RU2379307C2 - Соединение циклического амина - Google Patents
Соединение циклического амина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2379307C2 RU2379307C2 RU2006139947/04A RU2006139947A RU2379307C2 RU 2379307 C2 RU2379307 C2 RU 2379307C2 RU 2006139947/04 A RU2006139947/04 A RU 2006139947/04A RU 2006139947 A RU2006139947 A RU 2006139947A RU 2379307 C2 RU2379307 C2 RU 2379307C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- cycle
- substituted
- integer
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic amine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 168
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 51
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 102100025983 Alpha-2C adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 101710149275 Alpha-2C adrenergic receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 148
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 29
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUQPHWHYUWZNDI-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-bis(4-fluorophenyl)pentanoic acid Chemical compound C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C(=O)O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 TUQPHWHYUWZNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOGVNFMUZXDMTR-UHFFFAOYSA-N [Mg].Cl Chemical compound [Mg].Cl FOGVNFMUZXDMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZEWYLHHGGZVTE-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 FZEWYLHHGGZVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCDCIWAVBWPRSP-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=C(F)C=C1 MCDCIWAVBWPRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQZPIDFSGNGGJZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-5-[8-(trifluoromethoxy)-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl]pentanenitrile Chemical compound C1C=2C3=CC(OC(F)(F)F)=CC=C3OC=2CCN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BQZPIDFSGNGGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSQHEFZTJLXLA-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diphenylbutyl)-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMSQHEFZTJLXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJJBGPXIDICKHB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AJJBGPXIDICKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- XPIIAHJEPVXPAT-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[2,3-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XPIIAHJEPVXPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBHWLNHZRDWFNI-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1CC=2SC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBHWLNHZRDWFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQRQMZIFZXKGKD-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQRQMZIFZXKGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQMARNRDBVRBDK-UHFFFAOYSA-N 5-(8-chloro-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1C=2C3=CC(Cl)=CC=C3OC=2CCN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BQMARNRDBVRBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWBSIFQRXKJIX-UHFFFAOYSA-N 5-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1C=2C3=CC(F)=CC=C3OC=2CCN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XIWBSIFQRXKJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHCPMLUXTSOIJM-UHFFFAOYSA-N 5-(8-methoxy-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1C=2C3=CC(OC)=CC=C3OC=2CCN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHCPMLUXTSOIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODBRLRCJOCWSMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(8-methyl-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1C=2C3=CC(C)=CC=C3OC=2CCN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODBRLRCJOCWSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGLOJZUQMGPEU-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylhexanenitrile Chemical compound C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KKGLOJZUQMGPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KFEPVGHMPUOPFE-UHFFFAOYSA-J C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] KFEPVGHMPUOPFE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- OPLQPQTXVADEQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCCO)(C(=O)OC)C1=CC=C(F)C=C1 OPLQPQTXVADEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNGLRANSPULJCT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-bis(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OC)C1=CC=C(F)C=C1 NNGLRANSPULJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUBCXWOMVJSIJA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2,2-bis(4-fluorophenyl)pentanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCCBr)(C(=O)OC)C1=CC=C(F)C=C1 UUBCXWOMVJSIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004761 (C2-C7) alkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004763 (C3-C13) dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1ON1C(=O)CCC1=O SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUPHEOFXKBNTJG-UHFFFAOYSA-N 1-(benzotriazol-1-yloxy)benzotriazole Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1ON1C2=CC=CC=C2N=N1 KUPHEOFXKBNTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKOAZCFGXBQDR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-5-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1CC=2NC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDKOAZCFGXBQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKOPZFIWRNHHP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-bis(4-fluorophenyl)pentanamide Chemical compound C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C(=O)N)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 XRKOPZFIWRNHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCVQUQXMPQYRU-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-bis(4-fluorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(C#N)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 HDCVQUQXMPQYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQIQVLPDAZLNX-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-bis(4-fluorophenyl)pentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C(=O)O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VRQIQVLPDAZLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEATZKPIBLNLC-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C1CC=2OC3=CC=CC=C3C=2CN1CCCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RWEATZKPIBLNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- SEFMJBRHTRURNM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CCCBr)C1=CC=CC=C1 SEFMJBRHTRURNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100022815 Alpha-2A adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710106858 Alpha-2A adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000756842 Homo sapiens Alpha-2A adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000720032 Homo sapiens Alpha-2C adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122770 Neurotransmitter uptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFSDKHSIWNGPU-UHFFFAOYSA-M [I-].FC1=CC=CC=C1[Mg+] Chemical compound [I-].FC1=CC=CC=C1[Mg+] VHFSDKHSIWNGPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYOQEFGAZKEPGG-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(C)C=C1 FYOQEFGAZKEPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRJSGSCNZNREZ-UHFFFAOYSA-N [Li]c1ccc(Cl)c(Cl)c1 Chemical compound [Li]c1ccc(Cl)c(Cl)c1 NXRJSGSCNZNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HREUJUJALLAOFS-UHFFFAOYSA-N [Li]c1ccc(OC)c2ccccc12 Chemical compound [Li]c1ccc(OC)c2ccccc12 HREUJUJALLAOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000046858 human ADRA2A Human genes 0.000 description 1
- 102000049999 human ADRA2C Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical class OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IMRCWTBBTYVQHZ-UHFFFAOYSA-N lithium;4h-pyridin-4-ide Chemical compound [Li+].C1=CN=CC=[C-]1 IMRCWTBBTYVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZYFXSVOADDPG-UHFFFAOYSA-N lithium;fluorobenzene Chemical compound [Li+].FC1=CC=CC=[C-]1 FFZYFXSVOADDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HLZGCELDXREFQT-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].FC1=CC=C[C-]=C1 HLZGCELDXREFQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LYIXRFRBQFWQBI-UHFFFAOYSA-N n,n'-dichloromethanediimine Chemical compound ClN=C=NCl LYIXRFRBQFWQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003901 neurotransmitter uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям циклического амина формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли: ! ! где Х означает О, S, NR2 (где R2 означает Н, C1-C12 алкил); когда Х означает О, S, то R1 означает Н, CN, СООН, С2-С13 алкоксикарбонил, карбамоильную группу; а когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 означает CN; Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает арил, который может быть замещен 1-3 галогенами; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную формулой (b): ! ! (где цикл S и цикл Т одинаковы и каждый означает бензольный цикл; Y означает О); цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С12 алкил, C1-C8 галогеналкил, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкоксигруппы; n означает целое число от 1 до 10; p, q одинаковы или различны и каждый означает целое число 1 или 2. Соединения (I) являются ингибиторами связывания α2С-адренорецептора, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению циклического амина, его сольвату, его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции.
Уровень техники
α2-Адренорецепторы подразделяют на три подтипа, т.е. α2А, α2В и α2С. Недавно были получены и протестированы экспериментальные животные, у которых наблюдается сверхпродукция или у которых отсутствует ген подтипа α2-адренорецептора. Явный антидепрессивный эффект наблюдался для животных, у которых отсутствует ген α2С, и противоположный эффект наблюдался для животных со сверхпродукцией указанного гена. Таким образом, было показано, что α2С-адренорецептор тесно связан с развитием депрессии (непатентный документ 1).
В настоящее время в качестве терапевтических средств против депрессии широко применяют ингибиторы захвата нейротрансмиттеров, таких как серотонин и норадреналин. Для ряда указанных ингибиторов было высказано предположение, что на их эффективность влияет антагонизм α2-адренорецепторов (непатентные документы 2 и 3). Блокада α2-адренорецептора повышает высвобождение норадреналина и серотонина, оказывая при этом терапевтический эффект на депрессию. Было также высказано предположение, что действие α2-адренорецепторов на холинергическую и допаминергическую нервную систему оказывает благотворный эффект на депрессию.
Среди антагонистов α2-адренорецептора, для которых было проведено исследование по их использованию в качестве антидепрессантов, клиническое применение нашли миртазапин, миансерин и т.п. Однако поскольку указанные лекарства проявляют разнообразное фармакологическое воздействие, то довольно часто отмечается неблагоприятный эффект. С учетом этих факторов полагают, что соединения-ингибиторы α2С-адренорецептора могут быть пригодны в качестве терапевтического средства для вызванных стрессом умственных расстройств, которое является высокоэффективным и проявляет меньший неблагоприятный эффект.
С другой стороны, клозапин, который является атипичным лекарством против шизофрении, считается терапевтическим средством, обладающим наибольшей эффективностью по сравнению с обычными терапевтическими средствами. Полагают, что действие клозапина является результатом подавления активности мезолимбической допаминергической нервной системы за счет блокады D2 рецептора. Полагают, что значительную активность клозапина можно отнести на счет блокирования 5-ТН2А рецептора, D4 рецептора или α2-адренорецептора. Что касается других атипичных лекарств для шизофрении, таких как рисперидон, то сообщалось также, что антагонизм α2-адренорецептора принимает участие в лечении шизофрении (непатентный документ 4).
Кроме того, на основании проведенных экспериментов на животных сообщалось, что для антагониста D2 рецептора наблюдалось заметное высвобождение допамина из средней префронтальной коры головного мозга; что селективно наблюдалось заметное высвобождение допамина в средней префронтальной коре в том случае, когда совместно использовали антагонист α2-адренорецептора; и что устранялся нежелательный эффект на экстрапирамидальную систему (непатентный документ 5). Сообщалось также, что антагонист α2-адренорецептора эффективен в клинических условиях при лечении депрессии и шизофрении (непатентные документы 6 и 7).
Вызванная блокадой D2 рецептора стимуляция каталепсии подавляется соединением, обладающим сродством к α2С-адренорецептору (непатентный документ 8). Кроме того, поскольку клозапин проявляет высокую аффинность к α2С подтипу, то полагают, что соединение, которое селективно блокирует α2С-адренорецептор среди α2 подтипов, может быть новым терапевтическим средством от шизофрении, обладающим эффектом ремиссии по отношению к негативным симптомам и являющимся эффективным по отношению к стойким заболеваниям.
В настоящее время известно множество соединений циклических аминов (непатентные документы 9, 10, 11, 12 и 13; патентные документы 1, 2, 3, 4 и 5). Непатентные документы 9 и 10 описывают воздействие на D2 рецептор и 5-НТ2А рецептор, а непатентные документы 11 и 12 описывают действие против амфетамина, соответственно. Ни в одном из указанных документов не отмечается воздействие на α2-адренорецепторы. В непатентном документе 13 и патентных документах 1, 2, 3, 4 и 5 сообщается об антагонизме по отношению к α2-адренорецептору. Что касается части соединений, раскрытых в патентных документах 1-5, то ингибирующее действие на индивидуальные подтипы α2-адренорецепторов приводится в непатентном документе 13. Однако из указанных документов невозможно установить селективность α2С/α2А.
[Патентный документ 1] WO 98/45297;
[Патентный документ 2] WO 00/20421;
[Патентный документ 3] WO 00/20422;
[Патентный документ 4] WO 00/20423;
[Патентный документ 5] WO 00/37466;
[Непатентный документ 1] Sallinen et al., Mol. Psychiatry., (1999), 4(5), 443-452;
[Непатентный документ 2] Potter and Manji, Clin. Chem., (1994), 40(2), 279-287;
[Непатентный документ 3] Sussman and Stahl, Am. J. Med., (1996), 101(6A), 26S-36S;
[Непатентный документ 4] Hertel et al., Neuropsychopharmacology, (1997), 17(1), 44-55;
[Непатентный документ 5] Hertel et al., Science, (1999), 286(5437), 105-107;
[Непатентный документ 5] Van Dorth, Acta. Psychiatr. Scand. Suppl., (1983), 302, 72-80;
[Непатентный документ 6] Litman et al., Br. J. Psychiatry., (1996), 168(5), 571-579;
[Непатентный документ 8] Kalkman et al., Br. J. Pharmacol., (1998), 124(7), 1550-1556;
[Непатентный документ 9] Abou-Gharbia et al., J. Med. Chem., (1987), 30, 1100-1105;
[Непатентный документ 10] Abou-Gharbia et al., J. Med. Chem., (1987), 30, 1818-1823;
[Непатентный документ 11] Harbert et al., J. Med. Chem., (1980), 23, 635-643;
[Непатентный документ 12] Harbert et al., Molecular Pharmacol., (1980), 17, 38-42;
[Непатентный документ 13] Kennis et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (2000), 10, 71-74.
Описание изобретения
Как указано выше, еще не были предложены новые соединения циклического амина, которые потенциально обладают ингибирующим действием на связывание α2С-адренорецептора и пригодны для предупреждения и лечения расстройств, которые могут быть приписаны α2С-адренорецептору (таких как депрессия, тревога и шизофрения). Необходимо разработать подобное соединение циклического амина.
В результате интенсивных и экстенсивных исследований, направленных на решение указанной выше проблемы, авторы настоящего изобретения обнаружили, что специфические соединения циклического амина являются действенными и проявляют подтип-селективную активность по отношению к α2С-адренорецептору. Таким образом было осуществлено настоящее изобретение. Объектом настоящего изобретения является приведенное ниже соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль, ингибитор связывания α2С-адренорецептора и фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения заболеваний, которые могут быть приписаны α2С-адренорецептору (таких как депрессия, тревога и шизофрения).
(1) Соединение циклического амина, представленное следующей формулой (1), его сольват или его фармацевтически приемлемая соль:
где Х означает O, S, SO, SO2 или NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, С1-С12 алкильную группу, С2-С8 алканоильную группу или С2-С13 алкоксикарбонильную группу);
Когда Х означает O, S, SO, SO2, то R1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, С1-С12 алкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 алкилтио-группу,
С1-С8 алкилсульфинильную группу, С1-С8 алкилсульфонильную группу, С2-С8 алканоильную группу, нитрогруппу или гидроксильную группу; а когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 представляет собой цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, С1-С12 алкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 алкилтио-группу,
С1-С8 алкилсульфинильную группу, С1-С8 алкилсульфонильную группу, С2-С8 алканоильную группу, нитрогруппу или гидроксильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С7-С26 аралкильную, С2-С8 алкенильную, С2-С8 алкинильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С8 алкилтио, С1-С8 алкилсульфинильную, С1-С8 алкилсульфонильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, С2-С8 алканоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную одной из следующих формул (а) - (е):
(где цикл S и цикл Т одинаковы или различны, и каждый означает бензольный цикл, пиррольный цикл, фурановый цикл, тиофеновый цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, оксазольный цикл, изоксазольный цикл, тиазольный цикл, изотиазольный цикл, пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразиновый цикл или пиридазиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С7-С26 аралкильную, С2-С8 алкенильную, С2-С8 алкинильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С8 алкилтио, С1-С8 алкилсульфинильную, С1-С8 алкилсульфонильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, С2-С8 алканоильную, циано, нитро, фенильную и фенокси группы; а Y означает O, S, SO, SO2 или NR3 (где R3 представляет собой атом водорода, С1-С12 алкильную группу, С2-С8 алканоильную группу или С2-С13 алкоксикарбонильную группу);
цикл В означает бензольный цикл, пиррольный цикл, фурановый цикл, тиофеновый цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, оксазольный цикл, изоксазольный цикл, тиазольный цикл, изотиазольный цикл, пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразиновый цикл или пиридазиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С7-С26 аралкильную, С2-С8 алкенильную, С2-С8 алкинильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С8 алкилтио, С1-С8 алкилсульфинильную, С1-С8 алкилсульфонильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, С2-С8 алканоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы;
n означает целое число от 1 до 10; и
p и q одинаковы или различны и каждый означает целое число 1 или 2.
(2) Соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом (1),
где Х означает O, S, SO или SO2;
R1 означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С7 циклическую аминокарбонильную группу, нитрогруппу или гидроксильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, нафтильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу или имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную одной из следующих формул (f) - (j):
(где R4 и R5 одинаковы или различны, и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С12 алкильную группу, С1-С8 галогеналкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 галогеналкоксигруппу, гидроксильную группу, С1-С12 алкиламиногруппу, С2-С24 диалкиламиногруппу, С2-С12 циклическую аминогруппу, аминогруппу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, фенильную группу или феноксигруппу; а Y означает O, S, SO, SO2 или NR3 (где R3 представляет собой атом водорода или С1-С12 алкильную группу);
цикл В означает бензольный цикл, фурановый цикл, тиофеновый цикл, пиридиновый цикл или имидазольный цикл, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы;
n означает целое число от 1 до 5; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
(3) Соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом (1),
где Х означает NR2 (где R2 представляет собой атом водорода или С1-С12 алкильную группу);
R1 означает цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С7 циклическую аминокарбонильную группу, нитрогруппу или гидроксильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, нафтильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу или имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную одной из следующих формул (f) - (j):
(где R4 и R5 одинаковы или различны, и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С12 алкильную группу, С1-С8 галогеналкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 галогеналкоксигруппу, гидроксильную группу, С1-С12 алкиламиногруппу, С2-С24 диалкиламиногруппу, С2-С12 циклическую аминогруппу, аминогруппу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, фенильную группу или феноксигруппу; а Y означает O, S, SO, SO2 или NR3 (где R3 представляет собой атом водорода или С1-С12 алкильную группу);
цикл В означает бензольный цикл, фурановый цикл, тиофеновый цикл, пиридиновый цикл или имидазольный цикл, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы;
n означает целое число от 1 до 5; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
(4) Соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом (1),
где Х означает O или N;
R1 означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С1-С6 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, С1-С6 алкильной(ыми) группой(ами), С1-С6 алкоксигруппой(ами), трифторметильной(ыми) группой(ами) или трифторметоксигруппой(ами); или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 9Н-ксантен-9-ильную группу;
цикл В означает бензольный цикл, в котором один из его атомов водорода может быть замещен атомом галогена, С1-С6 алкильной группой, С1-С6 алкоксигруппой, трифторметильной группой или трифторметоксигруппой;
n означает целое число от 2 до 4; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
(5) Соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом (1),
где Х означает NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу);
R1 означает цианогруппу, карбоксильную группу, С1-С6 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, С1-С6 алкильной(ыми) группой(ами), С1-С6 алкоксигруппой(ами), трифторметильной(ыми) группой(ами) или трифторметоксигруппой(ами);
цикл В означает бензольный цикл, в котором один из его атомов водорода может быть замещен атомом галогена, С1-С6 алкильной группой, С1-С6 алкоксигруппой, трифторметильной группой или трифторметоксигруппой;
n означает целое число от 2 до 4; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
(6) Ингибитор связывания α2С-адренорецептора, включающий соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов (1) - (5).
(7) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение циклического амина, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов (1) - (5) и фармацевтически приемлемый носитель.
(8) Фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту (7), которую применяют для предупреждения или лечения депрессии, тревоги или шизофрении.
Согласно настоящему изобретению можно получить новое соединение циклического амина, которое обладает ингибирующим действием на связывание α2С-адренорецептора и эффективно от расстройств, которые могут быть приписаны α2С-адренорецептору (в частности, депрессии, тревоги или шизофрении), его сольват или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения циклического амина.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения можно получить новое соединение циклического амина, которое проявляет высокую селективность по отношению к подтипам α2С/α2А, его сольват или фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, согласно настоящему изобретению можно получить ингибитор связывания α2С-адренорецептора, профилактическое средство от заболеваний, которые могут быть приписаны α2С-адренорецептору (в частности, депрессии, тревоги или шизофрении), и терапевтическое средство от указанных заболеваний.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Соединение циклического амина по настоящему изобретению
Соединение циклического амина представлено следующей формулой (1)
В приведенной выше формуле (1) Х означает O, S, SO, SO2 или NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, С1-С12 алкильную группу, С2-С8 алканоильную группу или С2-С13 алкоксикарбонильную группу). Предпочтительно Х означает O, S, SO, SO2 или NR2 (где R2 представляет собой атом водорода или С1-С12 алкильную группу). Более предпочтительно Х означает O, S или NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу).
Когда Х означает O, S, SO, SO2, то R1 в вышеприведенной формуле (1) означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, С1-С12 алкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 алкилтио-группу,
С1-С8 алкилсульфинильную группу, С1-С8 алкилсульфонильную группу, С2-С8 алканоильную группу, нитрогруппу или гидроксильную группу. Когда Х означает O, S, SO, SO2, то R1 предпочтительно означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу или С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу.
Когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 в вышеприведенной формуле (1) означает цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, С1-С12 алкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 алкилтио-группу, С1-С8 алкилсульфинильную группу, С1-С8 алкилсульфонильную группу, С2-С8 алканоильную группу, нитрогруппу или гидроксильную группу. Когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 предпочтительно означает цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу или С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу.
Ar1 и Ar2 в вышеприведенной формуле (1) могут быть одинаковы или различны. Ar1 и Ar2 каждый представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С7-С26 аралкильную, С2-С8 алкенильную, С2-С8 алкинильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С8 алкилтио, С1-С8 алкилсульфинильную, С1-С8 алкилсульфонильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, С2-С8 алканоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы. Количество заместителей в арильной или гетероарильной группе в Ar1 и Ar2 преимущественно составляет 1 или 0.
Предпочтительными заместителями в арильной или гетероарильной группе в Ar1 и Ar2 являются атомы галогена, С1-С12 алкильная, С1-С8 галогеналкильная, С7-С26 аралкильная, С2-С8 алкенильная, С2-С8 алкинильная, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, амино, карбоксильная, карбамоильная, циано, нитро, фенильная и феноксигруппы.
Иначе, Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную одной из следующих формул (а) - (е). Среди групп, представленных формулами (а) - (е), предпочтительной является группа, представленная формулой (b)
В приведенных выше формулах (а) - (е) цикл S и цикл Т могут быть одинаковы или различны. В приведенных выше формулах (а) - (е) цикл S и цикл Т каждый означает бензольный цикл, пиррольный цикл, фурановый цикл, тиофеновый цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, оксазольный цикл, изоксазольный цикл, тиазольный цикл, изотиазольный цикл, пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразиновый цикл или пиридазиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С7-С26 аралкильную, С2-С8 алкенильную, С2-С8 алкинильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С8 алкилтио, С1-С8 алкилсульфинильную, С1-С8 алкилсульфонильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, С2-С8 алканоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы. Цикл S и цикл Т в приведенных выше формулах (а) - (е) каждый предпочтительно представляет собой монозамещенный цикл или незамещенный цикл.
Более предпочтительно цикл S и цикл Т в приведенных выше формулах (а) - (е) каждый означает монозамещенный бензольный цикл или незамещенный бензольный цикл. В этом случае группы, представленные выше формулами (а) - (е), совпадают с группами, представленными формулами (f) - (j), соответственно, которые описываются позднее.
Предпочтительными заместителями в цикле S и цикле Т являются атомы галогена, С1-С12 алкильная, С1-С8 галогеналкильная, амино, карбоксильная, циано, нитро, фенильная или феноксигруппы.
Y в формулах (b) и (с) означает O, S, SO, SO2 или NR3 (где R3 представляет собой атом водорода, С1-С12 алкильную группу, С2-С8 алканоильную группу или С2-С13 алкоксикарбонильную группу). В формулах (b) и (с) Y предпочтительно означает O, S, SO, SO2 или NR3 (где R3 представляет собой атом водорода или С1-С12 алкильную группу).
Как указано выше, группы, представленные формулами (а) - (е), предпочтительно являются группами, представленными формулами (f) - (j), соответственно. Таким образом, Ar1 и Ar2 в формуле (1) вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу, представленную любой из формул (f) - (j). Среди групп, представленных формулами (f) - (j), предпочтительной является группа, представленная формулой (g).
В формулах (f) - (j) R4 и R5 могут быть одинаковы или различны. В формулах (f) - (j) R4 и R5 каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С12 алкильную группу, С1-С8 галогеналкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, С1-С8 галогеналкоксигруппу, гидроксильную группу, С1-С12 алкиламиногруппу, С2-С24 диалкиламиногруппу,
С2-С12 циклическую аминогруппу, аминогруппу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, С2-С13 алкиламинокарбонильную группу, С3-С25 диалкиламинокарбонильную группу, С3-С13 циклическую аминокарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, фенильную группу или феноксигруппу. В формулах (f) - (j) R4 и R5 каждый предпочтительно означает атом водорода, атом галогена, С1-С12 алкильную группу или С1-С8 галогеналкильную группу, а наиболее предпочтительно, атом водорода или атом галогена.
Y в формулах (f) - (j) означает O, S, SO, SO2 или NR3 (где R3 представляет собой атом водорода или С1-С12 алкильную группу). Y предпочтительно означает O, S, SO или NН, а наиболее предпочтительно означает О.
Цикл В в формуле (1)
Цикл В в формуле (1) означает бензольный цикл, пиррольный цикл, фурановый цикл, тиофеновый цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, оксазольный цикл, изоксазольный цикл, тиазольный цикл, изотиазольный цикл, пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразиновый цикл или пиридазиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С12 алкильную, С1-С8 галогеналкильную, С7-С26 аралкильную, С2-С8 алкенильную, С2-С8 алкинильную, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильную, С1-С8 алкилтио, С1-С8 алкилсульфинильную, С1-С8 алкилсульфонильную, С1-С12 алкиламино, С2-С24 диалкиламино, С2-С12 циклическую амино, амино, С2-С13 алкоксикарбонильную, карбоксильную, С2-С13 алкиламинокарбонильную, С3-С25 диалкиламинокарбонильную, С3-С13 циклическую аминокарбонильную, карбамоильную, С2-С8 алканоильную, циано, нитро, фенильную и феноксигруппы.
Количество заместителей в цикле В в формуле (1) предпочтительно равно 1 или 0. Цикл В в формуле (1) предпочтительно означает бензольный цикл, пиррольный цикл, фурановый цикл, пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл или пиразиновый цикл.
Предпочтительными заместителями в цикле В в формуле (1) являются атомы галогена, С1-С12 алкильная, С1-С8 галогеналкильная, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкокси, гидроксильная, амино, карбоксильная, карбамоильная, циано, нитро, фенильная и феноксигруппы. Более предпочтительными заместителями в цикле В в формуле (1) являются атомы галогена, С1-С12 алкильная, С1-С8 галогеналкильная, С1-С12 алкокси, С1-С8 галогеналкоксигруппы.
n в формуле (1) означает целое число от 1 до 10. Предпочтительно n означает целое число от 1 до 5; и более предпочтительно n означает целое число от 2 до 4.
p и q в формуле (1) могут быть одинаковы или различны и каждый означает целое число 1 или 2. Предпочтительно p равно 1, а q равно 2; или p равно 2, а q равно 1.
(Описание заместителей и т.п.)
Ниже описываются различные заместители и т.п., которые используют в настоящем изобретении.
Термин “С1-С12 алкильная группа” в данном описании означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, циклопропильную, бутильную, трет-бутильную, пентильную, неопентильную, гексильную, циклогексильную, гептильную, октильную, децильную и додецильную группы. Предпочтительными среди них являются С1-С6 алкильные группы (в частности, метильная, этильная и пропильная группы).
Термин “С2-С8 алканоильная группа” в данном описании означает алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алканоильную группу, содержащую 2 до 8 атомов углерода, и ее примеры включают ацетильную, пропионильную, циклопропанкарбонильную, бутирильную, изобутирильную, пентирильную, изопентирильную, капроильную, энантильную, октилильную и циклогексанкарбонильную группы. Предпочтительными среди них являются С2-С4 алканоильные группы (в частности, ацетильная и пропионильная группы).
Термин “С2-С13 алкоксикарбонильная группа” в данном описании означает карбонильную группу, замещенную алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью или циклической алкоксигруппой, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, пентилоксикарбонильную, гексилоксикарбонильную, октилоксикарбонильную, децилоксикарбонильную и додецилоксикарбонильную группы. Предпочтительными среди них являются С2-С7 алкоксикарбонильные группы (в частности, метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы).
Термин “С2-С13 алкиламинокарбонильная группа” в данном описании означает аминокарбонильную группу, замещенную алкильной группой с прямой или разветвленной цепью или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают метиламинокарбонильную, этиламинокарбонильную, пропиламинокарбонильную, изопропиламинокарбонильную, циклопропиламинокарбонильную, бутиламинокарбонильную, трет-бутиламинокарбонильную, пентиламинокарбонильную, неопентиламинокарбонильную, гексиламинокарбонильную, циклогексиламинокарбонильную, октиламинокарбонильную, дециламинокарбонильную и додециламинокарбонильную группы. Предпочтительными среди них являются С2-С7 алкиламинокарбонильные группы.
Термин “С3-С25 диалкиламинокарбонильная группа” в данном описании означает аминокарбонильную группу, замещенную двумя (идентичными или различными) алкильными группами с прямой или разветвленной цепью или циклическими алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают диметиламинокарбонильную, диэтиламинокарбонильную, дипропиламинокарбонильную, диизопропиламинокарбонильную, дициклопропиламинокарбонильную, бутилпропиламинокарбонильную, гептилметиламинокарбонильную, диоктиламинокарбонильную и дидодециламинокарбонильную группы. Предпочтительными среди них являются С3-С13 диалкиламинокарбонильные группы.
Термин “С3-С13 циклическая аминокарбонильная группа” в данном описании означает карбонильную группу, к которой присоединена циклическая аминогруппа, содержащая от 2 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают 1-азиридилкарбонильную, 1-азитидилкарбонильную, 1-пирролидилкарбонильную, пиперидинокарбонильную, 1-пергидроазепинилкарбонильную, 1-пергидроазосилкарбонильную, 1-пергидроазонилкарбонильную, 1-имидазолидинилкарбонильную, 1-пиразолидинилкарбонильную, 1-пиперазинилкарбонильную, 3-оксазолидинилкарбонильную и морфолинокарбонильную группы. Предпочтительными среди них являются С3-С7 циклические аминокарбонильные группы.
Термин “С1-С12 алкоксигруппа” в данном описании означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкоксигруппу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси, гексилокси, циклогексилокси, гептилокси, октилокси, децилокси и додецилоксигруппы. Предпочтительными среди них являются С1-С6 алкоксигруппы.
Термин “С1-С8 алкилтио-группа” в данном описании означает алкилтио-группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и ее примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, циклопропилтио, бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, неопентилтио, гексилтио, циклогексилтио и октилтио-группы. Предпочтительными среди них являются С1-С4 алкилтио-группы.
Термин “С1-С8 алкилсульфинильная группа” в данном описании означает сульфинильную группу, замещенную алкильной группой с прямой или разветвленной цепью или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, и ее примеры включают метансульфинильную, этансульфинильную, пропансульфинильную, изопропансульфинильную, циклопропансульфинильную, бутансульфинильную, трет-бутансульфинильную, пентансульфинильную, неопентансульфинильную, гексансульфинильную, циклогексансульфинильную и октансульфинильную группы. Предпочтительными среди них являются С1-С4 алкилсульфинильные группы.
Термин “С1-С8 алкилсульфонильная группа” в данном описании означает сульфонильную группу, замещенную алкильной группой с прямой или разветвленной цепью или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, и ее примеры включают метансульфонильную, этансульфонильную, пропансульфонильную, изопропансульфонильную, циклопропансульфонильную, бутансульфонильную, трет-бутансульфонильную, пентансульфонильную, неопентансульфонильную, гексансульфонильную, циклогексансульфонильную и октансульфонильную группы. Предпочтительными среди них являются С1-С4 алкилсульфонильные группы.
Термин “атом галогена” в данном описании означает атом фтора, хлора, брома или иода. Среди них предпочтительными являются атом фтора, хлора или брома.
Термин “С1-С8 галогеналкильная группа” в данном описании означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая замещена 1-3 атомами галогена, и ее примеры включают трифторметильную, трихлорметильную, 2,2,2-трифторэтильную, 4,4,4-трифторбутильную, 3-хлорпропильную и 4-бромбутильную группы. Предпочтительными среди них являются С1-С4 галогеналкильные группы.
Термин “С7-С26 аралкильная группа” в данном описании означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая замещена 1-3 фенильными группами или пиридильными группами (указанные заместители могут быть одинаковыми или различными), и ее примеры включают бензильную, фенэтильную, 4,4-дифенилбутильную, 2-пиколильную, 3-пиколильную, 4-пиколильную или тритильную группы. Предпочтительными среди них являются С7-С13 аралкильные группы.
Термин “С2-С8 алкенильная группа” в данном описании означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкенильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, и ее примеры включают винильную, аллильную, пропенильную, изопропенильную, бутенильную, циклобутенильную, гексадиенильную и октенильную группы. Предпочтительными среди них являются С2-С4 алкенильные группы.
Термин “С2-С8 алкинильная группа” в данном описании означает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкинильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, и ее примеры включают этинильную, пропинильную, пентандиильную, гексинильную и октинильную группы. Предпочтительными среди них являются С2-С4 алкинильные группы.
Термин “С1-С8 галогеналкокси-группа” в данном описании означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая замещена, например, 1-3 атомами галогена, и ее примеры включают трифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси, 3-хлорпропокси и 4-бромбутоксигруппы. Предпочтительными среди них являются С1-С4 галогеналкоксигруппы.
Термин “С1-С12 алкиламиногруппа” в данном описании означает аминогруппу, замещенную алкильной группой с прямой или разветвленной цепью или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, циклопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, неопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, гептиламино, октиламино, дециламино и додециламино группы. Предпочтительными среди них являются С1-С6 алкиламиногруппы.
Термин “С2-С24 диалкиламиногруппа” в данном описании означает аминогруппу, замещенную двумя алкильными группами с прямой или разветвленной цепью или циклическими алкильными группами (которые одинаковы или различны), каждая из которых содержит от 1 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дициклопропиламино, бутилпропиламино, гептилметиламино, диоктиламино и дидодециламиногруппы. Предпочтительными среди них являются С2-С12 диалкиламиногруппы.
Термин “С2-С12 циклическая аминогруппа” в данном описании означает циклическую аминогруппу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, и ее примеры включают 1-азиридильную, 1-азетидильную, 1-пирролидильную, пиперидино, 1-пергидроазепинильную, 1-пергидроазосильную, 1-пергидроазонильную, 1-имидазолидинильную, 1-пиразолидинильную, 1-пиперазинильную, 3-оксазолидинильную и морфолиногруппы. Предпочтительными среди них являются С2-С6 циклические аминогруппы.
Термин “арильная группа” в данном описании означает группу, полученную из ароматического углеводородного цикла путем удаления одного атома водорода, присоединенного к циклу, и ее примеры включают фенильную, толильную или нафтильную группы. Предпочтительными среди них являются фенильная и нафтильная группы.
Термин “гетероарильная группа” в данном описании означает моноциклический или конденсированный ароматический цикл, содержащий в кольце от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы или азота, и ее примеры включают пиролильную, фурильную, тиенильную, имидазолильную, пиразолильную, оксазолильную, изооксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-триазолильную, 1,2,4-триазолильную, 1,2,3,4-тетразолильную, пиридильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную, индазолильную, бензофуранильную, бензотиенильную, бензоимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, изохинолильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, фталазинильную и нафтиридинильную группы.
(Конкретные примеры соединения циклического амина по настоящему изобретению)
Конкретные примеры соединения циклического амина по настоящему изобретению включают, однако этим не ограничиваясь, следующие соединения.
Соединение 1:
метил-5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентаноат;
Соединение 2:
5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановая кислота;
Соединение 3:
амид 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты;
Соединение 4:
5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентаннитрил;
Соединение 5:
5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 6:
5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[2,3-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 7:
5-(3,4-дигидро[1]бензотиено[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 8:
2,2-дифенил-5-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)пентаннитрил;
Соединение 9:
5-(5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 10:
5-(8-фтор-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 11:
5-(8-хлор-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 12:
5-(8-метил-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 13:
5-(8-метокси-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 14:
2,2-дифенил-5-(8-трифторметокси-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)пентаннитрил;
Соединение 15:
2-(4,4-дифенилбутил)-1,2,3,4-тетрагидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин;
Соединение 16:
9-[3-(3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)пропил]-9Н-ксантенкарбонитрил;
Соединение 17:
4-(3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилбутиронитрил;
Соединение 18:
6-(3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилгексаннитрил.
Соединение циклического амина по настоящему изобретению может представлять собой его сольват или его фармацевтически приемлемую соль. Далее по тексту данного описания термин “соединение по настоящему изобретению” включает соединение циклического амина по настоящему изобретению, его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли.
В данном описании примеры сольвата включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты. При контакте с воздухом или в процессе перекристаллизации соединение циклического амина по настоящему изобретению может поглощать влагу. В результате соединение может быть покрыто абсорбированной водой или может превратиться в гидрат. Сольват производного соединения циклического амина по настоящему изобретению также включает подобный гидрат.
В данном описании примеры фармацевтически приемлемой соли могут включать кислотно-аддитивные соли, такие как соли неорганических кислот (в частности, гидрохлориды, гидроброматы, гидроиодаты, сульфаты, фосфаты или нитраты), соли сульфоновой кислоты (в частности, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты) и соли органических кислот (в частности, оксалаты, тартраты, цитраты, малеаты, сукцинаты, ацетаты, бензоаты, манделаты, аскорбаты, лактаты, глюконаты или малеаты); соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, глутаматы или аспартаты; неорганические соли (в частности, соли лития, соли натрия, соли калия, соли кальция или соли магния) или соли аммония; и соли с органическими основаниями, такими как соли триэтиламина, соли диизопропиламина или соли циклогексиламина. Среди них подходящими являются гидрохлориды, гидроброматы, фосфаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, оксалаты, тартраты, цитраты, ацетаты, лактаты, глутаматы, аспартаты, соли натрия, соли калия, соли аммония или соли триэтиламина. Предпочтительно применяют соли натрия, гидрохлориды или сульфаты; более предпочтительно применяют гидрохлориды. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению включают также такие соединения, которые в организме в процессе метаболизма превращаются в другие соединения по настоящему изобретению, т.е. так называемые пролекарства.
Соединение циклического амина по настоящему изобретению может иметь изомеры, такие как цис- и транс-изомеры. Соединение циклического амина по настоящему изобретению включает такие изомеры, а также смеси, в которых соединение циклического амина и подобные изомеры содержатся в любых соотношениях. Соединение циклического амина может включать асимметрический центр. В таком случае могут существовать различные оптические изомеры или различные конфигурации. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде различных оптически активных веществ, (+) и (-), а также в виде рацемических модификаций или (±) смесей. В том случае, если соединение по настоящему изобретению включает два или больше асимметрических центров, то могут также существовать диастереомеры, полученные из индивидуальных оптических изомеров. Соединение циклического амина по настоящему изобретению включает все указанные типы в любых соотношениях. Диастереомеры можно разделить с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области техники, такими как дробная кристаллизация; а оптически активные вещества могут быть получены с помощью методов органической химии, применение которых хорошо известно для достижения указанных целей.
Способы получения соединения по настоящему изобретению
Соединение по настоящему изобретению может быть получено с помощью известных из органической химии методов. Например, соединение по настоящему изобретению может быть получено любыми способами, приведенными в следующих схемах реакций.
На схемах реакций с 1 по 5, приведенных ниже, значения Ar1, Ar2, n, X, p, q и цикла В указаны выше; R6 означает С1-С12 алкильную группу, С1-С12 алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С12 алкиламиногруппу, С2-С24 диалкиламиногруппу или С1-С12 циклическую аминогруппу; R7 означает обычную защитную группу для спиртов; а Z означает атом галогена (такой как атом хлора, брома или иода) или уходящую группу (такую как метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппа).
Схема реакций 1
Ниже описывается способ получения соединения по настоящему изобретению на примере следующей схемы реакций 1. Указанный способ представляет собой способ получения соединения (8) по настоящему изобретению из соединения (2).
Стадия 1
На стадии 1 проводят замещение гидроксильной группы соединения (2) карбоксильной группой и в результате получают соединение (3). Соединение (2) можно превратить в соединение (3), например, по способу, раскрытому в Takahashi Y. et al. Chemistry letters, 1985, 1733-1734. Соединение (2) является известным соединением или же соединением, которое может быть легко синтезировано из известных соединений.
Стадия 2
На стадии 2 проводят этерификацию или амидирование соединения (3) и в результате получают соединение (4). Что касается способа этерификации на стадии 2, то могут быть применены условия, которые используют при обычной этерификации карбоновой кислоты. Например, этерификацию можно осуществить согласно способу, приведенному в T.W.Greene and P.G.М.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Что касается способа амидирования на стадии 2, то могут быть применены условия, которые используют при обычном амидировании карбоновой кислоты. Может быть использован, например, способ, в котором карбоновую кислоту превращают в галогенангидрид карбоновой кислоты, такой как хлорангидрид карбоновой кислоты или бромангидрид карбоновой кислоты, а затем осуществляют взаимодействие с амином; способ, в котором смешанный ангидрид кислоты, полученный из карбоновой кислоты и хлоркарбоната и т.п., взаимодействует с амином; способ, в котором карбоновую кислоту превращают в активный сложный эфир, такой как 1-бензотриазолиловый эфир или сукцинимидиловый эфир, а затем вводят во взаимодействие с амином; или способ, в котором карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии дегидратирующего конденсирующего агента. Все указанные реакции можно проводить в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
В том случае, когда на стадии 2 используют дегидратирующий конденсирующий агент, то его примеры включают гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид и карбонилдиимидазол. Если необходимо, может быть добавлен активатор, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид.
В том случае, когда на стадии 2 используют основание, то его примеры включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидроксид натрия.
Примеры инертного растворителя, который применяют на стадии 2, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
Стадия 3
Стадия 3 представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения (4) с соединением (5) в инертном растворителе в присутствии основания, а затем удаляют защитную группу R7 и таким образом получают соединение (6). Соединение (5) является известным соединением или соединением, которое может быть легко синтезировано из известного соединения. R7 в соединении (5) является обычной защитной группой для спиртов, и ее примеры включают тетрагидропиранильную, метоксиметильную, бензильную, п-метоксибензильную, тритильную, триметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, ацетильную и бензоильную группы.
Примеры основания, которое используют на стадии 3, включают неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия или гидрид калия; амиды металлов, такие как амид натрия, бис(триметилсилиламид) лития или диизопропиламид лития; алкоголяты, такие как метоксид натрия или трет-бутоксид калия; и органические основания, такие как триэтиламин или пиридин.
Примеры инертного растворителя, который используют на стадии 3, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
Удаление защитной группы на стадии 3 можно осуществить способами, хорошо известными из области синтетической органической химии. Например, можно применить способ, описанный в T.W.Greene and P.G.М.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis или John Wiley and Sons: J.F.W.McOmis, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press.
Стадия 4
На стадии 4 проводят реакцию конденсации между соединением (6) и соединением (7) и таким образом получают соединение (8) по настоящему изобретению. Соединение 7 является известным соединением или соединением, которое может быть легко синтезировано из известного соединения согласно, например, способам, описанным в Cattanach et al., J. Chem. Soc.(C), (1971), 53-60; Capps et al., J. Am. Chem. Soc., (1953), 75, 697-699; Jaen et al. J., Heterocycl. Chem., (1987), 24, 1317-1319; и Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1321-1324.
Что касается реакции конденсации на стадии 4, то можно применить, например, способ, в котором соединение (6) взаимодействует с галогенирующим агентом или сульфонирующими агентом в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания и тем самым преобразует гидроксильную группу в соответствующую уходящую группу, а затем провести реакцию конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Если необходимо, в реакционную смесь можно добавить бромид натрия, иодид калия и т.п.
В том случае, когда на стадии 4 применяют галогенирующий агент, то его примеры включают тионилхлорид, тионилбромид, фосфорилхлорид, пентахлорид фосфора и тетрахлорид углерода-трифенилфосфин.
В том случае, когда на стадии 4 применяют сульфонирующий агент, то его примеры включают метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и N-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
В том случае, когда на стадии 4 применяют основание, то его примеры включают органические амины, такие как пиридин или триэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидроксид натрия.
Примеры инертного растворителя, который используют на стадии 4, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
Другой вариант проведения стадии 4-1
В качестве альтернативы, соединение (8) может быть также получено взаимодействием соединения (6) с фосфорорганическим соединением (таким как трифенилфосфин или трибутилфосфин) и диэтилазобискарбоксилатом, ди-трет-бутилазобискарбоксилатом и т.п. в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил и их смеси.
Другой вариант проведения стадии 4-2
В качестве альтернативы, соединение (8) может быть также получено путем окисления в инертном растворителе гидроксильной группы в соединении (6) для его превращения в альдегид, а затем полученное соединение (6) вводят во взаимодействие с восстановителем в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты. Окисление можно осуществлять обычным способом, применяемым для окисления спирта в альдегид, в частности, по способу, в котором применяют диметилсульфоксид и активатор (такой как оксалилхлорид, N-хлорсукцинимид или дихлоркарбодиимид); по способу с использованием перрутената тетра-н-пропиламмония (VII) и N-метилморфолиноксида; по способу, в котором применяют йодные кислоты, такие как реагент Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он). Например, окисление можно осуществить согласно способу, описанному в S.D.Burke and R.L.Danheiser, Oxidizing and Reducing Agents. Примеры кислоты, которую используют на этой стадии, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; или органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или уксусная кислота. Примеры восстановителя, который применяют на данной стадии, включают борсодержащие восстановители, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид лития. Примеры инертного растворителя, который применяют на данной стадии, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил и их смеси.
Превращение заместителя в соединении по настоящему изобретению - 1
Путем превращения заместителя в соединении по настоящему изобретению с помощью известных методов можно получить другое соединение по настоящему изобретению. Например, в том случае, когда R1 в формуле (1) представляет собой алкоксикарбонильную группу в соединении по настоящему изобретению, то можно получить другое соединение по настоящему изобретению, в котором R1 в формуле (1) представляет собой карбоксильную группу, путем превращения алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу с помощью известного метода.
С целью превращения алкоксикарбонильной группы в R1 в формуле (1) в карбоксильную группу, соединение по настоящему изобретению, в котором R1 в формуле (1) представляет собой алкоксикарбонильную группу, можно гидролизовать с помощью кислоты или основания. Примеры кислоты, которую применяют при проведении гидролиза, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, разбавленная серная кислота, концентрированная серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; и органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота. Примеры основания, которое применяют при проведении гидролиза, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия; и органические основания, такие как трет-бутоксикалий.
Превращение заместителя в соединении по настоящему изобретению - 2
Кроме того, в том случае, когда R1 в формуле (1) представляет собой карбоксильную группу в соединении по настоящему изобретению, то можно получить другое соединение по настоящему изобретению, в котором R1 в формуле (1) представляет собой карбамоильную, алкиламинокарбонильную, диалкиламинокарбонильную или циклическую аминокарбонильную группу путем превращения карбоксильной группы в карбамоильную, алкиламинокарбонильную, диалкиламинокарбонильную или циклическую аминокарбонильную группу с помощью известного способа.
Для превращения карбоксильной группы в R1 в формуле (1) в карбамоильную, алкиламинокарбонильную, диалкиламинокарбонильную или циклическую аминокарбонильную группу соединение по настоящему изобретению, в котором R1 в формуле (1) означает карбоксильную группу, можно амидировать. В качестве способа амидирования можно применять обычный способ амидирования карбоновой кислоты; в частности, можно использовать метод, описанный на стадии 2.
Схема реакций 2
Ниже описывается способ получения соединения по настоящему изобретению на примере следующей схемы реакций 2. Указанный способ представляет собой способ получения соединения (10) по настоящему изобретению путем превращения карбамоильной группы в соединении (9) по настоящему изобретению в цианогруппу.
Стадия 5
Если коротко, то можно получить соединение (10) по настоящему изобретению взаимодействием соединения (9) с дегидратирующим агентом в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
В том случае, когда на стадии 5 применяют основание, то его примеры включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия или гидрокарбонат натрия.
Примеры дегидратирующего агента, который применяют на стадии 5, включают трифторуксусный ангидрид, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, ангидрид бензойной кислоты, тионилхлорид, фосфорилхлорид или пентаоксид фосфора.
Примеры инертного растворителя, который применяют на стадии 5, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил и их смеси.
Схема реакций 3
Далее описывается способ получения соединения по настоящему изобретению, представленный ниже схемой реакций 3. Указанный способ представляет собой способ получения соединения (10) по настоящему изобретению из соединения (2) или соединения (4).
Стадия 6
Стадию 6 проводят, осуществляя реакцию конденсации между соединением (2) и цианидом металла (таким как цианид натрия, цианид калия или цианид меди) и в результате получают соединение (11).
Реакцию конденсации на стадии 6 можно осуществить, например, по способу, в котором соединение (2) взаимодействует с галогенирующим агентом или сульфонирующим агентом в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания и при этом гидроксильная группа превращается в соответствующую уходящую группу, а затем проводят реакцию конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Если необходимо, в реакционную смесь можно добавить бромид натрия, иодид калия и т.п.
В том случае, когда на стадии 6 применяют галогенирующий агент, то его примеры включают тионилхлорид, тионилбромид, фосфорилхлорид, пентахлорид фосфора и тетрахлорид углерода-трифенилфосфин.
В том случае, когда на стадии 6 применяют сульфонирующий агент, то его примеры включают метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и N-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
В том случае, когда на стадии 6 применяют основание, то его примеры включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидроксид натрия.
Примеры инертного растворителя, который используют на стадии 6, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
Стадия 7
Стадия 7 представляет собой стадию, на которой соединение (4), где R6 = NH2, превращают в соединение (11). На этой стадии можно использовать те же самые условия, что и приведенные для стадии 5 на схеме реакций 2.
Стадия 8
Стадия 8 представляет собой стадию, на которой соединение (11) превращают в соединение (12). На данной стадии могут быть использованы условия, которые приведены для стадии 3 на схеме реакций 1 (в частности, условия, раскрытые в J. Med. Chem., 1985, 1621-28).
Стадия 9
На Стадии 9 получают соединение (10) по настоящему изобретению взаимодействием соединения (12) с соединением (7). На данной стадии можно использовать те же условия, которые приведены для стадии 4 на схеме реакций 1.
Схема реакций 4
Далее описывается способ получения соединения по настоящему изобретению, представленный ниже схемой реакций 4. Указанный способ представляет собой способ получения соединения (13) по настоящему изобретению из соединения (8).
Стадия 10
На стадии 10 получают соединение (14) взаимодействием соединения (13) с соединением (7) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Соединение (13) является известным соединением или же соединением, которое может быть легко синтезировано из известного соединения.
В том случае, когда на стадии 10 применяют основание, то его примеры включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидроксид натрия.
Примеры инертного растворителя, который используют на стадии 10, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
Стадия 11
На стадии 11 получают соединение (15) взаимодействием соединения (14) с литиевым реагентом или реактивом Гриньяра (16) в инертном растворителе.
Примеры инертного растворителя, который используют на стадии 10, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
В том случае, если на стадии 11 применяют литиевый реагент, то указанный реагент представлен формулой Ar1-Li (где значение Ar1 указано выше). Конкретные примеры литиевого реагента включают фениллитий, 4-фторфениллитий, 3-фторфениллитий, 2-фторфениллитий, 4-метилфениллитий, 3,4-дихлорфениллитий, 4-метоксинафтиллитий и 4-пиридиллитий.
В том случае, если на стадии 11 применяют реактив Гриньяра, то указанный реагент представлен формулой Ar1-MgW (где значение Ar1 указано выше, а W означает атом хлора, брома или иода). Конкретные примеры реактивов Гриньяра включают фенилмагнийбромид, 4-фторфенилмагнийбромид, 3-фторфенилмагнийхлорид, 2-фторфенилмагнийиодид, 4-метилфенилмагнийбромид, 3,4-дихлорфенилмагнийхлорид, 4-метоксинафтилмагнийиодид и 4-пиридилмагнийбромид.
Стадия 12
На стадии 12 соединение (15) превращают в соединение (8) по настоящему изобретению. На данной стадии можно использовать те же условия, что и приведенные для стадий 1 и 2 на схеме реакций 1.
Схема реакций 5
Далее описывается способ получения соединения по настоящему изобретению, представленный ниже схемой реакций 5. Указанный способ представляет собой способ получения соединения (17) по настоящему изобретению по реакции конденсации между соединением (16) и соединением (7).
Стадия 13
Если коротко, то можно получить соединение (17) по настоящему изобретению по реакции конденсации между соединением (16) и соединением (7) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Соединение (16) является известным соединением или же соединением, которое может быть легко синтезировано из известного соединения.
В том случае, когда на стадии 13 применяют основание, то его примеры включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидроксид натрия.
Примеры инертного растворителя, который используют на стадии 13, включают спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол или бензол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ или дихлорметан; амиды, такие как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон; диметилсульфоксид; ацетонитрил, воду и их смеси.
На каждой из приведенных выше стадий количества соединений и растворителей, используемые при осуществлении реакции, время проведения реакции, температура и давление в реакционной системе и т.п. могут быть подобраны в зависимости от стадии. Кроме того, соединения, получаемые на каждой стадии, могут быть очищены с использованием обычных методов очистки, таких как перекристаллизация, повторное осаждение или очистка с помощью хроматографии.
Применение соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства
Как показано в приведенных ниже примерах, соединение по настоящему изобретению обладает действенным ингибирующим эффектом на связывание α2С-адренорецептора и в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения показывает селективность для подтипов α2С/α2А. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть эффективно использовано для предупреждения или лечения заболеваний, которые могут быть приписаны α2С-адренорецептору (в частности, депрессии, тревоги и шизофрении). Более конкретно, соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве лекарственного средства, такого как ингибитор связывания α2С-адренорецептора, или в качестве профилактического или терапевтического средства от указанных выше заболеваний. Соединение по настоящему изобретению можно вводить индивидуально или в сочетании с фармацевтически или фармакологически приемлемыми носителями или разбавителями. В том случае, когда соединение по настоящему изобретению вводят в качестве ингибитора связывания α2С-адренорецептора или же в качестве профилактического или терапевтического средства от указанных выше заболеваний, то соединение по настоящему изобретению можно без обработки вводить перорально или парентерально. В качестве альтернативы, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально после приготовления препаратов, содержащих указанное соединение в качестве активного ингредиента. Парентеральное введение можно осуществить путем внутривенной инъекции.
В том случае, когда вышеуказанные препараты вводят перорально, соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме гранул, капсул, таблеток, медицинских капель, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей и т.п. путем смешивания соединения по настоящему изобретению с разбавителями, эксципиентами, дезинтегрантами, связующими, лубрикантами, антиоксидантами, покрытиями, поверхностно-активными веществами, пластификаторами, красителями, отдушками/ароматизаторами и т.д. В подобные препараты могут добавляться соответствующие подсластители или ароматизаторы. В том случае, когда вышеуказанные препараты вводят парентерально, соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме инъекций, капельных клизм, глазных капель, кремов, пластырей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий и т.п. Препараты из соединения по настоящему изобретению можно приготовить обычными способами.
Примеры эксципиентов, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают маннит, ксилит, сорбит, глюкозу, белый сахар, лактозу, кристаллическую целлюлозу, смесь кристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидрофосфат кальция, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, декстрин, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, карбоксивиниловый полимер, легкий кремневый ангидрид, оксид титана, алюмометасиликат магния, полиэтиленгликоль и триглицерид жирной кислоты с углеродной цепью средней длины.
Примеры дезинтегрантов, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармелозу/тип А (актизол), крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилкрахмал и частично прежелатинированный крахмал.
Примеры связующих, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, пуллулан, прежелатинированный крахмал, агар, смолу траганта, альгинат натрия и альгинат пропиленгликоля.
Примеры лубрикантов, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, полиоксилстеарат, цетанол, тальк, гидрогенизированное масло, жирную кислоту сахарозы, диметилполисилоксан, микрокристаллический воск, пчелиный воск и белый пчелиный воск.
Примеры антиоксидантов, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают дибутилгидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, бутилгидроксианизол (ВНА), α-токоферол и лимонную кислоту.
Примеры покрытий, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, диэтиламиноацетат поливинилацеталя, сополимер аминоалкилметакрилата, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакрилата, ацетат-тримеллитат целлюлозы (САТ), фталат поливинилацеталя и шеллак.
Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло, моностеарат глицерина, моностеарат сорбитана, монопальмитат сорбитана, монолаурат сорбитана, блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полисорбаты, лаурилсульфат натрия, макроголи и сложный эфир жирной кислоты сахарозы.
Примеры пластификаторов, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают триэтилцитрат, триацетин и цетанол. Примеры красителей, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают пигменты дегтя и оксид титана. Примеры отдушек/ароматизаторов, которые могут использоваться в указанных препаратах, включают лимонную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту и ментол.
В том случае, когда соединение по настоящему изобретению вводят перорально, то соединение можно вводить от 1 до 6 раз в день, например, с дозой от 1 до 2000 мг за один прием. В том случае, когда соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, то соединение можно вводить от 1 до 6 раз в день, например, с дозой от 0,1 до 500 мг за один прием. Уровень дозы соединения по настоящему изобретению может быть соответствующим образом подобран в зависимости от возраста, веса тела и симптомов пациента, лечение которого проводят.
Примеры, справочные примеры и примеры испытаний
Далее настоящее изобретение подробно описывается со ссылкой на следующие справочные примеры, примеры и примеры испытаний. Однако настоящее изобретение указанными примерами не ограничивается.
Справочный пример 1
Синтез бис(4-фторфенил)метанола
Раствор 4-фторбромбензола (19,26 г) в тетрагидрофуране (280 мл) охлаждают до минус 78°С и к нему при перемешивании в течение 10 мин или дольше добавляют по каплям н-бутиллитий (2,66 М в растворе гексана; 42 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, поддерживая указанную температуру. Затем к полученной смеси при перемешивании в течение 10 мин или больше добавляют по каплям 4-фторбензальдегид (12,42 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, поддерживая указанную температуру. После этого к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают указанное в названии соединение (8,28 г).
Справочный пример 2
Синтез 2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты
К концентрированной серной кислоте (440 мл) на бане со льдом медленно добавляют бис(4-фторфенил)метанол (10,97 г), полученный в справочном примере 1. К полученной смеси по каплям в течение 50 мин добавляют муравьиную кислоту (120 мл). Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, оставляют на 17 ч, выливают на лед (5 л) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают в гексане и получают целевое соединение (6,36 г).
Справочный пример 3
Синтез метил 2,2-бис(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноата
(1) Концентрированную серную кислоту (1,5 мл) добавляют к 2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоте (6,2 г; полученный по справочному примеру 2) в метаноле (60 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Полученную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и сушат, получая метил 2,2-бис(4-фторфенил)ацетат (6,53 г).
(2) Тетрагидрофуран (3 мл) добавляют к гидриду натрия (0,60 г) и получают суспензию. К полученной суспензии при комнатной температуре при перемешивании добавляют по каплям метил-2,2-бис(4-фторфенил)ацетат (3,93 г; полученный выше на стадии (1)) в диметилсульфоксиде (15 мл). Затем к полученной смеси при комнатной температуре при перемешивании добавляют по каплям 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (3,35 г) в диметилсульфоксиде (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают метил 2,2-бис(4-фторфенил)-5-(2-тетрагидропиранилокси)пентаноат (4,45 г).
(3) Метанол (25 мл) добавляют к метил 2,2-бис(4-фторфенил)-5-(2-тетрагидропиранилокси)пентаноату (4,04 г), полученному выше на стадии (2), и получают раствор, к которому добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,50 г), затем смесь перемешивают в течение 3 ч. К полученной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл), а затем упаривают смесь при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в названии соединение (3,05 г).
Пример 1
Синтез метил 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентаноата (соединение 1)
(1) Тетрагидрофуран (20 мл) добавляют к метил 2,2-бис(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноату (3,0 г), полученному в справочном примере 3, и получают раствор, к которому при перемешивании добавляют тетрабромид углерода (3,14 г). Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют трифенилфосфин (2,48 г) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают метил-2,2-бис(4-фторфенил)-5-бромпентаноат (2,46 г).
(2) К метил-2,2-бис(4-фторфенил)-5-бромпентаноату (1,72 г), полученному выше на стадии (1), добавляют изопропанол (7 мл), диизопропилэтиламин (1,45 г) и гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[3,2-c]пиридина (0,94 г), а затем перемешивают при температуре 110°С в течение 15 ч. К полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают указанное в названии соединение (1,77 г).
Получают спектр ЯМР синтезированного соединения. Получены следующие результаты.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,42-7,39 (м, 1H) 7,34-7,31 (м, 1H) 7,26-7,18 (м, 6H) 7,02-6,95 (м, 4H) 3,69 (с, 3H) 3,49 (с, 2H) 2,82-2,79 (ушир.с, 4H) 2,58 (т, J = 7,15 Гц, 2H) 2,44-2,39 (м, 2H) 1,39-1,34 (м, 2H).
Пример 2
Синтез гидрохлорида 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты (соединение 2)
Концентрированную хлористоводородную кислоту (15 мл) добавляют к метил 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентаноату (1,0 г), полученному в примере 1, и полученную смесь перемешивают при температуре 150°С в течение 3,5 ч. Полученную смесь оставляют при комнатной температуре для охлаждения и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и растворяют в метаноле (5 мл). К полученному раствору добавляют 4 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (1,5 мл). Смесь перемешивают, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из этилацетата и таким образом получают указанное в названии соединение (0,18 г).
Пример 3
Синтез гидрохлорида амида 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты (соединение 3)
(1) Диметилформамид (2 мл) добавляют к гидрохлориду 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты (0,3 г), синтезированному в примере 2, и получают суспензию. К указанной суспензии добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,15 г) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (0,15 г). Смесь перемешают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к смеси добавляют 28%-ный водный раствор аммиака и перемешивают еще в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и выпавший осадок отделяют фильтрованием. Полученные сырые кристаллы очищают колоночной хроматографией на силикагеле и таким образом получают амид 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты (0,19 г).
(2) Этилацетат (2 мл) добавляют к амиду 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты (0,06 г), полученному выше на стадии (1), чтобы приготовить раствор. К полученному раствору добавляют 4 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (0,07 мл). Смесь перемешивают, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и таким образом получают указанное в названии соединение (0,017 г).
Пример 4
Синтез гидрохлорида 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентаннитрила (соединение 4)
1,4-Диоксан (2,5 мл) и пиридин (0,04 г) добавляют к амиду 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-бис(4-фторфенил)пентановой кислоты (0,1 г), полученному в примере 3. Смесь охлаждают до 0°С на бане со льдом и к ней по каплям при перемешивании добавляют трифторуксусный ангидрид (0,05 г). Затем смеси в течение 30 мин дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и растворяют в этилацетате (3 мл), чтобы получить раствор. К нему добавляют 4 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (0,1 мл), перемешивают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и таким образом получают указанное в названии соединение (0,134 г).
Пример 5
Синтез гидрохлорида 5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрила
5-Бром-2,2-дифенилпентаннитрил (1,08 г) и гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]фуро[3,2-c]пиридина (0,72 г) суспендируют в метаноле (1,72 мл). К полученной суспензии добавляют диизопропилэтиламин (1,11 г), а затем при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и растворяют в этаноле (5 мл), чтобы получить раствор. К полученному раствору добавляют 4 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (0,73 мл), затем перемешивают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из этанола (4 мл) и таким образом получают указанное в названии соединение (0,85 г).
Примеры 6-18
Соединения с 6 по 18 или их соли (см. таблицу 1 далее) получают аналогично методике, приведенной в примере 5. В частности, синтезируют следующие соединения.
Соединение 6:
5-(3,4-дигидро[1]бензофуро[2,3-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 7:
5-(3,4-дигидро[1]бензотиено[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил (гидрохлорид);
Соединение 8:
2,2-дифенил-5-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)пентанитрил (гидрохлорид);
Соединение 9:
5-(5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил (гидрохлорид);
Соединение 10:
5-(8-фтор-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил;
Соединение 11:
5-(8-хлор-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил (гидрохлорид);
Соединение 12:
5-(8-метил-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил (гидрохлорид);
Соединение 13:
5-(8-метокси-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилпентаннитрил (гидрохлорид);
Соединение 14:
2,2-дифенил-5-(8-трифторметокси-3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)пентаннитрил (гидрохлорид);
Соединение 15:
2-(4,4-дифенилбутил)-1,2,3,4-тетрагидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин (гидрохлорид);
Соединение 16:
9-[3-(3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)пропил]-9Н-ксантенкарбонитрил (гидрохлорид);
Соединение 17:
4-(3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилбутиронитрил;
Соединение 18:
6-(3,4-дигидро-[1]-бензофуро[3,2-c]пиридин-2(1Н)-ил)-2,2-дифенилгексаннитрил.
Структуры, физические свойства и т.п. соединений, полученных в отдельных примерах, приведены ниже в таблице 1.
Пример испытаний 1. Эксперимент по связыванию α2-адренорецептора
(1) Эксперимент по связыванию α2С-адренорецептора
Данный эксперимент проводят по улучшенной методике способа, приведенного в Uhlen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1994), 1558-1565. Если коротко, то клетки COS-1, экспрессирующие α2С-адренорецептор человека, гомогенизуют в 50 мМ буфере Tris-HCl (рН 7,4), содержащем 12,5 мМ гидрохлорида магния и 1 мМ ЭДТУ. Полученный гомогенат дважды центрифугируют при 48000 х g в течение 20 мин при температуре 4°С. Осадок суспендируют в 50 мМ буфере Tris-HCl (рН 7,4), содержащем 12,5 мМ гидрохлорида магния и 1 мМ ЭДТУ, и получают концентрацию белка 150 мкг/мл. Указанную суспензию используют в экспериментах на связывание в качестве образца неочищенной мембраны. Образец неочищенной мембраны (0,5 мл, 75 мкг белка) в течение 60 мин взаимодействует с [3Н] МК912 (конечная концентрация 0,08 нМ) при температуре 25°С. По окончании реакции реакционную смесь отфильтровывают в вакууме на фильтре GF/B из стекловолокна, который предварительно в течение 2 ч выдерживают в 0,3%-ном растворе полиэтиленимина, при этом для проведения экспериментов по связыванию используют харвестер клеток. Фильтр помещают в стеклянную пробирку, содержащую 8 мл Aquasol 2, и радиоактивность на фильтре измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Величину связывания в присутствии 10 мкМ рауволцина принимают за неспецифическое связывание. Значение, полученное вычитанием величины неспецифического связывания из общей величины связывания в отсутствие 10 мкМ рауволцина, принимают за специфическое связывание. Каждое из тестируемых соединений растворяют в 100%-ном диметилсульфоксиде и добавляют к образцу мембраны одновременно с [3Н] МК912. Значения IC50 рассчитывают из кривых ингибирования в диапазоне концентраций от 0,1 нМ до 1 мкМ. Полученные результаты приведены ниже в таблице 2.
(1) Эксперимент по связыванию α2А-адренорецептора
Данный эксперимент проводят по улучшенной методике способа, приведенного в Uhlen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1994), 1558-1565. Если коротко, то клетки COS-7, экспрессирующие α2А-адренорецептор человека, гомогенизуют в 50 мМ буфере Tris-HCl (рН 7,4), содержащем 12,5 мМ гидрохлорида магния и 1 мМ ЭДТУ. Полученный гомогенат дважды центрифугируют при 48000 × g в течение 20 мин при температуре 4°С. Осадок суспендируют в 50 мМ буфере Tris-HCl (рН 7,4), содержащем 12,5 мМ гидрохлорида магния и 1 мМ ЭДТУ, и получают концентрацию белка 200 мкг/мл. Указанную суспензию используют в экспериментах на связывание в качестве образца неочищенной мембраны. Образец неочищенной мембраны (0,1 мл, 20 мкг белка, объем реакционной смеси 0,2 мл) в течение 60 мин взаимодействует с [3Н] МК912 (конечная концентрация 1 нМ) при температуре 25°С. По окончании реакции реакционную смесь отфильтровывают в вакууме на фильтре GF/С из стекловолокна, который предварительно в течение 2 час выдерживают в 0,3%-ном растворе полиэтиленимина, используя харвестер клеток Filtermate. На планшет добавляют Microscinti-0 (40 мкл) и измеряют радиоактивность с помощью счетчика Top Count (Perkin Elmer). Величину связывания в присутствии 10 мкМ рауволцина принимают за неспецифическое связывание. Значение, полученное вычитанием величины неспецифического связывания из общей величины связывания в отсутствие 10 мкМ рауволцина, принимают за специфическое связывание. Каждое из тестируемых соединений растворяют в 100%-ном ДМСО и добавляют к образцу мембраны одновременно с [3Н] МК912. Значения IC50 рассчитывают из кривых ингибирования в диапазоне концентраций от 0,1 нМ до 10 мкМ. Полученные результаты приведены ниже в таблице 2.
Таблица 2
Как показано в таблицах 1 и 2, соединение по настоящему изобретению обладает высокоселективным ингибирующим действием на связывание α2С-адренорецептора.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению химически и фармакологически применимо в качестве нового соединения циклического амина, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли.
Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующим действием, особенно против связывания α2С-адренорецептора, то указанное соединение можно эффективно применять в качестве профилактического или терапевтического средства для нарушений, которые могут быть приписаны α2С-адренорецептору, в частности депрессии, тревоги или шизофрении.
Claims (7)
1. Соединение циклического амина, представленное следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль
где Х означает О, S, NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, C1-C12 алкильную группу);
когда Х означает О или S, то R1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
а когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 представляет собой цианогруппу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый представляет собой арильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную следующей формулой (b):
(где цикл S и цикл Т одинаковы и каждый означает бензольный цикл; Y означает О);
цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, C1-C12 алкильную, C1-C8 галогеналкильную, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкоксигруппы;
n означает целое число от 1 до 10; и
p и q одинаковы или различны и каждый означает целое число 1 или 2.
где Х означает О, S, NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, C1-C12 алкильную группу);
когда Х означает О или S, то R1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
а когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 представляет собой цианогруппу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый представляет собой арильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную следующей формулой (b):
(где цикл S и цикл Т одинаковы и каждый означает бензольный цикл; Y означает О);
цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, C1-C12 алкильную, C1-C8 галогеналкильную, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкоксигруппы;
n означает целое число от 1 до 10; и
p и q одинаковы или различны и каждый означает целое число 1 или 2.
2. Соединение циклического амина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где Х означает О или S;
R1 означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу или нафтильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-3 атомами галогена;
или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную любой формулой (g):
(где R4 и R5 каждый означает атом водорода; Y означает О);
цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, C1-С12 алкильную, C1-C8 галогеналкильную, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкоксигруппы;
n означает целое число от 1 до 5; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
где Х означает О или S;
R1 означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С13 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу или нафтильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-3 атомами галогена;
или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную любой формулой (g):
(где R4 и R5 каждый означает атом водорода; Y означает О);
цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, C1-С12 алкильную, C1-C8 галогеналкильную, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкоксигруппы;
n означает целое число от 1 до 5; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
3. Соединение циклического амина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где Х означает NR2 (где R2 представляет собой атом водорода или C1-C12 алкильную группу);
R1 означает цианогруппу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу или нафтильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-3 атомами галогена; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную формулой (g):
(где R4 и R5 каждый означает атом водорода; a Y означает О);
цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, C1-C12 алкильную, C1-C8 галогеналкильную, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкокси группы;
n означает целое число от 1 до 5; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
где Х означает NR2 (где R2 представляет собой атом водорода или C1-C12 алкильную группу);
R1 означает цианогруппу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу или нафтильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-3 атомами галогена; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную формулой (g):
(где R4 и R5 каждый означает атом водорода; a Y означает О);
цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогена, C1-C12 алкильную, C1-C8 галогеналкильную, C1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкокси группы;
n означает целое число от 1 до 5; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
4. Соединение циклического амина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где X означает О или S;
R1 означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С6 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 9Н-ксантен-9-ильную группу;
цикл В означает бензольный цикл, в котором один из его атомов водорода может быть замещен атомом галогена, C1-С6 алкильной группой, C1-С6 алкоксигруппой, трифторметильной группой или трифторметоксигруппой;
n означает целое число от 2 до 4; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
где X означает О или S;
R1 означает атом водорода, цианогруппу, карбоксильную группу, С2-С6 алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 9Н-ксантен-9-ильную группу;
цикл В означает бензольный цикл, в котором один из его атомов водорода может быть замещен атомом галогена, C1-С6 алкильной группой, C1-С6 алкоксигруппой, трифторметильной группой или трифторметоксигруппой;
n означает целое число от 2 до 4; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
5. Соединение циклического амина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где Х означает NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу);
R1 означает цианогруппу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
цикл В означает бензольный цикл, в котором один из его атомов водорода может быть замещен атомом галогена, C1-С6 алкильной группой, C1-С6 алкоксигруппой, трифторметильной группой или трифторметоксигруппой;
n означает целое число от 2 до 4; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
где Х означает NR2 (где R2 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу);
R1 означает цианогруппу;
Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
цикл В означает бензольный цикл, в котором один из его атомов водорода может быть замещен атомом галогена, C1-С6 алкильной группой, C1-С6 алкоксигруппой, трифторметильной группой или трифторметоксигруппой;
n означает целое число от 2 до 4; и
p и q различны и каждый означает целое число 1 или 2.
6. Ингибитор связывания α2С-адренорецептора, включающий соединение циклического амина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5.
7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая связывание α2С-адренорецептора, содержащая соединение циклического амина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004-116599 | 2004-04-12 | ||
JP2004116599 | 2004-04-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006139947A RU2006139947A (ru) | 2008-05-20 |
RU2379307C2 true RU2379307C2 (ru) | 2010-01-20 |
Family
ID=35149936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006139947/04A RU2379307C2 (ru) | 2004-04-12 | 2005-04-08 | Соединение циклического амина |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7601734B2 (ru) |
EP (1) | EP1757605A4 (ru) |
JP (1) | JP4816453B2 (ru) |
KR (1) | KR20060135023A (ru) |
CN (1) | CN1972938B (ru) |
AU (1) | AU2005233456A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0509893A (ru) |
CA (1) | CA2562406C (ru) |
HK (1) | HK1107094A1 (ru) |
MX (1) | MXPA06011777A (ru) |
RU (1) | RU2379307C2 (ru) |
WO (1) | WO2005100355A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8575186B2 (en) * | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
US9067949B2 (en) | 2011-01-19 | 2015-06-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
UA52681C2 (ru) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные 1,2,3,4-тетрагидро-бензофуро [3,2,-c] пиридина |
EP0905136A1 (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro gamma-carbolines |
UA70334C2 (en) | 1998-10-06 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica N V Jans | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS |
EE04680B1 (et) | 1998-10-06 | 2006-08-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tritsklilised 3-piperidiinid, nende valmistamismeetod, kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod |
UA69420C2 (ru) | 1998-10-06 | 2004-09-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ D3-ПИПЕРИДИНЫ КАК a<sub>2-АНТАГОНИСТЫ |
ID28967A (id) * | 1998-12-21 | 2001-07-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzisoksazol dan fenon sebagai alfa 2-antagonis |
-
2005
- 2005-04-08 AU AU2005233456A patent/AU2005233456A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-08 CA CA2562406A patent/CA2562406C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 US US11/578,169 patent/US7601734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 RU RU2006139947/04A patent/RU2379307C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-08 MX MXPA06011777A patent/MXPA06011777A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-08 JP JP2006512385A patent/JP4816453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 CN CN2005800183251A patent/CN1972938B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 WO PCT/JP2005/007278 patent/WO2005100355A1/ja active Application Filing
- 2005-04-08 KR KR1020067021205A patent/KR20060135023A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-08 EP EP05730330A patent/EP1757605A4/en not_active Withdrawn
- 2005-04-08 BR BRPI0509893-9A patent/BRPI0509893A/pt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-21 HK HK07112716.1A patent/HK1107094A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. of Medicinal Chemistry. 1980, 23, 635-643. J. of Medicinal Chemistry. 1987, 30, (10), 1811823. J. of Medicinal Chemistry. 1987, 30, 96), 1100-1105. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1757605A1 (en) | 2007-02-28 |
EP1757605A4 (en) | 2007-12-19 |
CN1972938A (zh) | 2007-05-30 |
CA2562406A1 (en) | 2005-10-27 |
US20070244145A1 (en) | 2007-10-18 |
CA2562406C (en) | 2013-03-19 |
BRPI0509893A (pt) | 2007-10-30 |
RU2006139947A (ru) | 2008-05-20 |
JP4816453B2 (ja) | 2011-11-16 |
WO2005100355A1 (ja) | 2005-10-27 |
CN1972938B (zh) | 2010-09-29 |
KR20060135023A (ko) | 2006-12-28 |
JPWO2005100355A1 (ja) | 2008-03-06 |
MXPA06011777A (es) | 2007-01-16 |
AU2005233456A1 (en) | 2005-10-27 |
US7601734B2 (en) | 2009-10-13 |
HK1107094A1 (en) | 2008-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI697486B (zh) | 作為hdac抑制劑之3-芳基-4-醯胺基-雙環[4,5,0]異羥肟酸 | |
CN110023291B (zh) | 三环rho激酶抑制剂 | |
CA2409743C (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
WO2017114509A1 (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
CN113226310B (zh) | 15-pgdh抑制剂 | |
JP2012507512A (ja) | アミロイドβのモジュレーター | |
JP2009538358A (ja) | 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター | |
AU2016354661B2 (en) | Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors | |
AU2006298164A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
TWI529171B (zh) | 1,7-萘啶衍生物 | |
WO2020122093A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2004063202A1 (ja) | 縮合フラン化合物 | |
WO2010007944A1 (ja) | 含窒素二環性複素環化合物 | |
MX2010013868A (es) | Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3. | |
KR100588249B1 (ko) | 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
JP5227806B2 (ja) | 三環性化合物およびその医薬用途 | |
CN102971327A (zh) | 具有多种酪氨酸激酶抑制活性的抗炎化合物以及含有这些化合物的药物组成物 | |
WO2016104434A1 (ja) | 複素環化合物 | |
RU2379307C2 (ru) | Соединение циклического амина | |
WO1999054303A1 (fr) | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique | |
WO2001014384A1 (fr) | Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents | |
TWI475021B (zh) | 新穎(雜環-四氫吡啶)(哌基)-1-烷酮及(雜環-二氫吡咯啶)(哌基)-1-烷酮衍生物及其作為p75抑制劑之用途 | |
WO2018206820A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors | |
WO2017126635A1 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP2001131179A (ja) | 三環性ジヒドロフラン誘導体、その製造法及び剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140409 |