа людини (рекомбінантні білки, продуковані Е. соїЇ). «
Маточні розчини для аналізу каскаду Каї/Мек-кінази: 1. Буферний розчин для розбавлення при проведенні аналізу (АОВ) 20ММ МОРБ, рНн72, - с 25ММ р-гліцерилфосфату, 5мММ ЕСТА, 1мММ ортованадату натрію, 1мМ дитіотреїтолу. "» 2. Суміш магній/АТтФ: 500мкМ холодного АТФ і 75мМ хлориду магнію в АОВ. " З. Активна кіназа: активна с-Каї людини; використовують по 0,4Од. для кожної вимірюваної точки. 4. Неактивна О5Т-МЕКТ: використовують по 0,1мкг для кожної вимірюваної точки. 5. Неактивна С5Т-р42 МАР-кіназа: використовують по 1,Омкг для кожної вимірюваної точки. со Маточні розчини для ЕГІЗА: - 1. ТВ51 - Тгів (БОММ, рН7,5), Масі (150мММ), Тмееп-20 (0,05965) 2. Суперблок (Ріегсе) о З. Антитіло проти О51Т (Рпагтасіа) о 20 4. Антитіло проти фосфо МАРК (Зідта) 5. Кон'югат антитіло проти миші/європій (У/аІПас) м) Методика проведення аналізу: Перша стадія: с-Каї-залежна активація О5Т-МЕК і 65Т-МАРК 1. Додають по 20мл АОВ для кожного аналізу (тобто на одну ямку 96-ямкового планшета). 2. Додають 1О0мл 0,5мМ холодного АТФ і 75мМ хлориду магнію в АОВ. 52 З. Додають 2мл с-Каї (0,4Од./аналіз) разом з 1,6мл неактивного МЕК! (0,4мг/аналіз). 4. Додають 4мл неактивної О5Т-рі2 МАР-кінази (1, ,Омг/аналіз).
Ф) | ! 5. Інкубують протягом бОохв. при 302С у струшуваному інкубаторі. о б. Переносять вказану суміш на покриті антитілом проти 551 9б-ямкові планшети (планшети Мипс
Іттипозогь, покриті а-З5Т, а потім блоковані за допомогою суперблока від компанії Ріегсе). 60 7. Інкубують протягом бОхв. при 302С в струшуваному інкубаторі. Промивають З рази за допомогою ТВ5Т, додають антитіло проти фосфо МАРК (Зідта) (1:3000). 8. Інкубують протягом бОхв. при 302С в струшуваному інкубаторі. 9. Промивають З рази за допомогою ТВ5Т, додають кон'югат антитіло проти миші/європій (У/аМас) (1:500). 10. Інкубують протягом бОхв. при 302С в струшуваному інкубаторі. бо 11. Промивають З рази за допомогою ТВ5Т, зчитують планшет за допомогою планшет-рідера (модель Місіог)
компанії УМаІас. 12. Аналізують зібрані дані в програмі Ехсе! для визначення одиничної критичної точки і значення ІСво.
Аналіз одиничної критичної точки - 9о інгібування при 1Омг/мл (90 інгібування -1 - оброблений сполукою Зразок/необроблений контроль). Визначення ІС во - проводять для сполук з аналізу одиничної критичної точки з »8095 інгібування. Як правило, аналіз КаїйМек проводять для концентрацій сполук від Т0мМкМ до 1НМ з напівлогарифмічними розбавленнями. (95 інгібування визначають для кожної концентрації сполуки). Декілька значень для вказаної сполуки вказують на те, що випробування для неї проводилися декілька разів. Результати, отримані при визначенні інгібування Каї- і/або Мек-кінази для окремих сполук за даним винаходом, наведені в 7/0 Таблиці 4. Засновані на використанні клітин методи відбору інгібіторів Каї- і/або Мек-кінази
Матеріали:
Клітинні лінії: лінії нухлинних клітин людини ГоМо, ріст яких, як відомо, інгібується низькими нм концентраціями використовуваного для порівняння стандартного інгібітору Казв, і лінія клітин аденокарциноми людини Сасо-2, у яких, як відомо, ріст стійкий до дії тієї ж самої використовуваної для порівняння сполуки.
Середовище для клітин: КРМІ 1640 з 1095 фетальною телячою сироваткою, доповнене І-глютаміном і пеніциліном/стрептоміцином.
Сполуки: Поставляються зазвичай у вигляді 10ММ маточного розчину в 10095 ДМСО.
Нормальний фізіологічний розчин: 150мММ МасіМ.
Трихлороцтова кислота (ТСА): 5095 (мас/об.) у воді.
Сульфородамін В (ЗКВ): 0,490 (мас/об.) в 190-ній оцтовій кислоті.
Основа Ттгів: 10ММ у воді.
Методи:
Клітини поміщають на 9б-ямкові планшети в кількості по 2000 клітин на ямку для клітинної лінії ГоМо, по 1750 клітин на ямку для клітинної лінії ВХРОЗ, по 1000 клітин на ямку для клітинної лінії МУМ266-4 і по 1500 с Клітин на ямку для клітинної лінії СаСо-2. Клітини поміщають в середовище (200мкл) і дають їм прилипнути протягом ночі при температурі 3720. Через 24 години після поміщення клітин на планшети додають сполуки в о об'ємі О,бмкл. Для проведення якісного відбору (відбір сполук проводять при 25мМкМ) сполуки додають безпосередньо до клітин. Для проведення кількісного відбору сполуки спочатку розбавляють в ДМСО так, щоб отримати наступні концентрації сполуки або використовуваного для порівняння стандарту: 1, 5, 10 і о 25МКкМ..Бажано проводити розбавлення в ідентичних 96-ямкових планшетах з тим, щоб сполуки можна було б о додавати за допомогою багатоканального мікропристрою для піпетування, встановленого на значення 0,5мкл.
Потім клітини інкубують протягом чотирьох днів, після чого середовище видаляють за допомогою пристрою, що (ав) має 12 чарунок для піпетування, спочатку нахиляючи планшет вперед під кутом 45 градусів, а потім поміщаючи - пристрій вертикально так, щоб кінчик пристрою не зачіпав клітини на дні планшета. Потім в кожну ямку додають 200мкл нормального фізіологічного розчину за допомогою багатоканального пристрою, що має 8 чарунок для (ее) піпетування, після чого обережно додають 5О0мкл 5095 ТСА. Після цього планшети інкубують протягом 2 годин при температурі 42С, рідину над осадом видаляють, використовуючи ту ж саму описану вище методику, і планшети двічі промивають за допомогою 200мкл води. Після цього планшети сушать на повітрі і обережно « додають 5О0мкл маточного розчину 5КВ так, щоб покрилося дно кожної ямки. Цю операцію знову можна провести за допомогою багатоканального пристрою для піпетування, що має 8 чарунок. 5КВ інкубують з фіксованими т с клітинами протягом 15хв. при кімнатній температурі, після чого ЗКВ видаляють за допомогою описаного вище ч пристрою і планшети двічі промивають, кожного разу використовуючи для кожної ямки З5Омкл 195-ного розчину -» оцтової кислоти. Потім планшети сушать на повітрі, після чого зв'язані ЗКВ вивільняють з білка додаванням 200О0мкл основи Тгіз. Ресолюбілізують 5КВ, поміщаючи планшети в пристрій, що обертається, на 15-3Охв.
Поглинання кожної ямки визначають при довжині хвилі від 550 до 5б2нм з використанням планшет-рідера для со мікротитрування. - Тести для кожної сполуки або її розбавлення проводять по три рази. Викиди ідентифікують візуальною інспекцією отриманих даних. Кожен планшет повинен мати "0" контроль (один лише носій). о Якісний відбір: Для розрахунку 95 інгібування сполуки з концентрацією 25мМкМ застосовують наступну о 50 формулу: 1 - (поглинання при експерименті (0 25мМкМ сполуки/"0" контрольне поглинання) х100-90 інгібування при 25мМкМ. Сполуки, що мають 25095 інгібування при 25мМкМ, використовують для проведення кількісного с аналізу.
Кількісний аналіз: Будують стандартну, криву, співставляючи величину концентрації сполуки і середнє значення поглинання, розраховане для даної концентрації. Отримують криву, і концентрація, при якій крива 22 проходить відмітку, що відповідає 5095 поглинання для "0" контрольної ямки, складає розрахункове значення ІС 5)
ГФ! для даної сполуки. Декілька значень для вказаної сполуки вказують на те, що випробування для неї проводилися юю кілька разів. Результати, отримані для окремих сполук за даним винаходом, наведені в Таблиці 4. во

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (та) або формули (15) б5 х-р2 1 а, х-Р ІБ в с СМ с СМ Р: х | е2 Й - я М ОМ або її 5-оксид або 5-діоксид, де: 70 Х являє собою -МН-, -МВ 7-, -О-, -З(О)т-, - НС Н»о-; т дорівнює цілому числу 0-2; п дорівнює цілому числу 2-5; д дорівнює цілому числу 0-5; В" є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, 75 що включає -), -МО», -СМ, -Ма, -«СНО, -СЕз, -ОСЕз5, -87, -ОВ, -8(О)юв, -МВ"В", -МВ' (Ов, «ОВО, -овеМе7вВ?, -щвОвОов", -Мщ(вЗвОМв'Во, -Мв'с(В?, -с(0В7, -С(0ОО87, -С(ОМАЛВ, «оС, -об(ФдОовВ", -ос(оОМА в", -МВС(ОВ, -Мв'с(ООв", -Мв'С(ОМеВ", -вВОовВ?, «ВОМ, -Во5(От, -ВЗС(0ОВ7, -Вбс(ОвВ7, -воС(ОМв'в?, -ВЗОосС(Ов?, -ВОосС(ов?, -ВОоС(ОМе ВУ, «ВМС, -ВЗМВ'С(ООВ, «ВМО С(ОМВ В або УВ 7; В? являє собою -Н, -КУ, -/, -КОХЕЗ, -СНО, де група ВЗ може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з -С(О)ХАЯ, -СНО, -С(0)0, 1,3-діоксолану, -К9, -(С(ВУ))аХВ?, -«С(В9У))дО, «ХК(С(ВУ ХА, -Ке(89)2)нО або - х(К(АР)»аАя; с ВЗ є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, о транс-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; В? являє собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю; о В є дивалентною групою, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів ав! вуглецю, або алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю; 25 є дивалентним алкілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; о В" являє собою циклоалкільне кільце, що містить 3-7 атомів вуглецю, арильне або гетероарильне кільце, «-- зв арил або гетероарил, конденсовані з 1-3 арильними або гетероарильними кільцями, де будь-яке з арильних, со циклоалкільних або гетероарильних кілець необов'язково може бути заміщене від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -арил, -СНо-арил, -МН-арил, -О-арил, -5(О)-арил, -У, -МО», -СМ, -Мз, -СНО, -СЕз, -ОСЕ»5, -К7, -ОКУ, -5(О)4в, -«МВЛВУ, -МАЯ(О)лв, ОВУ, «-ОВМевя, «ВЗ ОВУ, -ЩАКУвеМелВ?, -МВ'с(ОвВ7, -сС(0)87, -сС(0)087, -С(О)МВ7В?, -ос(в7, -ос(Ов7, «осС(ОМе В, « 400 -МВ'С(0О)В7, -МВ'с(0)0Ов7, -МВос(ОМвоВо, -ВбОВ?, -В5МвОВо, -во8(О)0во, -ВІс(0ОВ, -Вбс(0)0в, 0 ш- с -ВІс(ОМвлв?, -ВЗС(0О)В7, -Вс(ов7, -ВЗС(ОМвлВ?, -ВЗОоС(В", -ВРОоС(0О0в7, -ВтОоС(ОМе В, з» -ВяМВС(ОВ, -«ВЯМВС(ФООВ або -В"МЕС(ОМА В; ВЗ являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; со 15 ВЕ? являє собою -В7 або -Е; М являє собою -С(0)-, -(О)0-, -0С(0)-, -ФКО)МН-, -МНО(О)-, -МНБО 5-, -502МН-, -ОН)Н-, -Ще(ВУ))д, - «Ф(В9))д, «С(ВУ)дах-, -Сб-С-, цис- і транс- -СНе:СН- і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю; (ав) О являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і можуть бути Н, алкілом, що містить 1-6 о 50 атомів вуглецю, алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; 2 7 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщене групою -К7 по атому вуглецю або атому азоту, або по атому азоту групою -«С(К)3)0ХВ, -(С(БУ)о)а М2"7", або по атому вуглецю групою «С(В9)2)4ХА, «(С(В9)2)4 МИХ", Ф! 271 2", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке з може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; 2" 12", кожен, можуть бути вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і 6о У є фтором, хлором, бромом або йодом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука формули Іа або |Б за п. 1, де Х являє собою МН.
    3. Сполука формули Іа або |Б за п. 1 або за п. 2, де В" є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від б одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -У, -СЕз, -ОСЕ5,-К7, -ОВл і уклав є арильним або гетероарильним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками,
    вибраними з групи, що включає -Н, -), СЕз, -ОСЕз, -87 і -ОВУ.
    4. Сполука формули Іа або |Б за п. 1 або за п. 2, де Б" є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -СІ, -871-ОВ7,
    5. Сполука формули Іа або |Б за п. 4, де ВК" є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю.
    6. Сполука формули Іа або |Б за п. 1, де К2 є заміщеним арилом або гетероарилом, де замісник може являти собою одну або декілька груп, вибраних з -«с(т9)5)4О.
    7. Сполука формули Іа або | за п. 6, де 4 дорівнює 1-3. 70 8. Сполука формули Іа або |Б за п. 6 або за п. 7, де Е? являє собою Н.
    9. Сполука формули Іа або Ір за будь-яким з пп. 6-8, де ОО являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або 7 і 7, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому вказане кільце може бути заміщене групою ВК" по атому азоту або по атому вуглецю або групою (СН2)2ОН по атому вуглецю.
    10. Сполука формули Іа або |Б за п. 1 або за п. 2, де 2 являє собою ВЗ, де КЗ є алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; при цьому вказані групи можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з -К8, «(«Сно)дОРе, «СНо)дМНА?, «СНо)дчви ве, «(СНО «о(СснНоОовКУ, «-МН(СНоОКУ, Мв'(сСнНоОВУ, -о(СНозМнНеЯ, -МН(СНоМНеЯ, -МАСНоМНеЯ, «(СНОМ -МН(СНою 0 МАВ,
    20. «мв'(СсноюМме ве, «О(СНо)а, «-«МН(СНо)вО, -«МА"(СНовО, «(СН «МН(СНо)в? або -МВ"(СНо)аве; В" являє собою Н або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; ВЗ являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; М являє собою -С(0)-, -«(0)0-, -ОС(0)-, - (ОМН-, -МНО(0)-, -МНЗО 5-, -5-, -О-, -МВ7-; с О являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 (о) атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і 7 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може о мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, ії може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщені групою -Б 7 по атому вуглецю або азоту, або групою -(СНО)ЛОВ", -««(СНо)ІМНе, о «сном ВУ, «(СНо)0М2"2" по атому азоту, або групою ««СНо)ДОВ", «СНо)аМНАЗ, «СН ВУ, (СНо)дМий" Фо по атому вуглецю, 2"17" можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, -- 271 2", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке (ее) може містити додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки.
    11. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; « 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-фенілтієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-бром-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; - с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-йодтієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; а 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|(2,3-б|піридин-6б-карбонітрил; "» 4-(3З-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)|гієно|2,3-В|Іпіридин- 5-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил; (ее) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-метилтієно|2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил; - 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-метилтієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; (ав) 7-К(2,4-дихлорфенокси)|гієно|3,2-Б|Іпіридин-б-карбонітрил; о 50 7-(2,4-дихлорфеніл)тіо|гієноЇЗ3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорбензил)аміно|гієно|3,2-бІ|Іпіридин-б-карбонітрил; 62 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|З,2-В|Іпіридин- б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-І4--4-морфолінілметил)фенілігієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ЩЧ14-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|Іметилуфеніл)тієноЇЗ,2-В|Іпірид ин-6-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбоніт о рил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 60 4-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ3,2-В|Іпіридин-2-іл)/бензойна кислота; 4-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієно|3,2-в|піридин-2-іл)бензамід; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!-2-(4-метоксифеніл)етиніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-2-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-ІЗ--диметиламіно)проп-1-інілІтієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 65 2-(1-бензофуран-2-іл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(3-формілфеніл)тієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил;
    7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-ІЗ-«(«морфолін-4-ілметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|2,3-в|піридин-5-карбонітрил; 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(морфолін-4-ілметил)фенілігієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрил; метиловий ефір 4-І(5-ціано-4-(3,4,5-триметоксифеніламіно)тієно|(2,3-б|піридин-2-іл|масляної кислоти; 2-(4-гідроксибутил)-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієно(2,3-Б|піридин-5-карбонітрил; 2-І4-(4-морфолініл)бутилі-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієно(2,3-В|Іпіридин-5-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-Ктриметилсиліл)етинілітієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етинілтієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 70 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-4-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-3-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-3-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка 7/5 рбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(І5-(морфолін-4-ілметил)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З,2-в|піридин-б-кар бонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І(4-(гідроксиметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-йод-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-К4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-ІД-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніліІ-7-(4-феноксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-І4-(морфолін-4-ілметил)феніл/|-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-ІД-(гідроксиметил)феніл/І-7-(4-феноксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; сч 2-йод-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-бром-7-(4-феноксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; і) 7-МК4-феноксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-піридин-4-ілетенілігієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; трет-бутил-(2Е)-3-16-ціано-7-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-2-ілупроп-2-еноат; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІтієно(2,3-б|піридин-5-карбоні о зо трил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-З3-ілетиніл)тієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил; о (2Е)-3-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)гієно|З,2-в|піридин-2-іл)проп-2-еноат; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; -- 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-І1Е)-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-енілітієноЇЗ,2-в|пірид со ин-6-карбонітрил; 2-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл|-7-(3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-А-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-71-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил/|-1Н-імідазол-5-ілутієноїЗ, « 2-В|піридин-6б-карбонітрил; і з с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І3--4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбоні трил; ; » 2-4-(диметиламіно)метиліІфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метиліфенілутієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-4-((діетиламіно)метилі|феніл)утієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; Го! 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(4-етилпіперазин-1-ілметил)феніл)гієно|3,2-в|піридин-6-карбонітр ил; - 7-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-((ідиметиламіно)метилі|феніл)утієноїЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; о 7-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-4-((диметиламіно)метилІфеніл)-7-((5-метокси-2-метилфеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; о 7-К5-метокси-2-метилфеніл)аміно)|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метиліфеніл)тієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-І4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-М2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І6-(4-метилпіперазин-1-ілметил)піридин-3-ілІтієно|З,2-вб|Іпіридин-6-к ов арбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-6-(Кдиметиламіно)метил|піридин-3-ілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт і) рил; ка 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фуран-з-ілі|тієно|З,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил; або во 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--5-(диметиламіно)метилІ|фуран-З3-ілутієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбонітри л.
    12. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбоніт рил; 65 2-4-(диметиламіно)метиліІфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метиліфенілутієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил;
    7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-І4--4-морфолінілметил)фенілігієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ЩЧ14-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|Іметилуфеніл)тієноЇЗ,2-В|Іпірид ин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка рбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(І5-(морфолін-4-ілметил)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; або 70 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З,2-в|піридин-б-кар бонітрил.
    13. Сполука формули (Та) або формули (16) за п. 1 х-рв1 а, х- РЕ ІБ, в с СМ с СМ 2 х | в2 й - я М ОМ де: Х являє собою -МН-; 720 п-2-5; 4-1-3; В! є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає СІ, -В7, -ОВ-; с В? є заміщеним арилом або гетероарилом, де замісник може являти собою одну або декілька груп, вибраних о з «ФК(ВЗ)цО; В є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю; В єн; О являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою Н, алкіл, що о містить 1-6 атомів вуглецю; ав! 4 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому вказане кільце може бути заміщене групою В" о по атому вуглецю або азоту, або групою С(СНО)2ОН по атому вуглецю; або «- її фармацевтично прийнятна сіль.
    14. Сполука за п. 13, яка є однією з наступних: со 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбоніт рил; 2-4-(диметиламіно)метиліІфеніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; « 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метиліфенілутієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; - 70 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-І4--4-морфолінілметил)фенілігієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; с 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ЩЧ14-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|Іметилуфеніл)тієноЇЗ,2-В|Іпірид Із» ин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка рбонітрил; со 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(І5-(морфолін-4-ілметил)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; - або 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З,2-в|піридин-б-кар о бонітрил. ав | 20 15. Сполука формули (Іа) або формули (16) за п. 1 о х а, х в ІБ, о 7 З-де ами де: о Х являє собою -МН-; п дорівнює цілому числу 2-5; 6о 4 дорівнює цілому числу 0-5; В" є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -), -СЕз, -ОСЕз, -К7, «ОВ або У 7; В? є алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом, і може бути заміщений однією або б декількома групами, вибраними з -В?, «СНо)ДОКУ, -«СНо)дМнАЯ, «СНо)дМмА ве, «СНо)дО, -«О(СНоОвУ, -мн(сноОоВ?У, МА'СНоМОВУ, -о(сНоМНе?, 0 -МН(сноюМНе?, 0 -Ме'СНоЮМНеЯУ, 0 «о(СНоМА в,
    -мн(снНо), МАЛЯ, -МАСНоЮМА Я, «О(СНоа, -МН(СНо) а, -МА(СНоО, «О(СНо)две, -МН(СНо)дВ? або -Ммв'(сно)ве; ВЗ є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю; 2 ВЕ" являє собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; В" є арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -/, -СЕз, -ОСЕз, -К7, -ОВ7; ВЗ являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, /о транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; У являє собою -С(0)-, - С(0)0-, -ОС(О)-, -(ОМН-, -МНС(0)-, -МНЗО »-, -5-, -О-, -МВ7-; О являє собою М27, де 7 і 7 можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і 7 і 2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, ії може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщені групою -К 7 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -«СНОЗОВУ, -сно)МНАя, «СНОМ ВУ, «СНо)Ми"й", або по атому вуглецю групою -(СНо)дОВ", -«СНо)|МНАУ, «(сном КУ, -«(Снозаімае", 2" 12 можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкіл о містить 1-6 атомів вуглецю уть бу д р р , У, Щ углецю, 271 2", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; і У є фтором, хлором, бромом або йодом.
    16. Сполука за п. 15, яка є однією з наступних: с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-фенілтієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-І4--4-морфолінілметил)фенілігієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)фенілігієно|З3,2-бІпіридин-б-карбоніт рил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-ЩЧ14-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|Іметилуфеніл)тієноЇЗ,2-В|Іпірид о 3о ин-6-карбонітрил; і «в) 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперидин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!-2-(4-метоксифеніл)етиніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-2-ілетиніл)тієноЇ3,2-Б|Іпіридин-б-карбонітрил; -- 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-ІЗ--диметиламіно)проп-1-інілІтієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-ІЗ-«(«морфолін-4-ілметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; со 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(4-(морфолін-4-ілметил)фенілігієно(2,3-б|Іпіридин-5-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етинілтієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-4-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; « дю 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(піридин-3-ілетиніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; з 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка с рбонітрил; ; з» 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(І5-(морфолін-4-ілметил)тієн-3-ілІтієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З,2-в|піридин-б-кар бонітрил; бо 15 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І(4-(гідроксиметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 2-ІД-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніліІ-7-(4-феноксифеніл)аміно|гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; - 2-І4-(морфолін-4-ілметил)феніл/|-7-(4-феноксифеніл)аміно)гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; о 2-ІД-(гідроксиметил)феніл/І-7-(4-феноксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-МК4-феноксифеніл)аміно|-2-КЕ)-2-піридин-4-ілетенілігієноЇЗ,2-в|піридин-б-карбонітрил; (ав) 20 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-|І3-«4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл)тієноІ(2,3-в|піридин-5-карбоні о трил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(піридин-З3-ілетиніл)тієно(2,3-В|піридин-5-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно|З3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 2-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл|-7-(3,4,5-триметоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 2-А-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)гієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; ГФ) 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-71-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил/|-1Н-імідазол-5-ілутієноїЗ, 7 2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І3--4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-6б-карбоні трил; 60 2-4-((диметиламіно)метиліІфеніл)-7-І(3,4,5-триметоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; або 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метиліфенілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил.
    17. Сполука за п. 1, яка є 5-оксидом або 5-діоксидом формули (Іс), формули (Ід), (Іє) або (ІЮ: б5 мк -- 1 с, м -Е а, о о І: см -8 см о щ- су Оу - ще М М х- ж 1. Іе, х-- 2611, см СМ Ше а М - / - ТМ (8) (в; а /5 де: Х, В! і В? мають значення, вказані в п. 1.
    18. Сполука за п. 17, яка є однією з наступних: 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-І(4--(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл|-1-оксо-1Н-тієно|З,2-в|піридин -6-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл|-1,1-діоксо-1Н-тієно|З,2-в|пір идин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-((диметиламіно)метилі|феніл)-1-оксо-1Н-тієно|3,2-в|Іпіридин-6-карб онітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--4-(диметиламіно)метилі|феніл)-1,1-діоксо-1Н-тієно|3,2-в|Іпіридин-6- карбонітрил; сч 2-4-((диметиламіно)метиліІфеніл)-1-оксо-7-І(3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-1Н-тієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт рил; або о 2-4-(диметиламіно)метиліІфеніл)-1,1-діоксо-7-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-1Н-тієноЇЗ,2-Б|Іпіридин-6-карб онітрил.
    19. Спосіб лікування або інгібування патологічного стану або порушення у ссавця, який включає введення о зо вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (Іа) або (ІБ) або її 5З-оксиду або З-діоксиду за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі. («в»)
    20. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення є раком. о
    21. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою удар.
    22. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою остеопороз. «--
    23. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою полікістозну ниркову хворобу. со
    24. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою аутоімунне захворювання, ревматоїдний артрит або відторгнення трансплантата.
    25. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення є невропатичним болем.
    26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Іа) або (ІБ) або її 5-оксид або З-діоксид за « 20 будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. -о
    27. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) або (ІБ) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, який с включає одне з наступних: :з» а) взаємодію сполуки формули СІ або с! со 45 а - См / т См т-М нг - - - м ям ав! або її 5-оксиду, або 5-діоксиду, де 2 має значення, вказані в п. 1, із сполукою формули В'ХнН,детк'іх мають значення, вказані в п. 1, з отриманням сполуки формули (Іа) і (ІБ); о або 62 Б) взаємодію сполуки формули Іа або ІБ або її 5-оксиду, або З-діоксиду, де К? є реакційноздатним замісником, з отриманням сполуки формули Іа або ІБ, де К2 являє собою різний замісник, вказаний в п. 1; або 22 с) перетворення сполуки формули (Іа) або (ІБ) в її фармацевтично прийнятну сіль. ГФ) 28. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) або формули (ІБ) за п. 1, де ВК? є йодом, що включає: а) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а): де сі (а) во а т С «А М б5
    СІ (а) т СІ ДІ в ча (Б) введення йоду в сполуку зі стадії (а) з отриманням сполуки формули (б) або (Б); і с (в) /0 СІ 5 Б -к що М СІ (в) СТ сх І-ї в - М с) додавання сполуки формули К "ХН до сполуки зі стадії (Б) з отриманням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де В2 є йодом.
    29. Сполука формули (Б) або (5) С (Б) с см і) З | п -к й о Зо сі (в) о см о Мая ч- І-ї - (ее) 57
    30. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, де 22 є бромом, що включає: а) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а): « СІ (а) ші с а - СМ :з» 5, ще. СІ (а) см бо й з (І а й о Б) додавання 1,1-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану до сполуки із стадії (а) з отриманням сполуки формули (7) Фо або (2);і о СІ (2) СІ й й: ви-к | - Ф) м їмо) СІ (х) 60 СМ Шо Ве ї а М 65 с) додавання сполуки формули В 'ХН до сполуки із стадії (5) з отриманням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де В? є бромом.
    31. Сполука формули (7) або (7) СІ (3 СІ 8 с ви-к | - М СІ (7). СМ Шо Ве ї а М
    32. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-йодтієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-І4-(морфолін-4-ілметил)фенілігієно|З,2-вВ|Іпіриди н-6-карбонітрил; 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-І(4-(морфолін-4-ілбут-1-иніл)тієноЇЗ3,2-б|піридин -6-карбонітрил; 7-(Ц3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-ІЗ-диметиламіно)проп-1-ініл|тієно|З,2-вВ|Іпіриди н-6-карбонітрил; 7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-(4-формілфеніл)тієноїЇЗ,2-В|Іпіридин-б-карбонітрил; сч 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)утієної|3, 2-В|піридин-б-карбонітрил; і) 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-ІЗ-(діетиламіно)проп-1-ініл)тієно|3,2-В|Іпіридин -6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-форміл-2-фурил)утієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил; о зо 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-фурил/дгієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-фурилугієноЇЗ,2-В|Іпіридин-6-кар о бонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-14-(4-етилпіперазин-1-ілуметилі|фенілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбоні трил; «- 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметиліІ|фенілутієно|З,2-8|піридин со -6-карбонітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4--Ч(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно|метил)феніл)тієно|3,2-ВІпір идин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(4--(диметиламіно)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; « 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілутієно|З3,2-б|Іпіридин-б-карбон з с ітрил; . 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-3-(диметиламіно)метиліІфенілутієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; и?» 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-5-(диметиламіно)метилі|-2-фурил/утієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І5-(1,3-діоксолан-2-іл)тієн-2-ілІтієноЇЗ,2-В|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(2-формілтієн-3-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; Го! 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-формілтієн-2-іл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-5-(диметиламіно)метилігієн-3-ілутієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; - 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-2-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка о рбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--2-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/ігієн-З-ілутієно|3,2-в|Іпіридин-6б-ка о рбонітрил; о 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-1ІЗ-(диметиламіно)пропіл|(метил)аміно)метилуфеніл)тієноїЗ,2-51|п іридин-6б-карбонітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(16-(диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)етиніл)тієно|З,2-в|піридин-6- в Ккарбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-5-(диметиламіно)метилігієн-2-ілутієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; Ф) 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-(піридин-4-ілметил)аміно|метилуфеніл)тієно|З,2-В|Іпіридин-6-кар ка бонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(1Н-пірол-З-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; во 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4--(2-метоксіетил)аміно|метил)-феніл)тієно|З3,2-б|Іпіридин-6-карбон ітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-І4-«12-(метилтіо)детил|іаміно)метил)феніл)гієно|3,2-в|піридин-6б-карб онітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(тіоморфолін-4-ілметил)феніл/)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 65 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4-(піперазин-1-ілметил)фенілігієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-морфолін-4-ілфеніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил;
    7-((3-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|)феніл)аміно)-2-(4-формілфеніл)тієноїЇЗ,2-В|Іпіридин-б-карбонітрил; 7-(Ц3-хлор-4-К(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|феніл)аміно)-2-4-((діетиламіно)метил|фенілутгієно|З,2-8|піриди н-6-карбонітрил; 7-К(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(15-((диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)етиніл)тієно|З,2-в|піридин-6- карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1Н-піразол-4-ілетиніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-йодтієно|3,2-в|піридин-6-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піридин-2-ілутієноЇЗ,2-в|піридин-б 7/0 "карбонітрил; 2-4-(бутиламіно)метилі|феніл)-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно) гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)метилі|феніл)тієно|З,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-4-((діетиламіно)метилі|феніл)утієноЇЗ,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(4--(З-гідроксипропіл)аміно|метил)феніл)тієноЇЗ,2-Б|піридин-6-карб онітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-2-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(б-морфолін-4-ілпіридин-З-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно)|-2-йодтієно|З,2-В|піридин-6б-карбонітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-К1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)метил|фенілугієно|З,2-в|піридин-б -карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-14-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметиліІ|фенілутієно|З,2-в|піридин-б -карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-К4-фенілпіперазин-1-іл)уметилІфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6-карбон сч ітрил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-4(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|Іметил)феніл)тієно|З,2-8|піри і) дин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно)|-2-(4-формілфеніл)тієно|3,2-в|піридин-6б-карбонітрил; о зо 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|фенілутієно|3,2-вІ|Іпіридин-6-кар бонітрил; о 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілутієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил; о 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-Ч4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл|метилуфеніл)тієно|З,2-в|пірид ин-6-карбонітрил; -- 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4--(3-метилбутил)аміно|метил)феніл)тієно|З,2-БІпіридин-б-карбоніт со рил; 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-Ч4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|Іметил)феніл)тієно|З,2-В|пірид ин-6-карбонітрил; 7-(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно)|-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметиліІ|феніл)тієноЇ3,2-б|піридин-6б-карбоні « 400 трил; шщ с 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(4-Ч4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іліметил)феніл)тієноїЗ,2-Б|пі ридин-6б-карбонітрил; ; » 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-11-(2-(диметиламіно)етилі|-1Н-пірол-3-ілутієно|3,2-в|піридин-6-карбо нітрил; 7-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-(4--(диметиламіно)феніл)гієноЇ3,2-б|Іпіридин-б-карбонітрил; Го! 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-К1-метил-1Н-імідазол-5-іл)етиніл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; а 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-2-(6-(диметиламіно)метил|піридин-2-ілутієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-б-карбоніт рил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(1Н-піразол-4-іл)тієно|3,2-бІпіридин-б-карбонітрил; 7-МКМ2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-11-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|етинілутієноЇЗ,2-в|піридин-6-к о арбонітрил; о 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(1-(2-морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-іліІтієно|3,2-вІ|Іпіридин-6-карб онітрил; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2--5-(диметиламіно)метил|піридин-2-ілутієно|3,2-в|піридин-6б-карбоніт ов РИЛ; 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-15-(діетиламіно)метил)| піридин-2-ілутієноЇЗ,2-в|піридин-6б-карбонітрил; Ф) 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-4-(2--диметиламіно)етил|фенілутієно|З,2-БІпіридин-б-карбонітрил; ка 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно!|-2-(1-(2-гідроксіетил)1Н-піразол-4-іл)гієно|3,2-в|піридин-б-карбонітрил; 4-(6-ціано-7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміноїгієноЇЗ,2-В|піридин-2-іл)-М,М-диметилбензамід; во 7-М(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-15-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|-3-фурилугтієноЇЗ,2-В|Іпіридин-6-кар бонітрил і 7-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-(5-форміл-3-фурил)тієно|3,2-БІпіридин-б-карбонітрил. б5
UAA200506270A 2002-11-25 2003-11-14 THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS UA81000C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42886202P 2002-11-25 2002-11-25
PCT/US2003/036206 WO2004048386A2 (en) 2002-11-25 2003-11-14 THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81000C2 true UA81000C2 (en) 2007-11-26

Family

ID=32393469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200506270A UA81000C2 (en) 2002-11-25 2003-11-14 THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6987116B2 (uk)
EP (1) EP1565474A2 (uk)
JP (1) JP2006509760A (uk)
KR (1) KR20050086770A (uk)
CN (1) CN1714092A (uk)
AR (1) AR042087A1 (uk)
AU (1) AU2003290802A1 (uk)
BR (1) BR0316534A (uk)
CA (1) CA2502614A1 (uk)
CL (1) CL2003002287A1 (uk)
EC (1) ECSP055802A (uk)
MX (1) MXPA05004744A (uk)
NI (1) NI200500089A (uk)
NO (1) NO20051928L (uk)
NZ (1) NZ540104A (uk)
RU (1) RU2005120018A (uk)
TW (1) TW200412950A (uk)
UA (1) UA81000C2 (uk)
WO (1) WO2004048386A2 (uk)
ZA (1) ZA200504238B (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
FR2862647B1 (fr) * 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
JP5096142B2 (ja) 2004-07-30 2012-12-12 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
ES2623221T3 (es) * 2005-05-20 2017-07-10 Methylgene Inc Inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y del receptor de HGF
ES2473341T3 (es) 2005-05-20 2014-07-04 Methylgene Inc Inhibidores de la se�alizaci�n del receptor del VEGF y del receptor del HGF
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
AR056200A1 (es) * 2005-09-27 2007-09-26 Wyeth Corp Tieno [2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina quinasa
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
AR059246A1 (es) * 2006-01-30 2008-03-19 Array Biopharma Inc Compuestos heterobiciclicos de tiofeno y metodos de uso
GB0601962D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007089716A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 The Regents Of The University Of California Use of aminopyrimidine compounds in the treatment of immune disorders
WO2007092153A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Wyeth Preparation of 7-alkenyl-3 quinolinecarbonitriles via a palladium mediated coupling reaction
CA2655128A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
ES2528797T3 (es) * 2006-08-21 2015-02-12 Genentech, Inc. Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso
US20080085886A1 (en) * 2006-08-21 2008-04-10 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
TW200821318A (en) * 2006-09-26 2008-05-16 Wyeth Corp Process for the preparation of 4-hydroxythieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles
GB0714384D0 (en) * 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
AU2008293038B2 (en) 2007-08-29 2013-08-29 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US20090118276A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
EP2240494B1 (en) * 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
AR070317A1 (es) * 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
EP2332536A1 (en) 2008-03-05 2011-06-15 MethylGene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
GB0811304D0 (en) * 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8841462B2 (en) * 2008-07-01 2014-09-23 Robert A. Heald Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
TW201204733A (en) 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
KR101468207B1 (ko) * 2013-02-14 2014-12-01 한국화학연구원 신규한 싸이에노[3,2-b]피리딜 우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2015027124A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3929185A4 (en) * 2019-02-19 2023-02-15 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. CONDENSED CYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN, METHOD FOR PREPARATION AND USE
US11358971B2 (en) 2019-07-03 2022-06-14 H. Lundbeck A/S Prodrugs of modulators of the NMDA receptor
US11466027B2 (en) 2019-07-03 2022-10-11 H. Lundbeck A/S Modulators of the NMDA receptor
CN114269753B (zh) * 2019-09-29 2024-03-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种含氮并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
WO2022169866A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Ptc Therapeutics Inc. Methods for treating spinocerebellar ataxia type 3

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US45A (en) * 1836-10-11 Machine fob shelling cokm
EP0126970A3 (en) 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CN1280580A (zh) * 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CN1144786C (zh) * 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
GB9906566D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60009888T2 (de) * 1999-04-21 2005-04-21 Wyeth Corp Substituierte 3-cyano-[1.7], [1.5] und [1.8]naphthyridininhibitoren von tyrosin kinasen
AU2464601A (en) * 1999-12-29 2001-07-09 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
ATE277933T1 (de) * 2000-06-06 2004-10-15 Pfizer Prod Inc Thiophenverbindungen zur verwendung als antikrebsmittel
US20020004511A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-10 Luzzio Michael Joseph Thiophene derivatives useful as anticancer agents
US7253184B2 (en) * 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
CN1523991A (zh) 2001-08-10 2004-08-25 ��˹��ŵ�� 单独的c-Src抑制剂或其与STI571的组合用于治疗白血病的用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200504238B (en) 2009-09-30
CL2003002287A1 (es) 2005-01-14
NI200500089A (es) 2006-01-11
TW200412950A (en) 2004-08-01
NO20051928L (no) 2005-08-19
EP1565474A2 (en) 2005-08-24
AR042087A1 (es) 2005-06-08
WO2004048386A3 (en) 2004-10-07
JP2006509760A (ja) 2006-03-23
BR0316534A (pt) 2005-10-04
RU2005120018A (ru) 2006-05-10
US6987116B2 (en) 2006-01-17
NO20051928D0 (no) 2005-04-20
ECSP055802A (es) 2005-08-11
KR20050086770A (ko) 2005-08-30
NZ540104A (en) 2007-05-31
CN1714092A (zh) 2005-12-28
US20040138251A1 (en) 2004-07-15
WO2004048386A9 (en) 2005-07-14
WO2004048386A2 (en) 2004-06-10
CA2502614A1 (en) 2004-06-10
AU2003290802A1 (en) 2004-06-18
MXPA05004744A (es) 2005-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA81000C2 (en) THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
EP1268431B1 (en) 3-cyanoquinolines,3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CN100374435C (zh) 具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
US20040176602A1 (en) 3-Cyanoquinolines,3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CN101360499A (zh) 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在抑制蛋白激酶的方法中抑制蛋白激酶的用途
CN101370811A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
CN101611002A (zh) 用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物
JP2013523614A (ja) Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター
CN101589045A (zh) 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
KR101496273B1 (ko) 1,7-디아자카르바졸 및 암 치료에서의 그 용도
JP4223560B2 (ja) スルホン酸又はスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）アザヘテロシクリルアミド化合物
TW201605833A (zh) 作為ｐ９７錯合物抑制劑的稠合嘧啶
CN109575022A (zh) 一种化合物及其用途
KR20120047310A (ko) 기분 장해 치료제
EP1208096B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US20040242883A1 (en) Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
JP5847362B1 (ja) シクロヘキシルピリジン誘導体
KR20070029643A (ko) ＩＫＫ 억제제로서의 치환된3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물
JP2021501760A (ja) アンドロゲン受容体調節因子及びグルココルチコイド受容体調節因子としての新規アナログ
RU2379307C2 (ru) Соединение циклического амина
TW201130827A (en) Novel (heterocycle-tetrahydropyridine)(piperazinyl)-1-alkanone and (heterocycle-dihydropyrrolidine)(piperazinyl)-1-alkanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
EP4141003A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof