CN109575022A

CN109575022A - 一种化合物及其用途

Info

Publication number: CN109575022A
Application number: CN201811586632.5A
Authority: CN
Inventors: 黄浩喜; 刘冠锋; 任俊峰; 易守兵; 陈垌珲; 何权鸿; 吴鲜财; 李英富; 苏忠海
Original assignee: CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co Ltd; Chengdu Haibo Rui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co Ltd; Scinnohub Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-25
Filing date: 2018-12-24
Publication date: 2019-04-05
Anticipated expiration: 2038-12-24
Also published as: CN109575022B

Abstract

本发明提供了一种新化合物，该化合物对氧化还原酶吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)有一定的抑制活性，或可用于治疗与之相关的疾病，包括癌症及免疫相关疾病的用途。

Description

一种化合物及其用途

本发明是申请号为CN201711423562.7的在先申请的的在后申请，本发明要求该在先申请的优先权，该在先申请中记载的内容，都可以作为本发明的补充。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种化合物及其用途。

背景技术

IDO全名吲哚胺2，3双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，也是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。多数组织中IDO处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中IDO则呈持续表达状，使得细胞内色氨酸水平下降及一系列代谢物的产生，并进而影响免疫神经等***功能。

ID0作用是分解色氨酸到犬尿氨酸，色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，IDO1作为一种新的免疫检查点，可通过三个方面诱导T细胞的免疫耐受：一是通过降解色氨酸造成缺乏色氨酸的微环境，使色氨酸依赖的T细胞增殖停滞；二是色氨酸的一些代谢产物有抑制T细胞的功能。三是诱导调节性T细胞的扩增，而调节性T细胞的上调是肿瘤免疫治疗的重要阻碍。另外，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的 T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流***中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。

肿瘤细胞通常都会过表达IDO，诱发人体免疫***对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫***的监视和杀灭。目前在***癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了ID O的过度表达。

BMS-986205作为一种新型的IDO抑制剂，目前已经处于临床二期研究阶段，但是其药效与药代动力学性质仍有很大的提升空间。

发明内容

本发明涉及关于调节IDO的化合物，以及相应的用途、组合、制备方法等等。

具体地本发明提供了一种新的化合物，该化合物具有式(I)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

其中，Ar₃为：或Ar₃为：取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基；

当Ar₃为时，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、酰胺基、醚基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6 烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；或者R₁、R₂与其连接的碳共同组成C＝Z₁，其中Z₁选自O、S；或者R₃或/和R₄与其连接的Z共同组成其中Z₂或Z₂’分别独立选自无、O或S，但两者不能同时为无；Ar₁为取代或非取代的单环芳基或杂芳基、双环或三环的稠环芳基或稠环杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

当Ar₃为取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基时，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

B、Y分别独立选自碳或氮；

D选自一键、氧、-CH2-、-CO-、-CH(OH)-、氮、硫、砜或亚砜；

X选自一键、O、-NH-；

Z选自C或S；

Q选自CR₉R₁₀、N-R₁₁、O、S、S(O)或S(O)₂；R₉、R₁₀、R₁₁独立的选自H、卤素、取代或非取代C1～6烷基，取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基、取代或非取代5～6元杂芳基；

m、n₁、n₂独立的为0、1、2、3或4；

Ar₂的结构可表示为：其中，A₁、A₂、A₃、A₄分别独立选自C、N或O；

R₅、R₆、R₇、R₈分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基；或者R₅、R₆与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、5～6元的芳基或杂芳基；或者R₆、R₇与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12 的环烷基或杂环烷基、5～6元的芳基或杂芳基；或者R₇、R₈与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、5～6元的芳基或杂芳基。

“Ar₁为取代或非取代的单环芳基或杂芳基”中，取代的单环芳基或杂芳基上的取代基，亦可以与其连接的单环芳基或杂芳基构成双环或三环结构。

进一步地，该化合物具有式(II)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

其中，Ar₃为：或Ar₃为：取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基：

B选自碳或氮；

D选自一键、氧、-CH2-、-CO-、-CH(OH)-、氮、硫、砜或亚砜；

Z选自C或S；

m、n₁、n₂独立的为0、1、2、3或4；

A₁、A₂、A₃、A₄分别独立选自C、N或O；

上述化合物中，当m不为0时，(Q)_m与其相连的环烷基构成桥环结构；即(Q)_m的两端与环烷基上不同的碳原子相连时，形成桥环；(Q)_m满足形成桥环的基本要求即可。

本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。

进一步地，m不为0。

进一步地，式(I)所示结构的化合物：

Ar₃为：或Ar₃为：取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基；

当Ar₃为时，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～6 烷基、取代或非取代C2～6烯基、含有羧酸结构的芳甲基；或者R₁、R₂与其连接的碳共同组成C＝O；或者R₃、R₄与其连接的碳共同组成C＝O；

Ar₁为取代或非取代的单环芳基或杂芳基，其中，取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酚氧基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

当Ar₃为取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基时，取代基选自羟基、氨基、卤素、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

B、Y分别独立选自C或N；

D选自一键、O、-CH₂-、-CO-、-CH(OH)-、-NH-、S、砜；

Q选自CH₂、-CH₂NR₂₂CH₂-，R₂₂选自H、C1～6烷基；

m、n₁、n₂独立的为0、1、2、3、4；

A₁、A₂、A₃、A₄分别独立选自C、N，且A₁、A₂、A₃、A₄中至少一个选自N；

R₅、R₆、R₇、R₈分别独立选自H、取代或非取代C1～10烷基；或者R₅、R₆与其相连的原子组成取代或非取代的5～6元的芳基或杂芳基；或者R₆、R₇与其相连的原子组成取代或非取代的5～6元的芳基或杂芳基；或者R₇、R₈与其相连的原子组成取代或非取代的5～6元的芳基或杂芳基。

进一步地，Ar₂选自取代或非取代的下列杂芳基：

所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基。

进一步地，其具有式(III)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

进一步地，其具有式(III’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

式(III’)中，与其相连的脒官能团构成取代或非取代的单环杂芳基、二环或三环的稠环杂芳基，所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基。

上述脒官能团指如下结构：

其中，R₁、R₂可分别独立选自H、C1～6烷基或杂烷基，尤其是含有O、N的C～6的杂烷基、羟基、卤素、-CH₂-O-R₁₉、含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基，R₁₉选自H或C1～6烷基或杂烷基。

进一步地，所述含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基中，羧酸不直接与芳环相连。

进一步地，所述R₁、R₂不同时为H。进一步地，R₁、R₂分别独立选自H、C1～C3烷基、 -CH₂-O-R₂₁，R₂₁选自H或C1～3烷基，更进一步地，所述R₁、R₂分别选自H或甲基。

进一步地，式(III)中Z₂为O。

进一步地，A₁、A₂、A₃、A₄中至少含有一个杂原子，即构成杂芳基。

更进一步地，A₁、A₂、A₃、A₄中仅含有一个杂原子。

其中，所述杂原子选自N。进一步地，A₁、A₂、A₄为C，A₃为N。

进一步地，R₅、R₆分别独立选自羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，或者R₅、R₆与其相连的原子组成取代或非取代的5～6元的芳基或杂芳基。

进一步地，R₇、R₈分别独立选自H、取代或非取代C1～10烷基或取代或非取代C1～10杂烷基。

本发明中，C1～10烷基或杂烷基，可以进一步选自C1～6低级烷基或低级杂烷基。

进一步地，其具有式(IV)或(IV’)或(IV″)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

R₁选自H、C1～6烷基；

R₂选自H、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C2～6烯基、含有羧酸结构的芳甲基且羧酸不直接与芳环相连，取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、巯基、氰基、酯基、酰胺基；

R₃、R₄分别独立选自H、C1～6烷基；

式(IV″)中，E选自CH或N，构成取代或非取代的单环杂芳基、二环或三环的稠环杂芳基，所述取代基选自氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、取代或非取代C1～6 烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基。

进一步地，式(IV)、(IV’)、(IV″)中：

R₁选自H、甲基；

R₂选自H、F、甲基、-CH₂CF₃、R₁、R₂不同时为H；

R₃选自H，R₄选自甲基；

Ar₁选自取代或非取代的苯基、吡啶基、2-噻唑基，取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、 -CF₃、-CF₂H、-COOCH₃、-CONH₂、-OPh、甲氧基、或Ar₁为苯基时，苯基上的两个相邻的取代位点被取代；

选自下列取代或非取代的杂芳基：取代基选自氨基、卤素、氰基、-COOCH₃、-CONH₂、4-氯苯基、4-吡啶基。

进一步地，式(IV)、(IV’)、(IV″)中：m选自0、1、2、3；n₁和n₂不同时为0；进一步地，所示结构选自下列结构：

进一步地，其具有式(V)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

进一步地，其具有式(V’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

上述式(V)或(V’)结果中，R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、醚基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代 C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基。

进一步地，R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅分别独立选自H、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基。

进一步地，其具有式(VI)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

进一步地，其具有式(VI’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

进一步地，前述各化合物中，所述Q选自CR₉R₁₀、N-R₁₁、O或S。

其中，所述R₉、R₁₀、R₁₁分别独立的选自H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基。

进一步地，(Q)_m的两端与B所在环上B邻位的C相连。即构成桥环，(Q)_m的两端分别与B邻位的两个C相连；进一步地，m选自1～3。当然，m的数值选择，与Q的结构相关。例如，如果(Q)_m选自-CH₂CH₂-，则Q和m有两种组合方式，其一是，Q为-CH₂-，m为2，其二是Q为-CH₂CH₂-，m为1。

本发明一个具体实施方式中，(Q)_m选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-。

进一步地，n₁、n₂独立的为1。

本发明中，当n₁、n₂独立的为1，(Q)_m的两端分别与B邻位的两个C相连时，上述各化合物中的这一结构，即进一步为

进一步地，其具有式(VII)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

进一步地，其具有式(VII’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

进一步地，式(VII)中Ar₁为取代或非取代的单环芳基或杂芳基。更进一步地，可以主要选自5～6元芳基或杂芳基。

进一步地，与其相连的脒官能团构成如下结构：

其中，A₅选自C或N；

R₁₇、R₁₈分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

或者，R₁₇、R₁₈与其相连的原子共同组成取代或非取代5～10元的单环或双环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、稠环芳基或杂芳基。

进一步地，R₁₇、R₁₈分别独立选自取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；或者，R₁₇、R₁₈与其相连的原子共同组成取代或非取代5～6元的芳基或杂芳基。

更进一步地，所述杂芳基含N或/和O；进一步地，所述杂芳基含N。

更进一步地，与其相连的脒官能团构成如下结构：

其中，R₂₀选自卤素、羟基、氰基；n5选自0-4。

进一步地，R₂₀选自卤素。

进一步地，n₅为1。

其中，R₁₇、R₁₈中所述的取代基分别独立选自卤素、氨基、醚基、氧、酰胺基、C1～6烷基或C1～6杂烷基。

进一步地，其具有式(VIII)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

其中，R₁₆选自无、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、醚基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代的5～6元芳基或杂芳基；

n₃为0、1、2、3、4或5。

进一步地，R₁₆选自卤素、氰基、酰胺基、羟基、硝基、醚基、C1～6烷基或杂烷基、卤素取代的C1～6烷基。

进一步地，n₃为1或2。

更进一步地，n₃为1，R₁₆取氨基对位。

进一步地，本发明化合物中D选自O、-CH₂-、-CO-、-CH(OH)-；更进一步地，D选自O。

进一步地，本发明化合物中B选自N。

进一步地，本发明化合物中，R₁₂、R₁₄、R₁₅选自H。

本发明研究发现，具有如下结构的化合物，具有较好的效果：

或者，如下结构的化合物也具有较好的效果：

本发明中，进一步地，R₁选自H、C1～C3烷基。

进一步地，R₁₃选自卤素。

进一步地，R₁₆选自卤素、羟基、氰基；更进一步地，R₁₆选自卤素、氰基。

进一步地，(Q)m选自-(CH₂)n₄-，其中，n₄为1～3；更进一步地，n₄为2或3。

其中，当n₄＝2，此时(Q)_m即为-CH₂CH₂-。

其中，当n₄＝3，此时，(Q)_m即为-CH₂CH₂CH₂-。

进一步地，R₂₀可以选自卤素、羟基、氰基；更进一步地，R₂₀选自卤素。

本发明一个具体实施方式中，提供了具有如下所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

本发明一个具体实施方式中，D、(Q)_m、R₁具有如下手性构象

本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自前述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。

该药物组合物中，除前述化合物外，还可以包括至少一种额外治疗剂。该额外治疗剂可以选自免疫调节剂、癌症化疗药物、抗感染药等。所述癌症化疗药物包括但不限于烷基化剂 (如氮芥)、核苷类似物(如吉西他滨)、亚硝基脲(如卡莫司汀)、铂类药物(如顺铂)、DNA断裂剂(如博来霉素)、抗代谢物(叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤、嘧啶拮抗剂如氟尿嘧啶、嘌呤拮抗剂如喷司他丁等)、微管蛋白相互作用剂(如长春新碱、多烯紫杉醇等)、激素等等。

本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂或者色胺酸-2，3-双加氧酶(TDO)抑制剂中的用途。

其中，所述抑制剂用于治疗至少一种如下所述疾病：癌症、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障。

进一步地，所述的癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、睾丸癌、膀胱癌、实体瘤、间皮内膜癌、黑色素瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、食道癌、***癌、间皮癌、***癌、骨癌、肾癌。

其中，所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗致使吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)或/和色胺酸-2，3-双加氧酶(TDO)过度表达的疾病的药物中的用途。

其中，所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)或/和色胺酸-2，3-双加氧酶(TDO)过度表达所致疾病的药物中的用途。

上述抑制剂的使用需要向个体施以有效量的前述化合物。该有效量满足可有效逆转或终止IDP或TDO介导的疾病即可。

本发明还提供了一种治疗至少部分由IDO或TDO介导的疾病的方法，该方法包含向有需要的个体给予有效量的前述化合物。

所述疾病包括但不限于癌症、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障等等。

含有本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。

本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。

本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、 pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐 (如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。

其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。

“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。

本发明中使用的C1～n包括C1～2、C1～3......C1～n。n为大于一的整数。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。

“烯基”，是指烷基的起始的两个原子形成双键，即烯基为-C(R)＝C(R)-R，其中，R是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基可以是任意取代的，包括但不限于-CH＝CH₂、-C(C H₃)＝CH₂、-CH＝CHCH₃、-C(CH₃)＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂-等等。

“炔基“，是指烷基起始的两个原子形成三键，即炔基为-C≡C-R，其中，R是指炔基的其余部分，各R可以相同或不同。炔基可以是任意取代的，包括但不限于-c≡CH、-C≡C-CH₃、 -C≡C-CH₂CH₃、--C≡C-和-C≡C-CH₂-等等。

“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，其中R选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。

“酯”是指具有式-COOR的化学结构，其中R选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。

本发明5元或6元环中带有这一结构，表明该5元或6元环为芳香环。

“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。

“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环可以包括环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；由杂环构成的芳基为杂芳基；由杂环构成的非芳香性基团，为杂环烷基。

“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自可以选自O、S、N、Si或P，但不限于此。

“杂烷基”是指含有杂原子的烷基，其中，杂原子包括但不限于O、S、N、P等；烷氧基、硫烷基、氨烷基等都属于杂烷基。

含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基中的“芳甲基或杂芳甲基”，是指用芳基或杂芳基取代甲基上的H，其结构式可以表示为其中Ar即为芳基或杂芳基。

典型的杂环烷基包括但不限于：

典型的杂芳基或杂芳香基包括但不限于：

“稠环”是由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环有机化合物。常见的典型稠环芳香化合物有萘、蒽、菲等；稠环杂环化合物有吲哚、喹啉、嘌呤等。

“芳香基”，是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。

“环烷基”是指单环或多环基，其中近含有碳和氢，可以是饱和的或者不饱和的。典型的环烷基结构包括但不限于：

“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换。

文中所述氨基、酯基、酰胺基，可以是非取代的氨基、酯基、酰胺基，也可以是取代的氨基、酯基、酰胺基。

上文中，除已经指明的外，所述“取代或非取代”中的“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等，所述额外的基团包括但不限于下列基团：F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、羟基、巯基、硝基、-CN、

“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用作氧化还原酶吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂的化合物及其制备方法和应用进行详细描述。

下面的缩写具有如下所示的意义：

DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；

DMSO表示二甲基亚砜；

DME表示乙二醇二甲醚；

NIS表示N-碘代丁二酰亚胺；

DCM表示二氯甲烷；

DCE表示1，2-二氯乙烷；

TEA表示三乙胺；

THF表示四氢呋喃；

TFA表示三氟乙酸；

TFAA表示三氟乙酸酐；

EA表示乙酸乙酯；

PE表示石油醚；

MeOH表示甲醇；

MeCN表示乙腈；

HBTU表示苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；

TLC表示薄层层析法；

KOAc表示乙酸钾；

Pd(dppf)Cl₂表示[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；

T₃P表示丙基磷酸三环酸酐；

STAB表示三乙酰氧基硼氢化钠；

LiHMDS表示六甲基二硅基氨基锂；

t-BuOK表示叔丁醇钾；

LDA表示二异丙基氨基锂

CDI表示羰基二咪唑；

PDC表示重铬酸吡啶；

m-CPBA表示间氯过氧苯甲酸；

DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；

PPh₃表示三苯基膦；

合成方法

本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。

方法1

方法1给出了如结构式5所示系列化合物的合成方法。

其中，步骤1中，当D为N时，可用卤代杂芳基为原料，以诸如t-BuOK，NaH，Cs₂C O₃等碱为去质子化试剂，在诸如THF，MeCN，DMF等溶剂中通过取代反应得到中间体2；或者以相关文献中报道为参考，用卤代杂芳基为原料，通过Buchwald偶联、Ullmann偶联等方法实施。当D为O时，除上述方法外，还可以用杂芳基酚为原料，通过光延反应得到中间体2；当D为化学键时，起始物料中E为C＝O，用诸如LDA、LiHMDS去质子化且与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺或类似试剂反应生成三氟甲磺酸酯，再以相关文献中报道为参考，通过Miyaura硼化反应、Suzuki偶联反应、氢化还原得到中间体2。

其中，步骤2中，当B为N时，此步为脱保护基步骤，不同方法对应不同保护基，如(不限于)：Boc用盐酸、三氟乙酸等酸性条件脱去，酰基用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等碱性条件脱去，Cbz用催化氢化法脱去；当B为C＝O时，保护基缩酮(环己缩酮，环戊缩酮，甲 /乙缩酮等)，用盐酸、硫酸、三氟乙酸等酸性条件脱去。

其中，步骤3中，当B为N时，用α取代/非取代的α-卤代乙酸酯类似物为原料，以诸如t-BuOK，NaH，Cs₂CO₃，三乙胺，二异丙基乙胺等碱为去质子化试剂，在诸如DCM，TH F，MeCN，DMF等溶剂中通过取代反应完成；当B为C＝O时，用α取代/非取代的witting 试剂为原料，得到丙烯酸酯类化合物，双键氢化还原得到产物。

其中，步骤4为常规水解反应，可根据不同的酯选择对应的酸(三氟乙酸等)/碱(氢氧化钠等)水解方法。

其中，步骤5中，可用常用的缩合剂诸如T₃P，HBTU等，用取代/非取代杂芳胺为原料完成；亦可先用诸如氯化亚砜等将酸做成酰氯，再在诸如三乙胺等碱性条件下合成系列化合物5。

方法2

方法2是以不同的合成顺序，通过方法1中类似步骤制备相应化合物。

其中，当D为N时，需用D带保护基的原料进行，并在步骤3及步骤四之间增加脱保护步骤，脱保护基的方法与方法1中相应步骤一致。

方法3

方法3给出了咪唑并取代/非取代芳基或杂芳基并环结构的通用合成方法。

其中，可以以取代/非取代芳基或杂芳基二胺为原料，通过与方法1中相关步骤一致的程序得到化合物9，然后在诸如盐酸、醋酸、硫酸等酸性氛围中环化合成该系列化合物10；也可直接通过中间体4与取代/非取代芳基或杂芳基二胺在卤代磷试剂的参与下一步得到化合物 10。

方法4

方法4给出了取代/非取代咪唑结构的通用合成方法。

其中，步骤1可通过与方法1中相关步骤一致的程序实施；步骤二在不同氨源(乙酰胺、甲酰胺、乙酸铵、甲酸铵、氨气各种溶液等)参与下，R₁₈邻位羰基先形成亚胺然后与Z作用成环得到系列化合物12。

实施例1：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备

在室温条件下，向去甲托品酮盐酸盐(16.2g，100.0mmol)和DCM(300mL)的混合溶液中滴加TEA(30.4g，300.0mmol)，控制体系温度低于30℃。加毕后，再向反应体系中分批加入(Boc)₂O(24.0g，110.0mmol)，加毕后，反应体系在室温下搅拌6h。TLC显示原料反应完成以后，反应液一次用1M的稀盐酸，饱和Na₂CO₃水溶液及饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到22.1g(产率：98％)目标化合物，为无色油状物。

步骤2：3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备

在0～10℃条件下，向装有3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22.0g，97.6 mmol)的300mL MeOH溶液中分批加入NaBH₄(7.4g，195.3mmol)，该反应混合物在0～10℃下搅拌30min以后，TLC显示反应完毕。反应体系倒入1000mL饱和氯化铵水溶液中，然后用EA萃取(500mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩得到22.5g(产率：101％)目标化合物，为无色油状物。

步骤3：3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备

氮气保护及室温条件下，向3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22.0g，96.8 mmol)的300mL DMSO溶液中分批加入t-BuOK(16.3g，145.2mmol)。反应体系冷却至 10～25℃，然后分批加入4-氯-6-氟喹啉(26.4g，145.2mmol)，控制温度不高于25℃。加毕后该反应混合物在25℃下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入1000mL水中，用EA萃取(500mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化得到25.3g(产率：69％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉二盐酸盐的制备

将3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25.0g，67.1mmol)的 300mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩得到23.5 g(产率：101％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤5：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉二盐酸盐(23.0g，66.6mmol) 的300mL MeCN溶液中加入TEA(27.0g，266.5mmol)，控制体系温度低于30℃。再加入 2-溴乙酸乙酯(14.5g，79.9mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入1000mL水中，用EA萃取(500mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得到20.0g(产率：81％) 目标化合物，为浅黄色固体。

步骤6：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸的制备

向(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(20.0g，53.7mmol) 的400mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(4.3g，107.4mmol)，控制体系温度低于30℃，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用浓盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入200mL DCM/MeOH(20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1) 洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到19.0g(产率：103％，含少量无机盐)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤7：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(344mg， 1.0mmol)的5mL THF溶液中加入吡啶(400mg，5.0mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％ in EA，1272mg，2.0mmol)及4-氯苯胺(192mg，1.5mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1) 纯化得到260mg(产率：57％)目标化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27-1.31(3H，m)，1.82-2.10(7H，m)，2.21-2.41(1H，m)， 3.13-3.21(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.97-5.00(1H，m)，6.97(0.6H，d，J＝5.2Hz)， 7.23(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.38(2H，m)，7.63-7.81(4H，m)，7.99-8.05(1H，m)，8.69-8.71(1H， m)，9.84(1H，s).

EM(计算值)：453.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：454.2

实施例2：内型-R-N-(4-氯苯基)-2-((1R，3R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基)丙酰胺的制备

合成步骤如下所示：

注：内型-S(实施例62)，外型-R(实施例63)，外型-S(实施例64)三个异构体的合成方法与实施例2一致。

步骤1：内型-4-(((1R，3R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

将3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.7g，10.0mmol)的 50mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，所得固体溶于50mL水中，NaOH调节pH值至碱性。所得体系用EA萃取(50mL x 5)，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，所得粗品用柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，上点为外型产物(1.2g，产率：44％，为浅黄色固体)；下点为内型产物(1.4g，产率：52％，为浅黄色固体)。

步骤2：内型-R-2-((1R，3R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向内型-4-(((1R，3R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉(544mg，2.0 mmol)和TEA(404mg，4.0mmol)的10mL MeCN溶液中加入(S)-2-((甲基磺酰基)氧基) 丙酸乙酯(431mg，2.2mmol)。该反应在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入40mL水中，用EA萃取(30mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到680mg(产率：91％)目标化合物，为黄色固体。

步骤3：内型-R-2-((1R，3R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸的制备

向内型-R-2-((1R，3R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯 (372mg，1.0mmol)的10mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(160mg，4.0mmol)，控制体系温度低于30℃，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用浓盐酸调节体系pH值至 5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入50mL DCM/MeOH(20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到350mg(产率：102％，含少量无机盐)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：内型-R-N-(4-氯苯基)-2-((1R，3R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基) 丙酰胺的制备

在氮气保护下，向内型-R-2-((1R，3R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 基)丙酸(344mg，1.0mmol)的5mL THF溶液中加入吡啶(400mg，5.0mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％in EA，1272mg，2.0mmol)及4-氯苯胺(192mg，1.5mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用EA萃取 (10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析 (DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到285mg(产率：63％)目标化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.89-2.02(6H，m)，2.27-2.30(1H，m)，2.33-2.35(1H，m)，3.13-3.14(1H，m)，3.21(1H，brs)，3.44(1H，brs)，4.97(1H，brs)，6.97(1H，d， J＝5.2Hz)，7.36-7.39(2H，m)，7.67-7.74(4H，m)，8.03(1H，dd，J＝9.2Hz，5.6Hz)，8.70(1H，d，J ＝5.2Hz)，9.84(1H，s).

EM(计算值)：453.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：454.2

实施例3：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备

氮气保护下，向3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.3g，10.2mmol)及4- 氯-6-氟喹啉(1.8g，9.9mmol)的30mL DMSO溶液中加入CuI(0.2g，1.0mol)。加毕后该反应混合物在氮气保护下于100℃搅拌6h。反应体系倒入200mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA ＝1∶1)纯化得到1.1g(产率：30％)目标化合物，为黄色固体。

步骤2：N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟喹啉-4-胺三盐酸盐的制备

将3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)的20 mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，粗品用5mL EA打浆一次得到1.0g(产率：98％)目标化合物，为黄色固体。

步骤3：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟喹啉-4-胺三盐酸盐(1.0g，2.6mmol) 的15mL MeCN溶液中加入TEA(1.6g，15.8mmol)，控制体系温度低于30℃。再加入2- 溴乙酸乙酯(0.5g，2.8mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入50mL水中，用EA萃取(30mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶EA＝5∶1)纯化得到0.8g(产率：82％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸的制备

向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(371mg，1.0mmol) 的10mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(160mg，4.0mmol)，控制体系温度低于30℃，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用浓盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入20mL DCM/MeOH(20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到350mg(产率：102％，含少量无机盐)目标化合物，为类白色固体。

步骤5：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(100mg， 0.3mmol)的2mL THF溶液中加入吡啶(120mg，1.5mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％ in EA，382mg，0.6mmol)及4-氯苯胺(64mg，0.5mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化得到47mg(产率：36％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.25-1.30(3H，m)，1.64-2.08(8H，m)，3.16-3.21(1H，m)， 3.33-3.45(3H，m)，6.08-6.10(0.5H，m)，6.15-6.16(0.5H，m)，6.54(1H，brs)，7.37(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.49-7.53(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.09(1H，m)，9.02-9.04(1H，m)，9.86(1H， s).

EM(计算值)：452.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：453.2

实施例4：N-(4-氯苯基)-2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的制备

氮气保护下，向去甲托品酮盐酸盐(1.6g，9.9mmol)，4-氯-6-氟喹啉(1.8g，9.9mmol) 及TEA(2.0g，20.0mmol)的20mL DMSO溶液中加入GuI(0.2g，1.0mol)。加毕后该反应混合物在氮气保护下于100℃搅拌6h。反应体系倒入200mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA ＝2∶1)纯化得到0.7g(产率：26％)目标化合物，为黄色固体。

步骤2：8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备

在0～10℃下，向8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(540mg，2.0mmol)的 10mL MeOH溶液中分批加入NaBH₄(152mg，4.0mmol)，该反应混合物在0～10℃下搅拌 30min以后，TLC显示反应完毕。反应体系倒入30mL饱和氯化铵水溶液中，然后用EA萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩得到500mg (产率：92％)目标化合物，为浅黄色油状物。

步骤3：2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(272mg，1.0mmol)及t-BuOK (224mg，2.0mmol)的5mL MeCN混合物中加入2-溴乙酸乙酯(181mg，1.0mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系直接过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶板层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得到240mg(产率：65％)目标化合物，为类白色固体。

步骤4：2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)丙酸的制备

向2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)丙酸乙酯(100mg，0.3mmol) 的5mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(43mg，1.1mmol)，控制体系温度低于30℃，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用浓盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入10mL DCM/MeOH(20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到90mg(产率：98％，含少量无机盐)目标化合物，为类白色固体。

步骤5：N-(4-氯苯基)-2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)丙酰胺的制备

在氮气保护下，向2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)丙酸(70mg， 0.2mmol)的2mL THF溶液中加入吡啶(80mg，1.0mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％ in EA，254mg，0.4mmol)及4-氯苯胺(38mg，0.3mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1) 纯化得到35mg(产率：38％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.25-1.30(3H，m)，1.58-2.01(8H，m)，3.13-3.23(1H，m)， 3.33-3.45(1H，m)，4.76-5.78(1H，m)，4.96-5.00(1H，m)，6.24(0.6H，d，J＝5.2Hz)，6.31(0.4H，d， J＝5.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.51(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.09(1H，m)， 8.88-8.90(1H，m)，9.90(1H，s).

EM(计算值)：453.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：454.2

实施例5：N-(4-氯苯基)-2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：(1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

在氮气保护下，向叔丁氧羰基丙氨酸(189mg，1.0mmol)的5mL THF溶液中依次加入TEA(303mg，3.0mmol)，HBTU(569mg，1.5mmol)及4-氯苯胺(192mg，1.5mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(PE∶EA＝3∶1)纯化得到230mg(产率：77％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：2-氨基-N-(4-氯苯基)丙酰胺的制备

将(1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.7mmol)的5mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，所得固体溶于10mL 水中，NaOH调节pH值至碱性。所得体系用EA萃取(10mL x 5)，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到110mg(产率：79％)目标化合物，为浅黄色油状物。

步骤3：N-(4-氯苯基)-2-((8-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)丙酰胺的制备

在室温条件下，向2-氨基-N-(4-氯苯基)丙酰胺(100mg，0.5mmol)及8-(6-氟喹啉-4-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(135mg，0.5mmol)的5mL DCE溶液中加入0.5mL醋酸。体系室温搅拌1h后再加入STAB(212mg，1.0mmol)。该反应混合物继续在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用NaOH(1M水溶液)调节pH值至碱性。所得化合物用DCM萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到95mg(产率：42％)目标化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27-1.32(3H，m)，1.58-2.01(7H，m)，2.33-2.38(1H，m)， 3.05-3.07(1H，m)，3.28-3.39(3H，m)，5.44(1H，brs)，6.25-6.33(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.44-7.49(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05-8.09(1H，m)，8.89-8.91(1H，m)，9.65(1H，s).

EM(计算值)：452.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：453.2

实施例6：N-(4-氯苯基)-2-(3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯的制备

氮气保护下，将3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.2g，5.3mmol)的15mL THF溶液冷却至-70℃。搅拌条件下滴加LDA(1M in THF，8mL，8.0mmol)，控制体系温度在-70℃左右。体系搅拌1h后分批加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.9g，5.3mmol)。加毕后体系搅拌下自然回温并室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入100mL饱和氯化铵溶液中，用EA萃取(50mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用层析柱(PE∶EA＝20∶1)纯化得到1.5g(产率：79％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯的制备

氮气保护下，向3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(714 mg，2.0mmol)，联硼酸频那醇酯(508mg，2.0mmol)及KOAc(392mg，4.0mmol)的20 mL 1，4-二氧六环溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(73mg，0.1mmol)。该反应混合物在氮气保护下于 90℃搅拌6h，TLC显示反应完毕。反应体系倒入100mL水中，用EA萃取(50mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA ＝20∶1)纯化得到520mg(产率：78％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤3：3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯的制备

氮气保护下，向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2- 烯-8-羧酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)，4-氯-6-氟喹啉(270mg，1.5mmol)及K₂CO₃(410mg，3.0mmol)的10mL 1，4-二氧六环/水(5/1)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(73mg，0.1mmol)。该反应混合物在氮气保护下于90℃搅拌6h，TLC显示反应完毕。反应体系倒入50mL水中，用EA萃取(20mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到310mg(产率：59％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯的制备

在室温下，向3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(280mg，0.8 mmol)的10mL MeOH溶液中加入Pd/C(10％，50mg)，该反应混合物在大约两个大气压的氢气氛围下室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕后，反应体系直接过滤，滤液减压浓缩得到270 mg(产率：96％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤5：4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟喹啉二盐酸盐的制备

将3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(250mg，0.7mmol)的3mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，粗品用2mLEA打浆得到220mg(产率：95％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤6：2-(3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟喹啉二盐酸盐(200mg，0.6mmol)和TEA(242mg，2.4mmol)的5mL MeCN溶液中加入2-溴乙酸乙酯(110mg，0.6mmol)。该反应在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x3)。有机相用饱和食盐水洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用3mL EA/PE(1/10) 打浆得到190mg(产率：88％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤7：2-(3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸的制备

向2-(3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(180mg，0.5mmol)的5mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(80mg，2.0mmol)，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用稀盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入10mL DCM/MeOH(20/1) 并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到160mg(产率：98％，含少量无机盐)目标化合物，为类白色固体。

步骤8：N-(4-氯苯基)-2-(3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向2-(3-(6-氟喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(100mg，0.3mmol) 的3mL THF溶液中加入吡啶(120mg，1.5mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％in EA， 318mg，0.5mmol)及4-氯苯胺(64mg，0.5mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。 TLC显示反应完毕后反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到64mg(产率：48％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27-1.33(3H，m)，1.62-2.02(7H，m)，2.34-2.37(1H，m)， 3.19-3.24(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，6.99-7.02(0.7H，m)，7.15-7.18(0.3H，m)，7.35(2H，d，J＝ 8.8Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04-8.08(1H，m)，8.67-8.69(1H，m)，9.84 (1H，s).

EM(计算值)：437.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：438.2

实施例7：N-(4-氯苯基)-2-(3-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向去甲托品酮盐酸盐(8.1g，50.0mmol)和TEA(20.0g，200.0mmol)的100mL MeCN溶液中加入2-溴乙酸乙酯(10.0g，55.0mmol)。该反应在室温下搅拌过夜， TLC显示反应完毕。反应体系倒入500mL水中，用EA萃取(200mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗两次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到9.8g(产率：87％)目标化合物，为浅黄色油状物。

步骤2：2-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸的制备

向2-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(9.0g，40.0mmol)的150mLMeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(6.4g，160.0mmol)，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用稀盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入100mL DCM/MeOH (20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到7.5g(产率：95％，含少量无机盐)目标化合物，为类白色固体。

步骤3：N-(4-氯苯基)-2-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向2-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(5.9g，30.0mmol)的100mL THF溶液中加入吡啶(12.0g，150.0mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％in EA，31.8g， 50.0mmol)及4-氯苯胺(6.4g，50.0mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入300mL水中，用EA萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化得到6.5g(产率：71％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：N-(4-氯苯基)-2-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在0～10℃下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(6.1g，20.0 mmol)的100mL MeOH溶液中分批加入NaBH₄(1.5g，40.0mmol)，该反应混合物在0～10℃下搅拌30min以后，TLC显示反应完毕。反应体系倒入300mL饱和氯化铵水溶液中，然后用EA萃取(200mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩得到6.1g(产率：99％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤5：N-(4-氯苯基)-2-(3-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备氮气保护及室温条件下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(90mg， 0.3mmol)的2mL DMSO溶液中分批加入t-BuOK(56mg，0.5mmol)。反应体系冷却至 10～25℃，然后分批加入4-氯-2-甲基吡啶(63mg，0.5mmol)，控制温度不高于25℃。加毕后该反应混合物在25℃下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入10mL水中，用EA 萃取(5mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化得到37mg(产率：31％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35-1.37(3H，m)，1.75-2.22(8H，m)，2.50(3H，s)，3.07-3.26 (1.4H，m)，3.37-3.61(1.6H，m)，4.61-4.68(1H，m)，6.54-6.64(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.55(2H，m)，8.29-8.32(1H，m)，9.21-9.26(1H，m).

EM(计算值)：399.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：400.2

实施例8：N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙酰胺的制备

该步反应原料可用相应的商品化试剂，以与实施例7相同的方法制备得到。

将9-(1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷-3-甲酸叔丁酯(57mg，0.1mmol)的2mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，所得固体溶于5mL水中，Na₂CO₃调节pH值至碱性。所得体系用EA萃取(5mL x 5)，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，所得粗品用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到40mg(产率：85％)目标化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.25-1.32(3H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.99-3.20(4H，m)，3.32-3.46(2H，m)，3.47(1H，brs)，4.97-4.99(1H，m)，5.66(1H，brs)，6.89(0.65H，d，J＝5.2Hz)， 7.10(0.35H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.38(2H，m)，7.69-7.81(4H，m)，8.01-8.05(1H，m)，8.69-8.72(1H， m)，9.79(1H，s).

EM(计算值)：468.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：469.2

实施例9：N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-3-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-3-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙酰胺的制备

在室温条件下，将N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 基)丙酰胺(30mg，0.06mmol)及5mg无水甲醛的1mL DCE溶液室温搅拌0.5h后加入STAB (21mg，0.1mmol)。该反应混合物继续在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入5mL水中，用Na₂CO₃(1M水溶液)调节pH值至碱性。所得化合物用DCM萃取(5mL x3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析 (DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到18mg(产率：58％)目标化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.22-1.28(3H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.1-2.26(3H，m)，2.68-2.80(4H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.48-3.49(1H，m)，4.98-4.99(1H，m)，6.87(0.65H，d，J＝5.2 Hz)，7.10(0.35H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.38(2H，m)，7.69-7.80(4H，m)，8.01-8.05(1H，m)， 8.68-8.72(1H，m)，9.82(1H，s).

EM(计算值)：482.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：482.2

实施例10：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在室温条件下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(309mg，1.0 mmol)，6-氟喹啉-4-硫醇(179mg，1.0mmol)及PPh₃(393mg，1.5mmol)的5mL THF溶液中滴加DIAD(303mg，1.5mmol)。加毕后体系室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，所得残留物用柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到260mg(产率： 55％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.32(3H，m)，1.80-2.07(7H，m)，2.23-2.42(1H，m)， 3.15-3.21(1H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.45-3.47(1H，m)，3.53-3.55(1H，m)，6.42-6.45(0.6H，m)， 6.67-6.70(0.4H，m)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49-7.51(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05-8.09 (1H，m)，9.02-9.04(1H，m)，9.73(1H，s).

EM(计算值)：469.1；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：470.1

实施例11：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在室温条件下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(100mg，0.2mmol)的3mL DCM溶液中加入m-CPBA(69mg，0.4mmol)室温搅拌 6h。TLC显示反应完毕后加入10mL DCM稀释。所得溶液一次用亚硫酸钠水溶液，碳酸钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到65mg(产率：61％)目标化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.31(3H，m)，1.82-2.11(7H，m)，2.21-2.39(1H，m)， 3.16-3.21(1H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.48(1H，brs)，4.97-5.02(1H，m)，7.10(0.6H，d，J＝5.2Hz)， 7.32(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.38(2H，m)，7.70-7.76(2H，m)，7.85-8.05(3H，m)，8.93-8.96(1H， m)，9.91(1H，s).

EM(计算值)：501.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：502.2

实施例12：4-((8-(1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(172mg， 0.5mmol)的3mL THF溶液中加入吡啶(198mg，2.5mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％ in EA，636mg，1.0mmol)及4-氯苯胺(127mg，1.0mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到90mg(产率：38％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：4-((8-(1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

室温下，向N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(100mg，0.2mmol)的1mL 1，4-二氧六环溶液中加入稀盐酸(6M，1mL)。该反应混合物在95℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用Na₂CO₃调节pH值至碱性后用EA 萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到内型/外型两个异构体化合物(上点，35mg，产率：39％，为类白色固体，编号实施例12A；下点，25mg，产率：28％，为类白色固体，编号实施例12B)。

实施例12A：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.43(3H，d，J＝6.4Hz)，1.82-2.03(8H，m)，3.25-3.33(2H，m)，4.07-4.15(1H，m)，4.96-5.05(1H，m)，7.11-7.23(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)， 7.63-7.68(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.2Hz，5.2Hz)，8.68(1H，d， J＝5.2Hz)，12.45-12.50(1H，m).

EM(计算值)：450.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：451.2

实施例12B：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.42(3H，d，J＝5.6Hz)，1.79-1.90(2H，m)，2.00(4H，s)，2.22-2.37(2H，m)，3.12(1H，brs)，3.31-3.34(1H，m)，3.96-3.97(1H，m)，5.00-5.02(1H，m)，6.98 (1H，d，J＝5.2Hz)，7.17(1H，brs)，7.45-7.72(4H，m)，8.02(1H，dd，J＝9.2Hz，5.2Hz)，8.70(1H，d， J＝5.2Hz)，12.39-12.46(1H，m).

EM(计算值)：450.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：451.2

实施例13：6-氯-2-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)喹唑啉-4(1H)- 酮的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

将2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(186mg，0.5mmol) 的5mL氨水/MeOH(1/1)溶液在50℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用NaOH 调节pH值至10后用EA萃取(10mL x 3)。有机相依次用饱和碳酸钠及饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到130mg(产率：76％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：6-氯-2-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)喹唑啉-4(1H)-酮的制备

在氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(100mg， 0.3mmol)，2-溴-5-氯苯腈(63mg，0.3mmol)及NaOH(14mg，0.3mmol)的2mL NMP溶液中加入CuI(6mg，0.03mmol)。该反应混合物在120℃下搅拌过夜。反应体系倒入10 mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到30mg(产率：21％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.24-1.31(3H，m)，1.82-2.12(7H，m)，2.21-2.39(1H，m)， 3.13-3.20(1H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.45(1H，brs)，4.97-5.02(1H，m)，6.95(0.6H，d，J＝5.2Hz)， 7.23(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.56-7.59(1H，m)，7.60-7.83(4H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.69-8.70(1H， m)，12.41(1H，brs).

EM(计算值)：478.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：479.2

实施例14：2-((8-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)乙-1-醇的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：2-((8-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基) 乙-1-醇的制备

该步反应原料可用相应的商品化试剂，以与实施例12相同的方法制备得到。

将4-((8-(1-(2-氯-9H-嘌呤-8-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉(45mg， 0.1mmol)，乙二醇(62mg，1.0mmol)及碳酸钾(55mg，0.4mmol)的2mL MeCN混合物在80℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(5mL x3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH ＝10∶1)纯化得到35mg(产率：73％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.33-1.36(3H，m)，1.80-2.09(7H，m)，2.21-2.30(1H，m)， 3.13-3.19(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.45-3.47(1H，m)，3.83-3.88(2H，m)，4.45-4.50(2H，m)， 4.97-5.12(2H，m)，6.98(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.19(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.60-7.83(2H，m)， 7.99-8.03(1H，m)，8.68-8.70(1H，m)，8.86-8.88(1H，m)，12.41-12.45(1H，m).

EM(计算值)：478.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：479.2

实施例15：4-((8-(1-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(344mg， 1.0mmol)的5mLTHF溶液中依次加入TEA(303mg，3.0mmol)，HBTU(569mg，1.5mmol) 及2-氨基-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(250mg，1.5mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC 显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到350mg (产率：71％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：4-((8-(1-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

将N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(100mg，0.2mmol)及醋酸铵(77mg，1.0mmol)的2mL醋酸溶液在140℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL保护碳酸钠水溶液中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到15mg(产率：16％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27-1.32(3H，m)，1.82-2.09(7H，m)，2.21-2.33(1H，m)， 3.14-3.20(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.42(1H，brs)，4.95-5.01(1H，m)，6.93(0.6H，d，J＝5.2Hz)， 7.22(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.31-7.35(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.62-7.85(4H，m)，7.99-8.03(1H， m)，8.67-8.70(1H，m)，11.92(1H，brs).

EM(计算值)：476.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：477.2

实施例16：4-((8-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备

在室温下，向4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉二盐酸盐(345mg，1.0mmol) 的5mL MeCN溶液中加入TEA(505mg，5.0mmol)，控制体系温度低于30℃。再加入2-溴丙腈(147mg，1.1mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得到220mg(产率：68％) 目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：4-((8-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

将2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(195mg，0.6mmol)，氯化铵(318mg，6.0mmol)及叠氮钠(390mg，6.0mmol)的5mL DMF溶液在140℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水溶液中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到40mg (产率：18％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.25-1.30(3H，m)，1.85-2.09(7H，m)，2.24-2.33(1H，m)， 3.14-3.19(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.95-5.02(1H，m)，6.59(1H，brs)，6.93(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.21(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.69-7.85(2H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.68-8.70(1H，m).

EM(计算值)：368.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：369.2

实施例17：6-氟-4-((8-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-***-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)喹啉的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酰肼的制备

向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(372mg，1.0mmol) 的5mL MeOH溶液中加入2mL水合肼。反应化合物在室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL 水溶液中，用EA萃取(10mL x 5)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到260mg(产率：73％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：6-氟-4-((8-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-***-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基) 喹啉的制备

将2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酰肼(179mg，0.5mmol)， 4-氰基吡啶(104mg，1.0mmol)及甲醇钠(54mg，1.0mmol)的3mL DMF溶液在120℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水溶液中，用EA萃取(10mL x 5)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到 85mg(产率：38％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.32(3H，m)，1.89-2.11(7H，m)，2.24-2.31(1H，m)， 3.16-3.19(1H，m)，3.37-3.45(2H，m)，4.96-5.02(1H，m)，6.89(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.20(0.4H，d， J＝5.6Hz)，7.71-7.85(2H，m)，7.92-8.02(3H，m)，8.65-8.73(3H，m)，14.21(1H，brs).

EM(计算值)：444.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：445.2

实施例18：4-(2-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙醛的制备

氮气保护及-40℃下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(372mg，1.0mmol)的5mL THF溶液中滴加DIBAL-H(1M in THF，1.0mL，1.0mmol)。该反应混合物在-40℃下搅拌1h。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL饱和氯化铵中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得到280mg(产率：85％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：4-((8-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉的制备

将2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙醛(262mg，0.8mmol)及乙二醛(93mg，1.6mmol)的5mL NH₃/MeOH(4M)溶液在60℃下搅拌过夜。反应体系直接减压浓缩，粗品用柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到185mg(产率：63％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤3：6-氟-4-((8-(1-(5-碘-1H-咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)喹啉的制备

向4-((8-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉(183mg，0.5 mmol)的5mL DCM溶液中加入NIS(225mg，1.0mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，加入1g亚硫酸钠并室温搅拌2h。用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到120mg(产率：49％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：4-(2-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备

在氮气保护下，向6-氟-4-((8-(1-(5-碘-1H-咪唑-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基) 喹啉(100mg，0.2mmol)及吗啉(35mg，0.4mmol)的2mL DMF溶液中加入CuI(4mg， 0.02mmol)。该反应混合物在100℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(10 mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析 (DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到45mg(产率：50％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.231-1.35(3H，m)，1.83-2.02(7H，m)，2.28-2.32(1H，m)， 3.17-3.22(1H，m)，3.29-3.47(6H，m)，3.80-3.85(4H，m)，4.96-5.02(1H，m)，6.92(0.6H，d，J＝5.2 Hz)，7.05(1H，s)，7.21(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.67-7.82(2H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.68-8.70(1H， m)，12.80(1H，brs).

EM(计算值)：451.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：452.2

实施例19：5-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氧代戊腈的制备

在氮气保护下，向2-((1R，5S)-3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(372mg，1.0mmol)及乙腈(205mg，5.0mmol)的5mLTHF溶液中分批加入NaH(60％， 120mg，3.0mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到105mg(产率：29％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：5-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺的制备

将4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氧代戊腈(100mg，0.27mmol) 及水合肼(100mg，1.0mmol)的5mLTHF溶液在70℃下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到25mg(产率：24％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27-1.31(3H，m)，1.88-2.05(7H，m)，2.27-2.33(1H，m)， 3.15-3.19(1H，m)，3.38-3.45(2H，m)，4.99-5.04(1H，m)，6.10(2H，brs)，6.52(1H，s)，6.95(0.6H，d， J＝5.2Hz)，7.21(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.69-7.83(2H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)， 11.97(1H，brs).

EM(计算值)：381.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：382.2

实施例20：5-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：3-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丁烷-2-酮的制备

在室温下，向4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉二盐酸盐(345mg，1.0mmol) 的5mL MeCN溶液中加入TEA(404mg，4.0mmol)，控制体系温度低于30℃。再加入3-溴-2-丁酮(166mg，1.1mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(20mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶EA＝10∶1)纯化得到320mg(产率：94％) 目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：5-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2，4-二氧代己酸乙酯的制备

在氮气保护及0℃下，向叔丁醇钠(260mg，2.7mmol)的5mL THF溶液中滴加3-(3-((6- 氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丁烷-2-酮(310mg，0.9mmol)及草酸二乙酯 (263mg，1.8mmol)的3mL THF溶液。该反应混合物在室温下搅拌过夜。反应体系倒入 40mL水中，用EA萃取(20mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得220mg(产率：55％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤3：5-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备

将5-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2，4-二氧代己酸乙酯(220mg， 0.5mmol)及水合肼(50％，50mg，0.5mmol)的5mL THF溶液在室温条件下搅拌过夜。 TLC显示反应完毕后反应体系减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化得到90mg(产率：41％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：5-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

将5-(1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(88 mg，0.2mmol)及0.2mL氨水的2mLTHF溶液在70℃条件下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系减压浓缩，残留物溶于5mL DCM中，依次用1M的氢氧化钠水溶液及饱和食盐水反洗两次，有机相用无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到60mg(产率：73％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.27-1.31(3H，m)，1.87-2.05(7H，m)，2.27-2.31(1H，m)， 3.13-3.19(1H，m)，3.38-3.45(2H，m)，4.98-5.04(1H，m)，6.67(1H，s)，6.95(0.6H，d，J＝5.2Hz)， 7.24(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.70-7.83(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)，9.04(2H，brs)， 11.84(1H，brs).

EM(计算值)：409.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：410.2

实施例21：6-氟-4-((8-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)喹啉的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(吡啶-4-基)戊-1，3-二酮的制备

在氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(344mg， 1.0mmol)的5mL THF溶液中加入CDI(162mg，1.0mmol)，该反应混合物在室温下搅拌1 h，为体系1。另取一反应瓶，氮气保护及-70℃下，将4-乙酰吡啶(121mg，1.0mmol)的 1mL THF溶液滴加到LDA(1M in THF，1.1mL，1.1mmol)及5mL THF的混合溶液中。反应体系在-70℃下搅拌1h后，再将所得体系1滴加此混合物中并继续搅拌1h。体系自然回温至室温后搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入50mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(DCM∶MeOH ＝20∶1)纯化得到90mg(产率：20％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：6-氟-4-((8-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)喹啉的制备

将4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(吡啶-4-基)戊-1，3-二酮(90 mg，0.2mmol)及水合肼(50％，40mg，0.4mmol)的2mL THF溶液在室温条件下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到40mg(产率：44％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.29-1.34(3H，m)，1.88-2.05(7H，m)，2.26-2.29(1H，m)， 3.15-3.19(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，4.98-5.04(1H，m)，6.55(1H，s)，6.95(0.6H，d，J＝5.2Hz)， 7.24(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.70-7.81(2H，m)，7.91-8.08(3H，m)，8.67-8.78(3H，m)，11.92(1H， brs).

EM(计算值)：443.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：444.2

实施例22：N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-酮的制备

向二环[3.3.1]壬-3，7-二酮(7.6g，50.0mmol)及乙二醇(2.5g，40.3mmol)的50mL甲苯溶液中加入对甲苯磺酸(0.3g，1.7mmol)，该反应混合物在有分水器的条件下回流过夜。反应体系1M的氢氧化钠水溶液及饱和食盐水各洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到2.8g(产率：29％)目标化合物，为无色油状物。

步骤2：2-(螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-亚基)丙酸乙酯的制备

在氮气保护及0℃下，向三乙基2-膦酰基丙酯(3.0g，12.8mmol)的30mL THF溶液中分批加入NaH(60％，0.6g，15.0mmol)，加毕后体系于0℃下搅拌0.5h。再分批加入螺 [二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-酮(2.5g，12.8mmol)。该反应混合物在室温下搅拌2h 后体系倒入200mL饱和氯化铵中，用EA萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用柱层析(PE∶EA＝8∶1)纯化得到2.9g(产率：751％)目标化合物，为无色油状物。

步骤3：2-(螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向2-(螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-亚基)丙酸乙酯(2.8g，10.0 mmol)的50mL MeOH溶液中加入Pd/C(10％，0.5g)，反应混合物在约两个大气压的氢气氛围下室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕后，反应体系直接过滤，滤液减压浓缩得到2.7g(产率：96％)目标化合物，为无色油状物。

步骤4：2-(螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基)丙酸的制备

向2-(螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基)丙酸乙酯(2.5g，8.9mmol)的40mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(1.5g，37.5mmol)，反应体系室温搅拌4h。反应完毕后，加入200mL水稀释并用稀盐酸调节体系pH值至5～6，用EA萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到2.0g(产率：89％)目标化合物，为白色固体。

步骤5：N-(4-氯苯基)-2-(螺[双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向2-(螺[二环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基)丙酸(1.9g，7.5mmol) 的30mL THF溶液中加入吡啶(3.0g，38.0mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％in EA， 7.2g，11.3mmol)及4-氯苯胺(1.5g，11.8mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。反应体系倒入150mL水中，用EA萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝5∶1)纯化得到2.2g(产率：81％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤6：N-(4-氯苯基)-2-(7-氧代双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺的制备

将N-(4-氯苯基)-2-(螺[双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基)丙酰胺(2.0g，5.5mmol) 的20mL 6M HCl及20mL丙酮溶液室温搅拌2h。TLC显示反应完毕后反应体系加水50mL 稀释，NaOH调节pH值至碱性。所得体系用EA萃取(50mL x 3)，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到1.4g(产率：79％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤7：N-(4-氯苯基)-2-(7-羟基双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺的制备

在0～10℃条件下，向装有N-(4-氯苯基)-2-(7-氧代双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺(200mg， 0.6mmol)的5mL MeOH溶液中分批加入NaBH₄(46mg，1.2mmol)，该反应混合物在0～10℃下搅拌30min以后，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL饱和氯化铵水溶液中，然后用 EA萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩得到180mg(产率：90％)目标化合物，为无色油状物。

步骤8：N-(4-氯苯基)-2-(7-((6-氟喹啉-4-基)氧基)双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺的制备

氮气保护及室温条件下，向N-(4-氯苯基)-2-(7-羟基双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺(100mg， 0.3mmol)的2mL DMSO溶液中分批加入t-BuOK(56mg，0.5mmol)。反应体系冷却至10～25℃，然后分批加入4-氯-6-氟喹啉(91mg，0.5mmol)，控制温度不高于25℃。加毕后该反应混合物在25℃下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入10mL水中，用EA 萃取(5mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶EA＝5∶1)纯化得到45mg(产率：33％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.19-1.24(3H，m)，1.54-2.13(10H，m)，2.25-2.41(2H，m)， 3.28-3.40(1H，m)，3.47-3.49(1H，m)，4.86-4.92(1H，m)，6.95(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.21(0.4H，d， J＝5.6Hz)，7.36-7.39(2H，m)，7.67-7.78(4H，m)，7.98-8.03(1H，m)，8.64-8.8.68(1H，m)，9.87 (1H，s).

EM(计算值)：466.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：467.2

实施例23：N-(4-氯苯基)-2-(7-(6-氟喹啉-4-基)双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：7-(1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)二环[3.3.1]壬-2-烯-3-基-三氟甲磺酸酯的制备氮气保护下，将N-(4-氯苯基)-2-(7-氧代双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺(320mg，1.0mmol) 的5mL THF溶液冷却至-70℃。搅拌条件下滴加LDA(1M in THF，2.5mL，2.5mmol)，控制体系温度在-70℃左右。体系搅拌1h后分批加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(393mg， 1.1mmol)。加毕后体系搅拌下自然回温并室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入 20mL饱和氯化铵溶液中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用层析柱(PE∶EA＝5∶1)纯化得到300mg(产率：67％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：N-(4-氯苯基)-2-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基) 丙酰胺的制备

氮气保护下，向7-(1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)二环[3.3.1]壬-2-烯-3-基-三氟甲磺酸酯(270mg，0.6mmol)，联硼酸频那醇酯(152mg，0.6mmol)及KOAc(118mg，1.2mmol) 的5mL 1，4-二氧六环溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(37mg，0.05mmol)。该反应混合物在氮气保护下于90℃搅拌6h，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x3)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA ＝5∶1)纯化得到180mg(产率：70％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤3：N-(4-氯苯基)-2-(7-(6-氟喹啉-4-基)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向N-(4-氯苯基)-2-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)双环[3.3.1] 壬-6-烯-3-基)丙酰胺(172mg，0.4mmol)，4-氯-6-氟喹啉(181mg，0.5mmol)及K₂CO₃(110 mg，0.8mmol)的5mL 1，4-二氧六环/水(5/1)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(29mg，0.04mmol)。该反应混合物在氮气保护下于90℃搅拌6h，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化得到115mg(产率：64％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：N-(4-氯苯基)-2-(7-(6-氟喹啉-4-基)双环[3.3.1]壬烷-3-基)丙酰胺的制备

在室温下，向N-(4-氯苯基)-2-(7-(6-氟喹啉-4-基)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)丙酰胺(90mg， 0.2mmol)的5mL MeOH溶液中加入Pt/C(10％，20mg)，反应混合物在约两个大气压的氢气氛围下室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕后，反应体系直接过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用PE/DCM(20/1)打浆得到60mg(产率：67％)目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.18-1.24(3H，m)，1.59-2.13(10H，m)，2.27-2.41(2H，m)， 3.16-3.40(2H，m)，3.46-3.49(1H，m)，6.94(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.21(0.4H，d，J＝5.6Hz)， 7.36-7.41(2H，m)，7.67-7.75(4H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.64-8.8.67(1H，m)，9.86(H，s). EM(计算值)：450.2；MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：450.2

实施例24：2-((4-氯苯基)氨基)-1-(3-((6-氟喹啉4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙-1-酮的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：(4-氯苯基)丙氨酸乙酯的制备

在室温下，向4-氯苯胺(254mg，2.0mmol)和碳酸钾(552mg，4.0mmol)的5mL MeCN溶液中加入2-溴乙酸乙酯(398mg，2.2mmol)。该反应在70℃下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗一次，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用3mL EA/PE(1/10)打浆得到375mg(产率：82％)目标化合物，为黄色固体。

步骤2：(4-氯苯基)丙氨酸的制备

向(4-氯苯基)丙氨酸乙酯(228mg，1.0mmol)的5mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH (160mg，4.0mmol)，控制体系温度低于30℃，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用浓盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入10mL DCM/MeOH(20/1) 并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到170mg(产率：85％)目标化合物，为黄色固体。

步骤3：2-((4-氯苯基)氨基)-1-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙-1-酮的制备

在氮气保护下，向(4-氯苯基)丙氨酸(100mg，0.5mmol)的3mL THF溶液中依次加入TEA(303mg，3.0mmol)，HBTU(266mg，0.7mmol)及4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉二盐酸盐(172mg，0.5mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到内型/外型两个异构体化合物(上点，45mg，产率：33％，为类白色固体，编号实施例26A；下点，35mg，产率： 26％，为类白色固体，编号实施例26B)。上述两个异构体绝对构型未确定。

实施例26A：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.25-1.40(3H，m)，1.62-2.02(6H，m)，2.28-2.31(2H，m)， 4.35-4.42(1H，m)，4.59-4.76(2H，m)，5.18-5.22(1H，m)，5.96-6.05(1H，m)，6.59-6.70(2H，m)， 7.07-7.09(2H，m)，7.29-7.31(1H，m)，7.62-7.76(2H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.71(1H，d，J＝5.2 Hz).

EM(计算值)：453.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：453.2

实施例26B：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.24-1.33(3H，m)，1.80-1.99(1H，m)，2.07-2.33(7H，m)， 4.33-4.42(1H，m)，4.54-4.70(2H，m)，5.04-5.08(1H，m)，5.94-6.03(1H，m)，6.60-6.69(2H，m)， 6.99-7.03(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.66-7.75(2H，m)，8.01-8.06(1H，m)，8.72(1H，d，J＝5.2 Hz).

EM(计算值)：453.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：453.2

实施例25～90

采用相应的商品化试剂为原料，以上述实施例的制备方法，制备得到以下化合物，所述化合物的结构以及核磁表征数据见表1

表1

实施例91：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)戊-4-烯酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟-N-(2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基基) 乙酰基)乙酰胺的制备

在氮气保护下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙酰胺(440mg，0.5mmol)的5mLTHF溶液中加入NaH(60％，56mg，0.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌0.5h后加入TFAA(210mg，0.5mmol)。反应体系继续搅拌1h。TLC显示反应完毕后反应体系倒入20mL饱和氯化铵中，用EA萃取(10mL x3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，残留物用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到420mg(产率：78％)目标化合物，为白色固体。

步骤2：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)戊-4-烯酰胺的制备

氮气保护下，将N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟-N-(2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基基)乙酰基)乙酰胺(160mg，0.3mmol)的3mL THF溶液冷却至-70℃。搅拌条件下滴加LiHMDS(1M in THF，0.5mL，0.5mmol)，控制体系温度在-70℃左右。体系搅拌1h 后滴加溴丙烯(36mg，0.3mmol)。加毕后体系搅拌下自然回温并室温搅拌过夜。反应体系倒入20mL饱和氯化铵溶液中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到50mg(产率： 29％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤3：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)戊-4-烯酰胺的制备

室温条件下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)戊-4-烯酰胺(50mg，0.09mmol)的2mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入Na₂CO₃(38mg，0.36mmol)，反应体系70℃搅拌过夜。TLC显示反应完毕后，加入 10mL水稀释并用EA萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到30mg(产率：71％)目标化合物，为白色固体。

1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.85-2.12(7H，m)，2.23-2.41(2H，m)，2.63-2.65(1H，m)， 3.16-3.21(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.91-5.04(2H，m)，5.21(1H，d，J＝5.2Hz)， 5.94-5.97(1H，m)，6.96(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.23(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.33-7.38(2H，m)， 7.63-7.79(4H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.68-8.71(1H，m)，9.90(1H，s).

EM(计算值)：479.2；MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：480.2

实施例92：2-(4-(3-((4-氯苯基)氨基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3- 氧代丙基)苯基)丙酸的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：2-(4-(3-(N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-8-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸甲酯的制备

氮气保护下，将N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟-N-(2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基基)乙酰基)乙酰胺(160mg，0.3mmol)的3mL THF溶液冷却至-70℃。搅拌条件下滴加LiHMDS(1M in THF，0.5mL，0.5mmol)，控制体系温度在-70℃左右。体系搅拌1h 后滴加2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯(90mg，0.3mmol)。加毕后体系搅拌下自然回温并室温搅拌过夜。反应体系倒入20mL饱和氯化铵溶液中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到35mg(产率：15％)目标化合物，为黄色固体。

步骤2：2-(4-(3-((4-氯苯基)氨基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸叔丁酯的制备

室温条件下，向2-(4-(3-(N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸甲酯(35mg，0.046mmol)的2mL MeOH/H₂O (1/1)溶液中加入Na₂CO₃(9mg，0.23mmol)，反应体系70℃搅拌过夜。TLC显示反应完毕后，加入10mL水稀释并用EA萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩得到20mg目标化合物，为黄色固体。粗品直接用于下一步。

步骤3：2-(4-(3-((4-氯苯基)氨基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸的制备

将2-(4-(3-((4-氯苯基)氨基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸叔丁酯(20mg，上一步粗产品)的1mL TFA/DCM(1/1)溶液室温搅拌4h。 TLC显示反应完毕后体系直接减压浓缩，残留物用碱性条件(碳酸氢铵)反相制备得到6mg (两步产率：21％)目标化合物，为浅黄色固体。

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.54-1.59(3H，m)，1.87-2.14(7H，m)，2.25-2.40(1H，m)， 3.14-3.25(2H，m)，3.37-3.49(3H，m)，3.91-3.95(1H，m)，4.91-5.02(1H，m)，6.95(0.6H，d，J＝5.2 Hz)，7.15-1.78(2H，m)，7.23(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.65-7.91(4H，m)，7.97-8.04 (1H，m)，8.67-8.69(1H，m)，9.82(1H，s)，13.20(1H，brs).

EM(计算值)：601.2；MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：602.2

实施例93：N-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基)丙酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：N-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基) 丙酰胺的制备

在室温下，向N-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基)丙酰胺(47mg，0.1mmol)和碳酸钾(28mg，0.2mmol)的2mLMeCN溶液中加入2-溴乙醇(12mg，0.1mmol)。该反应室温搅拌过夜，TLC显示反应完毕后反应体系直接过滤，滤液减压浓缩后用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到20mg(产率：39％) 目标化合物，为类白色固体。

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.35(3H，m)，1.82-2.08(7H，m)，2.23-2.40(1H，m)， 3.14-3.21(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，3.48(1H，brs)，3.84-3.89(2H，m)，4.45-4.51(2H，m)， 4.97-5.10(2H，m)，6.95(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.23-7.29(1.4H，m)，7.46-4.51(1H，m)，7.60-7.81 (3H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.68-8.71(1H，m)，9.88(1H，s).

EM(计算值)：513.2；MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：514.2

实施例94：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙酰胺的制备，合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙酰胺的制备

在室温下，向N-(4-羟基苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺(44mg，0.1mmol)和碳酸钾(28mg，0.2mmol)的2mL MeCN溶液中加入2-溴乙醇(12 mg，0.1mmol)。该反应室温搅拌过夜，TLC显示反应完毕后反应体系直接过滤，滤液减压浓缩后用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到25mg(产率：52％)目标化合物，为类白色固体。

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.31(3H，m)，1.83-2.10(7H，m)，2.21-2.40(1H，m)， 3.15-3.21(1H，m)，3.30-3.39(1H，m)，3.4-3.48(1H，m)，3.88-3.93(2H，m)，4.41-4.47(2H，m)， 4.97-5.08(2H，m)，6.95-7.06(2.6H，m)，7.22(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.63-7.78 (2H，m)，7.98-8.05(1H，m)，8.70-8.73(1H，m)，9.81(1H，s).

EM(计算值)：479.2；MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：480.2

实施例95：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙酰胺的制备

合成步骤如下所示：

步骤1：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙二酸二乙酯的制备

在室温下，向4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-6-氟喹啉二盐酸盐(345mg，1.0mmol) 的5mL MeCN溶液中加入TEA(505mg，5.0mmol)，控制体系温度低于30℃。再加入溴代丙二酸二乙酯(239mg，1.0mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得到180mg(产率：42％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤2：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-羟基丙酸乙酯的制备

在0～10℃条件下，向装有2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙二酸二乙酯(130mg，0.3mmol)的3mL MeOH溶液中分批加入NaBH₄(15mg，0.4mmol)，该反应混合物在0～10℃下搅拌30min以后反应体系倒入20mL饱和氯化铵水溶液中，然后用EA萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄充分干燥。减压浓缩后用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到85mg(产率：73％)目标化合物，为黄色固体。

步骤3：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-羟基丙酸的制备

向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-羟基丙酸乙酯(80mg，0.2 mmol)的2mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(32mg，0.8mmol)，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用稀盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入10mL DCM/MeOH(20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到65mg(产率：87％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向2-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-羟基丙酸(60 mg，0.17mmol)的2mL THF溶液中加入吡啶(66mg，0.83mmol)，然后室温下依次滴加 T₃P(50％in EA，127mg，0.2mmol)及4-氯苯胺(25mg，0.2mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用EA萃取(10mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到15mg(产率：19％)目标化合物，为浅黄色固体。

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.87-2.12(7H，m)，2.24-2.41(1H，m)，3.13-3.19(1H，m)， 3.32-3.39(1H，m)，3.48(1H，brs)，3.92-3.96(1H，m)，4.27-2.33(1H，m)，4.97-5.12(2H，m)，6.96 (0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.23(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.38(2H，m)，7.67-7.81(4H，m)，7.97-8.02 (1H，m)，8.70-8.72(1H，m)，9.89(1H，s).

EM(计算值)：469.2；MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：470.2

实施例96：N-(4-氯苯基)-2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备合成步骤如下所示：

步骤1：3-氰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

在0℃下，向3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.5g，20.0mmol)及对甲基苯磺酰甲基异腈(5.9g，30.2mmol)的50mL DME/EtOH(30/1)溶液中分批加入t-BuOK(4.5g，40.2mmol)，控制体系温度低于10℃。加毕后体系室温搅拌0.5h，然后40℃继续搅拌2h。反应完毕后，反应体系过滤，固体用用DME洗涤。合并滤液并减压浓缩，粗品用柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到1.5g(产率：32％)目标化合物，为黄色固体。

步骤2：3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

在氮气保护及-70℃条件下，向装有4-溴-6-氟喹啉(1.4g，6.2mmol)的20mL THF溶液中滴加正丁基锂(1.6M的正己烷溶液，3.9mL，6.2mmol)，该反应混合物在-70℃下搅拌30min以后向反应体系中滴加3-氰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.4g，5.6mmol) 的5mL THF溶液。体系-70℃下搅拌2h。倒入100mL饱和氯化铵水溶液中，然后用EA萃取(50mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄充分干燥。减压浓缩后用柱层析(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化得到1.1g(产率：46％)目标化合物，为黄色固体。

步骤3：(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)(6-氟喹啉-4-基)甲酮二盐酸盐的制备

将3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)的20mL 4M HCl/EA溶液室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后反应体系直接减压浓缩，粗品用10mL EA 打浆得到0.9g(产率：97％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤4：2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯的制备

在室温下，向(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)(6-氟喹啉-4-基)甲酮二盐酸盐(714mg，2.0 mmol)的10mL MeCN溶液中加入TEA(505mg，5.0mmol)，控制体系温度低于30℃。再加入2-溴乙酸乙酯(362mg，2.0mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完毕。反应体系倒入50mL水中，用EA萃取(30mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄充分干燥后减压浓缩，残留物用柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化得到560mg(产率： 73％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤5：2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸的制备

向2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸乙酯(538mg，1.4mmol)的 10mL MeOH/H₂O(1/1)溶液中加入NaOH(240mg，6.0mmol)，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕后，用稀盐酸调节体系pH值至5～6，减压浓缩。向所得残余物中加入30mL DCM/MeOH (20/1)并搅拌10min。过滤，滤饼用DCM/MeOH(20/1)洗涤至无产品残留。合并滤液，减压浓缩得到440mg(产率：88％)目标化合物，为浅黄色固体。

步骤6：N-(4-氯苯基)-2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

氮气保护下，向2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙酸(356mg，1.0 mmol)的5mL THF溶液中加入吡啶(395mg，5.0mmol)，然后室温下依次滴加T₃P(50％in EA，954mg，1.5mmol)及4-氯苯胺(254mg，2.0mmol)。该反应混合物在70℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用EA萃取(20mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂SO₄干燥后减压浓缩，粗品用柱层析(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化得到275mg(产率：59％) 目标化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.32(3H，m)，1.82-2.10(7H，m)，2.21-2.41(1H，m)， 3.10-3.21(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.47-3.50(1H，m)，6.95(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.18(0.4H，d， J＝5.6Hz)，7.33-7.36(2H，m)，7.63-7.81(4H，m)，7.97-8.03(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)，9.80(1H， s).

EM(计算值)：465.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：466.2

实施例97：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)(羟基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在0～10℃条件下，向装有N-(4-氯苯基)-2-(3-(6-氟喹啉-4-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基)丙酰胺(93mg，0.2mmol)的3mL MeOH溶液中分批加入NaBH₄(15mg，0.4mmol)，该反应混合物在0～10℃下搅拌30min以后反应体系倒入20mL饱和氯化铵水溶液中，然后用EA萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄充分干燥。减压浓缩后用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到70mg(产率：75％)目标化合物，为类白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.28-1.32(3H，m)，1.82-2.14(7H，m)，2.21-2.45(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.45-3.47(1H，m)，5.10-5.13(1H，m)，5.25(1H，brs)，7.03 (0.7H，d，J＝5.6Hz)，7.25(0.3H，d，J＝5.6Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.65-7.81(4H，m)，8.00-8.05 (1H，m)，8.69-8.71(1H，m)，9.84(1H，s).

EM(计算值)：467.2；MS(ESI)m/e(M+H)⁺：468.2

实施例98：N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙酰胺的制备

在室温下，向N-(4-氯苯基)-2-(3-((6-氟喹啉-4-基)(羟基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基) 丙酰胺(47mg，0.1mmol)的3mL MeOH溶液中加入Pt/C(10％，10mg)，反应混合物在约两个大气压的氢气氛围下室温搅拌6h。TLC显示反应完毕后，反应体系直接过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶板层析(DCM∶MeOH＝25∶1)纯化得到18mg(产率：40％)目标化合物，为类白色固体。

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.25-1.33(3H，m)，1.87-2.12(7H，m)，2.24-2.41(1H，m)， 3.13-3.19(1H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.48(1H，brs)，3.92-3.96(1H，m)，4.27-2.33(1H，m)， 4.97-5.12(1H，m)，6.96(0.6H，d，J＝5.2Hz)，7.23(0.4H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.38(2H，m)， 7.67-7.81(4H，m)，7.97-8.02(1H，m)，8.70-8.72(1H，m)，9.89(1H，s).

EM(计算值)：451.2：MS(ESI)m/e(M+1H)⁺：452.2

生物试验

试验例一检测化合物对Hela细胞IDO1活性的抑制效应

1：试验材料：

RPMI 1640(无酚红)培养基(Invitrogen Cat.No.11835030)，胎牛血清(Invitrogen Cat.No. 10099141)，青链霉素(Invitrogen Gibco Cat.No.15140-122)，NFKGreen荧光检测试剂盒 (NTRC，Cat.No.NTRC-GSCell-1K)，DMSO(Sigma，Cat.No.D2650)，384 wells化合物板 (Greiner，Cat.No.781280)，384 wells细胞微孔板(Greiner，Cat.No.781090)

2：实验方法：

化合物最终测试浓度：

受试化合物和参考化合物INCB024360最终测试浓度从10M到0.51nM，3倍梯度稀释，10个浓度，双复孔。

细胞学检测：

将Hela细胞以每孔8,000个细胞的数目铺于384孔细胞培养板中，用含10％胎牛血清的 RPMI 1640进行培养。加入稀释好的待测化合物和1μM L-色氨酸后，以终浓度为100ng/mL 重组人源干扰素γ激活IDO1表达。将细胞置于富含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养2 天。依照NFK Green荧光检测试剂盒操作说明加入检测试剂，用Envision酶标仪进行读值(激发光，400/25；发射光，510/20)，检测N乙酰犬尿氨酸的含量。根据XLfit5软件进行数据分析及拟图。

表2

试验例二肝微粒体稳定性实验

1：材料和方法

缓冲液；

1. 100mM的磷酸钾缓冲液，pH 7.4

2. 10mM MgCl₂

化合物溶液的配制：

1. 100μM工作溶液的配制：取5μL测试组或对照组的储备液(10mM)，用495μL甲醇稀释，所得化合物浓度为100μM(99％MeOH)。

2. 10μM工作溶液的配制：取50μL 100μM工作溶液，用450μL 100mM的磷酸钾缓冲液稀释，所得化合物浓度为10μM(9.9％MeOH)。

NADPH(原型辅酶II)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1 unit/mL)：

1.：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：N0505

2.异柠檬酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I1252

3.异柠檬酸脱氢酶，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I2002

2.异柠檬酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I1252

肝微粒体溶液的制备(最终浓度为0.5mg蛋白/mL)：

终止液：

含有100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL柳胺苄心定为内标物的乙腈冰***液

操作步骤：

1.除空白基质板位孔外，其他各板孔(T0、T5、T10、T20、T30、T60以及NCF60)中均加入10μ0测试或对照药物的工作液。

2.对应96孔板，按680μL/孔的量加入肝微粒体溶液，然后由Apricot再按80μL/孔的量加入肝微粒体溶液，并将含有肝微粒体和测试物的溶液在37℃孵育10分钟。

3.相应NCF60板，每孔加入10μL 100mM的磷酸钾缓冲液，培养温度为37℃，并启动计时器1。

4.预热后，向96孔板按90μL/孔的量加入NADPH(原型辅酶II)再生液，然后再使用Apricot 按80μL/孔的量加入相应溶液，并启动反应。

5.以上96孔板置于37℃培养箱进行孵育，并启动计时器2。

6.每孔加入4℃预冷的终止液(含内标物甲苯磺丁脲100ng/mL和柳胺苄心定100ng/mL) 终止反应。

7.然后样品板在摇扳机上摇动约10分钟。

8.将样品在4℃以4000rpm的速度离心20min。

9.另取96孔板，每孔均加入300μL HPLC级别的水，取100μL离心所得的上清液加入相应孔位，两者混匀后用于LC/MS/MS检测.

数据分析：

根据一级消除动力学计算t_1/2和Cl_int(mic)值

一级消除动力学方程式为：

从上述研究数据可以看出，本发明化合物对IDO活性具有明显的抑制作用，其HeLa细胞上的抑制活性明显优于处于临床阶段的NLG-919、Epacadostat、BMS-986205，在本发明的一些实施例中HeLa细胞抑制活性是NLG-919的100倍以上，是BMS-986205的4倍左右。从肝微粒体稳定性方面来看，本发明也具有明显的成药性，因此本发明具有广阔的抗恶性肿瘤疾病、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障等应用前景。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明原理及说明书内容，所作的改进、修饰、等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种化合物，其特征在于，具有式(I)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

当Ar₃为时，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、酰胺基、醚基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；或者R₁、R₂与其连接的碳共同组成C＝Z₁，其中Z₁选自O、S；或者R₃或/和R₄与其连接的Z共同组成其中Z₂或Z₂’分别独立选自无、O或S，但两者不能同时为无；Ar₁为取代或非取代的单环芳基或杂芳基、双环或三环的稠环芳基或稠环杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

B、Y分别独立选自碳或氮；

D选自一键、氧、-CH2-、-CO-、-CH(OH)-、氮、硫、砜或亚砜；

X选自一键、O、-NH-；

Z选自C或S；

m、n₁、n₂独立的为0、1、2、3或4；

R₅、R₆、R₇、R₈分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基；或者R₅、R₆与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、5～6元的芳基或杂芳基；或者R₆、R₇与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、5～6元的芳基或杂芳基；或者R₇、R₈与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、5～6元的芳基或杂芳基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式(II)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

B选自碳或氮；

D选自一键、氧、-CH2-、-CO-、-CH(OH)-、氮、硫、砜或亚砜；

Z选自C或S；

m、n₁、n₂独立的为0、1、2、3或4；

A₁、A₂、A₃、A₄分别独立选自C、N或O；

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

当Ar₃为时，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C2～6烯基、含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基；或者R₁、R₂与其连接的碳共同组成C＝O；或者R₃、R₄与其连接的碳共同组成C＝O；Ar₁为取代或非取代的单环芳基或杂芳基，其中，取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酚氧基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；

B、Y分别独立选自C或N；

D选自一键、O、-CH₂-、-CO-、-CH(OH)-、-NH-、S、砜；

X选自一键、O、-NH-；

Q选自CH₂、-CH₂NR₂₂CH₂-，R₂₂选自H、C1～6烷基；

m、n₁、n₂独立的为0、1、2、3、4；

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，Ar₂选自取代或非取代的下列杂芳基：

所述取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C1～6烷基、C1～6杂烷基；进一步选自卤素、C1～6烷基、C1～6杂烷基。

5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：具有式(III)或(III’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

6.根据权利要求2～5所述的化合物，其特征在于：R₁、R₂分别独立选自H、C1～6烷基或杂烷基、羟基、卤素、-CH₂-O-R₁₉、含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基，R₁₉选自H或C1～6烷基或杂烷基；进一步地，R₁、R₂分别独立选自H、C～C3烷基、-CH₂-O-R₂₁，R₂1选自H或C1～3烷基，进一步地，所述含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基中，羧酸不直接与芳环相连。

7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述R₁、R₂不同时为H；进一步地，所述R₁、R₂分别选自H或C1～6烷基。

8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：式(II)中Z₂为O。

9.根据权利要求2、5～8任意一项所述的化合物，其特征在于：A₁、A₂、A₃、A₄中至少含有一个杂原子。

10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：A₁、A₂、A₃、A₄中含有一个杂原子。

11.根据权利要求9或10所述的化合物，其特征在于：所述杂原子选自N。

12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：A₁、A₂、A₄为C，A₃为N。

13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R₅、R₆、分别独立选自羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，或者R₅、R₆与其相连的原子组成取代或非取代的5～6元的芳基或杂芳基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于：R₇、R₈选自H、取代或非取代C1～10烷基或取代或非取代C1～10杂烷基。

15.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：具有式(1V)或(IV’)或(IV″)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

R₁选自H、C1～6烷基；

R₂选自H、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C2～6烯基、含有羧酸结构的芳甲基且羧酸不直接与芳环相连，取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、巯基、氰基、酯基、羧基、酰胺基；

R₃、R₄分别独立选自H、C1～6烷基；

式(IV″)中，E选自CH或N，构成取代或非取代的单环杂芳基、二环或三环的稠环杂芳基，所述取代基选自氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：

R₁选自H、甲基；

R₂选自H、F、甲基、-CH₂CF₃、R₁、R₂不同时为H；

R₃选自H，R₄选自甲基；

Ar₁选自取代或非取代的苯基、吡啶基、2-噻唑基，取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、-CF₃、-CF₂H、-COOCH₃、-CONH₂、-OPh、甲氧基、或Ar₁为苯基时，苯基上的两个相邻的取代位点被取代；

17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：m选自0、1、2、3；n₁和n₂不同时为0；进一步地，所示结构选自下列结构：

18.根据权利要求13或14所述的化合物，其特征在于：其具有式(V)或(V’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、醚基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基。

19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅分别独立选自H、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基。

20.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：其具有式(VI)或(VI’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

21.根据权利要求2、5～14、18～20任意一项所述的化合物，其特征在于：所述Q选自CR9R10、N-R11、O或S。

22.根据权利要求2、5～14、18～21任意一项所述的化合物，其特征在于：所述R₉、R₁₀、R₁₁独立的选自H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基。

23.根据权利要求2～16、18～22任意一项所述的化合物，其特征在于：(Q)m的两端与B所在环上B邻位的C相连。

24.根据权利要求2-23任意一项所述的化合物，其特征在于：m选自1-3。

25.根据权利要求2-24任意一项所述的化合物，其特征在于：n₁、n₂独立的为1。

26.根据权利要求18-25任意一项所述的化合物，其特征在于：其具有式(VII)或(VII’)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

27.根据权利要求2、4～13、17～25任意一项所述的化合物，其特征在于：Arl为取代或非取代的单环芳基或杂芳基。

28.根据权利要求5～14、18～26任意一项所述的化合物，其特征在于：与其相连的脒官能团构成如下结构：

其中，A₅选自C或N；

29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：R₁₇、R₁₈分别独立选自取代或非取代5～6元芳基或杂芳基；或者，R17、R18与其相连的原子共同组成取代或非取代5～6元的芳基或杂芳基。

30.根据权利要求28或29所述的化合物，其特征在于：所述杂芳基含N或/和O；进一步地，所述杂芳基含N。

31.根据权利要求28-30任意一项所述的化合物，其特征在于：R₁₇、R₁₈中所述的取代基分别独立选自卤素、氨基、醚基、氧、酰胺基、C1～6烷基或C1～6杂烷基。

32.根据权利要求26或27所述的化合物，其特征在于：其具有式(VIII)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

n₃为0、1、2、3、4或5。

33.根据权利要求32所述的化合物，其特征在于：R₁₆选自卤素、氰基、酰胺基、羟基、硝基、醚基、C1～6烷基、C1～6杂烷基。

34.根据权利要求32或33所述的化合物，其特征在于：n₃为1或2。

35.根据权利要求3334任意一项所述的化合物，其特征在于：n₃为1，R₁₆取氨基对位。

36.根据权利要求2、5～14、18～35任意一项所述的化合物，其特征在于：D选自O、-CH₂-、-CO-、-CH(OH)-。

37.根据权利要求2、5～14、18～35任意一项所述的化合物，其特征在于：B选自N。

38.根据权利要求18-36任意一项所述的化合物，其特征在于：R₁₂、R₁₄、R₁₅选自H。

39.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：其具有如下所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

40.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1-39任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。

41.权利要求1～39任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂或/和色胺酸-2，3-双加氧酶(TDO)抑制剂中的用途。

42.根据权利要求41所述的用途，其特征在于，所述抑制剂用于治疗至少一种如下所述疾病：癌症、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障；进一步地，所述的癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、睾丸癌、膀胱癌、实体瘤、间皮内膜癌、黑色素瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、食道癌、***癌、间皮癌、***癌、骨癌、肾癌。

43.根据权利要求41或42所述的用途，其特征在于：所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗致使吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)或/和色胺酸-2，3-双加氧酶(TDO)过度表达的疾病的药物中的用途。

44.根据权利要求41或42所述的用途，其特征在于：所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)或/和色胺酸-2，3-双加氧酶(TDO)过度表达所致疾病的药物中的用途。